Засіб для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів

1. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів, що містить (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонамід у комбінації з одним або більше лікарських засобів, вибраних із інших антидепресантів і анксіолітичних лікарських засобів. 2. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів за п. 1, що містить (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонамід у комбінації з одним або більше лікарських засобів, вибраних із наступних: Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Міансерин, Мільнаципран, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін, Мінаприн, Дулоксетин, Венлафаксин, Іміпрамін, Кломіпрамін, Доксепін, Тразодон, Нефазодон, Амітриптилін, Карбамазепін, Міртазапін, Діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Буспірон, Тандоспірон, Етиллофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат і Оксазолам. 3. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів за п. 1 або 2, що є профілактичною або терапевтичною для депресивних або тривожних розладів пацієнтів на фоні діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому. 4. Спосіб профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів, що включає призначення 2 (19) 1 3 89397 4 8. Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Ніндено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду у комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із інших антидепресантів і анксіолітичних лікарських засобів для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів. 9. Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Ніндено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду за п. 8 у комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із інших антидепресантів і анксіолітичних лікарських засобів для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів у пацієнтів на фоні діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому. 10. Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Ніндено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду за п. 8 у комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із наступних: Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Міансерин, Мільнаципран, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін, Мінаприн, Дулоксетин, Венлафаксин, Іміпрамін, Кломіпрамін, Доксепін, Тразодон, Нефазодон, Амітриптилін, Карбамазепін, Міртазапін, Діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Буспірон, Тандоспірон, Етиллофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат і Оксазолам, для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів. 11. Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тeтpaгiдpo-2Hiндeнo[5,4-b]фypaн-8-iл)eтил]пpoпioнaмiдy за п. 9 у комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із наступних: Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Міансерин, Мільнаципран, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін, Мінаприн, Дулоксетин, Венлафаксин, Іміпрамін, Кломіпрамін, Доксепін, Тразодон, Нефазодон, Амітриптилін, Карбамазепін, Міртазапін, Діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Буспірон, Тандоспірон, Етиллофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат і Оксазолам, для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів у пацієнтів на фоні діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому. Даний винахід має відношення до профілактичного або терапевтичного агента для депресивних або тривожних розладів. Попередній рівень техніки (S)-N-[2-(1,6,7,8-Тетрагідро-2Н-індено[5,4b]фуран-8-іл)етил]пропіонамід (генерична назва: рамелтеон, іноді називаний як сполука А) має мелатонін-агоністичний ефект і є відомим терапевтичним агентом для розладів сну, що розкрито в патентному документі 1. [патентний документ 1] Патент США №6,034,239 Проблеми, що вирішуються винаходом Об'єкт даного винаходу - забезпечення профілактичного або терапевтичного агента для депресивних або тривожних розладів, що є малотоксичним. В результаті інтенсивних досліджень, дані винахідники з'ясували, що сполука А, що є (S)-N-[2(1,6,7,8-тетрагідро-2Н-індено[5,4-b]фуран-8іл)етил]пропіонамідом (генерична назва: рамелтеон) ефективна для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів. Даний винахід забезпечує: [1] Фармацевтичну композицію для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів, містить (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Ніндено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонамід; [2] Фармацевтичну композицію для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів, що містить комбінацію (S)-N-[2-(1,6,7,8тетрагідро-2Н-індено[5,4-b]фуран-8іл)етил]пропіонаміду і одного або більше лікарських засобів, вибраних із інших антидепресантів і анксіолітичних лікарських засобів; [3] Фармацевтичну композицію для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів, що містить (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонамід в комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із наступних: Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Міансерин, Мільнаципран, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін, Мінаприн, Дулоксетин, Венлафаксин, іміпрамін, Кломіпрамін, Доксепін, Тразодон, Нефазодон, амітриптилін, Карбамазепін, Міртазапін, діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Буспірон, Тандоспірон, Етиллофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат і Оксазолам; [4] Фармацевтичну композицію для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів згідно з будь-яким з вищенаведеного [1] [3], що є профілактичним або терапевтичним агентом для депресивних або тривожних розладів у пацієнтів, що мають фон діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому; [5] Спосіб профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів, що включає призначення (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Ніндено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду; [6] Спосіб профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів пацієнтів, що мають фон діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому, який включає призначення (S)-N-(1,6,7,8-тетрагідро-2Н-індено[5,4-b]фуран-8іл)етил]пропіонаміду; [7] Спосіб профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів, що включає призначення (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Ніндено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду і одного або більше лікарських засобів, вибраних із інших 5 антидепресантів і анксіолітичних лікарських засобів; [8] Спосіб профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів у пацієнтів, що мають фон діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому, який включає призначення (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Н-індено[5,4b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду і одного або більше лікарських засобів, вибраних із інших антидепресантів і анксіолітичних лікарських засобів; [9] Спосіб профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів, включає призначення (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Н-індено[5,4b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду в комбінації з одним або більше лікарських засобів, вибраними із наступних: Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Міансерин, Мільнаципран, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін, Мінаприн, Дулоксетин, Венлафаксин, іміпрамін, Кломіпрамін, Доксепін, Тразодон, Нефазодон, амітриптилін, Карбамазепін, Міртазапін, діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Буспірон, Тандоспірон, Етил-лофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат і Оксазолам; [10] Спосіб профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів у пацієнтів, що мають фон діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому, який включає призначення (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро-2Н-індено[5,4b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду в комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із наступних: Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Міансерин, Мільнаципран, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін, Мінаприн, Дулоксетин, Венлафаксин, іміпрамін, Кломіпрамін, Доксепін, Тразодон, Нефазодон, Амітриптилін, Карбамазепін, Міртазапін, діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Буспірон, Тандоспірон, Етил-лофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат і Оксазолам; [11] Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів; [12] Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів у пацієнтів, що мають фон діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому; [13] Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду в комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із інших антидепресантів і анксіолітичних лікарських засобів для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів; [14] Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду в комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із інших антидепресантів і анксі 89397 6 олітичних лікарських засобів для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів у пацієнтів, що мають фон діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому; [15] Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду в комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із наступних: Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Міансерин, Мільнаципран, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін, Мінаприн, Дулоксетин, Венлафаксин, іміпрамін, Кломіпрамін, Доксепін, Тразодон, Нефазодон, амітриптилін, Карбамазепін, Міртазапін, діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Буспірон, Тандоспірон, Етиллофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат і Оксазолам для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів; [16] Застосування (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагідро2Н-індено[5,4-b]фуран-8-іл)етил]пропіонаміду в комбінації з одним або більше лікарськими засобами, вибраними із наступних: Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Міансерин, Мільнаципран, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін, Мінаприн, Дулоксетин, Венлафаксин, іміпрамін, Кломіпрамін, Доксепін, Тразодон, Нефазодон, амітриптилін, Карбамазепін, Міртазапін, діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Буспірон, Тандоспірон, Етиллофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат і Оксазолам для виробництва фармацевтичної композиції для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів пацієнтів, що мають фон діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому; і подібні. Короткий опис Фігур Фіг.1 - діаграма частоти облизування у воднопитному конфліктному тесті. Фіг.2 - діаграма частоти шоку у водно-питному конфліктному тесті. Фіг.3 - діаграма частоти облизування у воднопитному конфліктному тесті. Фіг.4 - діаграма частоти шоку у водно-питному конфліктному тесті. Фіг.5 - діаграма часу, що витрачається у відкритих кутах додатково-піднятого лабіринту. Фіг.6 - діаграма числа входів у відкриті кути додатково-піднятого лабіринту. Фіг.7 - діаграма кожного ефекту пароксетину і сполуки А на період імобілізації. Фіг.8 - діаграма кожного ефекту пароксетину і сполуки А на період імобілізації. Фіг.9 -діаграма кожного ефекту пароксетину і сполуки А на силу рухливості. Фіг.10 - діаграма кожного ефекту пароксетину і сполуки А на силу рухливості. Фіг.11 - діаграма ефекту комбінування пароксетину і сполуки А на період імобілізації. Фіг.12 - діаграма ефекту комбінування пароксетину і сполуки А на період імобілізації. 7 Фіг.13 - діаграма ефекту комбінування пароксетину і сполуки А на силу рухливості. Фіг.14 - діаграма ефекту комбінування пароксетину і сполуки А на силу рухливості. Переважні варіанти реалізації винаходу (S)-N-[2-(1,6,7,8-Тетрагідро-2Н-індено[5,4b]фуран-8-іл)етил]пропіонамід, що є сполукою А, використовуваною в даному винаході, є відомим терапевтичним агентом для розладів сну, що розкрито в US 6,034,239, і т.п., і може бути одержаний відомим способом, як наприклад, що розкритий в згаданому посиланні. Сполука А має антидепресантну і анксіолітичну дію. Тому, сполука А може використовуватися для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів. Крім того, разом з антидепресантною і анксіолітичною активністю, сполука А інгібує діабет і гіперліпідемію, та/або покращує метаболічні синдроми, як наприклад, гіпертензію, і зокрема, ефективна для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів у пацієнтів, що мають фон діабету, гіперліпідемії, гіпертензії або метаболічного синдрому. Крім того, сполука А є низькотоксичною і може використовуватися для профілактики або лікування депресивних або тривожних розладів в комбінації з іншими антидепресантами і анксіолітичними лікарськими засобами, і тому, побічні ефекти, викликані іншими антидепресантами і анксіолітичними лікарськими засобами, можуть бути зменшені зниженням дози таких лікарських засобів. Крім того, сполука А має перевагу - майже не підсилює побічні ефекти інших антидепресантів і анксіолітичних лікарських засобів, використовуваних в комбінації із сполукою А. Приклади таких антидепресантів включають трициклічні антидепресанти [наприклад, Доксепін, гідрохлорид іміпраміну, амітриптилін, Кломіпрамін], тетрациклічні антидепресанти [наприклад, Міансерин, Setiptiline, Мапротилін], SSRI [наприклад, Флуоксетин, Сертралін, Пароксетин, Циталопрам, Есциталопрам, Флувоксамін], SNRI [наприклад, Мільнаципран, Дулоксетин, Венлафаксин, Тразодон, Нефазодон, Мінаприн, Міртазапін, Буспірон], антагоністи NKI, препарати, що як агоністичну активність щодо мелатоніну, так і серотонін II антагоністичну дію [наприклад, Агомелатин], і подібні. Приклади таких анксіолітичних лікарських засобів включають бензодіазепінові анксіолітичні лікарські засоби [наприклад, Діазепам, Флутазолам, Лоразепам, Етил-лофлазепат, Флутотразепам, Мексазолам, Клотіазепам, Етизолам, Гідроксизин, Алпразолам, Флудіазепам, Хлордіазепоксид, Клоксазолам, Хлоразепат, Оксазолам], серотонінові анксіолітичні лікарські засоби [наприклад, Буспірон, Тандоспірон] і подібні. Ці антидепресанти і анксіолітичні лікарські засоби, можливо, є вільною формою або фармацевтично прийнятною сіллю. У випадку, якщо антидепресанти і анксіолітичні лікарські засоби мають кислу функціональну групу, приклади солей включають неорганічні солі, як наприклад, солі лужних металів (наприклад, натрієва сіль, калієва сіль, і 89397 8 т.п.), солі лужно-земельних металів (наприклад, сіль кальцію, сіль магнію, сіль барію, і т.п.), сіль амонію і подібні. Крім того, у випадку, якщо антидепресанти і анксіолітичні лікарські засоби мають основну функціональну групу, приклади солей включають солі з неорганічною кислотою, як наприклад, хлорводнева кислота, бромводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, і подібні, і солі з органічною кислотою, як наприклад оцтова кислота, фталева кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, і подібні. Відомі антидепресанти і анксіолітичні лікарські засоби, що були прикладом тут, можуть бути комерційно доступними, або можуть бути одержані згідно відомому способу. Коли сполука А використовується в комбінації з іншими антидепресантами або анксіолітичними лікарськими засобами, приклади форм введення включають (1) введення одного препарату, одержаного утворенням сполуки А і іншого антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу одночасно, (2) одночасне введення двох препаратів, одержаних утворенням сполуки А і іншого антидепресанта або анксіолітичного лікарського засобу окремо, однаковим шляхом, (3) послідовне і інтерміттуюче введення двох препаратів, одержаних утворенням сполуки А і інший антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу окремо, однаковим шляхом, (4) одночасне введення двох препаратів, одержаних утворенням сполуки А і іншого антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу окремо, різними шляхами, (5) послідовне і інтермітуюче введення двох препаратів, одержаних утворенням, сполуки А і іншого антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу окремо, різними шляхами (наприклад введення в порядку: сполука А, антидепресант або анксіолітичний лікарський засіб, або в зворотному порядку) і тому подібно. З точки зору зручності для пацієнтів, переважно - введення одного препарату, одержаного утворенням сполуки А і іншого антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу одночасно. Дозування комбінованого лікарського засобу може бути відповідно вибране на основі клінічно використовуваної дози. Крім того, співвідношення сполуки А і іншого антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу може бути відповідно вибране залежно від суб'єкта, шляху введення, основного захворювання, симптому, іншого антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу, який використовується і подібних. Звичайно, співвідношення точно базується на загальній дозі іншого антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу, який використовується. Коли суб'єктом введення є людина, наприклад, використовується 0,01-100 масових частин іншого антидепресанту або анксіолітичного лікарського засобу щодо 1 масової частини сполуки. Сполука А може використовуватися безпечно, вводитися перорально або парентерально (наприклад, ректально, внутрішньовенно, і т.п.), як така або як фармацевтична композиція з фармакологі 9 чно прийнятними носіями згідно загальноприйнятним способам (наприклад, спосіб, описаний в Японській Фармакопеї, і т.п.), як наприклад таблетки (зокрема, вкриті цукром таблетки, вкриті оболонкою таблетки), порошки, гранули, капсули, розчини, емульсії, суспензії, ін'єкції, супозиторії, агенти пролонгованого вивільнення, адгезивні препарати і подібні. Вміст сполуки А є звичайно приблизно 0,01 до 100мас.%, від загальної ваги композиції. Доза сполуки А різнитиметься залежно від суб'єкта, шляху введення і захворювання. Наприклад, коли призначається для дорослого як пероральний агент, дозування складає приблизно 0,0005-2мг/кг ваги тіла, переважно приблизно 0,001-1мг/кг ваги тіла, переважніше приблизно 0,001-0,5мг/кг в перерахунку на сполуку (І) як активний інгредієнт. Фармацевтична композиція, може призначатися від однократного до декількох разів на день в розділених дозах. Даний винахід буде описаний детально наступними прикладами і прикладами одержання. Проте, це - тільки приклади і даний винахід не обмежується прикладами і може бути змінений, не виходячи за межі даного винаходу. [Приклади] Приклад 1 (водно-питний конфліктний тест) Тварини: чоловічої статі щури Wister (Jcl) були придбані у віці 8 тижнів і використані у віці 9 тижнів. Спершу, щури були поміщені в окремі клітки і утримувалися без води протягом двох днів при затемнених (цикл 12-годин) умовах. На день експерименту щури були піддані адаптації до експериментальної кімнати більше, ніж протягом 60 хвилин, і вводили інтраперитонеально 30мг/кг сполуки А, 30мг/кг мелатоніну або носія, дослідження здійснювали через 30 хвилин після введення. Використовуваний лікарський засіб (сполука А, мелатонін) суспендували в 0,5% метилцелюлози в фізіологічному сольовому розчині, щоб одержати дозу 2мл/кг, і вводили інтраперитонеально. Групі введення носія, 0,5% метилцелюлози в фізіологічному сольовому розчині вводили таким же чином. Всі введення і дослідження виконувалися між 9: 00 і 12 : 00. У даному експерименті, коли тварини попередньо знаходились на безводному режимі, вони знаходилися конфліктному стані і одержували електрошок за наступних умов. Крім того, підтверджується, що як контрольний лікарський засіб, діазепам, який є комерційним анксіолітичним лікарським засобом, демонструє ефект в цій системі. [Умови вимірювання] Випробувальний час: 300 секунд, шоковий стан: у випадку кожних 20 разів облизування або 2 секунди облизування. Період шоку: 2 секунди, перерва: 180 секунд, інтенсивність стимулу: 0,6мА [Результат] Тест Вільямса використовували для визначення статистичного значення. Як показано на Фіг.1 і 2, у порівнянні з групою введення носія, суттєво збільшена частота облизування і частота шоку, спостерігається у групі введення сполуки А. Крім 89397 10 того, в групі введення мелатоніну, спостерігався незначний анти-конфліктний ефект, але не було істотного ефекту. Результатом цього дослідження було показано, що сполука А має ефект антидепресантний і анксіолітичний ефект. З другого боку, несподівано, мелатонін не виявляв такого ефекту. Приклад 2 (водно-питний конфліктний тест) Тварини: чоловічої статі щури Wister (Jcl) були придбані у віці 8 тижнів і використані у віці 9 тижнів. Група введення лікарського засобу і спосіб тестування: дослідження здійснювалося за наступних умов, (кожна група n=10) 1. носій (0,5% метилцелюлоза) 2. діазепам 0,3мг/кг 3. діазепам 0,3мг/кг + Сполука А 0,3мг/кг 4. діазепам мг/кг 0,3 + Сполука А 10мг/кг 5. діазепам 0,3мг/кг + Сполука А 30мг/кг 6. Сполука А 30мг/кг Сполуку А і діазепам суспендували в 0,5% розчині метилцелюлози, щоб отримати дозу 2мл/кг, і вводили інтраперитонеально. Контрольній групі, 0,5% метилцелюлозу в фізіологічному сольовому розчині вводили як носій. Як розчин лікарського засобу, який комбінують, одержували розчин лікарського засобу, що має подвійну концентрацію завершальної концентрації, і коригували до кінцевої концентрації, змішуючи рівні кількості. Дозу 2мл/кг вводили інтраперитонеально, відповідно. Всі введення і дослідження виконувалися між 9 : 00 і 13 : 00. Спершу, щури були поміщені в окремій клітці, і утримувалися від води протягом двох днів при затемнених умовах (12 годинний цикл). На день експерименту щури були адаптовані до експериментальної кімнати більше, ніж протягом 60 хвилин, і кожен лікарський засіб вводили інтраперитонеально, а дослідження здійснювали через 30 хвилин після введення. [Умова Вимірювання] Випробувальний час: 300 секунд, шоковий стан: у випадку кожних 20 разів облизування або 2 секунди облизування. Період шоку: 2 секунди, перерва: 180 секунд, інтенсивність стимулу: 0,6мА [Результат] Дослідження значимої різниці виконувалося з використанням тесту Вільямса для групи введення носія і груп введення лікарського засобу, t-тест використовували для групи введення носія і груп введення одного препарату. Дозу сполуки А (0,3, 10 і 30мг/кг) і 0,3мг/кг діазепаму вводили в комбінації. Як показано на Фіг.3 і 4, в порівнянні з групою введення носія, істотне збільшення в частоті облизування і частоті шоку спостерігалося при дозі 30мг/кг сполуки А, порівняно з групами введення носія і 0,3мг/кг діазепаму, відповідно. Приклад 3 (додатково піднятий лабіринт) Тварини: чоловічої статі щури Wister (Jcl) були придбані у віці 5 тижнів і використані у віці 6 тижнів. Використовували устаткування для тесту додатково піднятого лабіринту, що має сторону куту 50см і довжину 10см всюди. Його висота склала 40см, і висота закритого куту була скоректована до такої ж. Стіни - чорного кольору. Освітлення в кім 11 наті експерименту на устаткуванні було встановлено до 5 люкс. Тварини транспортували за 2 дні перед дослідженням. Дослідження здійснювалося між 8 ранку і 13 після полудня, і тварини адаптувалися в кімнаті дослідження поведінки при освітленні від 1 години до початку дослідження. Використовуваний лікарський засіб (сполука А, мелатонін) суспендували в 0,5% метилцелюлози в фізіологічному сольовому розчині, щоб відкоригувати дозу до 2мл/кг і вводили інтраперитонеально. Групі введення носія, вводили 0,5% метилцелюлози в фізіологічному сольовому розчині таким же шляхом. У тесті додатково піднятого лабіринту, тварина була поміщена в центральній області лабіринту з головою по напряму закритого куту, і спостерігали поведінку на протязі 5 хвилин. Елементами вимірювання було число входів у відкриті кути і час, що витрачався у відкритих кутах, який використовувався як індикатор тривожної поведінки і розглядається, що більше число входів у відкриті кути, час, що витрачається у відкритих кутах і частота занурення є менше при тривожній поведінці. Крім того, число входів в закриті кути було перераховано, який використовувався як індикатор кількості моторної активності. Крім того, підтверджується, що як контрольний лікарський засіб, діазепам, який є комерційним анксіолітичним лікарським засобом, демонструє ефект в цій системі. Дослідження виконувалося з n=10 для кожної групи. Дослідження здійснювалося 2 дні, і 2 дані днів підсумовувалися як одне дослідження. [Результат] Тест значимої різниці здійснювали з використанням тесту Вільямса для групи введення носія і груп введення лікарського засобу. Як показано на Фіг.5 і 6, в порівнянні з групою введення носія, збільшення в числі входів у відкриті кути і час, що витрачався там, спостерігається у групі введення сполуки А. Крім того, число входів в закриті кути, які забезпечують індикаторну кількість моторної активності, залишилося майже незмінним при введенні лікарського засобу. З іншого боку, істотна активність не спостерігалася в групі введення мелатоніну. Результат цього дослідження показав, що сполука А має антидепресантний і анксіолітичний ефект. Приклад 4 (дослідження миші, підвішеної за хвіст) Дія на іммобілізацію і силу рухливості в тесті окремого застосування Пароксетину і сполуки А. Використовувані Тварини: використовувалися чоловічої статі миші ICR (Jcl) віком 6 тижнів. Група введення лікарського засобу і спосіб тестування: Дослідження здійснювали за наступних умов, (кожна група n=12) 1. Носій (0,5% метилцелюлоза) 2. Пароксетин 0,3мг/кг 3. Пароксетин 1мг/кг 4. Пароксетин 3мг/кг 5. Пароксетин 10мг/кг 6. Сполука А 3мг/кг 7. Сполука А 10мг/кг 8. Сполука А 30мг/кг 89397 12 Пароксетин розчиняли в 0,5% метилцелюлози в фізілогічному сольовому розчині і сполуку А суспендували в 0,5% метилцелюлози водному розчині для ін'єкцій. Контрольній групі, 0,5% метилцелюлози в фізіологічному сольовому розчині для ін'єкції вводили як носій. Дозу 20мл/кг вводили інтраперитонеально, відповідно. Введення здійснювали за 30 хвилин перед дослідженням підвішення за хвіст. Тварини поміщали в 5-камерну клітку в кожну з 8 кліток, і давали можливість повністю адаптуватися. Введення лікарського засобу і дослідження виконувалися між 13 : 00 і 17: 00. [Спосіб Вимірювання] Автоматизоване вимірювальне устаткування, зроблене згідно способу Stem (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985), використовувалося для вимірювання. Мишу підвішували за хвіст в звуконепроникній коробці (16см х 38см х 33см), розділеній індивідуально, а потім вимірювали ступінь іммобілізації на протязі 10 хвилин . Підвішення за хвіст здійснювали, фіксуючи дріт 5см до датчика і підвішуючи мишу з фіксацією хвоста із стрічкою на кінці дроту. Зваживши кожні 10мсек, рух миші був розрахований через конвертер A/D, як сила рухливості протягом однієї секунди. Сила рухливості менше, ніж 1% від ваги тіла миші, розглядалася як імобілізаційний стан, і вимірювали ступінь іммобілізації для кожної однієї хвилини. Дослідження здійснювали протягом 10 хвилин, і всі експерименти управлялися персональним комп'ютером (NEC9801). Дані 5 хвилинного курсу після дослідження і його середньої величини протягом 5 хвилин розраховували і показані на фігурах. [Результат] Як показано на Фіг.7-10, дозо-залежне зменшення в іммобілізації спостерігалося при дозі 0,3, 1, 3 і 10мг/кг (і.р.) Пароксетину, який є SSRI, і антидепресантна дія була підтверджена. Але активність не була істотною активністю у тесті Williams' для мультигруп. Крім того, щодо сили рухливості, при дослідженні тесту підвішення за хвіст, тенденція спостерігалася до незначного збільшення в групах введення Пароксетину, порівняно з групою введення носія. Дози 3, 10 і 30мг/кг (і.р.) сполуки А робить не мають афекту на (мобілізацію і силу рухливості в дослідженні тесту підвішення за хвіст. Приклад 5 (тест підвішення миші за хвіст) Дія на імобілізацію і силу рухливості в тесті комбінованого застосування Пароксетину і сполуки А. Використовувані Тварини: чоловічої статі миші ICR (Jcl) 6 тижневого віку. Група введення лікарського засобу і Спосіб тестування: Дослідження здійснювалося за наступних умов, (кожна група n=15-16) 1. Носій (0,5% метилцелюлоза) 2. Пароксетин 0,3мг/кг 3. Пароксетин 1мг/кг + Сполука А 1мг/кг 4. Пароксетин 1мг/кг + Сполука А 3мг/кг 5. Пароксетин 1мг/кг + Сполука А 10мг/кг Пароксетин розчиняли в 0,5% метилцелюлози в фізіологічному сольовому розчині і сполуку А суспендували в 0,5% метилцелюлози в водному розчині для ін'єкцій. Контрольній групі, 0,5% метилцелюлози в фізіологічному сольовому розчині 13 для ін'єкцій вводили як носій. Як розчин лікарського засобу, який комбінується, виготовляли розчин лікарського засобу, що має подвійну концентрацію кінцевої концентрації і коригували до кінцевої концентрації, змішуючи рівні кількості. Дозу 20 мл/кг вводили інтраперитонеально, відповідно. Введення здійснювалася за 30 хвилин перед тестом підвішення миші за хвіст. Тварини поміщали в 5-камерні клітини в кожну з 8 кліток і давали можливість повністю адаптуватися. Введення лікарського засобу і дослідження виконувалися між 13 : 00 і 17:00. [Спосіб Вимірювання] Автоматизоване вимірювальне устаткування, зроблене згідно з способом Stem (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985), використовувалося для вимірювання. Мишу підвішували за хвіст в звуконепроникній коробці (16см х 38см х 33см), розділеній індивідуально, а потім вимірювали ступінь (мобілізації на протязі 10 хвилин. Підвішення за хвіст здійснювали, фіксуючи дріт 5см до датчика і підвішуючи мишу з фіксацією хвоста із стрічкою на кінці дроту. Зваживши кожні 10мсек, рух миші був розрахований через конвертер A/D, як сила рухливості протягом однієї секунди. Сила рухливості менше, ніж 1% від ваги тіла миші, розглядалася як імобілізаційний стан і вимірювали ступінь імобілізації для кожної однієї хвилини. Дослідження здійснювали протягом 10 хвилин, і всі експерименти управлялися персональним комп'ютером (NEC9801). Дані 5 хвилинного курсу після дослідження і його середньої величини протягом 5 хвилин розраховували і показані на фігурах. [Результат] Як показано на Фіг.11-14, зменшення в ступені імобілізації було підтверджено комбінованим використанням 1мг/кг (і.р.) Пароксетину і 1, 3 і 10мг/кг Сполуки А, і було вказано, що сполука А збільшує антидепресантну активність Пароксетину. Приклад одержання Сполуку А (160г), лактоза (4064г) і кукурудзяний крохмаль (640г) однорідно змішували псевдозрідженому шарі грануляційної сушарки і суміш 89397 14 гранулювали з розпиленням розчину гідроксипропілцелюлози (160г) у воді в сушарці, з наступним висушуванням у згадуваній сушарці. Одержаний гранульований матеріал здрібнювали через 1,5мм, решето, використовуючи розмелювальний апарат, щоб одержати однорідні гранули. До однорідних гранул (3894г) додавали кукурудзяний крохмаль (124г) і (12,4г) стеарату магнію і суміш змішують до одержання гранул для таблетування. Ці гранули таблетують 130мг на таблетку з 7,0мм пуансоном, використовуючи таблетувальну машину, щоб одержати „голі" таблетки. Одержані „голі" таблетки розпиляли розчином гідроксипропілметилцелюлози 2910 і співполівідону, де дисперговані оксид титану і жовтий оксид заліза, у машині для нанесення оболонки, щоб одержати приблизно 25000 таблеток, які є вкритими оболонкою, кожна містить 4мг сполуки А на таблетку і має пропис, наведений в Таблиці 1. [Таблиця 1] Змішувана кількість (мг) Сполука А 4,0 Лактоза 101,6 Кукурудзяний Крохмаль 20,0 Гідроксипропілцелюлоза 4,0 Стеарат магнію 0,4 Таблетка без оболонки 130,0 Гідроксипропілметилцелюлоза 2910 3,74 Співполівідон 0,75 Оксид титану 0,5 Жовтий оксид заліза 0,01 Загалом 135,0 Композиція Промислова придатність Згідно з даним винаходом, забезпечений профілактичний або терапевтичний агент для депресивних або тривожних розладів і подібних. 15 89397 16 17 89397 18 19 89397 20 21 89397 22 23 89397 24 25 Комп’ютерна верстка В. Мацело 89397 Підписне 26 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601