Композиція пролонгованого вивільнення, що містить венлафаксин

1. Ядро сфероїда, що містить гідрохлорид венлафаксину і мікрокристалічну целюлозу і не містить гідроксипропілметилцелюлози. 2. Ядро сфероїда за п. 1, яке відрізняється тим, що містить близько 30-40 ваг.% гідрохлориду венлафаксину. 3. Ядро сфероїда за п. 1, яке відрізняється тим, що містить близько 6-29 ваг.% гідрохлориду венлафаксину. 4. Ядро сфероїда за п. 1, яке відрізняється тим, що містить 8-25 ваг.% гідрохлориду венлафаксину. 5. Ядро сфероїда за п. 1, яке відрізняється тим, що містить 8-18 ваг.% гідрохлориду венлафаксину. 6. Сфероїд, що містить ядро сфероїда за будьяким з пунктів 1-5, який має покриття, що містить етилцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. 7. Сфероїд за п. 6, який відрізняється тим, що покриття містить 80-90% етилцелюлози і 10-20% гідроксипропілметилцелюлози в співвідношенні ваг./ваг. 8. Сфероїд за п. 6, який відрізняється тим, що має покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, що становить близько 2-12% від загальної ваги. 9. Сфероїд за п. 6, який відрізняється тим, що має покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози, що становить близько 6-8% від загальної ваги. 10. Сфероїд за п. 6, який відрізняється тим, що має покриття з суміші етилцелюлози і гідроксипро 2 (19) 1 3 77145 4 при випробуванні в USP апараті 1 (кошик) при Час Середня кількість вивільненого гідрохшвидкості обертання 100 об./хв. (годин) лориду венлафаксину, % Час Середня кількість вивільненого 2 80. яким з пунктів 1-5, що полягає в екструдуванні 18. Терапевтичний сфероїд, що включає ядро, яке суміші гідрохлориду венлафаксину і мікрокристамістить близько 6-29% гідрохлориду венлафаксину лічної целюлози з подальшим наданням одержаі близько 94-71% мікрокристалічної целюлози, а ній суміші сферичної форми. також покриття з суміші етилцелюлози і гідроксип23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що ропілметилцелюлози, що становить близько 2-8% включає додаткову стадію нанесення на ядра від загальної ваги, де всі процентні величини присфероїдів покриття з суміші етилцелюлози і гідроведені в співвідношенні ваг./ваг., причому вказане ксипропілметилцелюлози. ядро не містить гідроксипропілметилцелюлози. 24. Спосіб виробництва ядер сфероїдів, що міс19. Терапевтичний сфероїд за п. 18, який відрізнятять гідрохлорид венлафаксину, який полягає в ється тим, що ядро містить близько 8-25% гідрохформуванні ядер сфероїдів з композиції, що міслориду венлафаксину і близько 92-75% мікрокристить гідрохлорид венлафаксину і мікрокристалічну талічної целюлози, а покриття з суміші целюлозу, причому така композиція не містить етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози гідроксипропілметилцелюлози. становить близько 3-6%, причому всі процентні 25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що довеличини приведені в співвідношенні ваг./ваг. датково включає стадію формування сфероїдів 20. Композиція пролонгованого вивільнення, що шляхом нанесення на ядра сфероїдів покриття з містить терапевтично ефективну кількість покрисуміші етилцелюлози і гідроксипропілметилцелютих сфероїдів за п. 18 або 19. лози. 21. Інкапсульована композиція пролонгованого 26. Спосіб за п. 24 або 25, який відрізняється тим, вивільнення, що містить терапевтично ефективну що ядра сфероїдів формують шляхом екструдукількість покритих сфероїдів за п. 18 або 19, що вання суміші гідрохлориду венлафаксину і мікрокмає наступні показники розчинності в очищеній ристалічної целюлози і надання одержаній суміші воді при 37°С, при випробуванні в USP апараті 1 сферичної форми. (кошик) при швидкості обертання 100 об./хв. Лікарські композиції пролонгованого вивільнення звичайно виготовляють у вигляді пресованих таблеток по технології таблетування гідрогелю. Звичайно, для одержання таких таблетованих лікарських дозованих форм пролонгованого вивільнення активний інгредієнт змішують з такими простими ефірами целюлози, як метилцелюлоза, етилцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза в присутності інших наповнювачів, або без них, після чого одержану суміш пресують в таблетки. У тому випадку, коли такі таблетки призначені для перорального введення, целюлозний ефір, що міститься в таблетках, набухає внаслідок гідратації під дією вологого середовища травної системи, внаслідок чого обмежується вплив вологи на активний інгредієнт. По мірі вилуговування целюлозного ефіру під дією вологи, вода все більш глибоко проникає в гельову матрицю, внаслідок чого активний інгредієнт повільно розчиняється і дифундує через гель, стаючи доступним для абсорбції організмом. Приклад такої таблетованої лікарської форми пролонгованого вивільнення анальгезуючого/протизапалювального лікарського засобу етодолак (Lodine ) приведений в патенті США 4966768. У патенті США 4389393 розкриваються терапевтичні, пресовані тверді стандартні лікарські форми пролонгованого вивільнення на основі активного інгредієнта і носія, що включає високомолекулярну гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу і/або інший простий ефір целюлози. У тому випадку, коли виробництво таблеток нездійсненне, в лікарській промисловості прийнято готувати інкапсульовані лікарські композиції, що володіють властивостями пролонгованого або відкладеного вивільнення. У цьому випадку, капсульовані лікарські форми пролонгованого вивільнення можуть готуватися шляхом змішування лікарського засобу з одним або більше зв'язуючими агентами з утворенням однорідної суміші, яку потім зволожують водою або таким розчинником, як етанол, з утворенням екструдованої пластичної маси, з якої екструдують циліндри малого діаметра, звичайно 1мм, з суміші ліки/матриця, після чого їх ріжуть на шматки відповідної довжини і трансформують у сфероїди з використанням стандартного обладнання для надання сферичної форми. Після сушки, такі сфероїди можуть покриватися плівкою для уповільнення розчинення. Желатинові капсули заповнюють сфероїдами з плівковим покриттям в кількості, необхідній для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Сфероїди, що вивільняють ліки з різними швидкостями, можуть бути вміщені в єдину желатинову капсулу для за 5 77145 6 безпечення бажаних швидкостей вивільнення лігранульованої суміші, придатної для належного карського засобу і рівнів його вмісту в крові. У паекструдування. У процесі екструзії відбувається тенті США 4138475 описується фармацевтична накопичення тепла, яке настільки висушує екструкомпозиція пролонгованої дії, що складається з дат, що перетворення екструдованих циліндрів в твердої желатинової капсули, заповненої сфероїсфероїди стає ускладненим. Далі в патенті ЕР дами з плівковим покриттям, що містять пропано0797991 також зазначається, що додавання гідролол в суміші з мікрокристалічною целюлозою, пліксипропілметилцелюлози 2208 до суміші венлавкове покриття яких складається з етилцелюлози, факсин гідрохлориду з мікрокристалічною целюлонеобов'язково, з гідроксипропілметилцелюлозою зою дозволяє реалізувати одержання сфероїдів на і/або пластифікатором. практиці. Венлафаксин, 1-[2-(диметиламіно)-1-(4Винахід, розкритий в даній заявці, являє сометоксифеніл)етил]циклогексанол, є важливими бою удосконалення інкапсульованої лікарської ліками з арсеналу нейрофармакологічних засобів, форми венлафаксину з пролонгованим вивільненщо застосовуються для лікування депресії. Венням, описаної в ЕР 0797991 А1. На теперішній час лафаксин і його солі приєднання кислот описані в встановлено, що в рівній мірі застосовні сфероїди патенті США 4535186. У цей час гідрохлорид венпролонгованої дії, що містять венлафаксин, молафаксину у вигляді пресованих таблеток застожуть бути одержані без застосування гідроксипросовується для лікування дорослого з інтервалом пілметилцелюлози, як це описано в ЕР 0797991 дозування 75-350мг/день, шляхом прийому роздіА1, особливо це стосується сфероїдів, що містять льного дозування два або три рази на день. При менші кількості венлафаксину, ніж кількості спецітерапевтичному дозуванні таблеток гідрохлориду ально описані в ЕР 0797991 А1. Відсутність гідроквенлафаксину, швидке розчинення приводить до сипропілметилцелюлози в сфероїдах дозволяє швидкого збільшення вмісту активної сполуки в спростити процес їх виробництва, особливо це плазмі крові відразу після прийому лікарського стосується процесу виробництва сфероїдів в козасобу, з подальшим зменшенням рівнів вмісту в мерційному масштабі. плазмі крові протягом декількох годин, по мірі того, У відповідності до даного винаходу, забезпеяк активна речовина виводиться з організму або чуються інкапсульовані композиції більш пролонметаболізує, аж до досягнення субтерапевтичних гованого вивільнення (ER), що містять гідрохлорид рівнів вмісту в плазмі через дванадцять годин пісвенлафаксину як активного лікарського компоненля застосування, внаслідок чого потрібний додатту, які при застосуванні як разової дози забезпековий прийом ліків. При схемі лікування, що включують терапевтичний рівень вмісту активного комчає багаторазовий прийом лікарського засобу понента в сироватці крові протягом двадцяти протягом дня, найчастіше побічною дією, що зучотирьох годинного періоду. стрічається є нудота, яка виявляється, приблизно, Внаслідок застосування венлафаксинової у 45% пацієнтів, що проходять лікування гідрохлокомпозиції даного винаходу забезпечується спосіб ридом венлафаксину. Приблизно у 17% пацієнтів одержання згладженого профілю залежності контрапляється блювота. центрації ліків в плазмі крові від часу, внаслідок У Європейському патенті ЕР 0797991 А1 розкчого здійснюється більш жорсткий контроль терариваються інкапсульовані композиції венлафаксипевтичного інтервалу вмісту в плазмі, ніж у випадну пролонгованої дії, в яких гідроксипропілметилку застосування багаторазового денного дозуванцелюлозу використовують при одержанні ня. Іншими словами, даний винахід передбачає венлафаксин-вмісних сфероїдів практичного призспосіб усунення різких підйомів і спадів (гори і доначення. У ЕР 0797991 А1 зазначається, що одерлини) рівнів вмісту ліків в плазмі крові, індукованих жання рецептури тривалої дії на основі гідрохлобагаторазовим денним дозуванням традиційних риду венлафаксину виявилося абсолютно таблеток гідрохлориду венлафаксину негайного несподіваним, оскільки доведено, що гідрохлорид вивільнення. По суті, після застосування композивенлафаксину надзвичайно розчинний у воді. цій пролонгованого вивільнення даного винаходу, Більш того численні спроби одержання таблеток рівні вмісту гідрохлориду венлафаксину в плазмі пролонгованого вивільнення за гідрогельною техпідвищуються в період часу між приблизно п'ятою і нологією виявилися безплідними в зв'язку з тим, восьмою годинами (оптимально, приблизно, через що пресовані таблетки були фізично нестабільнишість годин) і потім починають падати тривало і, ми (погана пресованість або проблеми при нанепрактично лінійно знижуючись від максимального сенні покриття) або дуже швидко розчинялися при рівня вмісту в плазмі протягом часу, що залишився дослідженні. Звичайно, таблетки, приготовані у з 24-годинного періоду, при цьому підтримується, вигляді гідрогельних рецептур пролонгованої дії, принаймні, пороговий терапевтичний рівень вмісту розчинялися на 40-50% за 2 години, на 60-70% за ліків протягом усього двадцяти чотирьох годинного 4 години і на 85-100% за 8 годин. періоду часу. На відміну від цього, традиційні табУ патенті ЕР 0797991 А1 також зазначається, летки гідрохлориду венлафаксину негайного вивіщо було приготовано велике число сфероїдних льнення створюють максимальні рівні вмісту ліків рецептур з використанням різних сортів мікрокрисв плазмі крові за 2-4 години. Отже, згідно з одним з талічної целюлози і гідроксипропілметилцелюлози, аспектів даного винаходу забезпечується спосіб різних кількостей гідрохлориду венлафаксину і регулювання підйомів і спадів рівнів вмісту в плазнаповнювача, різних зв'язуючих, наприклад, полімі крові, супроводжуючих застосування таблеток вінілпіролідону, метилцелюлози, води і поліетилегідрохлориду венлафаксину у вигляді багаторазонгліколя різної молекулярної ваги з тим, щоб знайвого денного дозування, який включає введення ти рецептуру, що забезпечує одержання пацієнту, потребуючому лікування гідрохлоридом 7 77145 8 венлафаксину, один раз на день композиції гідровенлафаксину, таке покриття, переважно, станохлориду венлафаксину пролонгованого вивільвить близько 2-12% і, більш переважно, близько 6нення. 8ваг.% від загальної ваги покритого сфероїда. ЗгіЗастосування композицій гідрохлориду вендно з варіантом втілення, в якому ядро сфероїду лафаксину даного винаходу, що вводяться один містить близько 6-29ваг.% гідрохлориду венлафараз на день, зменшує за рахунок звикання стан ксину, покриття, переважно, становить 2-8%, і нудоти і позиви до блювоти, які характерні для більш переважно, 3-6ваг.% від загальної ваги покзастосування багаторазового добового дозування. ритого сфероїда. У клінічних випробуваннях гідрохлориду венлафаЗгідно з ще одним аспектом, даний винахід ксину пролонгованого вивільнення було встановзабезпечує композицію пролонгованого вивільлено, що імовірність розвитку стану нудоти в ході нення, що включає терапевтично ефективну кільдослідження суттєво знижується після першого кість таких покритих сфероїдів, що містять гідрохтижня. Венлафаксин пролонгованого вивільнення лорид венлафаксину і мікрокристалічну целюлозу. виявив статистично значуще поліпшення в порівКрім цього, винахід передбачає інкапсульовані нянні з традиційними таблетками гідрохлориду композиції пролонгованого вивільнення, що місвенлафаксину в ході двох клінічних випробувань тять терапевтично ефективну кількість таких поктривалістю у вісім тижнів і одного 12-тижневого ритих сфероїдів, з наступним профілем розчиненвипробування. Таким чином, згідно з цим аспектом ня в очищеній воді при 37°С в USP апараті 1 даного винаходу, що стосується застосування, (кошик) при швидкості обертання 100об/хв: передбачається спосіб зменшення нудоти і позивів до блювоти, характерної для застосування гідрохТаблиця А лориду венлафаксину, який полягає в прийомі пацієнтом, потребуючим лікування гідрохлоридом Середня кількість вивільненого гідЧас(год.) венлафаксину, композиції гідрохлориду венлафакрохлориду венлафаксину, % сину пролонгованого вивільнення, яку застосову2 80 лорид венлафаксину, є поліморфною речовиною. Серед форм, виділених і охарактеризованих до Згідно з переважним варіантом втілення петеперішнього часу, форма І розглядається, як кіредбачається терапевтичний сфероїд, що включає нетичний продукт кристалізації, який може бути ядро, яке містить близько 30-40% гідрохлориду перетворений в форму II в ході нагрівання в крисвенлафаксину і близько 60-70% мікрокристалічної талізаційному розчиннику. Форми І і II не розрізняцелюлози і покриття з суміші етилцелюлози і гідються за температурами плавлення, але мають роксипропілметилцелюлози, що становить близьдеякі відмінності в спектрах інфрачервоного вико 2-12% від загальної ваги, причому всі процентні промінювання і рентгенограмах. Будь-які з поліспіввідношення приведені в розрахунку ваг./ваг., а морфних форм, таких як форма І або форма II, вказане ядро, переважно, практично не містить можуть використовуватися в композиціях даного гідроксипропілметилцелюлози. Згідно з таким вавинаходу. Мікрокристалічна целюлоза, що є комріантом втілення винаходу переважно, щоб ядро понентом ядер сфероїдів даного винаходу, може містило близько 35-40% гідрохлориду венлафакявляти собою будь-яку мікрокристалічну целюлозу сину і близько 60-65% мікрокристалічної целюлоNF фармацевтичного сорту, наприклад, Avicel зи, а покриття становило близько 6-8% від загальPH101. ної ваги. Згідно з таким переважним варіантом Згідно з одним з своїх аспектів, даний винахід втілення, винахід також передбачає композицію передбачає поліпшене ядро сфероїдів пролонгопролонгованого вивільнення, що містить терапевваного вивільнення, що складаються з гідрохлоритично ефективну кількість таких сфероїдів з покду венлафаксину і мікрокристалічної целюлози, риттям, а також інкапсульовану композицію прояке, переважно, практично не містить гідроксипролонгованого вивільнення, що містить пілметилцелюлозу. Згідно з одним з варіантів втітерапевтично ефективну кількість таких покритих лення цього аспекту винаходу, ядро сфероїду міссфероїдів, що мають характеристики розчинення, тить близько 30-40ваг.% гідрохлориду приведені в таблиці А. венлафаксину і, переважно, близько 35-40ваг.% Згідно з ще одним переважним варіантом втігідрохлориду венлафаксину. Ще в одному варіанті лення передбачається терапевтичний сфероїд, що втілення цього аспекту, ядро сфероїду містить від включає ядро, яке містить близько 6-29% гідрохблизько 6 до близько 29%, переважно, близько 8лориду венлафаксину і близько 94-71% мікрокрис25%, і, більш переважно, близько 8-18ваг.% гідроталічної целюлози і покриття з суміші етилцелюхлориду венлафаксину. лози і гідроксипропілметилцелюлози, що Згідно з іншим аспектом винаходу, ядро сфестановить близько 2-8% від загальної ваги, причороїду має покриття, що включає етилцелюлозу і му всі співвідношення дані у вираженні ваг./ваг., а гідроксипропілметилцелюлозу. Таке покриття, певказане ядро переважно практично не містить гідреважно, містить 80-90% етилцелюлози і 10-20% роксипропілметилцелюлози. Згідно з цим варіангідроксипропілметилцелюлози в розрахунку вага том втілення переважно, щоб ядро містило близьна вагу. Згідно з варіантом втілення, в якому ядро ко 8-25%, і більш переважно, близько 8-18% сфероїду містить близько 30-40ваг.% гідрохлориду гідрохлориду венлафаксину і близько 82-75% і, 9 77145 10 більш переважно, близько 82-92% мікрокристалічсуміші гідрохлориду венлафаксину з мікрокристаної целюлози, і щоб покриття становило, переважлічною целюлозою і надання одержаній суміші но, близько 6-8%, і, більш переважно, близько 3сферичної форми. 6ваг.% від загальної ваги покритого сфероїду. ЗгіНаведені нижче приклади ілюструють практидно з цим переважним варіантом втілення даний чну реалізацію даного винаходу без обмеження винахід також передбачає композицію пролонгойого обсягу. ваного вивільнення, що містить терапевтично Капсули гідрохлориду венлафаксину пролонефективну кількість таких сфероїдів з покриттям, а гованого вивільнення з гідроксипропілметилцелютакож інкапсульовану композицію пролонгованого лозою (НРМС) вивільнення, що містить терапевтично ефективну Приклад 1 кількість таких сфероїдів з покриттям, що мають Суміш, що містить 44,8 частин (88,4% вільної характеристики розчинення, приведені в таблиоснови) гідрохлориду венлафаксину, 74,6 частин ці А. мікрокристалічної целюлози NF і 0,60 частини гідЗгідно з іншим аспектом, даний винахід забезроксипропілметилцелюлози 2208, USP, перемішупечує спосіб одержання описаних вище ядер сфевали при додаванні 41,0 частини води. Пластичну роїдів, що полягає в екструдуванні суміші гідрохмасу одержаного матеріалу екструдували, додалориду венлафаксину і мікрокристалічної вали сферичну форму і сушили з одержанням целюлози з подальшим наданням одержаній суядер сфероїдів або непокритих сфероїдів, які місміші сферичної форми. У додатковій стадії, на такі тять лікарський засіб. ядра сфероїдів наносять покриття з суміші етилЗдійснювали перемішування 38,25 частин целюлози і гідроксипропілметилцелюлози з одеретилцелюлози, NF, HG2834 і 6,75 частин гідроксижанням покритих сфероїдів пролонгованого вивіпропілметилцелюлози 2910, USP в суміші хлорисльнення даного винаходу, переважно, що мають того метилену і безводного метанолу в співвіднобажані характеристики швидкості вивільнення лішенні 1:1 об/об до утворення розчину матеріалу карського засобу. На додатковій стадії, покриті плівкового покриття. сфероїди сортують шляхом просіювання і відібрані Псевдозріджений шар ядер сфероїдів (непосфероїди використовують для заповнення капсул критих сфероїдів) обробляли 0,667 частинами поз одержанням капсул пролонгованого вивільнення криваючого розчину з розрахунку на одну частину даного винаходу. ядер сфероїдів, внаслідок чого одержували покриПлівкове покриття містить 80-90% етилцелюті плівкою сфероїди пролонгованого вивільнення, лози, NF і 10-20% гідроксипропілметилцелюлози, що мають 3%-ий рівень покриття. USP в співвідношенні ваг./ваг. Переважно, щоб Одержані сфероїди сортували шляхом просіетилцелюлоза мала вміст етоксигруп 44,0-51% і ювання з метою відбору покритих сфероїдів з діав'язкість 5% водного розчину, що складає 50 санметром 0,85-1,76мм. Загальноприйнятим спосотипуаз, і, переважно, щоб використовувалася гідбом, такими відібраними сфероїдами з плівковим роксипропілметилцелюлоза сорту USP 2910 з в'язпокриттям заповнювали тверді желатинові капкістю 2% водного розчину, що складає 6сп, при сули. вмісті метоксигруп 28-30% і гідроксипропоксигруп Приклад 2 7-12%. Переважно, щоб використовувалася етилПовторювали методику, описану в прикладі 1, целюлоза сорту Aqualon HG 2834. Гідроксипропілза винятком того, що використали 1,11 частин розметилцелюлоза 2910 USP і етилцелюлоза NF мочину плівкового покриття з розрахунку на одну жуть бути замінені в композиції на інші частину ядер сфероїдів (непокритих сфероїдів) еквіваленти, що мають ті ж хімічні і фізичні хараквнаслідок чого одержували 5%-ий рівень покриття. теристики, що і згадані вище патентовані продукПриклад 3 ти, без зміни концепції винаходу. (У ЕР 0797991 А1 Повторювали методику, описану в прикладі 1, вказується, що гідроксипропілметилцелюлози за винятком того, що використали 1,33 частин роз2208 USP, КЗ, Dow з в'язкістю 2% водних розчинів чину плівкового покриття з розрахунку на 1 частипорядку 3сп, вмістом метоксигруп 19-24% і вмістом ну ядер сфероїдів (непокритих сфероїдів) внаслігідроксипропоксигруп порядку 4-13%, переважні док чого одержували 6%-ий рівень покриття. для використання в ядрі сфероїда в плані практиПриклад 4 чної реалізації екструзії сфероїдів). Повторювали методику, описану в прикладі 1 Крім того, даний винахід забезпечує спосіб виза винятком того, що використали 1,55 частин розробництва ядер сфероїдів, що містять гідрохлорид чину плівкового покриття з розрахунку на 1 частивенлафаксину, що полягає в формуванні ядер ну непокритих сфероїдів внаслідок чого одержусфероїдів з композиції, що містить гідрохлорид вали 7%-ий рівень покриття. венлафаксину і мікрокристалічну целюлозу, приФахівцеві в даній області техніки повинно бути чому така композиція практично не містить гідрокзрозуміло, що даний винахід може бути реалізовасипропілметилцелюлози. Такий спосіб також ний на практиці з використанням традиційних ексвключає додаткову стадію, що полягає в формутрудерів декількох типів. Однак, екструдери з вузванні сфероїдів шляхом покриття ядер сфероїдів лом подачі самотоком шнекового типу і випускним сумішшю етилцелюлози і гідроксипропілметилцевузлом з циліндричною шестернею (наприклад, люлози. Додаткова стадія включає сортування Hutt Pellitizer моделі № GCS-200/80) або з вузлом просіюванням сфероїдів і використання відібраних подачі самотоком і радіальним ґратчастим вивансфероїдів для заповнення капсул. Переважно, таженням (наприклад, Nica Extruder моделі щоб на попередніх стадіях відбувалося форму№Ε140) є більш переважними ніж екструдери з вання ядер сфероїдів шляхом екструдуювання подачею самотоком і циліндричним розвантажу 11 77145 12 вальним блоком (наприклад, Alexanderwerk моделі №СІ/10071605). Таблиця 1 Капсули пролонгованого вивільнення на основі гідрохлориду венлафаксину без НРМС Прийнятні швидкості Приклад 5 розчинення покритих сфероїдів Готували сфероїди даного винаходу, що містять 8,25% (ваг./ваг.) гідрохлориду венлафаксину, Середня кількість вивільненого гідроЧас (год) причому залишок (91,75%ваг./ваг.) являв собою хлориду венлафаксину, % мікрокристалічну целюлозу, що мають покриття в 2 80 №2 до цільової ваги заповнення в 236мг. Приклад 6 Партії сфероїдів з покриттям, що містять гідГотували інші сфероїди даного винаходу, що рохлорид венлафаксину, які мають швидкість розмістять 16,5% (ваг./ваг.) гідрохлориду венлафакчинення, відповідну даним таблиці 1, вміщували в сину, причому залишок (83,5%ваг./ваг.) являв сотверді желатинові капсули в таких кількостях, які бою мікрокристалічну целюлозу, що мають покритнеобхідні для одержання бажаних стандартних тя в кількості 4-6% (ваг./ваг.), переважно, 5%, від доз. Стандартна одинична доза, що використовузагальної ваги. Такими сфероїдами, що містять ється в цей час в таблетці негайного вивільнення 16,5% гідрохлориду венлафаксину і такими, що (IR) містить кількості гідрохлориду венлафаксину, мають 5% покриття, наповнювали білі непрозорі еквівалентну 25мг, 37,5мг, 50мг, 75мг і 100мг веноболонки №2 до цільової ваги заповнення в 122мг. лафаксину. Капсули даного винаходу заповнюють Стабільність капсул, що містять 16,5% таким чином, щоб забезпечити кількість гідрохло(ваг./ваг.) гідрохлориду венлафаксину (в капсулі з риду венлафаксину, еквівалентну кількості, що дозою в 18,75мг) без НРМС в ядрі сфероїду, еквівикористовується в таблетках, що випускаються в валента стабільності таких капсул з більш високицей час, аж до 150мг гідрохлориду венлафаксину. ми концентраціями гідрохлориду венлафаксину, Розчинність капсул з гідрохлоридом венлафащо містять НРМС в ядрі сфероїду, яка зберігаєтьксину пролонгованого вивільнення (ER) визначали ся протягом до шести місяців. У обох випадках, до відповідно до вказівок U.S.Pharmacopoeia (USP), з кінця шостого місяця концентрація венлафаксину використанням апарату 1, працюючого з швидкісзберігається на рівні 98% або вище від вихідної тю обертання 100об/хв при 0,9л води. Через певні концентрації і детектується менше одного відсотку періоди часу відбирали відфільтровуванні зразки домішок. Крім цього, в клінічних випробуваннях на середи розчину. Оптичну густину прозорого розчилюдях, була продемонстрована доза-залежна ну визначали в області 240-450 нанометрів (нм) ефективність капсул, що містять 16,5% (ваг./ваг.) відносно середи розчину. Нульову лінію проводигідрохлориду венлафаксину без НРМС в ядрі сфели від 450нм через 400нм і продовжували до роїду. 240нм. Оптичну густину при довжині хвилі максиПрийнятність нанесеної кількості покриття вимального поглинання (біля 274нм) визначали відзначалася по аналізу швидкості розчинення готоносно такої нульової лінії. Шість твердих желативих покритих сфероїдів перед інкапсулюванням. нових капсул заповнювали теоретичною кількістю Вивчення розчинення проводили в очищеній воді сфероїдів з гідрохлоридом венлафаксину і провопри 37°С, з використанням апарату USP 1 (кошик) дили вимірювання їх розчинності. Стандартні зрапри швидкості обертання 100об/хв. зки складалися з стандартних розчинів гідрохлоВідповідність з даними по швидкості розчириду венлафаксину і поправочного розчину нення, приведеними в таблиці 1, забезпечує дважелатинової капсули. дцяти чотирьох годинне збереження в крові тераПроцентну кількість вивільненого гідрохлориду певтичних рівнів вмісту лікарського компонента венлафаксину визначали з наступного рівняння: капсул пролонгованого вивільнення даного винаходу. У тому випадку, коли партія покритих сферо% вивільнено го гідрохлори ду венлафакси ну їдів вивільняє лікарську речовину дуже повільно, As Wr S VI 0,888 100 для відповідності з бажаними значеннями швидкості розчинення за результатами дослідження, часAr V 2 C тина непокритих сфероїдів або сфероїдів з меншою кількістю покриття може додаватися до цієї де As являє собою оптичну густину зразка, Wr партії з метою забезпечення, після ретельного - вага еталона, мг; S - концентрація еталона, у перемішування, посиленої дози для швидкого підвигляді десяткового дробу; VI - об'єм середовища вищення рівня вмісту ліків в крові. Партія покритих розчинника, що використовується для розчинення сфероїдів, що вивільняє лікарську речовину дуже стандартної дози, мл; 0,886 - процентна кількість швидко, може бути піддана нанесенню додаткововільної основи, Аr - оптична густина стандартного го плівкового покриття з метою відповідності бапрепарату, V2 - об'єм еталонного розчину, мл; а С жаному профілю розчинення. - вага капсули в мг. У приведеній нижче таблиці 2, представлені дані з ЕР 0797991 А1, що демонструють тимчасову залежність вмісту венлафаксину в плазмі крові 13 77145 14 чоловіків для однієї 75мг традиційної таблетки вали гідрохлорид венлафаксину згідно з схемою негайного вивільнення (IR), що приймається кожні лікування, внаслідок чого рівень вмісту ліків в пла12 годин, двох 75мг капсул пролонгованого вивізмі крові в нульовий момент, відповідний початку льнення (ER), що приймаються одночасно кожні застосування дозування, не рівний нулю. Як кап24 години, і однієї 150мг капсули вивільнення (ER), сули пролонгованого вивільнення використовуващо пролонгується, що приймається однократно ли препарати, описані в ЕР 1797991 А1, які містикожні 24 години. Об'єкти дослідження вже отримули НРМС в сфероїдах. Таблиця 2 Порівняння залежності вмісту венлафаксину в плазмі крові (нг/мл)від часу для традиційної таблетки (не пролонгованого вивільнення) і капсул пролонгованого вивільнення (ER) Час, 75мг таблетка негайного (год.) вивільнення (IR) (q 12год) 0 62,3 0,5 76,3 1 135,6 2 212,1 4 162,0 6 114,6 8 86,7 10 12 51,9 12,5 74,7 13 127,5 14 161,3 16 134,6 18 106,2 20 83,6 24 57,6 2 капсули по 75 г пролонгованих вивільнення (ER) (q 24год) 55,0 Одна 150мг капсула пролонгованого вивільнення (ER) (q 24год) 55,8 53,3 69,8 138,6 149,0 129,3 118,4 105,1 53,2 70,9 133,3 143,5 129,5 114,4 105,8 90,5 78,2 91,3 78,5 62,7 56,0 63,3 57,3 Результати, представлені в таблиці 2 показують, що рівні вмісту ліків в плазмі крові дуже близькі при застосуванні двох капсул пролонгованого вивільнення (ER) із вмістом гідрохлориду венлафаксину 75мг/капсула і застосуванні однієї капсули пролонгованого вивільнення (ER) із вмістом гідрохлориду фенлафаксину 150мг/капсула. Представлені дані також свідчать про те, що рівні вмісту ліків в плазмі крові через 24 години для будьякого з режимів пролонгованого вивільнення дуже близькі до значення, що досягається у випадку двох 75мг таблеток гідрохлориду венлафаксину негайного вивільнення, що застосовуються з 12годинним інтервалом. Крім цього, рівні вмісту венлафаксину в плазмі крові, що забезпечуються застосуванням композиції пролонгованого вивільнення, не збільшуються до максимальних значень, які досягаються при роздільному застосуванні традиційних таблеток негайного вивільнення з 12 годинним інтервалом. Максимальний рівень вмісту венлафаксину при застосуванні композицій пролонгованого вивільнення (ER), трохи нижче за 150нг/мл, досягається приблизно за шість годин, плюс-мінус дві години, з розрахунку на таку конкретну дозу, що застосовується в теперішній час на пацієнтах при лікуванні гідрохлоридом венлафаксину негайного вивіль нення (IR). Максимальний рівень вмісту венлафаксину в плазмі крові, трохи вище за 200нг/мл, після застосування композиції негайного вивільнення (IR), досягається через дві години і після цього швидко падає. Приведена нижче таблиця 3, взята з ЕР 0797991 А1, демонструє рівні вмісту венлафаксину в плазмі крові чоловіків з нульовим рівнем вмісту ліків в плазмі крові в початковий момент часу. Знову, максимальна концентрація венлафаксину в плазмі крові спостерігається, приблизно, через 6 годин після застосування вказаних кількостей капсул пролонгованого вивільнення з гідрохлоридом венлафаксину. У суб'єктів лікування, що отримували одну 50мг таблетку негайного вивільнення, через 4 години спостерігали максимальний вміст ліків в плазмі крові. З метою порівняння, потрібно зазначити, що рівень вмісту венлафаксину в плазмі крові пацієнтів після прийому таблеток традиційної композиції, може бути помножений на 3 для апроксимації з очікуваними рівнями вмісту в плазмі після прийому однократної 150мг дози традиційної композиції. Як капсули пролонгованого вивільнення (ER) застосовували капсули, описані в ЕР 0797991 А1, які містили НРМС (гідроксипропілметилцелюлозу) в сфероїдах. 15 77145 16 Таблиця 3 Рівні вмісту ліків в плазмі крові чоловіків, на яких раніше не застосовували венлафаксин Час, годин 0 1 1,5 2 4 6 8 10 12 14 16 20 24 28 36 48 1 50мг таблетка негайного вивільнення (IR) 0 27,87 44,12 54,83 66,38 49,36 30,06 21,84 15,91 13,73 10,67 5,52 3,56 2,53 1,44 0,66 2 75мг капсули пролонгованого вивільнення (ER) 0 1,3 6,0 20,6 77,0 96,5 93,3 73,2 61,3 52,9 47,5 35,2 29,3 23,4 11,9 5,8 Рівні вмісту венлафаксину в плазмі крові вимірювали по наступній методиці. Зразки крові об'єктів лікування збирали в гепаринізовані пробірки для аналізу крові, після чого пробірки декілька разів обережно перевертали. Якнайшвидше, пробірки піддавали центрифугированию, яке здійснювали протягом 15 хвилин з швидкістю 2500об/хв. Плазму крові переносили піпеткою в пластмасові пробірки і зберігали при -20°С до завершення аналізу. До 1мл кожного зразку плазми в пластмасовій пробірці додавали по 150мкл розчину внутрішнього стандарту (150мкг/мл). У кожну пробірку додавали насичений розчин борату натрію (0,2мл) і вміст інтенсивно перемішували. У кожну пробірку додавали по п'ять мл етилового ефіру, після чого пробірки закривали і струшували з високою швидкістю протягом 10 хвилин. Після цього, пробірки центрифугували з швидкістю 3000об/хв протягом 5 хвилин. Водний шар виморожували на сухому льоді, а органічний шар переносили в чисту пробірку з кришкою, що загвинчується. У кожну пробірку додавали по 0,3мл 0,01н НСІ після чого пробірки Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 1 150мг капсул а пролонгованого вивільнення (ER) 0 0 2,2 12,8 81,0 94,4 86,9 72,8 61,4 51,9 41,1 34,0 28,5 22,9 13,5 5,2 струшували з високою швидкістю протягом 10 хвилин. Водний шар виморожували, а органічний шар відділяли і викидали. У кожну пробірку додавали по 50мкл рухомої фази (ацетонітрил: 0,1М одноосновний амонійфосфатний буфер в співвідношенні 23:77, рН 4,4), одержану суміш інтенсивно перемішували і 50мкл зразку вводили в колонку Supelko Supelcoil LC-8-DB, розміром 5см 4,6мм, 5мкл рідинного хроматографа високого тиску , забезпеченого детектором Waters Lambda Max 481 або його еквівалентом, працюючим при довжині хвилі 229нм. Як стандарти використали розчини з різними концентраціями гідрохлориду венлафаксину. Таким чином, бажана швидкість розчинення стандартної дози гідрохлориду венлафаксину пролонгованого вивільнення, яку неможливо забезпечити з використанням технології одержання таблеток з гідрогелю, відповідно до даного винаходу, була досягнута за допомогою сфероїдних композицій з додатковим плівковим покриттям. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601