Похідні дигідропіридину

1. Сполука похідного дигідропіридину формули І 2 (19) 1 3 89987 4 ро, трифлуорметил, ціано, (1-4С)алкіл, (24С)алкеніл, (2-4С)алкініл, (1-4С)алкокси, (14С)(ді)алкіламіно або (1-4С)алкоксикарбоніл(16 4С)алкіл та R - H. 7. Сполука за будь-яким з пп.1- 6, де Х - CH2. 1 8. Сполука за будь-яким з пп.1-7, де R - (16С)алкіл, феніл або (1-5С)гетероарил. 2 3 9. Сполука за будь-яким з пп.1-8, де R , R - галоген та/або (1-4С)алкокси. 10. Сполука за будь-яким з пп.1-9 для застосування у терапії. 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп.1-9, у тому числі 2-метил-5оксо-7-феніл-4-(3,4,5-триметоксифеніл)-1,4,5,6,7,8гексагідрохінолін-3-карбонітрил, та фармацевтично придатні допоміжні речовини. 12. Застосування сполуки за будь-яким із пп.1-9, у тому числі 2-метил-5-оксо-7-феніл-4-(3,4,5триметоксифеніл)-1,4,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3карбонітрилу, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для виробництва медикаменту для лікування розладів фертильності. Заявлений винахід стосується отримання міметиків гормону низької молекулярної маси, що мають селективну агоністичну активність стосовно рецептору FSH. Гонадотропіни обслуговують різноманітні важливі функції організму, у тому числі метаболізм, регулювання температури та репродукційний процес. Гонадотропіни впливають на специфічні типи гонадних клітин для ініціації яєчникової та тестикулярної диференціації та стероїдогенезу. Гіпофізарний гонадотропін FSH (фолікулостимулювальний гормон) наприклад, грає головну роль у розвитку стимулювання дозрівання фолікул, тоді як LH (лютеїнізувальний гормон) індукує овуляцію (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33: 787-807, 1990; Dorrington та Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301-342, 1979). Зараз, FSH застосовують клінічно у комбінації з LH для стимулювання яєчнику, тобто гіперстимулювання яєчнику для запліднення in vitro (IVF) та індукування овуляції у безплідних ановуляторних жінок (Tnsler, V., Int. J. Fertility 33: 85-97, 1988, Navot та Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-13, 1988), а також для гіпогонадизму чоловіків та чоловічої безплідності. Гонадотропін FSH виділяється з передньої частини гіпофіза під впливом гонадотропіну, що виділяє гормон, та естрогенів, та із плаценти протягом вагітності. У жінок FSH впливає на яєчник, промотуючи розвиток фолікулів, та є головним гормоном регулювання секреції естрогенів. У чоловіків FSH є відповідальним за цілісність сім'яних каналів та впливає на клітини Сертолі для підтримки гаметогенезу. Очищений FSH застосовують клінічно для лікування безплідності у жінок та деяких типів відсутності сперматогенезу в чоловіків. Гонадотропіни, призначені для терапевтичної мети, можна виділяти із сечі людини, та вони мають низьку чистоту (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol, та Microbiology 17: 143, 1988). Альтернативно, їх можна отримувати, як рекомбінантні гонадотропіни. Рекомбінантний FSH людини є досяжним комерційно та застосованим у допоміжній репродукції (Olijve et al. Моl. Hum. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey et al. Lancet 339: 1170, 1992). Дії гормону FSH опосередковуються специфічним рецептором мембрани плазми, що є членом великої родини сполучених з G-білком рецепторів. Ці рецептори складаються з одиничного поліпептиду із сімома трансмембранними доменами та є здатними взаємодіяти з білком Gs, що призводить до активації аденілатциклази. Рецептор FSH - ви соко-специфічна мішень у процесі росту фолікулів яєчнику та є експресованим виключно в яєчнику. Блокування рецептору або інгібування передачі сигналу, що звичайно, індуковано після FSHопосердкованої активації рецептору, повинні порушувати розвиток фолікулів, а тому овуляцію та фертильність. Антагоністи низької молекулярної маси FSH могли б формувати базис для нових контрацептивів, тоді, як антагоністи низької молекулярної маси FSH можна застосовувати для тієї ж самої клінічної мети, як природні FSH, тобто для лікування безплідності та для гіперстимулювання яєчнику для запліднення in vitro. Міметики низької молекулярної маси FSH з агоністичними властивостями були розкриті у міжнародній заявці WO 2000/08015 (Applied Research Systems AR.S Holding 15 N.V.) та у WO 2002/09706 (Affymax Research Institute). Деякі похідні тетрагідрохіноліну останнім часом розкрито у міжнародній заявці WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.), як FSHмодулювальні субстанції, або такі, що мають агоністичні або антагоністичні властивості. Заявлений винахід стосується отримання міметиків гормону низької молекулярної маси, що селективно активують рецептор FSH. Таким чином, тепер знайдено, що наступний клас сполук дигідропіридину формули І або їх фармацевтично прийнятних солей, має FSHрецепторну агоністичну активність: де 1 R - (1-6С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, феніл або (1-5С)гетероарил 2 3 R , R , незалежно, - (1-4С)алкіл, (2-4С)алкеніл, (2-4С)алкініл, (1-4С)алкокси, (2-5 4С)алкенілокси, (3-4С)алкінілокси, галоген X - SO2, СН2, С(О) або X - зв'язок 4 Р -(1-6С)алкіл, (2-6С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (36С)циклоалкіл, (3-6С)циклоалкеніл, (36С)циклоалкіл(1-4С)алкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл, 5 (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, (6-10С)арил, (6-10С)арил(1-4С)алкіл, (1-9С)гетероарил або (19С)гетероарил(1-4С)алкіл. 4 5 Якщо X - СН2, R , крім того, може бути R 5 оксикарбонілом або R -карбонілом. 4 Якщо R - феніл, феніл, додатково до замісників для (6-10С)арилів, як згадано у визначеннях, як варіант, може бути заміщеним одним або більше замісниками з наступної групи: (1-4С)алкілтіо, (15 5 4С)алкілсульфоніл, R -оксикарбоніл, R -карбоніл 5 6 або R ,R -амінокарбоніл. 5 6 R , R , незалежно, - Η, (1-4С)алкіл, (24С)алкеніл, (2-4С)алкініл, (3-6С)циклоалкіл, (36С)циклоалкіл(1-4С)алкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл, (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл, (14С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкіл, (14С)(ді)алкілаптпіокарбоніл(1-4С)алкіл, (610С)арил, (1-9С)гетероарил, (6-10С)арил(14С)алкіл, (1-9С)гетероарил(1-4С)алкіл, (610С)ариламінокарбоніл(1-4С)алкіл, (15 6 9С)гетероариламінокарбоніл(1-4С)алкіл або R ,R може приєднуватися у (26С)гетероциклоалкільному кільці. Сполуки згідно із заявленим винаходом моделюють функцію рецептору FSH та їх можна застосовувати для тієї ж самої клінічної мети, як природний FSH, оскільки вони поводяться подібно агоністам із перевагою, що вони можуть виявляти змінну стабільність та їх можна призначати по різному. Таким чином, агоністи FSH-рецептору заявленого винаходу можна застосовувати для лікування безплідності. Переважно, сполуки заявленого винаходу застосовують для активації FSHрецептору. Термін (1-4С)алкіл, як застосовано у визначенні, означає розгалужений або нерозгалужений алкіл, що має 1-4 атоми карбону, як-то метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, сек-бутил та треттрет-бутил. Термін (1-6С)алкіл означає розгалужений або нерозгалужений алкіл, що має 1-6 атомів карбону, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, н-пентил та н-гексил. (1-5С)Алкіли кращі, (1-4С)алкіл - найкращий. Термін (2-6С)алкеніл означає розгалужений або нерозгалужений алкеніл, що має 2-6 атомів карбону, як-то етеніл, 2-бутеніл, та н-пентеніл. Термін (2-4С)алкеніл означає розгалужений або нерозгалужений алкеніл, що має 2-4 атоми карбону, як-то етеніл, н-пропеніл та 2-бутеніл. Термін (2-6С)алкініл означає розгалужений або нерозгалужений алкініл, що має 2-6 атоми карбону, як-то етиніл, пропініл та н-пентиніл. Термін (2-4С)алкініл означає алкініл, що має 24 атоми карбону, як-то 15 етиніл та пропініл. Термін (3-6С)циклоалкіл означає циклоалкіл, що має 3-6 атомів карбону, як-то циклопропіл, циклотрет-бутил, циклопентил та циклогексил. Термін (3-6С)циклоалкеніл означає циклоалкеніл, що має 3-6 атомів карбону, як-то циклопропеніл, циклопентеніл та циклогексеніл. Термін (3-6С)циклоалкіл(1-4С)алкіл означає циклоалкілалкіл, що має 3-6 атомів карбону, у ви 89987 6 значеному раніше значенні, та алкіли, що мають 14 атоми карбону, у визначеному раніше значенні. Термін (2-6С)гетероциклоалкіл означає гетероциклоалкіл, що має 2-6 атоми карбону, переважно 3-5 атомів карбону, та, принаймні, у тому числі один гетероатом, вибраний з Ν, Ο та/або S, котрий може приєднуватися через гетероатом, якщо можливо, або атом карбону. Кращі гетероатоми - N або О. Найкращі - піперидиніл, морфолініл, піролідиніл та піперазиніл. Термін (2-6С)гетероциклоалкіл(1-4С)алкіл означає гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, що має 2-6 атомів карбону, у визначеному раніше значенні, та алкіл, що має 1-4 атоми карбону, у визначеному раніше значенні. Термін (1-4С)алкокси означає алкокси-групу, що має 1-4 атоми карбону, алкіл - у визначеному раніше значенні. (1-2С)Алкокси-групи - кращі. Термін (1-4С)алкілтіо означає алкілтіо-групу, що має 1-4 атоми карбону, алкіл - у визначеному раніше значенні. Термін (2-4С)алкенілокси означає алкенілоксигрупу, що має 2-4 атоми карбону, алкеніл, у визначеному раніше значенні. Термін (3-4С)алкінілокси означає алкінілоксигрупу, що має 3-4 атоми карбону, алкініл - у визначеному раніше значенні. Термін (6-10С)арил означає ароматичну вуглеводневу групу, що має 6-10 атомів карбону, якто феніл, нафтирил, тетрагідронафтирил або інденіл, котрий, як варіант, може бути заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з наступного: гідроксил, аміно, галоген, нітро, трифлуорметил, ціано, (1-4С)алкіл, (2-4С)алкеніл, (24С)алкініл (1-4С)алкокси або (1-4С)(ді)алкіламіно, алкіли - у визначеному раніше значенні. Краща ароматична вуглеводнева група - феніл. Термін (1-9С)гетероарил означає заміщену або незаміщену ароматичну групу, що має 1-9 атоми карбону, принаймні, у тому числі один гетероатом, вибраний з Ν, Ο та/або S, як-то тетразоліл, імідазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, (бензо)тієніл, (бензо)фурил, (ізо)хінолініл, тетрагідро(ізо)хінолініл, кумариніл, хіноксалініл або індоліл. Замісники на (1-9С)гетероарилі можна вибирати із групи замісників, перерахованих для (610С)арил. (1-5С)гетероарил - кращий. (19С)Гетероарил може приєднуватися через атом карбону або гетероатом, якщо можливо. Термін (1-5С)гетероарил означає заміщену або незаміщену ароматичну групу, що має 1-5 атомів карбону, у тому числі, принаймні, один гетероатом, вибраний з Ν, Ο та/або S, як-то тетразоліл, імідазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, тієніл або фурил, фурил - найкращий. Кращі гетероарили тієніл, фурил та піридиніл. Замісників на (15С)гетероарилі можна вибирати із групи замісників, перерахованих для (6-10С)арилу. Термін (6-10С)арил(1-4С)алкіл означає арил алкіл, арил котрого містить 6-10 атомів карбону, у визначеному раніше значенні, та алкіл містить 1-4 атоми карбону, у визначеному раніше значенні. Найкращий - бензин. Термін (1-9С)гетероарил(1-4С)алкіл означає гетероарилалкіл, гетероарил котрого містить 1-9 7 89987 8 атоми карбону у визначеному раніше значенні, та алкіл містить 1-4 атоми карбону у визначеному раніше значенні. Термін (1-4С)алкілсульфоніл означає алкілсульфоніл, алкіл котрого містить 1-4 атоми карбону у визначеному раніше значенні. Термін (1-4С)алкоксикарбоніл означає (14С)алкоксикарбоніл, алкокси-група котрого містить 1-4 атоми карбону у визначеному раніше значенні. (1-2С)Алкоксикарбоніли - кращі. Термін (1-4С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкіл означає алкоксикарбонілалкіл, алкіли котрого містять 1-4 атоми карбону у визначеному раніше значенні. Термін (1-4С)(ді)алкіламінокарбоніл(1-4С)алкіл означає (ді)алкіламінокарбонілалкіл, алкіли котрого містять 1-4 атоми карбону у визначеному раніше значенні. Термін галоген означає флуор, хлор, бром або йод. Термін фармацевтично прийнятна сіль означає солі, котрі в межах медичної оцінки є придатними для застосування в контакті із тканинами людей та нижчих тварин без непомірної токсичної, подразнювальної, алергічної реакції, тощо, та є відповідними поміркованому співвідношенню корисність/ризик. Фармацевтично прийнятні солі, є добре відомими в рівні техніки. їх можна отримувати за допомогою кінцевого виділення та очистки сполуки винаходу або окремою реакцією функції вільної основи із придатною неорганічною кислотою, як-то хлоридна кислота, фосфорна кислота, або сульфатна кислота, або з органічною кислотою, як-то, наприклад, аскорбінова кислота, лимонна кислота, винна кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота фумарова кислота гліколева кислота, бурштинова кислота, пропіонова кислота, оцтова кислота, метансульфонова кислота, тощо. Кислотна функція може реагувати з органічною або неорганічною основою, як-то натрій гідроксид, калій гідроксид або літій гідроксид. Винахід також стосується сполук формули І, 1 де R - (1-6С)алкіл, феніл або (1-5С)гетероарил, усі як варіант, заміщено замісниками, як згадано у визначеннях. Конкретніше, винахід стосується 1 сполуки, де R - (1-4С)алкіл, феніл або 4С гетероарил. Винахід також стосується сполуки, де 1 R - н-пропіл або фурил. Ще одним аспектом винаходу є сполуки згідно 2 3 з формулою І, де R ,R - галоген та/або (14С)алкоксил. У ще одному аспекті винахід стосується сполуки формули І, де X - СН2. 4 Ще одним аспектом винаходу є сполука, де R - феніл, як варіант, заміщений замісниками, як згадано у визначеннях. У ще одному аспекті вина4 хід стосується сполуки, де R - феніл, котрий заміщено на орто та/або мета позиціях. У ще одному аспекті винахід стосується сполуки формули І, де 4 5 6 R - феніл, заміщений R ,R -амінокарбонілом, (14С)алкоксилом та/або галогеном. У ще одному 5 6 аспекті винахід стосується сполуки, де R ,R у 5 6 R ,R -амінокарбонілі - (1-4С)(ді)алкіламін, (14С)алкоксикарбоніл(1-4С)алкіл або (19С)гетероарил(1-4С)алкіл. У ще одному аспекті, 5 6 5 6 принаймні, один з R ,R у R ,R -амінокарбонілі - Н. У ще одному аспекті винахід стосується сполуки, де (6-10С)арил, (6-10С)арил(і-4С)алкіл, (19С)гетероарил або (1-9С)гетероарил(1-4С)алкіл у 4 R - незаміщені. Ще один аспект винаходу стосується сполуки, 4 де Х=СН2 та R - феніл, як варіант, заміщений замісниками, як згадано у визначеннях. Ще один аспект винаходу стосується сполуки, 1 4 де всі специфічні визначення груп R - R та X, як визначено вище, комбіновано у дигідропіридині сполуки формули І. З винаходу виключено сполуку 2-метил-5оксо-7-феніл-4-(3,4,5-триметоксифеніл)-1,4,5,6,7,8гексагідрохінолін-3-карбонітрил. Відмова стосується CAS330674-72-1, доступної з комерційних джерел, подібних Chembridge Corp, MicroChemistry Ltd, Ambinter, Asinex, Scientific Exchange Inc, та ChemDiv Inc. Придатні способи отримання сполук винаходу наведено нижче. Похідні 1,4-дигідропіридину І заявленого винаходу можна отримувати, починаючи із циклогексан-1,3-діонів загальної формули II, бензальдегідів загальної формули III та 3-амінокротонітрилу IV, 1 2 3 4 де R , R , R , R та X визначено раніше, добре обґрунтованою трьох-компонентною реакцією циклоконденсації типу Ганча. Інформацію стосовно реакції циклоконденсації типу Ганча можна знайти у: Bioorg. Med. Chem. Lett 12 (2002) 1481-1484, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002) 89-92, Drug Dev. Res 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, ibid. 5266-5271, ibid. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, ibid 17 (1974) 956-65, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42. Вищезгадану реакцію, звичайно, проводять при підвищеній температурі у протонному розчиннику, подібному, наприклад, оцтовій кислоті, (ізо)пропанову, етанолу, метанолу або їх суміші. 9 89987 10 Альтернативно, сполуки загальної формули І можна синтезувати першою реакцією циклогексан1,3-діонів формули II із бензальдегідами формули III у присутності основи як-то, але без обмеження, амоній ацетат, та тоді - реакцією інтермедіату 2бензиліден-циклогексан-1,3-діону загальної фор1 2 3 4 мули V, де R , R , R , R та X визначено раніше, з 3-амінокротонітрилом IV. Сполуки загальної формули 1-а, де X=зв'язок 4 та R =Н, можна застосовувати для отримання сполук І-Ь-е О-алкілуванням, 0 (гетеро)арилуванням, О-ацилуванням або Осульфонілуванням, застосовуючи стандартні умови, добре відомі спеціалістам. У типовому експерименті сполуки l-а реагують у розчиннику, як-то дихлорметан, Ν,Νдиметилформамід, диметилсульфоксид, етанол, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, 1-метилпіролідин-2-он або піридин, з алкілгалогенідом, ацилгалогенідом, ангідридом кислоти, сульфонілгалогенідом, або (гетеро)арилгалогенідом у присутності основи, як-то, але без обмеження, триетиламін, Ν,Ν-діізопропілетиламін (DiPEA), калій карбонат, цезій карбонат або натрій гідрид, як варіант, у присутності каталітичної кількості калій йодиду, або тетрабутиламоній йодиду, та/або Сu-, або Pd-каталізатору, що дає О-алкіловані, О(гетеро)ариловані, (9-ациловані або Осульфоніловані похідні формули l-b, l-c, l-d, та l-е, відповідно. 4 Сполуки формули l-f, де X=СН2 та R =алкілпохідне кислоти або (гетеро)арил-похідне кислоти, отримані опосередкованим основою (наприклад, NaOH) омиленням відповідного алкіл-естеру, можна конденсувати з амінами загальної структури 5 6 5 R R NH або спиртами загальної структури R OH, застосовуючи реагент сполучення, як-то діізопропіл карбодіімід (DIC), (3-диметиламінопропіл)етил-карбодіімід (EDCI), О-(бензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуроній гексафлуорфосфат (TBTU) або О-(7-азабензотриазол-1-іл)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуроній гексафлуорфосфат (HATU) та основа третинного аміну (наприклад, DiPEA), у розчиннику, як-то Ν,Ν-диметилформамід або дихлорметан, при температурі навколишнього середовища або підвищеній температурі, що дає сполуки формули l-g та l-h. Заміщені циклогексан-1,3-діони загальної формули II є комерційно досяжними або їх можна отримувати літературними способами, відомими в рівні техніки. Доречні приклади можна знайти у: J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992) 34293447, ibid. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570 (1950) 15-31. Бензальдегіди загальної формули III також є комерційно досяжними або їх можна отримувати згідно з літературними способами: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666, Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 11 89987 121-129, Indian J. Chem. Sect. В 20 (1981) 10101013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 4 4 Ill-a: X=зв'язок, R =H; Illl-b: X=CH2, R =як рані4 ше визначено; ІІІ-с: X=зв'язок, R =як раніше визна4 чено; Ill-d: X=С(О), R =як раніше визначено; ІІІ-е: 4 X=SO2, R =як раніше визначено. Альтернативно, сполуки ІІІ-а, де X=зв'язок та R=Η можна застосовувати для синтезу сполуки ІІІb-е О-алкілуванням, О-арилуванням, Оацилуванням або О-сульфонілуванням, застосовуючи стандартні умови, які описано вище для сполуки l-а. Сполуки заявленого винаходу мають, принаймні, два хіральні атоми карбону, тому їх можна отримувати, як чисті енантіомери, або як суміш енантіомерів, або, як суміш діастереомерів. Способи отримання чистих енантіомерів є добре відомими в рівні техніки, наприклад, кристалізацією солі, котру отримують з оптично активних кислот та рацемічної суміші, або хроматографією, застосовуючи хіральні колонки. Для розділення діастереомерів можна застосовувати прямофазові або реверснофазові колонки. Сполуки винаходу можуть формувати гідрати або сольвати. Спеціалістам відомо, що заряджені сполуки утворюють гідратовані різновиди, при розчиненні у воді, або утворюють сольвати при концентруванні в розчині із прийнятним органічним розчинником. Сполуки цього винаходу охоплюють гідрати або сольвати перерахованих сполук. Для вибору активної сполуки з тестуванням -6 при 10 Μ треба мати в результаті активність більше 20% максимальної активності, коли застосовано FSH як еталон. Ще одним критерієм може -6 бути величина EK50, котра повинна бути