Фармацевтична композиція відстроченого вивільнення у формі таблетки, що містить сіль праміпексолу, та спосіб лікування пацієнта

2 (19) 1 3 80831 еквівалент моногідрату дигідрохлориду праміпексолу. 10. Композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів, яка додатково включає покриття на таблетці. 11. Композиція за пунктом 10, в якій вказане покриття є шаром, який контролює вивільнення. 12. Композиція за пунктом 11, в якій шар, що контролює вивільнення, складає від 1 до 15 % від ваги таблетки. 13. Композиція за пунктом 10, в якій вказане покриття є нефункціональним покриттям. 14. Фармацевтична композиція у формі таблетки, що доставляється орально, яка має ядро, що включає моногідрат дигідрохлориду праміпексолу у кількості 0,375, 0,75, 1,5, 3 або 4,5 мг, диспергований у матриксі, що включає (а) НРМС типу 2208 у кількості від 35 до 50 % від ваги таблетки та (b) попередньо желатинований крохмаль, який має межу міцності на розрив принаймні 0,15 кН см Даний винахід відноситься до композицій таблеток та, зокрема, до композиції таблеток відстроченого вивільнення для оральної доставки розчинного у воді лікарського засобу або пролікарської форми на прикладі дигідрохлориду праміпексолу. Багато активних фармацевтичних агентів, включаючи лікарські засоби та пролікарські форми, рецептуються як дозовані форми, що доставляються орально та забезпечують відстрочене вивільнення (що також відоме як повільне вивільнення або подовжене у часі вивільнення) таких агентів протягом періоду часу, що є ефективним для того, щоб дозволити здійснювати введення один раз на день. Добре відома система для рецептування таких дозованих форм включає матрикс, що містить гідрофільний полімер, в якому диспергований агент, при цьому агент вивільняється протягом певного періоду часу у шлунково-кишковому тракті завдяки розчиненню або вимиванню матриксу. Дозовані форми відстроченого вивільнення, що містять таку матриксну систему, традиційно виготовляють як спресовані таблетки, що описуються у даній заявці як «матриксні таблетки». Лікарські засоби або пролікарські форми, що мають відносно високу розчинність у воді, наприклад, розчинність, яка складає приблизно 10мг/мл або більше, зараз ставлять перед спеціалістами задачу створення композицій, що забезпечують дозовану форму відстроченого вивільнення, і чим вищою є розчинність, тим складнішою ε задача. Такі задачі добре проілюстровані у випадках дигідрохлориду 4 при вмісті сухого залишку 0,8, при вмісті від 45 до 65 % від ваги таблетки, при цьому вказане ядро має покриття, що складає від 2 до 7 % від ваги таблетки, покриття також включає гідрофобний або нерозчинний у воді компонент на основі етилцелюлози, а також поротвірний компонент на основі НРМС у кількості від 10 до 40 % від ваги компоненту на основі етилцелюлози. 2 15. Спосіб лікування пацієнта, який має стан або розлад, при якому призначають агоніст допамінового рецептора D2, при цьому спосіб передбачає оральне введення пацієнтові фармацевтичної композиції за будь-яким з попередніх пунктів. 16. Спосіб за пунктом 15, при якому композиція вводиться не частіше, ніж один раз на день. 17. Спосіб за пунктом 15 або 16, в якому стан або розлад є хворобою Паркінсона або ускладненням, яке з нею асоціюється. праміпексолу, розчинність якого у воді складає приблизно 200мг/мл. Праміпексол (І) представляє собою агоніст допамінового рецептора D2, який є корисним при лікуванні хвороби Паркінсона. Праміпексол у вигляді своєї солі дигідрохлориду є комерційно доступним у Сполучених Штатах як таблетки MirapexÒ, які одержують від Pharmacia & Upjohn. Вони представляють собою таблетки негайного вивільнення, що мають концентрацію 0,125мг, 0,25мг, 0,5мг, 1,0мг та 1,5мг та призначені для орального введення по одній таблетці тричі на день для забезпечення добової дози від 0,375 до 4,5мг. [Див. Phisicians' Desk Reference, 57-е видання (2003), 2768-2772]. Дози в даному випадку виражаються у кількостях моногідрату дигідрохлориду праміпексолу, якщо не вказано інше; при цьому 1,0мг моногідрату дигідрохлориду праміпексолу еквівалентий приблизно 0,7мг основи праміпексолу. Дозовий режим, який передбачає триразовий добовий прийом для таблеток дигідрохлориду праміпексолу негайного вивільнення, є добре переносимим, але відповідність вимогам пацієнта значно поліпшиться, якщо буде можливим режим введення один раз на день. У цьому зв'язку слід зазначити, що первинне призначення лікарського засобу є дуже важливим при хворобі Паркінсона, яке є захворюванням, що стає більш 5 80831 6 переважаючим у похилому віці та часто середовищі. Межа міцності на розрив одержаних супроводжується ослабленням пам'яті. Режим таблеток вираховується, виходячи з твердості. введення один раз на день буде особливо Патенти та публікації, які були процитовані корисним для поліпшення прийнятності серед вище, введені у дану заявку як посилання. пацієнтів більш похилого віку Задача даного винаходу полягає у Було виявлено авторами даної заявки, що забезпеченні композиції таблетки відстроченого композиція дигідрохлориду праміпексолу у вивільнення розчинної у воді солі праміпексолу, гідрофільному матриксі таблетки звичайно що є прийнятною для орального введення один неадекватним чином забезпечує властивості раз на день. Подальшою задачею винаходу є відстроченого вивільнення, узгоджені з такими при забезпечення такої композиції, що має достатню дозуванні один раз на день. Характеристики твердість для того, щоб витримати операцію вивільнення можуть бути також модифіковані високошвидкісного таблетування, зокрема, шляхом покриття таблетки покриттям протистояти руйнуванню під час нанесення шару відстроченого вивільнення. Таке покриття типово покриття. Ще однією задачею винаходу є включає гідрофобний полімер та гідрофільний забезпечення фармацевтичної таблетки, яка пороутворювач. містить розчинну у воді сіль праміпексолу та Потреба у забезпеченні покриття навколо забезпечує терапевтичний ефект, що триває матриксної таблетки викликає додаткові протягом дня, при введенні один раз на день, без проблеми. Додаткові операції щодо обробки, які суттєвого збільшення частоти виникнення передбачаються на етапі покриття, вимагають шкідливих побічних ефектів. достатнього ступеня твердості таблетки для того, У даній заявці забезпечується фармацевтична щоб уникнути розламування та/або стирання під композиція відстроченого вивільнення у формі час цих операцій, зокрема, у випадку ситуації таблетки, що доставляється орально та включає високошвидкісного виробництва. розчинну у воді сіль праміпексолу, дисперговану у Як було показано, що є складним створити матриксі, що включає гідрофільний полімер та таблетку, яка має прийнятну комбінацію крохмаль, який має межу міцності на розрив, яка властивостей відстроченого вивільнення та складає, принаймні, приблизно 0,15кН см-2 при здатності до обробки, якщо лікарський засіб є вмісті сухого залишку, характерному для таблетки. таким, що має відносно високу розчинність, як у Композиція переважно демонструє властивості, які випадку дигідрохлориду праміпексолу. є достатніми для забезпечення терапевтичної [Патент США №6,197,339] розкриває таблетку ефективності, коли вводяться орально не частіше, відстроченого вивільнення, що включає (R)-5,6ніж один раз на добу пацієнту, який цього дигідро-5-(метиламіно)-4Н-імідазо[4,5-ij]-хінолінпотребує. 2(1Н)-он (Z)-2-бутендіоат (1:1) (малеат суманіролу) Також забезпечується спосіб лікування в матриксі, що включає пацієнта, який має стан або розлад, для яких гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) та призначають агоніст допамінового рецептора, при крохмаль. Таблетка розкрита як така, що є цьому спосіб передбачає оральне введення корисною при лікуванні хвороби Паркінсона. пацієнтові фармацевтичної композиції Крохмалі, які продемонстровані як прийнятні у відстроченого вивільнення у формі таблетки, що даній заявці, включають попередньо містить розчинну у воді сіль праміпексолу, желатинований крохмаль. дисперговану у матриксі, що включає гідрофільний [Патент США №5,458,887] розкриває таблетку полімер та крохмаль, який має межу міцності на контрольованого вивільнення, що включає розрив, яка складає, принаймні, приблизно 0,15кН осмотичне ядро, яке містить лікарський засіб у см-2 при вмісті сухого залишку, характерному для суміші з компонентом, який набухає у воді, таким, таблетки. як НРМС або поліетиленоксид, та покриття, що Термін "розчинна у воді" у даній заявці включає стійкий до води полімер та незначну означає, що сполука має розчинність принаймні кількість розчинної у воді сполуки, що діє як приблизно 10мг/мл. Якщо інше не вказано, то пороутворювач. При утворенні пор у покритті під "розчинність" у даній заявці означає розчинність у час розчинення сполуки, яка розчиняється у воді, воді при 20-25°С при будь-якому фізіологічно агент, який набухає у воді, як було згадано, прийнятному значенні рН. наприклад, при будьрозширює ядро та забезпечує збагачену якому рН у межах від приблизно 4 до приблизно 8. лікарським засобом поверхню, що входить у У випадку солі посилання у даній заявці на контакті зі шлунково-кишковим соком. розчинність у воді відноситься до солі, а не до [Патент США №5,656,296] розкриває вільної основи праміпексолу. композицію подвійного контрольованого "Сухий залишок" представляє собою вивільнення, що включає ядро, яке містить співвідношення абсолютної та уявної густини лікарський засіб, та наповнювач з низькою точкою спресованого зразка крохмалю. "Спресований плавлення, а також покривний шар, який вкриває зразок" у даній заявці представляє собою ядро, що включає нерозчинний у воді залежний від спресовану таблетку, яка виготовлена, наприклад, значення рН середовища полімер та розчинний у на таблетувальному пресі, що складається тільки воді полімер, який утворює плівку. зі зразка крохмалю, для якого є бажаним виміряти [Заявка ЄПВ №0933079] розкриває вказаний межу міцності на розрив Термін "сухий залишок, крохмаль, який є прийнятним для одержання характерний для таблетки" представляє собою таблеток, що мають високу твердість та навіть є твердий залишок, вибраний як такий, що є здатними до швидкої дезінтеграції у водному подібним до сухого залишку таблеток, одержаних 7 80831 8 згідно з винаходом. Типово, коли вибирають сухий Фіг.6 показує in vitro/in vivo кореляцію для залишок, що складає від приблизно 0,75 до таблеток 0,375мг дигідрохлориду праміпексолу приблизно 0,85, наприклад, 0,8. згідно з Прикладом 5. Термін "здатний до оральної доставки" в даній Фіг. 7 показує in vitro/in vivo кореляцію для заявці означає композицію, прийнятну для таблеток 0,375мг дигідрохлориду праміпексолу орального, включаючи пероральне та згідно з Прикладом 6. інтраоральне (наприклад, під'язикове або Фіг.8 показує in vitro/in vivo кореляцію для букальне) введення, проте композиції згідно з таблеток 0,375 мг дигідрохлориду праміпексолу даним винаходом є адаптованими, головним згідно з Прикладом 9. чином, для орального введення, тобто для В одному втіленні винахід забезпечує розсмоктування. Коли композиція знаходиться у фармацевтичну композицію у формі таблетки, що вигляді твердої дискретної речовини, такої, як доставляється орально та включає розчинну у таблетка або капсула, вона типово розсмоктується воді сіль праміпексолу. повністю або проковтується разом з водою або Бажані солі мають розчинність не більшу, ніж іншою рідиною, прийнятною для пиття. приблизно 50мг/мл, більш бажано не меншу, ніж "Пацієнт" в даній заявці представляє собою приблизно 100мг/мл. тварину будь-якого виду, переважно ссавця, При цьому зрозуміло, що згадування найбільш переважно людину. Стани та розлади, праміпексолу або його солі у даній заявці охоплює для яких призначається агоніст допамінового його рацемати, енантіомери, поліморфи, гідрати рецептора, що описуються в даній заявці, не та сольвати. обмежені станами та розладами, для яких агоніст Праміпексол (І) використовується переважно у допамінового рецептора спеціально схвалений формі свого S-енантіомера (S)-2-аміно-4,5,6,7регулюючими органами, а також включають інші тетрігідро-6-(пропіламіно)-бензотіазолу. Бажана стани та розлади, що відомі або передбачаються сіль праміпексолу представляє собою сіль практикуючим лікарем для лікування за допомогою дигідрохлориду, найбільш бажано у формі агоніста допамінового рецептора. "Лікування" у моногідрату. даній заявці охоплює профілактичне лікування, Композиції праміпексолу згідно з винаходом є якщо контекст заявки не передбачає іншого. переважно прийнятними для введення не частіше, Фіг.1 представляє собою графічне ніж один раз на день. Такі композиції ε корисними представлення взаємозв'язку межі міцності на при лікуванні будь-якого стану CNS або розладу, розрив серій попередньо желатинованого для якого терапевтично використовують крохмалю, як визначено в аналітичному способі праміпексол, але, зокрема, при хворобі Паркінсона згідно з винаходом при використанні часу та ускладненнях, які асоціюються з нею. витримування 4 секунди (Приклад 1 у даній Праміпексол та його солі, що є корисними у заявці), з просторовою межею міцності на розрив. даній заявці, можуть бути одержані за допомогою Фіг.2 представляє собою графічне способів, які відомі самі по собі, включаючи представлення взаємозв'язку межі міцності на процеси, розриті у патентах та іншій літературі, що розрив серій попередньо желатинованого відноситься до праміпексолу. крохмалю, як визначено в аналітичному способі Кількість солі праміпексолу, що є присутньою у згідно з винаходом при використанні часу композиції згідно з винаходом, є достатньою для витримування 90 секунди (Приклад 1 у даній забезпечення добової дози у вигляді однієї заявці), з просторовою межею міцності на розрив. невеликої кількості, наприклад, від 1 до приблизно Фіг.3 представляє собою графічне 4, таблеток, що вводяться в один і той самий час. представлення кореляції межі міцності на розрив Бажано, коли повна добова доза доставляється у серій попередньо желатинованого крохмалю з вигляді однієї таблетки. максимальною твердістю таблеток, які містять ці Кількість солі праміпексолу, що виражена як серії. еквівалент моногідрату дигідрохлориду Фіг.4 представляє собою графічне праміпексолу, та складає приблизно від 0,1 до представлення профілів розчинення in vitro трьох приблизно 10мг на таблетку, або від приблизно різних композицій таблеток відстроченого 0,05% до приблизно 5% від ваги композиції буде вивільнення, що містять 0,375мг моногідрату звичайно прийнятною. Бажано, коли присутня дигідрохлориду праміпексолу, як більш повно кількість від приблизно 0,2 до приблизно 6мг, описано в Прикладі 10. більш бажано кількість від приблизно 0,3 до Фіг 5 представляє собою графічне приблизно 5мг на таблетку Специфічні дозові зображення, одержане за допомогою вивчення РК кількості на таблетку, що передбачаються у даній людини, що показує залежне від часу значення заявці, включають 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 концентрації праміпексолу у плазмі крові після або 4,5мг моногідрату дигідрохлориду орального введення 0,375мг дигідрохлориду праміпексолу. праміпексолу, або у вигляді таблеток 0,125мг Композиція згідно з даним винаходом включає негайного вивільнення, що вводяться три рази на сіль праміпексолу, як визначено вище, день при 8-часових інтервалах, або у вигляді дисперговану в матриксі, що включає гідрофільний однієї дози 0,375мг кожної з трьох різних таблеток полімер та крохмаль, який має межу міцності на відстроченого вивільнення, як більш повно розрив, що складає, принаймні, приблизно 0,15кН описано у Прикладі 10. см-2 при вмісті сухого залишку, що є характерним для таблетки, наприклад, від приблизно 0,75 до приблизно 0,85, зокрема, 0,8. 9 80831 10 Гідрофільними полімерами, корисними згідно з композиції згідно з даним втіленням полягає в даним втіленням, є фармацевтично прийнятні тому, що він представляє собою зв'язувальний полімерні матеріали, які мають достатню кількість агент. Крохмаль, який відповідає критерію бажаної та розподіл гідрофільних замісників, таких як межі міцності на розрив, що визначений у даній гідрокси- та карбоксигрупи для забезпечення заявці, може в деяких випадках відноситься в гідрофільних властивостей полімеру у цілому. даній заявці до "суперзв'язувального агента". Прийнятні гідрофільні полімери включають без Кількість крохмалю у композиції згідно з даним обмеження, метилцелюлозу, НРМС (гіпромелозу), втіленням є типово вищою, ніж та, що традиційно кармелозу натрію (карбоксиметилцелюлозу присутня як зв'язувальний агент у таблеткових натрію) карбомер (поліакрилову кислоту). Може композиціях. Прийнятні кількості будуть звичайно використовуватися більше одного з таких знаходитися в межах від приблизно 25мас.% до полімерів. приблизно 75мас.%. Бажана кількість крохмалю НРМС представляє собою бажаний складає від приблизно 40% до приблизно 70%, гідрофільний полімер. Наявні різноманітні типи та більш бажано від приблизно 45% до приблизно марки НРМС. В одному втіленні використовується 65%, наприклад, приблизно 50% від ваги НРМС типу 2208, що переважно відповідає композиції. характеристикам, які представлені в стандартних Межа міцності на розрив може вимірюватися фармакопеях, таких, як USP 24. НРМС типу 2208 за допомогою будь-якого прийнятного аналізу. містить 19-24мас.% метокси та 4-12мас.% Операції ілюстративного аналізу описані [Hiestand гідроксипропокси замісників. Особливо прийнятні & Smith (1984), Powder Technology 38, 145-159 та НРМС мають номінальну в'язкість, яка Hiestand & Smith (1991) International Journal of коливається від приблизно 100 до приблизно Pharmaceutics 67, 231-246, ці статті введені в дану 10,000мПа; наприклад, прийнятний НРМС типу заявку як посилання]. 2208 є одним з таких, що мають номінальну Приклад тесту на встановлення межі міцності в'язкість приблизно 4,000, при цьому виміряна на розрив, який може використовуватися (в даній в'язкість його складає від приблизно 3,000 до заявці називається як «тест на визначення приблизно 5,600мПа. Такий НРМС є доступними, просторової межі міцності на розрив»), вимагає приготування серій спресованих зразків крохмалю, наприклад, як MethocelÒ K4MP від Dow Chemical після чого проводять визначення межі міцності на Co., суттєво еквівалентні продукти є доступними розрив спресованих зразків при використанні від інших виробників. комп'ютеризованого багатофункціонального Кількість гідрофільного полімеру у композиції приладу для випробування таблеток (МТТ). залежить від специфічного вибраного полімеру, Спресовані зразки готують при використанні різних від активного фармацевтичного агенту та від ступенів сили стискання для забезпечення бажаного профілю тривалого вивільнення. Типово, спресованих зразків, які характеризуються проте, коли гідрофільний полімер включається у інтервалом сухого залишку. Оскільки композиція кількості від приблизно 20% до приблизно 70%, для таблеток відстроченого вивільнення типово бажано від приблизно 30% до приблизно 60% та містить сухий залишок у кількості приблизно 0,8, більш бажано від приблизно 35% до приблизно корисними ε приготування спресованих зразків, які 50% від ваги композиції. В ілюстративному містять приблизно такий самий сухий залишок. випадку НРМС типу 2208 прийнятна кількість буде Абсолютна густина зразка крохмалю може звичайно знаходитися в інтервалі від приблизно бути визначена при використанні пікнометра з 30% до приблизно 60%, бажано від приблизно атмосферою гелію. 35% до приблизно 50%, наприклад, приблизно Контрольований за допомогою комп'ютера 40% від ваги композиції. об'ємний прес для таблеток використовують для Передбачається, без обмеження будь-якою одержання спресованих зразків. Різниця напруги теорією, що гідрофільний полімер функціонує для на виході продукції з формблоку та на лінії роз'єму забезпечення тривалого або відстроченого комірок таблетувального преса спочатку дорівнює вивільнення праміпексолу, наприклад, шляхом нулю. Пуансон та роз'ємна форма змащуються поступового розчинення або вимивання полімеру у порошком стеарату магнію та комплект комірок шлунково-кишковому тракті. поміщають в прес. Параметри компресії та Крохмалі, корисні у даній заявці, включають декомпресії вибирають на комп'ютері. Бажана крохмалі з будь-якого ботанічного виду, кількість крохмалю, який піддають ущільненню, наприклад, кукурудзи, пшениці, рису, тапіоку, зважується та розливається у порожнину комірок. картоплі, тощо. Бажані крохмалі мають відносно Одержаний пласт порошку вирівнюється за високе співвідношення амілози та амілопектину, та допомогою шпателя. Пуансон вставляють у містять, принаймні, приблизно 20%, більш бажано, комірку і починають контрольований за допомогою принаймні, приблизно 25%, амілози. Особливо комп'ютера цикл компресії/декомпресії. бажаним є попередньо желатинований крохмаль, Безпосередньо перед закінченням фази який представляє собою тип модифікованого компресії реєструють товщину спресованого крохмалю, що було піддано обробці для зразка, що вимірюється за допомогою LVDT забезпечення більш текучого крохмалю та такого, (лінійний варіабельний диференційний що здатний до безпосереднього стискання. Також перетворювач). Наприкінці фази компресії можуть використовуватися частково або повністю реєструють силу заключної компресії, що попередньо желатиновані крохмалі. вимірюється за допомогою напруги пуансона Передбачається, без обмеження будь-якою завантаженої комірки. теорією, що первинна функція крохмалю у 11 80831 12 Наприкінці фази декомпресії пуансон та залишку, що є характерним для бажаної таблетки штампувальну раму зміщують назад. Спресований відстроченого вивільнення. зразок видаляють з комірки та перевіряють на У відповідності з цим аналізом спресовані наявність дефектів, таких, як розтріскування або зразки крохмалю готували на стандартному злипання. Розтріскування може бути зменшене автоматичному таблетувальному пресі, шляхом збільшення часу декомпресії. Якщо використовуючи інтервал компресійних сил. спресований зразок не має дефектів, то Наприклад, на пресі Карвера (наприклад, Модель вимірюють його довжину, ширину, товщину та вагу 3888.1 DT0000), оснащеному плоским для того, щоб можна було проводити підрахунок інструментом прийнятного діаметру (наприклад, уявної густини. Сухий залишок підраховують 10/32 дюймів або приблизно 0,7см для шляхом ділення абсолютної густини на уявну спресованого зразка вагою 300мг), що працює при густину. компресійних силах від приблизно 4 до приблизно При одержанні МТТ для визначення межі 16кН (від приблизно 900 до приблизно 3600фунтміцності на розрив використовують прийнятне сила), при часі витримування, принаймні, програмне забезпечення. Пластина притискається приблизно 4 секунди, було виявлено задовільні до завантаженої комірки МТТ та набір комірок для результати. Для ілюстрації, такі спресовані зразки визначення межі міцності на розрив вислизує у можуть бути одержані при значенні 1000, 1500. МТТ, що знаходиться на протилежному боці від 2000 та 3000фунт-сила (4,45, 6,67, 8,90 та пластини. Сигнал від завантаженої комірки13,34кН). Бажано, коли використовують час піддають моніторингу за допомогою комп'ютера та витримування, принаймні, приблизно 10 секунд, доводять нульовий зсув утворювача сигналу для більш бажано, принаймні, приблизно 30 секунд, забезпечення позитивної базової лінії напруги ще більш бажано, принаймні, приблизно, 60 якомога ближче до значення 0. Поступальну секунд. Для ілюстрації, було встановлено, що час швидкість вибирають так, щоб вона генерувала витримування 90 секунд дає задовільні постійний час, який складає приблизно 15 секунд результати. Акуратно вимірювали вагу, діаметр та (звичайно швидкість, яку вибирають, буде товщину кожного спресованого зразка складати від приблизно 0,8 до приблизно 1,2мм с(альтернативно, діаметр може набувати значення, 1 ). що рівне такому для пристрою) для того, щоб Спресований зразок, який піддають дозволити проводити розрахунок уявної густини, і дослідженню, поміщають у пристрій для таким чином, вміст сухого залишку та абсолютну утримання комплекту для дослідження межі густину вимірювали так, як описано вище, міцності на розрив. Ходову частину запускають за наприклад, за допомогою пікнометра з допомогою комп'ютера, пересувають пластину до атмосферою гелію. спресованого зразка до тих пір. поки не Твердість кожного спресованого зразка, який визначають поверхню спресованого зразка, після було приготовлено таким чином, потім визначали цього зупиняють пластину за кілька міліметрів від за допомогою будь-якого прийнятного аналізу на спресованого зразка. Синхронізують осцилоскоп твердість таблетки, наприклад, при використанні для реєстрації сили, що прикладена до аналізатора твердості Key HT 500. Твердість ε спресованого зразка, та мотор повторно мірою сили, яка вимагається для руйнування запускають. Пластину вводять у спресований спресованого зразка, типово її виражають в зразок до тих пір, поки не виявляють одиницях, таких, як кілофунти (kр) або одиницях розламування, або за зображенням або за звуком, Стронга-Кобба (SCU). Твердість, що складає після цього ходову частину негайно рухають у приблизно 10,2kр або приблизно 14,4 SCU, зворотному напрямку. відповідає силі 0,1кН. Реєструють значення піку сили за допомогою Для цілей даного винаходу вважається, що сліду осцилоскопа. Межу міцності на розрив руйнівна сила для спресованого зразка ε підраховують, виходячи із значення піку сили, еквівалентною межі міцності на розрив. Таким використовуючи прийнятне комп'ютерне чином, межа міцності на розрив (sτ, в кН см-2) програмне забезпечення. може бути підрахована з рівняння 3 декількох дослідів при використанні sτ=2F/pDH спресованих зразків на рівні вмісту сухого залишку де F представляє собою силу, яка необхідна 0,8, при цьому дані наносять на графік та для того, щоб спричинити руйнування (у кН), D оцінюють межу міцності на розрив при вмісті представляє собою діаметр спресованого зразка сухого залишку 0,8. Якщо межа міцності на розрив (у см), а Н є товщиною спресованого зразка (у см). при вмісті сухого залишку 0,8 складає приблизно Наприклад, спресований зразок, що має діаметр 0,15кН см-2 або більше, то зразок крохмалю 0,7см, товщину 0,4см та твердість 20 SCU вважають таким, що ε прийнятним для (еквівалентна силі 0,139кН), має підраховану межу використання при одержанні композиції згідно з міцності на розрив 0,316кН см-2. даним втіленням винаходу. Взаємозв'язок між межею міцності на розрив У даній заявці було несподівано встановлено, та сухим залишком далі встановлюється для що набагато простіший аналіз, такий, що ε більш кожного зразка крохмалю. Це може бути здійснено прийнятним для запровадження при виробництві шляхом нанесення даних стосовно межі міцності набору, може використовуватися для оцінки межі на розрив та стосовно сухого залишку на графік міцності на розрив зразка крохмалю, зокрема, чи (сухий залишок має тенденцію до підвищення при має зразок крохмалю межу міцності на розрив, збільшенні компресійної сили, яка -2 принаймні, приблизно 0,15кН см при вмісті сухого використовується під час приготування 13 80831 14 спресованого зразка) або за допомогою Твердість може бути підвищена шляхом проведення регресійного аналізу. З цього збільшення компресійної сили, що взаємозв'язку можна оцінити межу міцності на використовується на таблетувальному пресі, але розрив при стандартизованому значенні сухого тільки до певного рівня Принаймні, у випадку залишку. Стандартизоване значення, вибране з таблеток, як описано у даній заявці, при певній такого, що є характерним для сухого залишку компресійній силі подальше збільшення бажаної таблетки відстроченого вивільнення, компресійної сили забезпечує невелике наприклад, 0,8. підвищення твердості таблеток або зовсім не Якщо матеріал спресованого зразка забезпечує подальшого підвищення твердості представляє собою попередньо желатинований таблетки Іншими словами, існує максимальна крохмаль, то було виявлено, що межа міцності на твердість, яка може досягатися за допомогою розрив, як визначено в простому аналізі, який ущільнення певної композиції, що містить описаний безпосередньо вище, є дивовижно крохмаль/гідрофільний полімер/активний близькою до вимірювання "справжньої" межі інгредієнт Крохмаль, який забезпечує міцності на розрив, як визначено за допомогою максимальну твердість, недостатню для аналітичного способу визначення просторової протистояння механічним стресам при проведенні межі міцності на розрив, який був раніше описаний процесу високошвидкісного таблетування, є що є, у свою чергу суттєво подібним до способів, неприйнятним для цілей даного винаходу Як які відомі з рівня техніки, як розкрито у роботі показано на Фігурі 3, окремі попередньо [Hiestand & Smith (1984)], що процитована вище желатиновані крохмалі були виявлені такими, що Було також виявлено, що більш тривалий час забезпечують максимальну твердість 20 SCU або витримування (наприклад, 90 секунд) в менше, такі крохмалі у даній заявці аналітичному способі згідно з даним винаходом ідентифікуються як крохмалі, які мають низьку дає кращу кореляцію з просторовою межею межу міцності на розрив (0,1кН см-2 або менше у міцності на розрив, ніж дуже короткий час відповідності зі способом аналізу згідно з витримування (наприклад, 4 секунди) Див Приклад винаходом, що використовує час витримування 90 1 нижче та Фігури 1 та 2 секунд) Особливо бажаний крохмаль має межу Навіть якщо максимальна твердість, що міцності на розрив, яка складає, принаймні, 0 досягається, складає, принаймні, приблизно 20 175кН см-2, навіть більш бажано, принаймні, SCU, з крохмалем, який має низьку межу міцності приблизно 0,2кН см-2, при сухому залишку, що є на розрив, цього можна досягти тільки при характерним для бажаної таблетки відстроченого використанні надзвичайно високих компресійних вивільнення сил Вимога таких сил знижує швидкість та Навіть серед комерційно доступних ефективність, а також підвищує витрати на процес попередньо желатинованих крохмалів, бажаних таблетування ι тому є небажаною з цих причин. типів крохмалю для використання у композиції Коли таблетки піддають додатковому етапу згідно з даним втіленням, існує значна варіація у після ущільнення, зокрема, етапу нанесення межі міцності на розрив Попередньо желатиновані покриття, надзвичайно підвищується можливість крохмалі, що не відповідають критерію межі піддавання таблеток механічному стресу Таким міцності на розрив, яка встановлена у даній заявці, чином, згідно з бажаним втіленням таблетка не можна легко ідентифікувати без проведення відстроченого вивільнення за винаходом також аналізу, наприклад, за допомогою способу, як піддається нанесенню покриття розкрито вище Такі попередньо желатиновані Зокрема, для солі, яка має високу розчинність крохмалі звичайно є неприйнятними для у воді, такої, як дипдрохлорид праміпексолу, виробництва в промислових масштабах гідрофільний полімерний матрикс часто не може композицій праміпексолу для таблеток забезпечити відстрочене вивільнення протягом відстроченого вивільнення в зв'язку з проблемою, достатньо тривалого періоду часу для того, щоб як описано безпосередньо нижче дозволити проводити введення один раз на день. Таблетка без покриття або ядро таблетки Передбачається, що така сіль легко розчиняється перед нанесенням покриття, що включає крохмаль з гідрофільного матриксу, коли піддається та гідрофільний полімер, який діє як матрикс для контакту з водним середовищем, таким, як розчинного у воді лікарського засобу або шлунково-кишковий сік. Таким чином, є бажаним пролікарського засобу, повинна мати деяку далі сповільнити процес вивільнення лікарського мінімальну твердість для того, щоб бути здатною засобу шляхом забезпечення покриття навколо протистояти розламуванню та/або стиранню таблетки, що контролює вивільнення. Таке завдяки механічним стресам, які діють під час покриття звичайно включає гідрофобний або процесу таблетування з високою швидкістю нерозчинний у воді полімерний компонент, такий, (включаючи усі етапи аж до заповнення як етилцелюлозу разом з гідрофільним або таблетками контейнера) Мінімальна прийнятна розчинним у воді компонентом, що сприяє твердість буде залежати від великої кількості утворенню пор, таким як НРМС. факторів, включаючи жорсткість механічного Якщо крохмаль, який використовується, має стресу, але типово складає, принаймні, приблизно межу міцності на розрив, що складає, принаймні, 20 SCU, бажано, принаймні, приблизно 22 SCU, приблизно 0,15кН см-2, бажано, принаймні, більш бажано, принаймні, приблизно 24 SCU приблизно 0,175кН см-2, більш бажано, принаймні, (приблизно 17кр) приблизно 0,2кН см-2, при сухому залишку, характерному для таблетки (наприклад, від 15 80831 16 приблизно 0,75 до приблизно 0,85), то композиція кількість складає від приблизно 2,5% до приблизно є такою, що є особливо прийнятною для 5% від загальної ваги таблетки, якщо це є проведення процесу високошвидкісного прийнятним. таблетування, що включає етап покриття таблетки Не покриті оболонкою таблетки та ядра шаром для контрольованого вивільнення. таблеток згідно з даним втіленням можуть Альтернативи до етилцелюлози та НРМС як необов'язково містити один або більше компонентів шару покриття для вивільнення фармацевтично прийнятних наповнювачів у включають інші целюлозні полімери (наприклад, доповнення до крохмалю та гідрофільного метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, полімерного компоненту, що описані вище. Такі гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу наповнювачі включають, без обмеження, гліданти натрію, естери целюлози, такі, як ацетат та лубриканти. Інші традиційні наповнювачі, відомі целюлози), полівінілацетат, полівінілпіролідон, уданій галузі техніки, також можуть включатися. полімери та співполімери акрилової кислоти та Глідант може використовуватися для метакрилової кислоти та їх естери, поліпшення властивостей текучості порошку перед поліетиленгліколь, карагенан та інші камеді, тощо. таблетуванням або під час проведення процесу Шар, що контролює вивільнення, у разі таблетування та для зниження спікання Прийнятні присутності, типово складає від приблизно 1% до гліданти включають колоїдний діоксид кремнію, приблизно 15%, бажано від приблизно 2,5% до трисилікат магнію, порошкоподібну целюлозу, приблизно 10% від загальної ваги таблетки. крохмаль, тальк, триосновний фосфат кальцію, Гідрофобний або нерозчинний у воді компонент, тощо В одному втіленні колоїдний діоксид кремнію що бажано представляє собою етилцелюлозу, включається як глідант у кількості до приблизно типово складає від приблизно 1% до приблизно 2%, бажано від приблизно 02% до приблизно 0,6% 10%, бажано від приблизно 2% до приблизно 7% від ваги таблетки. від загальної ваги таблетки. Пороутворювальний Лубрикант може використовуватися для компонент, що бажано включає НРМС, є типово поліпшення вивільнення таблетки з апарату, на присутнім у кількості від приблизно 5% до якому π формують, наприклад, для запобігання приблизно 50%, бажано від приблизно 10% до прилипання до поверхні верхнього кернера приблизно 40% від ваги нерозчинного у воді або ("захоплення") або нижнього кернера гідрофобного компоненту. ("прилипання") Прийнятні лубриканти включають Покриття, у разі присутності, може стеарат магнію, стеарат кальцію, олію каноли, необов'язково містити додаткові фармацевтично гліцерилпальмітостеарат, пдрогенізовану прийнятні наповнювачі, такі, як пластифікатори, рослинну олію, оксид магнію, мінеральну олію, барвники, тощо. полоксамер, поліетиленгліколь, полівініловий Наприклад, шар, що контролює вивільнення, у спирт, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію кількості від приблизно 2,5% до приблизно 5% від стеарилфумарат натрію, стеринову кислоту, тальк, ваги ядра таблетки (тобто, ваги таблетки, пдрогенізовану рослинну олію, стеарат цинку, виключаючи покриття) включає матеріал на основі тощо В одному втіленні стеарат магнію включається як лубрикант у кількості від етилцелюлози (наприклад, SureleaseÒ Colorcon) приблизно 0,15 до приблизно 1,5%, бажано від та пороутворювальний матеріал на основі НРМС приблизно 0,3% до приблизно 1% від ваги (наприклад, OpadryÒ Colorcon) у ваговому таблетки. співвідношенні від приблизно 3:1 до приблизно Таблетки можуть мати будь-який прийнятний 4:1. розмір та форму, наприклад, кулясту, овальну, Шар, що контролює вивільнення, або покриття полігональну або бути у вигляді подушечки, та можуть застосовуватися як однорідні по товщині, необов'язково нести нефункцюнальні як це можливо для забезпечення оптимального маркірування поверхні Особливо у випадку контролю швидкості вивільнення праміпексолу. таблеток з покриттям, вони можуть бути Альтернативно або у доповнення, таблетка призначені для розсмоктування у цілому і, таким відстроченого вивільнення за винаходом включає чином, типово не забезпечуються насічками нефункціональне покриття. Нефункціональне Композиції дозованих одиниць за винаходом покриття може включати полімерний компонент, можуть пакуватися у контейнер, при цьому вони наприклад, НРМС, необов'язково з іншими супроводжуються вкладкою, яка забезпечує інгредієнтами, наприклад, одним або більше відповідну інформацію, таку, як, наприклад, пластифікаторами, барвниками, тощо. Термін інформація стосовно дози та призначення, "нефункціональний" у даному контексті означає стосовно протипоказань, запобіжних заходів, такий, що не справляє ефекту на властивості стосовно взаємодії лікарських засобів та вивільнення таблетки, і не передбачає, що несприятливих реакцій. покриття не служить для таких цілей. Наприклад, В даній заявці також забезпечується спосіб таке покриття може надавати таблетці лікування пацієнта, який має стан або розлад, для характерного зовнішнього вигляду, забезпечувати лікування якого призначають агоніст допамінового захист проти стирання під час пакування та рецептора D2, при цьому спосіб включає оральне транспортування, поліпшувати розсмоктування введення пацієнтові фармацевтичної композиції та/або надавати інші переваги. Нефункціональне відстроченого вивільнення у формі таблетки, що покриття можна застосовувати у кількості, включає розчинну у воді сіль праміпексолу, достатній для забезпечення повного покриття диспергованого у матриксі, що включає таблетки. Типово, ця кількість складає від гідрофільний полімер та крохмаль, який має межу приблизно 1% до приблизно 10%, більш типово 17 80831 18 міцності на розрив, що складає принаймні 0,15кН крохмалю визначали при використанні процедури см-2 при вмісті сухого залишку, що є характерним аналізу на просторову межу міцності на розрив, як для таблетки. Переважно композицію вводять не описано у даній заявці вище. Дані стосовно межі частіше, ніж один раз на день. міцності на розрив при вмісті сухого залишку 0,8 Спосіб є особливо корисним, коли стан або представлені у Таблиці 1. розлад представляє собою хворобу Паркінсона Таблиця 1 або ускладнення, яке з нею асоціюється. Прийнятні добові кількості праміпексолу включають 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 та 4,5мг Межа міцності на розрив серій попередньо моногідрату дигідрохлориду праміпексолу. желатинованого крохмалю при вмісті сухого У додатковому втіленні композиція згідно з залишку 0,8 (просторова аналітична процедура) винаходом вводиться в комбінаційній терапії з одним або більше додатковими лікарськими Серія Межа міцності на розрив (кН см-2) засобами або проліками. Термін "комбінаційна 1 0,323 терапія" у даній заявці означає режим лікування, 2 0,220 при якому агент забезпечується за допомогою 3 0,074 композиції згідно з винаходом, а другий агент 4 0,119 вводиться індивідуально або разом, послідовно 5 0,287 або одночасно таким чином, щоб забезпечити 6 0,236 переважний ефект, що виникає внаслідок сумісної дії цих терапевтичних агентів. Такий бажаний Спостерігали значні варіації стосовно межі ефект може включати, але не обмежений, міцності на розрив попередньо желатинованих фармакокінетичну або фармакодинамічну крохмалів, що коливається у межах від 0,074 до взаємодію терапевтичних агентів. Комбінаційна 0,323кН см-2. Серії 3 та 4, які демонстрували терапія може, наприклад, дозволити вводити найнижчі значення межі міцності на розрив, були більш низьку дозу одного або обох агентів, ніж та, від одного виробника. Серії 1, 5 та 6, які що буде звичайно вводитися при проведенні демонстрували найвищі значення межі міцності на монотерапії, що зменшує ризик виникнення розрив, були від іншого виробника. Серія 2, яка побічних ефектів, асоційованих з більш високими демонструвала проміжне значення межі міцності дозами. Альтернативно, комбінаційна терапія на розрив, була від третього виробника. може приводити до підвищення терапевтичного Приклад 2 ефекту нормальної дози кожного агенту, яка Межу міцності на розрив шести однакових вводиться у монотерапії. "Комбінаційна терапія" у серій попередньо желатинованого крохмалю даній заявці не призначена для охоплення визначали за допомогою наступної спрощеної введення двох або більше терапевтичних агентів аналітичної процедури. як частини окремих режимів монотерапії, що Спресовані зразки кожної серії крохмалю випадково або довільно приводити до одержували на пуансоні моделі 3888.1DT0000, послідовного або одночасного лікування. оснащеного 10/32 дюймовим плоским ріжучим Композиції згідно з винаходом можуть бути інструментом при компресійних силах 1000, 1500, особливо прийнятними для комбінаційних терапій, 2000 та 3000фунт-сила (4,45, 6,67, 8,90 та зокрема, коли другий агент є одним з таких або 13,34кН) для часу витримування 4 секунди або 90 може бути таким, що вводиться один раз на день. секунд. Спресовані зразки додаткових трьох серій Існують значні переваги щодо зручності для попередньо желатинованого крохмалю (серії 7, 8 пацієнтів та чутливості, якщо обидва компоненти та 9) від того самого виробника, що й Серії 3 та 4, комбінаційної терапії можуть вводитися у той готували при використанні часу витримування самий час та з тією самою частотою. Це, зокрема, тільки 90 секунд. Вагу та товщину кожного є правдою у випадку геріатричних пацієнтів або спресованого зразка вимірювали (діаметр був таких, що страждають порушення пам'яті. рівним такому для ріжучого інструмента) для того, Коли вони вводяться одночасно, то два щоб дозволити проводити обчислення уявної компоненти комбінаційної терапії можуть густини. Абсолютну густину кожної серії крохмалю вводитися в окремих дозованих формах або в вимірювали за допомогою пікнометра з одній сумісній композиції, тобто, в одній дозованій атмосферою гелію. Вміст сухого залишку формі. Коли вони вводяться послідовно або у підраховували як співвідношення уявної густини та вигляді окремих дозованих форм, другий агент абсолютної густини. може вводитися за допомогою будь-якого Твердість (сила, що необхідна для прийнятного способу та у вигляді будь-якої руйнування) кожного спресованого зразка фармацевтично прийнятної дозованої форми, визначали при використанні аналізатора твердості наприклад, як передбачено способом введення Key HT 500. Межу міцності на розрив та/або у вигляді дозованої форми, відмінної від підраховували, виходячи зі значення цієї сили та описаних у даній заявці композицій. У бажаному вимірів спресованого зразка, використовуючи втіленні обидва компоненти комбінаційної терапії рівняння: рецептують разом в одній дозованій формі. sτ=2F/pDH, Приклади як описано в даній заявці вище. Приклад 1 Регресійний аналіз проводили для визначення Межу міцності на розрив шести комерційно взаємозв'язку межі міцності на розрив та сухого одержаних серій попередньо желатинованого 19 80831 20 залишку для кожного зразка крохмалю та Попередньо желатинова ний крохмаль 63,87 63,65 підраховували межу міцності на розрив для Колоїдний діоксид кремнію 0,40 0,40 стандартизованого сухого залишку 0,8. Дані Стеарат магнію 0,50 0,50 представлені у Таблиці 2. Усі інгредієнти, за винятком лубриканту Таблиця 2 (стеарат магнію) просіювали для видалення крупних глиб та ретельно перемішували у Межа міцності на розрив серій попередньо змішувачі з низькою швидкістю при 24об/хв. желатинованого крохмалю при вмісті сухого протягом 10-30 хвилин. Лубрикант потім залишку 0,8 (спрощена процедура аналізу згідно з просіювали у змішувач та матеріали перемішували винаходом) протягом додаткових 2-5 хвилин. Одержану суміш з лубрикантом ущільнювали у таблетки у формі -2 Межа міцності на розрив (кн. см ) подушечок вагою 350мг при використанні Серія Час витримування Час витримування таблетувальної машини Kilian S100. 4сек. 90сек. Приклад 4 1 0,310 0,306 Одержували таблетки, подібні до таких 2 0,227 0,191 Прикладу 3, при використанні попередньо желатинованих крохмалів серій 1-6, які були 3 0,092 0,085 досліджені у Прикладах 1 та 2. Визначали 4 0,134 0,096 максимальну твердість таблеток, які одержували з 5 0,316 0,277 серіями попередньо желатинованого крохмалю. 6 0,333 0,242 Максимальна твердість корелювала з межею 7 Не визначали 0,087 міцності на розрив використовуваної серії 8 Не визначали 0,088 попередньо желатинованого крохмалю, як 9 Не визначали 0,172 вимірювали у спрощеному аналізі Прикладу 2 при використанні часу витримування 90 секунд. Кореляцію межі міцності на розрив, як Результати представлені на Фігурі 3. Кореляція вимірювали у спрощеному аналізі при була суттєво лінійною. використанні часу витримування 4 секунди (даний У подальших дослідженнях таблетки різної Приклад), з межею міцності на розрив, як твердості використовували як ядра для покриття вимірювали за допомогою процедури та їх досліджували на стійкість до руйнування під просторового аналізу Прикладу 1, представлено час операції високошвидкісного покриття. Ядра графічно на Фігурі 1. таблеток, що мають твердість, принаймні, Кореляцію межі міцності на розрив, як приблизно 24 SCU (приблизно 17kр) були виявлені вимірювали у спрощеному аналізі при як такі, що мають прийнятну стійкість до використанні часу витримування 90 секунд (даний руйнування. Якпоказано на Фіг.3, ця ступінь Приклад), з межею міцності на розрив, як твердості досягається при використанні вимірювали за допомогою процедури попередньо желатинованого крохмалю, який має просторового аналізу Прикладу 1, представлено межу міцності на розрив, принаймні, приблизно графічно на Фігурі 2. 0,175кН см-2. Попередньо желатиновані крохмалі Обидва часи витримування демонстрували Серій 3 та 4 були неприйнятними та мали межу сильну кореляцію, але кореляція була особливо міцності на розрив, меншу, ніж приблизно 0,15кН високою, коли під час спрощеного аналізу см-2 та забезпечували таблетки, які мали використовували час витримування 90 секунд. максимальну твердість, не більшу, ніж приблизно Було зроблено висновок, що спрощений аналіз, як 20 SCU (приблизно 14kр). описано у даній заявці, може використовуватися Приклад 5 для оцінки межі міцності на розрив серій крохмалю Таблетки відстроченого вивільнення з метою передбачення, чи буде серія крохмалю дигідрохлориду праміпексолу одержували при прийнятною для одержання композиції таблетки використанні композицій, які представлені у відстроченого вивільнення згідно з даним Таблиці 4. винаходом. Приклад 3 Таблетки відстроченого вивільнення малеату суманіролу одержували при використанні композицій, представлений у Таблиці 3. Вагу таблетки у мг виражали як основу суманіролу. 63,2 0,4 0,5 6 Композиція таблеток дигідрохлориду праміпек Інгредієнт Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу 0,375 Таблиця 3 0,75 НРМС типу 2208, 400мПа 140,0 140,0 Попередньо з Прикладом 3 206,5 206,1 Композиція таблеток малеату суманіролу згідно желатинований крохмаль Колоїдний діоксид кремнію 1,4 1,4 СтеаратВага таблетки (мг) магнію 1,75 1,75 Загальна кількість 8 350 350 Інгредієнт 0,5 1 2 4 8 12 24 Кількість (ваг.%) Таблетки Малеат суманіролу 0,23 0,45 0,9 1,8 одержували 3,6 3,6 за 5,4допомогою 10,9 описаної у 35,0 Прикладі 3, 35,0 при НРМС типу 2208, 4000мПа 35,00 35,00 процедури, 35,0 35,0 35,0 35,0 1,5 140,0 205,4 1,4 1,75 350 21 80831 22 використанні попередньо желатинованого крохмалю, що має межу міцності на розрив, Моногідрат дигідрохлориду принаймні, приблизно 0,175кН см-2. праміпексолу Приклад 6 НРМС типу 2208, 400мПа Покриті оболонкою таблетки дигідрохлориду Попередньо желатинований крохмаль праміпексолу відстроченого вивільнення Колоїдний діоксид кремнію одержували при наявності композиції, Стеарат магнію представленої в Таблиці 5. Загальна вага ядра Покривний матеріал на основі Таблиця 5 етилцелюлози (SureleaseÒ) Покривний матеріал на основі НPMC Композиція вкритих (OpadryÒ) оболонкою таблеток Прикладу 6 Загальна вага покриття Інгредієнт Кількість (мг) Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу НРМС типу 2208, 400мПа Попередньо желатинований крохмаль Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Загальна вага ядра Покривний матеріал на основі етилцелюлози (SureleaseÒ) Покривний матеріал на основі НРМС (OpadryÒ) Загальна вага покриття 0,375 140,0 206,5 1.4 1,75 350 7,88 2,63 10,5 Ядра таблеток одержували точно так, як описано у Прикладі 5, при використанні попередньо желатинованого крохмалю, що має межу міцності на розрив, принаймні, приблизно 0,175кН см-2. Розчин для покриття готували так, як описано далі. Матеріал на основі НРМС OpadryÒ у кількості 6,004г додавали до 106,682г води та перемішували протягом 45 хвилин для забезпечення суміші НРМС. Потім 72,045г матеріал на основі етилцелюлози SureleaseÒ додавали до суміші НРМС та перемішували протягом додаткових 30 хвилин для забезпечення розчину для покриття. Розчин для покриття наносили на ядра таблеток у кількості, що забезпечує 3% прибавку ваги. Одержані вкриті оболонкою таблетки піддавали отвердінню при використанні 12 дюймового (приблизно 30см) піддону для покриття Vector LCDS або 24 дюймового (приблизно 60см) Thomas Acella-Coata протягом приблизно 15 хвилин при температурі шару, принаймні, приблизно 70°С. Після отвердіння температуру знижували протягом періоду приблизно 8 хвилин до температури приблизно 45°С. Приклад 7 Вкриті оболонкою таблетки відстроченого вивільнення дигідрохлориду праміпексолу одержували при використанні композиції, показаної у Таблиці 6. Таблиця 6 Композиція вкритих оболонкою таблеток Прикладу 7 Інгредієнт Кількість (мг) 0,375 140,0 206,5 1,4 1,75 350 8,4 2,1 10,5 Ядра таблеток одержували точно так, як описано у Прикладі 5, при використанні попередньо желатинованого крохмалю, що має межу міцності на розрив, принаймні, приблизно 0,175кН см-2. Розчин для покриття готували так, як описано далі. Матеріал на основі НРМС OpadryÒ у кількості 4,801г додавали до 103,041г води та перемішували протягом 45 хвилин для забезпечення суміші НРМС. Потім 76,819г матеріалу на основі етилцелюлози SureleaseÒ додавали до суміші НРМС та перемішували протягом додаткових 30 хвилин для забезпечення розчину для покриття. Покриття до 3% прибавки ваги та отвердіння покритих таблеток проводили точно так, як описано у Прикладі 6. Приклад 8 Вкриті оболонкою таблетки відстроченого вивільнення дигідрохлориду праміпексолу одержували при використанні композиції, представленої у Таблиці 7. Таблиця 7 Композиція вкритих оболонкою таблеток Прикладу 8 Інгредієнт Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу НРМС типу 2208, 400мПа Попередньо желатинований крохмаль Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Загальна вага ядра Покривний матеріал на основі етилцелюлози (SureleaseÒ) Покривний матеріал на основі НРМС (OpadryÒ) Загальна вага покриття! Кількість (мг) 0,375 140,0 206,5 1,4 1,75 350 13,13 4,38 17,5 Ядра таблеток одержували точно так, як описано у Прикладі 5, при використанні попередньо желатинованого крохмалю, що має межу міцності на розрив, принаймні, приблизно 0,175кН см-2. Розчин для покриття готували так, як описано далі. Матеріал на основі НРМС OpadryÒ у кількості 10,003г додавали до 177,737г води та перемішували протягом 45 хвилин для 23 80831 24 забезпечення суміші НРМС. Потім 120,03г розчинення (900мл 0,05Μ фосфатного буфера при рН 6,8) при швидкості обертання валу 100об./хв. матеріалу на основі етилцелюлози SureleaseÒ та температурі 37°С. додавали до суміші НРМС та перемішували Дані представлені на Фігурі 4. Не покрита протягом додаткових 30 хвилин для забезпечення оболонкою таблетка згідно з Прикладом 5 та розчину для покриття. таблетка згідно з Прикладом 6, що має 3% Покриття до 3% прибавки та отвердіння покриття, яке містить 25% пороутворювача, покритих оболонкою таблеток здійснювали точно демонструють дуже подібні середні профілі так, як у Прикладі 6. Після цього першого етапу розчинення. При більш детальному дослідженні, отінення, процес нанесення покриття повторювали проте, було помічено, що не покрита таблетка для забезпечення прибавки загальної ваги згідно з Прикладом 5 показало більш швидке таблетки приблизно 5%, після чого проводили початкове розчинення, так, що у моменти часу отвердіння протягом приблизно 15 хвилин при узяття зразків 1 година та 2 години процент температурі шару, принаймні, приблизно 70°С. розчинення був більшим, ніж у випадку вкритою Після отвердіння температуру знижували оболонкою таблетки згідно з Прикладом 6. протягом періоду приблизно 8 хвилин до Наприклад, у момент часу 1 година покрита температури приблизно 45°С. оболонкою таблетка згідно з Прикладом 6 Приклад 9 продемонструвала тільки 11% розчинення, у той Покриті оболонкою таблетки дигідрохлориду час, як таблетка без оболонки згідно з Прикладом праміпексолу відстроченого вивільнення 6 продемонструвала 15% розчинення. Подібно до одержували при наявності композиції, цього, у момент часу 2 години покрита оболонкою представленої в Таблиці 8. таблетка згідно з Прикладом 6 продемонструвала не більше, ніж 20% розчинення, у той час, як Таблиця 8 таблетка без оболонки згідно з Прикладом 6 продемонструвала 24% розчинення. Композиція вкритих Розчинення таблетки згідно з Прикладом 9, що оболонкою таблеток Прикладу 9 має 5% покриття, яке включає 20% пороутворювача, продемонструвало профіль Кількість Інгредієнт розчинення набагато більш повільний, ніж такий (мг) для таблетки згідно з Прикладом 5 або таблетки Моногідрат дигідрохлориду 0,375 згідно з Прикладом 6. праміпексолу Приклад 11 НРМС типу 2208, 400мПа 140,0 Дослідження in vivo здійснювали на здорових Попередньо желатинова ний крохмаль 206,5 добровольцях для оцінки біодоступності Колоїдний діоксид кремнію 1,4 праміпексолу, рецептованого у вигляді таблеток Стеарат магнію 1,75 0,375г праміпексолу відстроченого вивільнення Загальна вага ядра 350 або тривалого вивільнення (XR) згідно з Покривний матеріал на основі 14,0 Прикладами 5, 6 та 9 у порівнянні з лікуванням за етилцелюлози (SureleaseÒ) допомогою таблеток дигідрохлориду праміпексолу Покривний матеріал на основі НРМС негайного вивільнення (IR) та для оцінки безпеки 3,5 (OpadryÒ) праміпексолу, коли профіль абсорбції змінювався, Загальна вага покриття 17,5 як у цих таблетках подовженого вивільнення. Ядра таблеток одержували точно так, як описано у Прикладі 5, при використанні попередньо желатинованого крохмалю, що має межу міцності на розрив, принаймні, приблизно 0,175кН см-2. Розчин для покриття готували так, як описано далі. Матеріал на основі НРМС OpadryÒ у кількості 8,002г додавали до 171,735г води та перемішували протягом 45 хвилин для забезпечення суміші НРМС. Потім 128,032г матеріал на основі етилцелюлози SureleaseÒ додавали до суміші НРМС та перемішували протягом додаткових 30 хвилин для забезпечення розчину для покриття. Покриття до 5% прибавки ваги та отвердіння покритих таблеток проводили точно так, як описано у Прикладі 8. Приклад 10 Профілі розчинення таблеток, кожна з яких містила 0,375г дигідрохлориду праміпексолу, згідно з Прикладами 5, 6 та 9 оцінювали в умовах стандартного досліду розчинення USP in vitro у наступних умовах. Пристрій 1 USP використовували для перемішування середовища Спосіб Далі здійснювали дослідження згідно з чотирьохнаправленою, рандомізованою, перехресною моделлю на здорових індивідуумах чоловічої та жіночої статі, вік яких коливається від 18 до 55 років. Кожний з індивідуумів одержував одне з чотирьох введень під час курсу дослідження, які здійснювали в одному й тому самому центрі. Загалом було зареєстровано 12 індивідуумів. Пацієнти не споживали їжі протягом ночі, а потім їм вводили орально дозу 0,375мг моногідрату дигідрохлориду праміпексолу. У випадку IR композицій, які забезпечувалися як таблетки Mirapex®, дозу розділяли на три рівні частини по 0,125мг кожна, які вводили з 8годинними інтервалами, починаючи з ранку. У випадку композицій XR Прикладів 5, 6 та 9 одну дозу у вигляді таблетки 0,375мг давали з ранку. Брали серійні зразки крові протягом періоду часу 48 годин для оцінки РК. Несприятливі події реєстрували протягом того самого періоду часу 48 годин. Концентрації праміпексолу у плазмі крові оцінювали за допомогою HPLC-MS/MS способу, 25 80831 26 підтвердженому на інтервалі концентрацій 0,05РК параметри (середнє значення±стандартн 15нг/мл. Усі досліди відповідали прийнятним біоаналітичним критеріям для калібрувальних Таблетка IR Параметр стандартів та якісного контролю. Зразки не (MirapexÒ) розводили перед проведенням аналізу, оскільки Приклад 5 усі концентрації зразків знаходилися у межах 9,93±3,05 9,05±3,24 AUC0-t (нг год/мл) інтервалу кількісної оцінки. АUС0-48 (нг год/мл) 8,60±2,63 7,76±2,83 Параметри РК для праміпексолу оцінювали за Сmах (нг/мл) 0,433±0,083* 0,332±0,076 допомогою не розділених способів, Тmах (год) 15,9±3,4* 6,2±2,0 використовуючи регресійну програму Kinetica of Т1/2 (год) 9,1±2,6 11,4±4,1 Innaphase. Використовували в аналізі дані стосовно індивідуальних концентрацій у плазмі * Досягалося після введення третьої таблетки 0,125мг крові та фактичні моменти часу, коли здійснювали узяття зразків крові від кожного індивідуума. Кумулятивні значення стосовно даних Концентрації у плазмі крові, що були нижче та абсорбції (до 24 годин) для таблеток XR вище межі кількісної оцінки у ранні моменти часу, представлені у Таблиці 10 разом з відповідними встановлювали рівними нулю, у той час, як такі даними стосовно розчинення в умовах in vitro з значення на заключній фазі виключали з аналізу. Прикладу 10 Дані стосовно абсорбції праміпексолу in vivo одержували шляхом деконволюційного звичайного використання програми Kinetica. Для проведення цього аналізу вирівнювання даних стосовно Розчинення в умовах in vitro та дані стосовно абсорбці праміпексолу при порівняльному лікуванні спочатку проводили згідно з однокампартментною Час (год) Приклад 5 Приклад 6 відкритою моделлю РК диспозиції з першою % розчин, (in % абсорб. (in % розчин, (in % абсор послідовністю абсорбції. На основі цього vivo vitro) vivo) vitro) вирівнювання концентрацій праміпексолу у плазмі 0 0 0,0 0 0,0 крові проводили моделювання для 0,375мг 1 15 10,6 11 3,3 внутрішньовенної болюсної дози праміпексолу. Такі змодельовані концентрації праміпексолу 2 24 21,1 20 13, використовували у традиційному 4 36 43,2 34 30, деконволюційному аналізі. 6 47 52,3 46 39, In vitro/in vivo кореляції для кожної з 8 55 57,8 55 45, композицій праміпексолу ХР перевіряли шляхом 12 69 68,6 70 57, оцінки лінійного взаємозв'язку in vivo абсорбції як 16 79 75,5 80 67, функції розчинення в умовах in vitro. 24 90 83,6 92 83, Передбачення середнього значення концентрацій стабільного стану, що виникали при Графіки in vitro/in vivo кореляції, одержані з повторному добовому дозуванні проводили даних Таблиці 7, показані на Фігурах 3-5 для шляхом інтерполяції погодинних концентрацій, таблеток XR згідно з Прикладами 5, 6 та 9, одержаних з даних концентрація/момент часу, що відповідно. одержували від індивідуальних пацієнтів, а потім Одержані параметри РК, підраховані з за допомогою принципу суперпозиції оцінювали передбачених концентрацій стабільного стану, концентрації під час шостого дня дозування. приведені у Таблиці 11. Оцінки періоду напіввиведення, одержані з цього дослідження, що ε послідовними зі значеннями, представленими раніше, показують, що стабільний стан буде досягатися на четвертий день. Одержані параметри РК стабільного стану (середнє значен Параметри стану стабільності Тmах, Сmах, Сmin, AUC0-t, Cavg (підраховано як AUC0-24/t) та FR Таблетка IR (значення флуктуації, підраховане як (CmaxПараметр (MirapexÒ) Сmin)/Cavg) також оцінювали під час цього досліду. Приклад 1 Результати Тmах (год) 5,4±1,9 З 12 зареєстрованих індивідуумів, яких Сmах (нг/мл) 0,53±0,13 0,49±0,15 піддавали дослідженню, 10 закінчували Сmin (нг/мл) 0,29±0,14 0,22±0,12 дослідження. Два індивідууми видалялися з Cavg (нг/мл) 0,40±0,13 0,36±0,14 дослідження перед одержанням контрольного лікування, таким чином їх дані не включалися в РК 9,63±3,12 8,66±3,29 AUC0-t (нг год/мл) аналіз. FR 0,66±0,22 0,87±0,31 Середні значення праміпексолу у плазмі крові протягом періоду оцінки 48 годин представлені на Пацієнти, яких вичленили з дослідження, мали Фігурі 5. Дані стосовно оцінок РК, одержані від несерйозну несприятливу подію, ортоститичну індивідуальних пацієнтів, забезпечені у Таблиці 9. гіпотонію. Обидва пацієнти одержували лікування за допомогою таблетки XR згідно з Прикладом 1, коли виникала ця несприятлива подія. Таблиця 9 27 80831 Під час дослідження не спостерігали жодної серйозної несприятливої події. Серед усіх подій, що спостерігалися, найбільш часто виникала ортостатична гіпотонія, але у двох випадках вони вважалися минучими за своєю природою. Число індивідуумів, що мали несерйозні несприятливі події для кожного лікування, приведене у Таблиці 12. 28 Таблиця 12 Кількість повідомлених несерйозних несприятливих подій Таблетка IR (MirapexÒ) Кількість пацієнтів Усі події Ортостатична гіпотoнія 10 9 1 Обговорення Середні значення профілю концентрацій праміпексолу, представлені на Фігурі 5, ясно показують, що таблетки згідно з Прикладами 5, 6 та 9 ефективно подовжують вивільнення праміпексолу у порівнянні з таблеткою IR. Таблетки XR згідно з Прикладами 5 та 6 демонструють відстрочення, що складає приблизно 1 годину на початку абсорбції, у той час, як здатні до виявлення рівні праміпексолу не спостерігали протягом приблизно 3 годин після введення таблетки XR згідно з Прикладом 9. Одержані РК параметри, наведені у Таблиці 9, зокрема дані Сmах та Тmах показують, що серед таблеток XR таблетки згідно з Прикладом 5 демонстрували найбільш швидку абсорбцію, а таблетки згідно з Прикладом 9 найповільнішу абсорбцію, при цьому таблетки згідно з Прикладом 6 займали проміжне положення у цьому відношенні. Відносно висока ступінь виникнення несерйозних несприятливих подій, що асоціювалися з таблеткою згідно з Прикладом 5, дає змогу запропонувати, що відносно швидке вивільнення праміпексолу з цієї композиції призводить до відносно високого значення Сmах, що є несприятливим для безпечного профілю вивільнення такої композиції. З одного боку, таблетки згідно з Прикладами 6 та 9 демонструють безпечний профіль, що є, принаймні сприятливим тоді, коли таблетки IR вводяться три рази на день. Як показано у Таблиці 11, передбачене значення флуктуації було також найбільшим для таблетки згідно з Прикладом 5. Як показано на Фігурах 6-8, висока кореляція in vitro/in vivo була встановлена для кожної композиції. Проте несподівано було встановлено, що дані стосовно розчинення in vitro не досить чітко відрізняють таблетки без покриття згідно з Прикладом 5 від таблетки з покриттям згідно з Прикладом 6, за винятком, як було показано вище, найбільш ранніх точок узяття зразків. Приклад 5 12 17 5 Таблетки XR Приклад 6 11 8 2 Приклад 9 10 5 1 29 80831 30