Композиція таблетки пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, спосіб її виготовлення та її застосування

1. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль у матриці, матриця включає принаймні два полімери, що набухають у воді, у якій один із зазначених полімерів являє собою попередньо желатинізований крохмаль і у якій другий із зазначених полімерів являє собою аніоногенний полімер, а саме зшитий полімер акрилової кислоти, причому його вміст у матриці дорівнює від приблизно 0,5 до приблизно 15 мас. % і краще - від приблизно 1 до приблизно 10 мас. %, причому зазначена композиція таблетки може включати додаткові інертні наповнювачі. 2. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення за п. 1, яка додатково включає полімер, що набухає у воді, який не є попередньо желатинізованим крохмалем або аніоногенним полімером та який бажано вибраний із групи, яка включає гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. 3. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення за п. 2, у якій полімер, що набухає у воді, який не є попередньо желатинізованим крохмалем або аніоногенним полімером, являє собою гідроксипропілметилцелюлозу та у якій вміст гідроксипропілметилцелюлози у матриці дорівнює від приблизно 10 до приблизно 75 мас. % та краще - від приблизно 25 до приблизно 65 мас. %. 4. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення за п. 1, у якій матриця включає приблизно: (a) праміпексол або його сіль від 0,05 до 5 мас. %; 2 (19) 1 3 93608 4 наповнювачів у змішувачі з одержанням попередньої суміші; (3) необов'язково сухого просіювання попередньої суміші через сито для відділення злиплих частинок та поліпшення однорідності суміші; (4) перемішування попередньої суміші, одержаної на стадії (2) або (3), у змішувачі, необов'язково з додаванням інертних наповнювачів, що залишилися, до суміші та продовження перемішування; та (5) таблетування готової суміші шляхом її пресування на придатному таблетковому пресі з одержанням матричних таблеток. 10. Спосіб виготовлення таблетки пролонгованого вивільнення за будь-яким із пп. 1-8 за методикою мокрого гранулювання, який включає стадії: (1) одержання порошку активного інгредієнта, у якому активним інгредієнтом є праміпексол або його фармацевтично прийнятна сіль, шляхом його змішування із частиною вищезазначених полімерів, що набухають у воді, і додатковими інертними наповнювачами у змішувачі, причому перед використанням праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль розмелюють, бажано розмелюють на штифтовому млині; (2) гранулювання порошку активного інгредієнта, одержаного на стадії (1), шляхом додавання гранулювальної рідини, бажано – води; (3) сушіння гранул, одержаних на стадії (2), у сушарці із псевдозрідженим шаром або у сушильній камері; (4) змішування висушених гранул, одержаних на стадії (3), з основною частиною полімерів, що набухають у воді, і інертними наповнювачами у змішувачі з одержанням готової суміші; (5) таблетування готової суміші, одержаної на стадії (4), шляхом її пресування на придатному таблетковому пресі з одержанням матричних таблеток. 11. Спосіб виготовлення таблетки пролонгованого вивільнення за будь-яким із пп. 1-8 за методикою сухого гранулювання, який включає стадії: (1) змішування активного інгредієнта праміпексолу або його фармацевтично прийнятної солі з частиною вищезазначених полімерів, що набухають у воді, і додатковими інертними наповнювачами у змішувачі, причому перед використанням праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль розмелюють, бажано розмелюють на штифтовому млині; (2) пресування суміші, одержаної на стадії (1), на придатному вальцьовому пресі; (3) подрібнювання стрічок, одержаних на стадії (1), у невеликі гранули за допомогою придатних стадій розмелювання або просіювання; (4) необов'язкового змішування гранул, одержаних на стадії (3), у змішувачі з частиною вищезазначених полімерів, що набухають у воді, і додатковими інертними наповнювачами, що залишилися, з одержанням готової суміші; (5) таблетування гранул, одержаних на стадії (3), або готової суміші, одержаної на стадії (4), шляхом її пресування на придатному таблетковому пресі з одержанням матричних таблеток. 12. Застосування композиції таблетки пролонгованого вивільнення за будь-яким із пп. 1-8 для виготовлення лікарської композиції, призначеної для лікування хвороби Паркінсона та супутніх їй ускладнень або порушень. Даний винахід стосується композиції таблетки пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, способу її виготовлення та її застосування. Праміпексол є відомим агоністом допамінового рецептора D2. За структурою він відрізняється від лікарських засобів, одержаних з ріжків, наприклад, бромкриптину або перголіду. З фармакологічної точки зору він також відрізняється тим, що є повним агоністом і має селективність щодо групи D2 допамінових рецепторів. Хімічна назва праміпексолу - (S)-2-аміно4,5,6,7-тетрагідро-6-(пропіламіно)бензотіазол і він має молекулярну формулу C10H17N3S та відносну молекулярну масу, яка дорівнює 211,33. Хімічна формула має вигляд: без смаку кристалічний порошок. Плавлення відбувається в діапазоні від 296 до 301°С з розкладанням. Праміпексол є хіральною сполукою з одним хіральним центром. Чистий (S)-енантіомер одержують синтетичним шляхом з хіральною перекристалізацією одного із проміжних продуктів під час синтезу. Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу є добре розчинною сполукою. Розчинність у воді перевищує 20 мг/мл і розчинність у буферних середовищах звичайно перевищує 10 мг/мл при рН від 2 до 7,4. Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу - негігроскопічний та висококристалічний. При розмелюванні кристалічна модифікація (моногідрату) не змінюється. Праміпексол досить стабільний у твердому стані, але в розчині чутливий до впливу світла. Таблетки праміпексолу негайного вивільнення (НВ) вперше були дозволені до застосування в США в 1997 p., а потім протягом декількох років були дозволені для продажу в Європейському Союзі (ЄС), Швейцарії, Канаді та Південній Америці, а також у країнах Східної Європи, Близького Сходу та Азії. Таблетки НВ праміпексолу в ЄС і США показані для лікування в комбінації з леводопою при наявності ознак і симптомів ранньої або пізньої Звичайно сіллю, яка застосовується, є моногідрат дигідрохлориду праміпексолу (молекулярна формула C10H21CI2N3OS; відносна молекулярна маса дорівнює 302,27). Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу являє собою білий або майже білий 5 стадії хвороби Паркінсона. Таблетки НВ слід приймати 3 рази на добу. З фармакокінетичної точки зору таблетки НВ праміпексолу швидко і повністю всмоктуються при пероральному введенні. Абсолютна біологічна доступність перевищує 90% і максимальна концентрація в плазмі встановлюється через 1-3 год. Швидкість всмоктування зменшується при прийманні їжі, але повністю всмоктування не припиняється. Праміпексол характеризується лінійною кінетикою і рівні в плазмі у різних пацієнтів відрізняються відносно мало. Час напіввиведення (t1/2 [год]) становить від 8 год для молодих до 12 год для літніх пацієнтів. Загальновідомо, що модифіковане вивільнення активного інгредієнта (інгредієнтів) дозволяє спростити графік введення пацієнтам внаслідок зменшення кількості рекомендованих добових прийомів, що поліпшує дотримання пацієнтом режиму лікування та ослабляє побічні ефекти, наприклад, пов'язані з великими піковими рівнями в плазмі. У фармацевтичних препаратах модифікованого вивільнення регулюється вивільнення активного інгредієнта, що міститься в них, або інгредієнтів у часі й до них належать препарати регульованого, тривалого, уповільненого, затриманого, повільного або пролонгованого вивільнення, так що вони забезпечують рішення терапевтичних задач або задач, що відносяться до зручності прийому, для вирішення яких непридатні звичайні дозовані форми, такі як розчини або дозовані форми, що швидко розчиняються. Модифіковане або пролонговане вивільнення активного інгредієнта (інгредієнтів) з фармацевтичного препарату можна забезпечити шляхом рівномірного включення зазначеного активного інгредієнта (інгредієнтів) у гідрофільну матрицю, яка являє собою сітку розчинних, частково розчинних або нерозчинних в'язких гідрофільних полімерів, зв'язаних один з одним фізичними або хімічними взаємодіями, іонними або кристалічними взаємодіями, шляхом утворення комплексів, водневими зв'язками або ван-дер-ваальсовими силами. При взаємодії з водою зазначена гідрофільна матриця набухає й тим самим утворює захисний шар гелю, з якого активний інгредієнт (інгредієнти) повільно, поступово, безупинно в часі вивільняється за допомогою дифузії через полімерну сітку, внаслідок руйнування шару гелю, за допомогою розчинення полімеру або шляхом сполучення зазначених механізмів вивільнення. Однак виявилося важко виготовити таблетку, яка має придатне сполучення модифікованого, пролонгованого або вповільненого вивільнення та зручності застосування, у якій міститься лікарський засіб, що має відносно високу розчинність, як у випадку дигідрохлориду праміпексолу. У попередньому рівні техніки описано декілька методик виготовлення композицій таблеток праміпексолу вповільненого вивільнення: В WO 2004/010997 описана фармацевтична композиція вповільненого вивільнення у вигляді таблетки для перорального введення, яка містить розчинну у воді сіль праміпексолу, дисперговану в матриці, яка включає гідрофільний полімер та кро 93608 6 хмаль, що має міцність на розрив, яка дорівнює не менше приблизно 0,15 кН.см-2, краще - не менше приблизно 0,175 кН.см-2 і більш краще - не менше приблизно 0,2 кН.см-2 при частці твердої речовини (відношення абсолютної густини ущільненого крохмалю до об'ємної густини), типової для таблетки. Опис в основному стосується композиції, яка при високошвидкісній операції таблетування має достатню твердість, бажано - достатню для виключення руйнування при нанесенні шару покриття. Кращий варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції у вигляді таблетки для перорального введення, яка включає ядро, що містить моногідрат дигідрохлориду праміпексолу в кількості, що дорівнює приблизно 0,375, 0,75, 1,5, 3 або 4,5 мг, диспергований у матриці, яка включає (а) ГПМЦ типу 2208 у кількості від приблизно 35 до приблизно 50% у перерахунку на масу таблетки та (Ь) попередньо желатинізований крохмаль, що має міцність на розрив, яка дорівнює не менше приблизно 0,15 кН.см-2 при частці твердої речовини (відношення абсолютної густини ущільненого крохмалю до об'ємної густини), що дорівнює 0,8, у кількості від приблизно 45 до приблизно 65% у перерахунку на масу таблетки; зазначене ядро в основному укладено в покриття, що становить від приблизно 2 до приблизно 7% у перерахунку на масу таблетки, зазначене покриття включає оснований на етилцелюлозі гідрофобний або нерозчинний у воді компонент і заснований на ГПМЦ пороутворюючий компонент у кількості від приблизно 10 до приблизно 40% у перерахунку на масу заснованого на етилцелюлозі компонента. Крім того, в WO 2004/010999 розкрита фармацевтична композиція для перорального введення, яка включає терапевтично ефективну кількість праміпексолу або його фармацевтично прийнятну сіль та принаймні один фармацевтично прийнятний інертний наповнювач, зазначена композиція має принаймні одну з наступних характеристик: (а) профіль вивільнення in vitro, такий, що через 2 год після поміщення таблетки в стандартний пристрій для дослідження розчинення в середньому розчиняється не більше приблизно 20% праміпексолу; та (b) профіль всмоктування праміпексолу in vivo після перорального введення однієї дози здоровим дорослим людям, при якому час, за який всмоктування протікає в середньому на 20%, перевищує приблизно 2 год і/або час, за який всмоктування протікає в середньому на 40%, перевищує приблизно 4 год. Однак із практичної точки зору представляється, що будь-яка композиція, яка має профіль пролонгованого або регульованого вивільнення, призначена для введення один раз на добу, повинна відповідати зазначеним вище вимогам, але не наведені загальні рекомендації про те, як забезпечити такий профіль. Об'єктом даного винаходу є композиція таблетки регульованого вивільнення праміпексолу або його фармацевтично прийнятної солі, яка придатна для перорального введення один раз на добу. Іншим об'єктом є композиція таблетки, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, що забезпечує добовий по тривалості терапевтичний вплив і дозволяє пацієнтам проводити 7 симптоматичне лікування за допомогою однієї добової дози, що уможливлює регулювання профілю вивільнення активного інгредієнта відповідно до вибраного профілю вивільнення, що залежить або не залежить від значень рН. Крім того, необхідний спосіб виготовлення композиції таблетки. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати в композиціях у вигляді таблеток, які вводяться один раз на добу, пролонгованого (або повільного) вивільнення і дві альтернативні методики виготовлення забезпечують різні швидкості вивільнення, що залежать або не залежать від значення рН. Один варіант здійснення даного винаходу стосується композиції таблетки пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль у матриці, матриця включає принаймні два полімери, що набухають у воді, у якій один із зазначених полімерів являє собою попередньо желатинізований крохмаль і в якій другий із зазначених полімерів являє собою аніоногенний полімер. Даний винахід краще стосується композиції таблетки пролонгованого вивільнення, у якій аніоногенний полімер вибраний із групи, яка включає необов'язково зшиті полімери акрилової кислоти, полімери метакрилової кислоти, альгінати та карбоксиметилцелюлозу. Також кращою є композиція таблетки пролонгованого вивільнення, у якій аніоногенний полімер являє собою необов'язково зшитий полімер акрилової кислоти та у якій вміст необов'язково зшитого полімеру акрилової кислоти в матриці дорівнює від приблизно 0,25 до приблизно 25 мас.%, краще - від приблизно 0,5 до приблизно 15 мас.% та більш краще - від приблизно 1 до приблизно 10 мас.%. Також кращою є композиція таблетки пролонгованого вивільнення, яка додатково включає полімер, що набухає у воді, який не є попередньо желатинізованим крохмалем або аніоногенним полімером і який переважно вибраний із групи, яка включає гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. Особливо кращою є композиція таблетки пролонгованого вивільнення, у якій полімер, що набухає у воді, який не є попередньо желатинізованим крохмалем або аніоногенним полімером, являє собою гідроксипропілметилцелюлозу та у якій вміст гідроксипропілметилцелюлози в матриці дорівнює від приблизно 10 до приблизно 75 мас.% та краще - від приблизно 25 до приблизно 65 мас.%. Особливо кращою є композиція таблетки пролонгованого вивільнення, у якій матриця включає приблизно: (а) праміпексол або його сіль від 0,05 до 5 мас.% (b) аніоногенний полімер(и), від 0,25 до 25 що набухає у воді мас.% (с) полімер(и), що набухає у від 10 до 75 воді, який не являє собою (b) мас.% (d) інші інертні наповнювачі до 100 мас.%. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується композиції таблетки пролонгованого 93608 8 вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль у матриці, що включає (a) принаймні попередньо желатинізований крохмаль як полімер, що набухає у воді, і необов'язково інертні наповнювачі, одержана таблетка забезпечує in vitro незалежне від рН вивільнення в діапазоні рН від 1 до 7,5, або (b) принаймні попередньо желатинізований крохмаль як полімер, що набухає у воді, аніоногенний полімер, що набухає у воді, бажано - полімеризат акрилової кислоти, і необов'язково інертні наповнювачі, одержана таблетка забезпечує залежне від рН вивільнення з більш швидким вивільненням у діапазоні рН