Композиція таблетки пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, спосіб її виготовлення та її застосування

1. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль у матриці, яка включає принаймні два полімери, що набухають у воді, які не є попередньо желатинізованим крохмалем, і в якій принаймні один із цих принаймні двох полімерів являє собою аніоногенний полімер. 2. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення за п. 1, у якій аніоногенний полімер вибраний із групи, яка включає необов'язково зшиті полімери акрилової кислоти, полімери метакрилової кислоти, альгінати та карбоксиметилцелюлозу. 3. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення за п. 2, у якій аніоногенний полімер являє собою необов'язково зшитий полімер акрилової кислоти та у якій вміст необов'язково зшитого полімеру акрилової кислоти в матриці дорівнює від приблизно 0,25 до приблизно 25 мас. %, краще від приблизно 0,5 до приблизно 15 мас. % і більш краще - від приблизно 1 до приблизно 10 мас. %. 4. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення за п. 1, у якій принаймні один із цих принаймні двох полімерів являє собою в основному нейтральний полімер, який не є попередньо желатинізованим крохмалем. 5. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення за п. 4, у якій в основному нейтральний полімер вибраний із групи, яка включає гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. 6. Композиція таблетки пролонгованого вивільнення за п. 4, у якій в основному нейтральний полімер являє собою гідроксипропілметилцелюлозу 2 (19) 1 3 86831 4 (3) необов'язково сухого просіювання попередньої (5) таблетування готової суміші, одержаної на стасуміші через сито для відділення злиплих частинок дії (4), шляхом її пресування на придатному табта поліпшення однорідності суміші; летковому пресі з одержанням матричних табле(4) перемішування попередньої суміші, одержаної ток. на стадії (2) або (3), у змішувачі, необов'язково з 13. Спосіб виготовлення композиції таблетки прододаванням інертних наповнювачів, що залишилонгованого вивільнення за будь-яким з пп. 1-10 лися, до суміші та продовження перемішування; та за методикою сухого гранулювання, який включає (5) таблетування готової суміші шляхом її пресустадії: вання на придатному таблетковому пресі з одер(1) змішування активного інгредієнта праміпексолу жанням матричних таблеток. або його фармацевтично прийнятної солі із части12. Спосіб виготовлення композиції таблетки проною наповнювачів або з усіма інертними наповнюлонгованого вивільнення за будь-яким з пп. 1-10 вачами в змішувачі, причому перед використанням за методикою мокрого гранулювання, який вклюпраміпексол або його фармацевтично прийнятну чає стадії: сіль розмелюють, переважно розмелюють на (1) одержання порошку активного інгредієнта, у штифтовому млині; якому активним інгредієнтом є праміпексол або (2) пресування суміші, одержаної на стадії (1), на його фармацевтично прийнятна сіль, шляхом його придатному вальцьовому пресі; змішування із частиною інертних наповнювачів у (3) подрібнювання стрічок, одержаних на стадії (1), змішувачі, причому перед використанням праміпеу невеликі гранули за допомогою придатних стадій ксол або його фармацевтично прийнятну сіль розрозмелювання або просіювання; мелюють, бажано розмелюють на штифтовому (4) необов'язкового змішування гранул, одержаних млині; на стадії (3), у змішувачі з інертними наповнюва(2) гранулювання порошку активного інгредієнта, чами, які залишилися, з одержанням готової суміодержаного на стадії (1), шляхом додавання граші; нулюючої рідини, переважно води; (5) таблетування гранул, одержаних на стадії (3), (3) сушіння гранул, одержаних на стадії (2), у суабо готової суміші, одержаної на стадії (4), шляхом шарці із псевдозрідженим шаром або в сушильній її пресування на придатному таблетковому пресі з камері; одержанням матричних таблеток. (4) змішування висушених гранул, одержаних на 14. Застосування композиції таблетки пролонговастадії (3), з полімерами, що набухають у воді, і/або ного вивільнення за будь-яким з пп. 1-10 для вигоінертними наповнювачами в змішувачі з одержантовлення лікарської композиції, призначеної для ням готової суміші; лікування хвороби Паркінсона та супутніх їй ускладнень або порушень. Даний винахід стосується композиції таблетки пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, способу її виготовлення та її застосування. Праміпексол є відомим агоністом допамінового рецептора D2. За структурою він відрізняється від лікарських засобів, одержаних з ріжків, наприклад, бромкриптину або перголіду. З фармакологічної точки зору він також відрізняється тим, що є повним агоністом і має селективність щодо групи D2 допамінових рецепторів. Хімічна назва праміпексолу - (S)-2-аміно4,5,6,7-тетрагідро-6-(пропіламіно)бензотіазол і він має молекулярну формулу C10H17N3S та відносну молекулярну масу, яка дорівнює 211,33. Хімічна формула має вигляд: Звичайно сіллю, яка застосовується є моногідрат дигідрохлориду праміпексолу (молекулярна формула C10H21CI2N3OS; відносна молекулярна маса дорівнює 302,27). Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу являє собою білий або майже білий без смаку кристалічний порошок. Плавлення відбувається в діапазоні від 296 до 301°С з розкла данням. Праміпексол є хіральною сполукою з одним хіральним центром. Чистий (S)-енантіомер одержують синтетичним шляхом з хіральною перекристалізацією одного із проміжних продуктів під час синтезу. Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу є добре розчинною сполукою. Розчинність у воді перевищує 20мг/мл і розчинність у буферних середовищах звичайно перевищує 10мг/мл при рН від 2 до 7,4. Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу негігроскопічний і висококристалічний. При розмелюванні кристалічна модифікація (моногідрату) не змінюється. Праміпексол досить стабільний у твердому стані, але в розчині чутливий до впливу світла. Таблетки праміпексолу негайного вивільнення (НВ) вперше були дозволені до застосування в США в 1997p., а потім протягом декількох років були дозволені до продажу в Європейському Союзі (ЄС), Швейцарії, Канаді та Південній Америці, а також у країнах Східної Європи, Близького Сходу та Азії. Таблетки НВ праміпексолу в ЄС та США показані для лікування в комбінації з леводопом при наявності ознак і симптомів ранньої або пізньої стадії хвороби Паркінсона. Таблетки НВ слід приймати 3 рази на добу. З фармакокінетичної точки зору таблетки НВ праміпексолу швидко й повністю всмоктуються при пероральному введенні. Абсолютна біологічна 5 86831 6 доступність перевищує 90% і максимальна концеОпис в основному стосується композиції, яка при нтрація в плазмі встановлюється через 1-3год. високошвидкісній операції таблетування має доШвидкість всмоктування зменшується при пристатню твердість, бажано - достатню для виклюйманні їжі, але повністю всмоктування не припинячення руйнування при нанесенні шару покриття. ється. Праміпексол характеризується лінійною Кращий варіант здійснення стосується фармацевкінетикою і рівні в плазмі в різних пацієнтів відрізтичної композиції у вигляді таблетки для перораняються відносно мало. Час напіввиведення (t½ льного введення, яка включає ядро, що містить [год]) становить від 8год для молодих до 12год для моногідрат дигідрохлориду праміпексолу в кільколітніх пацієнтів. сті, що дорівнює приблизно 0,375, 0,75, 1,5, 3 або Загальновідомо, що модифіковане вивільнен4,5мг, диспергований у матриці, яка включає (а) ня активного інгредієнта (інгредієнтів) дозволяє ГПМЦ типу 2208 у кількості від приблизно 35 до спростити графік введення пацієнтам внаслідок приблизно 50% у перерахунку на масу таблетки та зменшення кількості рекомендованих добових (b) попередньо желатинізований крохмаль, що має прийомів, що поліпшує дотримання пацієнтом реміцність на розрив, яка дорівнює не менше прижиму лікування та послабляє побічні ефекти, наблизно 0,15кН.см-2 при частці твердої речовини приклад, пов'язані з великими піковими рівнями в (відношення абсолютної густини ущільненого кроплазмі. У фармацевтичних препаратах модифікохмалю до об'ємної густини), що дорівнює 0,8, у ваного вивільнення регулюється вивільнення аккількості від приблизно 45 до приблизно 65% у тивного інгредієнта або інгредієнтів, що містяться перерахунку на масу таблетки; зазначене ядро в в них, у часі й до них належать препарати регуосновному укладено в покриття, що становить від льованого, тривалого, уповільненого, затриманого, приблизно 2 до приблизно 7% у перерахунку на повільного або пролонгованого вивільнення, так масу таблетки, зазначене покриття включає оснощо вони забезпечують рішення терапевтичних ваний на етилцелюлозі гідрофобний або нероззадач або задач, що відносяться до зручності причинний у воді компонент і оснований на ГПМЦ пойому, для вирішення яких непридатні звичайні роутворюючий компонент у кількості від приблизно дозовані форми, такі як розчини або дозовані фо10 до приблизно 40% у перерахунку на масу оснорми, що швидко розчиняються. ваного на етилцелюлозі компонента. Модифіковане або пролонговане вивільнення Крім того, в WO 2004/010999 розкрита фармаактивного інгредієнта (інгредієнтів) з фармацевтицевтична композиція для перорального введення, чного препарату можна забезпечити шляхом рівяка включає терапевтично ефективну кількість номірного включення зазначеного активного інгрепраміпексолу або його фармацевтично прийнятну дієнта (інгредієнтів) у гідрофільну матрицю, яка сіль та принаймні один фармацевтично прийнятявляє собою сітку розчинних, частково розчинних ний інертний наповнювач, зазначена композиція або нерозчинних в'язких гідрофільних полімерів, має принаймні одну з наступних характеристик: (а) зв'язаних один з одним фізичними або хімічними профіль вивільнення in vitro, такий, що через 2год взаємодіями, іонними або кристалічними взаємопісля поміщення таблетки в стандартний пристрій діями, шляхом утворення комплексів, водневими для дослідження розчинення в середньому розчизв'язками або ван-дер-ваальсовими силами. При няється не більше приблизно 20% праміпексолу; взаємодії з водою зазначена гідрофільна матриця та (b) профіль всмоктування праміпексолу in vivo набухає й тим самим утворює захисний шар гелю, після перорального введення однієї дози здороз якого активний інгредієнт (інгредієнти) повільно, вим дорослим людям, при якому час, за який поступово, безупинно в часі вивільняються за довсмоктування протікає в середньому на 20%, пепомогою дифузії через полімерну сітку, внаслідок ревищує приблизно 2год і/або час, за який всмокруйнування шару гелю, за допомогою розчинення тування протікає в середньому на 40%, перевищує полімеру або шляхом сполучення зазначених меприблизно 4год. Однак із практичної точки зору ханізмів вивільнення. представляється, що будь-яка композиція, яка має Однак виявилося важко виготовити таблетку, профіль пролонгованого або регульованого вивіяка має придатне сполучення модифікованого, льнення, призначена для введення один раз на пролонгованого або вповільненого вивільнення та добу, повинна відповідати зазначеним вище вимозручності застосування, у якій міститься лікарський гам, але не наведені загальні рекомендації про те, засіб, що має відносно високу розчинність, як у як забезпечити такий профіль. випадку дигідрохлориду праміпексолу. Об'єктом даного винаходу є композиція таблеУ попередньому рівні техніки описано декілька тки регульованого вивільнення праміпексолу або методик виготовлення композицій таблеток прамійого фармацевтично прийнятної солі, яка придатпексолу вповільненого вивільнення: на для перорального введення один раз на добу. В WO 2004/010997 описана фармацевтична Іншим об'єктом є композиція таблетки, яка містить композиція уповільненого вивільнення у вигляді праміпексол або його фармацевтично прийнятну таблетки для перорального введення, яка містить сіль, що забезпечує добовий по тривалості терарозчинну у воді сіль праміпексолу, дисперговану в певтичний вплив і дозволяє пацієнтам проводити матриці, яка включає гідрофільний полімер і крохсимптоматичне лікування за допомогою однієї домаль, що має міцність на розрив, що дорівнює не бової дози, що уможливлює регулювання профілю менше приблизно 0,15кН.см-2, краще - не менше вивільнення активного інгредієнта відповідно до приблизно 0,175кН.см-2 і більш краще - не менше вибраного профілю вивільнення, що залежить або приблизно 0,2кН.см-2 при частці твердої речовини не залежить від значень рН. Крім того, необхідний (відношення абсолютної густини ущільненого кроспосіб виготовлення композиції таблетки. хмалю до об'ємної густини), типовій для таблетки. 7 86831 8 Відповідно до винаходу несподівано було кукурудзяний крохмаль, карбомер 941, колоїдний встановлено, що праміпексол або його фармацевдіоксид кремнію та стеарат магнію. тично прийнятну сіль можна застосовувати в комКращий варіант здійснення даного винаходу позиціях у вигляді таблеток, які вводяться один стосується композиції таблетки пролонгованого раз на добу, пролонгованого (або повільного) вививільнення, яка містить праміпексол або його вільнення і дві альтернативні методики виготовфармацевтично прийнятну сіль у матриці, яка лення забезпечують різні швидкості вивільнення, включає що залежать або не залежать від значення рН. (a) принаймні один полімер, що набухає у воді, Даний винахід стосується композиції таблетки який не є попередньо желатинізованим крохмапролонгованого вивільнення, що містить праміпеклем, і необов'язково інертні наповнювачі, одержасол або його фармацевтично прийнятну сіль у на таблетка забезпечує in vitro незалежне від рН матриці, яка включає принаймні один полімер, що вивільнення в діапазоні рН від 1 до 7,5, або набухає у воді, який не є попередньо желатинізо(b) принаймні один аніоногенний полімер, що ваним крохмалем. набухає у воді, і необов'язково інертні наповнюваДаний винахід переважно стосується композичі, одержана таблетка забезпечує залежне від рН ції таблетки пролонгованого вивільнення, у якій вивільнення з більш швидким вивільненням у діаматриця включає принаймні два полімери, що напазоні рН < 4,5 та з більш повільним і, крім того, бухають у воді, що не є попередньо желатинізованезалежним від рН вивільненням у діапазоні рН ним крохмалем, і в якій принаймні один із цих привід 4,5 до 7,5. наймні двох полімерів являє собою аніоногенний Даний винахід найбільш краще стосується маполімер. триці композиції таблетки пролонгованого вивільТакож кращою є композиція таблетки пролоннення, яка включає принаймні один полімер, що гованого вивільнення, у якій аніоногенний полімер набухає у воді, який не є попередньо желатинізовибраний із групи, яка включає необов'язково зшиваним крохмалем, переважно - в основному нейтті полімери акрилової кислоти, полімери метакриральний полімер, що набухає у воді, аніоногенний лової кислоти, альгінати та карбоксиметилцелюполімер, що набухає у воді, та необов'язково інерлозу. тні наповнювачі, одержана таблетка забезпечує Також кращою є композиція таблетки пролонзалежне від рН вивільнення з більш швидким вигованого вивільнення, у якій аніоногенний полімер вільненням у діапазоні рН < 4,5 та з більш повільявляє собою необов'язково зшитий полімер акриним та, крім того, незалежним від рН вивільненням лової кислоти та у якій вміст необов'язково зшитоу діапазоні рН від 4,5 до 7,5. го полімеру акрилової кислоти в матриці дорівнює Композиції пролонгованого вивільнення, провід приблизно 0,25 до приблизно 25мас.%, краще поновані в даному винаході, призначені для перовід приблизно 0,5 до приблизно 15мас.% і більш рального введення, дозволяють вибрати та оціникраще - від приблизно 1 до приблизно 10мас.%. ти, які in vitro характеристики вивільнення та Також кращою є композиція таблетки пролонтимчасові характеристики композиції є найбільш гованого вивільнення, у якій принаймні один із цих придатними для забезпечення необхідних профіпринаймні двох полімерів являє собою в основнолів вмісту в плазмі in vivo, бажано - при введенні му нейтральний полімер, який не є попередньо один раз на добу. Тому для матричної таблетки у желатинізованим крохмалем. вигляді разової дози розроблена методика виготоТакож кращою є композиція таблетки пролонвлення композицій у декількох варіантах, тобто гованого вивільнення, у якій в основному нейтравиготовлення композицій, які мають різні типи рельний полімер вибраний із групи, яка включає гіджиму вивільнення та різні залежності від рН. Ці роксипропілцелюлозу та альтернативні композиції сприятливі для пацієнтів, гідроксипропілметилцелюлозу. оскільки доставка лікарського засобу за допомоОсобливо кращою є композиція таблетки прогою пролонгованого вивільнення дозволяє пацієнлонгованого вивільнення, у якій в основному нейттам проводити симптоматичне лікування за допоральний полімер являє собою гідроксипропілмемогою однієї дози на добу, що зручніше для тилцелюлозу та у якій вміст пацієнта та поліпшує дотримання режиму лікувангідроксипропілметилцелюлози в матриці дорівнює ня. від приблизно 10 до приблизно 75мас.% та краще Вираз "вивільнення in vitro" при використанні - від приблизно 25 до приблизно 65мас.%. вище або нижче в даному винаході означає вивіОсобливо кращою є композиція таблетки прольнення, яке відбувається в рідкому середовищі лонгованого вивільнення, у якій матриця включає такого типу, який звичайно використовується в приблизно: експериментах in vitro, при яких може відбуватися (a) праміпексол або його сіль від 0,05 до вивільнення активного інгредієнта з композиції 5мас.% пролонгованого вивільнення, тобто, наприклад, у (b) аніоногенний полімер(и), що набухає у воді середовищах для розчинення in vitro, а також у від 0,25 до 25мас.% рідинах організму або в штучних рідинах організ(c) нейтральний полімер(и), що набухає у воді му, більш краще - у рідинах шлунково-кишкового від 10 до 75мас.% тракту. (d) інші інертні наповнювачі до 100мас.%. У даному винаході термін "пролонговане" виОсобливо кращою є композиція таблетки провільнення слід розуміти, як такий, при якому, на лонгованого вивільнення, яка включає моногідрат відміну від негайного вивільнення, активний інгредигідрохлориду праміпексолу, гіпромелозу 2208, дієнт вивільняється поступово, безупинно в часі, іноді повільніше або швидше, у залежності або 9 86831 10 незалежно від значення рН. Зокрема, термін укаВираз "в основному нейтральні полімери, що зує, що вся доза активного інгредієнта не вивільнабухають у воді" при використанні в даному виняється з композиції відразу після перорального наході включає введення й що композиція дозволяє зменшити алкілцелюлози, такі як метилцелюлозу; гідрочастоту введення, і далі термін "пролонговане" ксіалкілцелюлози, наприклад, гідроксиметилцелювивільнення використовується, як еквівалентний лозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелютерміну "повільне" вивільнення. Дозована форма лозу й гідроксибутилцелюлозу; повільного або пролонгованого вивільнення, яка гідроксіалкілалкілцелюлози, такі як гідроксіетилмевикористовується як еквівалентна формі тривалотилцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу; го, уповільненого або модифікованого вивільненскладні ефіри карбоксіалкілцелюлози; інші натуня, є дозованою формою, яка дозволяє зменшити ральні, напівсинтетичні та синтетичні ди-, оліго- і частоту введення або значно поліпшити дотриполісахариди, такі як галактоманани, трагакантову мання пацієнтом режиму лікування або терапевтикамедь, агар, гуарову камедь і поліфруктани; мечні характеристики у порівнянні із забезпечуванитакрилатні співполімери; полівініловий спирт; поліми звичайною дозованою формою (наприклад, у вінілпіролідон, співполімери полівінілпіролідону з вигляді розчину або звичайної твердої дозованої вінілацетатом; комбінації полівінілового спирту з форми негайного вивільнення лікарського засобу). полівінілпіролідоном; поліалкіленоксиди, такі як Вивільнення, що не залежить від рН, означає, поліетиленоксид і поліпропіленоксид і співполімещо параметри вивільнення є практично однаковири етиленоксиду та пропіленоксиду, краще - прості ми в середовищах, які мають різні значеннями рН. ефіри целюлози, такі як гідроксипропілметилцеДаний винахід стосується композицій таблетки люлозу та гідроксипропілцелюлозу, найкраще гідпролонгованого вивільнення, що має різні профілі роксипропілметилцелюлозу. вивільнення in vitro. Вираз "аніоногенний полімер, що набухає у Таблетки пролонгованого вивільнення, проповоді" при використанні в даному винаході включає новані в даному винаході, містять полімерну матполімеризат акрилової кислоти, співполімери мерицю, яка набухає та частково руйнується. Відпотакрилової кислоти, альгінати, карагенани, камедь відно до прийнятих механізмів профіль акації, ксантанову камедь, похідні хітину, такі як вивільнення in vitro може приблизно описуватися хітозан, натрієву сіль кармелози, кальцієву сіль залежністю, яка є квадратним коренем із часу, або кармелози, краще - полімеризат акрилової кислоекспонентною залежністю. Залежно від конкретноти. го варіанта здійснення вивільнення для композиції У продажу є марки гідроксипропілцелюлози та а) в основному не залежить від значення рН у діагідроксипропілметилцелюлози, які мають різну пазоні рН від 1 до 7,5, а вивільнення для композив'язкість. ції Ь) є більш швидким у штучному шлунковому Гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), яка соку, що має рН < 4,5, але не залежить від знапереважно застосовується в даному винаході, має чення рН у діапазоні від 4,5 до 7,5. Більш швидке в'язкість, що дорівнює від приблизно 3500 до прививільнення в штучному шлунковому соку та більш близно 100000 мПа.с, краще, яка дорівнює від повільне вивільнення в кишковому соку може бути приблизно 4000 до приблизно 20000 мПа.с, і найкращим у випадках, коли необхідно, щоб за допокраще - в'язкість, яка дорівнює від приблизно 6500 могою дозованої форми була уведена ударна додо приблизно 15000 мПа.с (удавана в'язкість 2% за, тоді як в основному не залежний від значення водного розчину при 20°С), наприклад, гіпромелорН профіль вивільнення може бути кращим для за 2208 або 2206 (DOW, Antwerp, Belgium). ГПМЦ зменшення небезпеки різкого збільшення дози та типу 2208 містить 19-24мас.% метоксильних і 4впливу їжі. 12мас.% гідроксипропоксильних замісників. В контексті даного винаходу "композиція а)" Кращою є гідроксипропілцелюлоза, яка має означає композицію таблетки, у якій матриця в'язкість, що перевищує 1500 мПа.с (удавана в'язвключає композицію, визначену вище в розділі а), кість 1% водного розчину при 20°С), зокрема, гіда "композиція b)" означає композицію таблетки, у роксипропілцелюлоза, яка має в'язкість, що дорівякій матриця включає композицію, визначену вище нює від приблизно 1500 до приблизно 3000 мПа.с, в розділі b). краще - від 4000 до 6500 мПа.с (2% водні розчиПолімер, що набухає у воді, пропонований у ни), наприклад, серії Klucel, така як Klucel M даному винаході, являє собою принаймні один (Hercules, Wilmington, USA). гідрофільний полімер, що набухає у воді, який Якщо не обмежуватися теоретичними міркуутворює матрицю пролонгованого вивільнення, з ваннями, то можна припустити, що існують 3 осноякої як активний інгредієнт повільно вивільняється вні механізми, за якими праміпексол або його сіль праміпексол або його сіль. Полімер набухає після можуть вивільнятися з гідрофільної матриці: розвведення внаслідок взаємодії з рідиною, що місчинення, руйнування і дифузія. Праміпексол або тить воду, що приводить до утворення в'язкого його сіль будуть вивільнятися за механізмом розгелевого шару, який регулює вивільнення лікарсьчинення, якщо він рівномірно диспергований у сітці кого засобу. В'язкість полімеру переважно станоматриці, яка складається з розчинного полімеру. вить від 150 до 100000мПа.с (удавана в'язкість 2% Сітка буде поступово розчинятися в шлункововодного розчину при 20°С). кишковому тракті, у результаті чого буде вивільняПрикладами таких полімерів є в основному тися її вміст. Матричний полімер також може понейтральні полімери, що набухають у воді та аніоступово руйнуватися на поверхні матриці, що таногенні полімери, що набухають у воді. кож приведе до поступового вивільнення праміпексолу або його солі. Якщо праміпексол 11 86831 12 включений у матрицю, яка складається з нерозпроходженні по шлунково-кишковому тракту, що чинного полімеру, то він буде вивільнятися шлядозволяє уникнути небажаних коливань концентхом дифузії: шлунково-кишкові рідини проникають рації лікарського засобу в плазмі або його різкого у нерозчинну губчату матрицю й дифундують наповного вивільнення, зокрема, уникнути збільшензад разом з лікарським засобом, який міститься в ня концентрацій у різних відділах шлунковоних. кишкового тракту. Тому, полімери, що набухають у воді, які утвоКрім праміпексолу або його солі та полімеру рюють матрицю, бажано - матрицю, що відповідає (полімерів), що набухає у воді, композиція, пропокомпозиції а), в основному забезпечують регульонована в даному винаході, також необов'язково ваний фармакокінетичний профіль вивільнення може включати інші інертні наповнювачі, тобто препарату. Шляхом зміни кількості, полімеру (пофармацевтично прийнятні допоміжні лімерів), що набухає у воді, який включається в агенти, які полегшують виготовлення, які попрепарат, можна регулювати профіль вивільнення, ліпшують здатність до пресування, зовнішній витобто більш значні кількості полімеру, що набухає, гляд і смак препарату. Ці допоміжні агенти, наприприводять до більш помітного вповільнення вивіклад, включають розріджувачі або наповнювачі, льнення, і навпаки. Бажано, якщо кількість полімеагенти, що надають слизькості, зв'язувальні агенру, що набухає у воді, у композиції, пропонованій в ти, гранулювальні агенти, агенти, що перешкоданому винаході, становить від приблизно 10 до джають злежуванню, змащувальні агенти, смакові приблизно 80мас.%. добавки, барвники та консерванти. Також можна Крім того, при використанні комбінації полімевключати інші звичайні інертні наповнювачі, відомі рів співвідношення кількостей зазначених полімев даній галузі техніки. рів також впливає на профіль вивільнення препаНаповнювач можна вибрати із групи, яка рату. Комбінування різних полімерів дає включає розчинні наповнювачі, наприклад, сахаможливість комбінувати різні механізми, за якими розу, лактозу, переважно - моногідрат лактози, праміпексол вивільняється з матриці. Таке комбітрегалозу, мальтозу, маніт і сорбіт. Можна викоринування полегшує проведення необхідного регустовувати різні марки лактози. Одним типом лаклювання профілю вивільнення препарату. Напритози, яка переважно застосовується в даному виклад, при використанні одного або великої наході, є моногідрат лактози 200 меш (DMV, кількості полімерів, що набухають у воді, бажано Veghel, The Netherlands). Також бажано можна гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилвикористовувати інший моногідрат лактози, моноцелюлози, масовий вміст гідроксипропілметилцегідрат лактози типу DCL 11 (DMV, Veghel, The люлози переважно становить від 25 до приблизно Netherlands). Абревіатура DCL означає "лактозу, 62%; масовий вміст гідроксипропілцелюлози перепризначену для прямого пресування". Число 11 є важно становить від 0 до приблизно 16%. порядковим номером, встановленим виготовлюВивільнення праміпексолу або його солі з матвачем. У випадку розчинного у воді активного інгриці, яка містить гідроксипропілцелюлозу та гідроредієнта, такого як описаний у даному винаході, на ксипропілметилцелюлозу, відбувається за допомододаток до розчинним у воді наповнювачам або гою поєднаного набору механізмів вивільнення. замість них більш краще використовувати нерозВнаслідок більш високої розчинності гідроксипрочинні у воді наповнювачі, такі як крохмаль і похідні пілметилцелюлози в порівнянні з гідроксипропілкрохмалю, що не є попередньо желатинізованим целюлозою перша буде поступово розчинятися й крохмалем, наприклад, кукурудзяний крохмаль, відділятися від матриці, тоді як друга в основному картопляний крохмаль, рисовий крохмаль або буде виступати як губчата речовина, що утворює пшеничний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, матрицю з якої активний інгредієнт вивільняється дигідрат гідрофосфату кальцію та безводний гідпереважно шляхом дифузії. рофосфат кальцію, переважно - кукурудзяний кроХарактеристики композиції таблетки пролонхмаль. Повний масовий вміст наповнювача станогованого вивільнення, що відповідає композиції а), вить від приблизно 5 до приблизно 75мас.%. не залежать від рН. Тому виключається такий неАгент, що надає слизькості, можна використодолік, як можливе збільшення концентрації, пов'явувати для поліпшення сипкості порошку до й під зане із прийомом їжі. Пов'язане з їжею збільшення час таблетування та для зменшення злежування. концентрації в ситих пацієнтів можна пояснити Придатні агенти, що надають слизькості, включамножиною факторів, таких як механічний вплив ють колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, шлунка на свій вміст і тим самим на введений препорошкоподібну целюлозу, тальк, тризаміщений парат, а також різними значеннями рН у різних фосфат кальцію й т.п. Як агент, що надає слизьковідділах шлунково-кишкового тракту. Оскільки знасті, бажано включати колоїдний діоксид кремнію в чення рН у шлунково-кишковому тракті змінюється кількості приблизно до 2%, краще - від приблизно не тільки при переході від одного відділу до іншо0,2 до приблизно 0,8% у перерахунку на масу табго, але й при прийманні їжі, композиція пролонголетки. ваного вивільнення бажано також повинна забезЗмащувальний агент можна використовувати печувати профіль пролонгованого вивільнення, для поліпшення відділення таблетки від апарата, у бажано такий, щоб уникнути різкого збільшення якому її виготовляють, наприклад, шляхом запобіконцентрації незалежно від того, чи знаходиться гання її прилипання до верхньої або нижньої часпацієнт у стані натще або в ситому стані. тини прес-форми. Придатні змащувальні агенти, У контексті даного винаходу пероральна комвключають стеарат магнію, стеарат кальцію, маспозиція а) пролонгованого вивільнення зберігає ло каноли, гліцерилпальмітостеарат, гідровану свій фармакокінетичний профіль вивільнення при рослинну олію, оксид магнію, мінеральну олію, 13 86831 14 полоксамер, поліетиленгліколь, полівініловий набухає у воді, особливо краще - наявністю поліспирт, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію, меризату акрилової кислоти, який у кислому серестеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, довищі при значеннях рН, що перевищують 4,5, тальк, гідровану рослинну олію, стеарат цинку і набухає більшою мірою, ніж у лужному середовит.п. В одному варіанті здійснення стеарат магнію щі. включають як змащувальну речовину в кількості Збільшення вмісту акрилової кислоти привовід приблизно 0,1 до приблизно 1,5%, краще - від дить до зменшення швидкості вивільнення. Тому приблизно 0,3 до приблизно 1% у перерахунку на регулювання вмісту полімеризату акрилової кисмасу таблетки. лоти уможливлює додаткове регулювання профіІз числа необов'язкових допоміжних агентів, лів розчинення відповідно до необхідності. Регуякі додатково можна включати до складу матриці, лювання вмісту полімеризату акрилової кислоти в можна відзначити такі агенти, як повідон; коповікращому діапазоні, що становить від 0,25 до дон; крохмаль; камедь акації; желатин; речовини, 25мас.%, забезпечує ту перевагу, що необхідні виділені з морських водоростей, наприклад, альгіабо підібрані профілі розчинення можна встановинову кислоту, альгінат натрію та кальцію; целюлоти або підтримувати для будь-яких композицій, які зу, переважно - мікрокристалічну целюлозу, похідмістять різні кількості і/або типи гелеутворюючих ні целюлози, наприклад, етилцелюлозу, агентів, полімерів, що набухають у воді, наповнюгідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцевачів та сухих сполучних. люлозу, які мають корисні зв'язувальну, в сухому У кращому варіанті здійснення даного винахоабо вологому стані, та гранулюючу здатність; і ду матриця композиції таблетки пролонгованого агенти, що перешкоджають злипанню, такі як вивільнення містить гідроксипропілметилцелюлотальк і стеарат магнію. зу, полімеризат акрилової кислоти та інші інертні У кращому варіанті здійснення даного винахонаповнювачі або в основному складається з них. ду матриця композиції таблетки пролонгованого Кількість гідроксипропілметилцелюлози переважно вивільнення альтернативного варіанта а) містить знаходиться в діапазоні від 10 до 75%, більш крагідроксипропілметилцелюлозу, таку як гіпромелоще - від 25 до 65%, найкраще - від 35 до 55мас.%. за, і інші інертні наповнювачі або в основному Кількість полімеризату акрилової кислоти переваскладається з них. Кількість гідроксипропілметилжно є такою, як зазначено вище. Кількість додатцелюлози переважно знаходиться в діапазоні від кових інертних наповнювачів переважно знахо10 до 75%, більш краще - від 25 до 65%, найкраще диться в діапазоні від 90 до 25%, більш краще - від - від 35 до 55 мас.%. Кількість інших інертних на75 до 35%, найкраще - від 65 до 45мас.%. Необоповнювачів переважно знаходиться в діапазоні від в'язкова натрієва сіль карбоксиметилцелюлози 90 до 25%, більш краще - від 75 до 35%, найкраще може додатково міститися переважно в діапазоні - від 65 до 45мас.%. від 5 до 50%, більш краще - від 10 до 40%, найВираз "в основному складається" означає, що, краще - від 15 до 30мас.%. у принципі, на додаток до зазначених обов'язкових Як активний інгредієнт праміпексол або його компонентів, не виключена наявність інших компофармацевтично прийнятна сіль можуть міститися нентів, присутність яких не впливає на характерні в будь-якій кількості, придатній для необхідного риси композиції. лікування пацієнта. Кращою сіллю праміпексолу є У деяких варіантах здійснення даного винаходигідрохлорид, найкраще - у формі моногідрату. ду забезпечується залежний від рН профіль вивіЗвичайні кількості становлять від приблизно 0,1 до льнення, й вивільнення праміпексолу або його солі приблизно 5мг солі праміпексолу. В особливо з таблетки та наступне всмоктування в кровотік кращому варіанті здійснення в композиції таблетки може змінюватися при проходженні дозованої фопролонгованого вивільнення, пропонованій у дарми по шлунково-кишковому тракту. Таким чином, ному винаході, використовують, наприклад, композиція b) забезпечує залежне від рН вивіль0,750мг моногідрату дигідрохлориду праміпексолу, нення, таке що вивільнення в діапазоні рН < 4,5 є що відповідає 0,524 мг безводної вільної основи. більш швидким, а в діапазоні 4,5 < рН < 7,5 воно Однак можна використовувати будь-яку іншу кільповільніше та не залежить від рН. кість активного інгредієнта, придатну для лікуванОписані вище характеристики полімеру, що ня, при єдиній умові, щоб кількість праміпексолу набухає у воді, та вказівки на вибір і тип необов'яабо його солі було достатньою для одночасного зкових інертних наповнювачів можна використовувведення добової дози за допомогою однієї або вати й для композиції b). декількох невеликих препаративних форм, наприКрім того, аніоногенний полімер, що набухає у клад, від 1 до приблизно 4 таблеток. Краще, щоб воді, бажано - полімеризат акрилової кислоти, повна добова доза вводилася за допомогою однієї обов'язково міститься в композиції b) і він переватаблетки. Звичайно буде придатною кількість солі жно вибраний із груп карбомерів або карбополів®, праміпексолу, що у перерахунку на еквівалентну відомих полімеризатів акрилової кислоти, які макількість моногідрату дигідрохлориду праміпексолу ють великі молекулярні маси. Особливо кращими дорівнює від приблизно 0,1 до приблизно 10мг на є, наприклад, карбомер 941 (карбопол® 71 G, картаблетку або від приблизно 0,05 до приблизно 5% бопол® 971) і карбомер 934 (карбопол® 974). Поу перерахунку на масу композиції. Бажано, якщо лімеризат акрилової кислоти переважно міститься міститься кількість, яка дорівнює від приблизно 0,2 в кількості, яка дорівнює від 0,25 до 25мас.%, до приблизно 6мг, більш краще - кількість, яка добільш краще - від 0,5 до 15мас.%, найкраще - від 1 рівнює від приблизно 0,3 до приблизно 5мг на до 10мас.%. Залежність від рН для композиції b) таблетку. Конкретні дози, що містяться в одній обумовлена наявністю аніоногенного полімеру, що таблетці, наприклад, становлять 0,375, 0,5, 0,75, 15 86831 16 1,0, 1,5, 3,0 та 4,5мг моногідрату дигідрохлориду і/або мати інші корисні властивості. Нефункціонапраміпексолу. Кількість, яка утворює терапевтично льне покриття слід наносити в кількості, достатній ефективну кількість, змінюється залежно від патодля того, щоб закрити всю таблетку. Звичайно логічного стану, що піддається лікуванню, тяжкості придатною є кількість, яка дорівнює від приблизно зазначеного стану та конкретного пацієнта, що 2 до приблизно 5% у перерахунку на масу таблетпіддається лікуванню. ки в цілому. Композиція таблетки пролонгованого вивільТаблетки, пропоновані в даному винаході, монення, пропонована в даному винаході, бажано жуть мати будь-який придатний розмір та форму, має наступний склад: наприклад, круглу, овальну, багатогранну або попраміпексол або його сіль від 0,05 до 5мас.% душкоподібну і необов'язково містити маркування полімер(и), що набухає у нефункціональної поверхні. У контексті даного воді від 10 до 75мас.% винаходу бажано, щоб таблетки пролонгованого полімеризат акрилової кививільнення були білими або майже білими та слоти від 0 до 25мас.% мали овальну або круглу двоопуклу форму. необов'язковий додаткоТаблетки, пропоновані в даному винаході, мовий інертний жна упакувати в контейнер на додаток з листкомнаповнювач (наповнювачі) до 100мас.%. вкладишем з відповідною інформацією, такою як, Відповідно, особливо краща композиція табнаприклад, інформація про дозування та введенлетки пролонгованого вивільнення, пропонована в ня, протипоказання, запобіжні заходи, лікарські даному винаході, включає від 0,1 до 2мас.% правзаємодії та побічні ефекти. міпексолу або його солі; від 25 до 65мас.% гідроДаний винахід також стосується застосування ксипропілметилцелюлози; від 0 до 40мас.% натрікомпозиції таблетки пролонгованого вивільнення, євої солі карбоксиметилцелюлози; пропонованої в даному винаході, для виготовленвід 0 до 75мас.% кукурудзяного крохмалю, ня лікарської композиції, призначеної для лікуванякий не є попередньо желатинізованим крохманя хвороби Паркінсона та супутніх їй ускладнень лем; або порушень. від 0 до 15мас.% акрилового полімеризату, Крім того, даний винахід переважно стосуєтькраще - карбомеру 941; від 0,5 до 50мас.% інертся способу виготовлення композицій таблетки них наповнювачів, бажано вибраних із групи, яка пролонгованого вивільнення за допомогою техновключає колоїдний діоксид кремнію, стеарат маглогії прямого пресування, який включає стадії нію, моногідрат лактози, маніт, мікрокристалічну (1) одержання порошку активного інгредієнта, целюлозу, безводний гідрофосфат кальцію, гідроу якому активним інгредієнтом є праміпексол або ксипропілцелюлозу, повідон, коповідон, тальк, майого фармацевтично прийнятна сіль, шляхом його кроголи, додецилсульфат натрію, оксиди заліза та попереднього змішування із частиною полімеру діоксид титану. (полімерів), що набухає у воді, і/або іншим інертУ контексті даного винаходу крохмаль, що не є ним наповнювачем (наповнювачами) у змішувачі, попередньо желатинізованим крохмалем, перевапричому перед використанням праміпексол або жно - кукурудзяний крохмаль, якщо він міститься, його фармацевтично прийнятну сіль розмелюють, можна одночасно використовувати для різних цікраще - розмелюють на штифтовому млині; лей, наприклад, можна використовувати як напов(2) попереднього перемішування порошку акнювача, агента, що надає слизькості, і т.п. Однак тивного інгредієнта, одержаного на стадії (1), осможе виявитися кращим повне виключення крохновної частини полімеру (полімерів), що набухає у малю з композиції таблетки, пропонованої в дановоді, і/або інертних наповнювачів у змішувачі з му винаході, і його заміна одним або більшою кільодержанням попередньої суміші; кістю зазначених вище інших інертних (3) необов'язково сухого просіювання поперенаповнювачів. Крім того, крохмаль, що має міцнісдньої суміші через сито для відділення злиплих тю на розрив, яка дорівнює не менше приблизно частинок та поліпшення однорідності суміші; 0,15 кН.см-2, при частці твердої речовини, типовій (4) перемішування попередньої суміші, одердля таблетки, заявленої в WO 2004/010997, не жаної на стадії (2) або (3), у змішувачі, необов'язпотрібний в контексті даного винаходу. ково з додаванням інертних наповнювачів, які заБажано, щоб композиція таблетки, пропоновалишилися, до суміші й продовження ної в даному винаході не містила покриття. Однак перемішування; та таблетка пролонгованого вивільнення, пропонова(5) таблетування готової суміші шляхом її прена в даному винаході, може містити нефункціонасування на придатному таблетковому пресі з одельне покриття. Нефункціональне покриття може ржанням матричних таблеток. включати полімерний компонент, наприклад, Таким чином, таблетки виготовляють спосоГПМЦ, необов'язково разом з іншими інгредієнтабом прямого пресування, який застосовують для ми, наприклад, з одним або більшою кількістю обох типів матричних таблеток праміпексолу пропластифікаторів, барвників і т.п. Термін "нефункцілонгованого вивільнення. Для забезпечення доональне" у контексті даного винаходу означає, що статньої однорідності суміші у випадку композиції, покриття істотно не впливає на параметри вивільяка має такий невеликий вміст лікарської речовинення таблетки, а призначене для іншої корисної ни, активний інгредієнт краще розмелювати на мети. Наприклад, таке покриття може надати табштифтовому млині. Бажано, щоб розподілення за летці помітний зовнішній вигляд, забезпечити зарозмірами частинок розмеленої на штифтовому хист від стирання під час упакування та транспормлині лікарської речовини, визначене за допомотування, зробити більш легким проковтування гою лазерної дифрактометрії з використанням 17 86831 18 сухого дозатора, було таким, щоб діаметр 90% порошок активного інгредієнта й основну частину (об./об.) частинок становив менше 100мкм, найполімеру (полімерів), що набухає у воді, і інертних краще, щоб діаметр 90% (об./об.) частинок станонаповнювачів попередньо перемішують протягом вив менше 75мкм. декількох хвилин з одержанням попередньої суміДля виготовлення таблеток праміпексолу проші. У цьому випадку основну частину гідроксипролонгованого вивільнення можна використовувати пілметилцелюлози (гіпромелози), кукурудзяного й інші технології, такі як звичайне мокре гранулюкрохмалю, карбомеру 941 і колоїдного діоксиду вання й вальцьове пресування. У випадку мокрого кремнію попередньо перемішують протягом 5хв у гранулювання праміпексол краще гранулювати зазначеному вище змішувачі або мішалці Turbula. разом з придатними наповнювачами, такими як, На наступній стадії (3) способу необов'язково наприклад, крохмалі, які не є попередньо желатиможна провести сухе просіювання. Попередню нізованим крохмалем, мікрокристалічна целюлоза, суміш можна просіяти вручну через сито, напримоногідрат лактози або безводний гідрофосфат клад, з розміром комірок, що дорівнюють 0,8мм, кальцію, і сполучними для мокрого гранулювання, для відділення злиплих частинок та поліпшення такими як, наприклад, гідроксипропілметилцелюоднорідності суміші. лоза, гідроксипропілцелюлоза, повідон, коповідон і На наступній стадії (4) способу виконують стакрохмальна паста, з одержанням концентрату акдію основного перемішування, на якій компоненти тивного інгредієнта, який після сушіння і сухого після просіювання перемішують декілька хвилин, просіювання змішують із основною частиною гелепереважно - 5хв у змішувачі Turbula. У цей час утворюючих інертних наповнювачів, таких як всі необов'язково можна додати інші інертні наповнюописані вище речовини, що сповільнюють вивільвачі, на блок-схемі до основної суміші додають нення. стеарат магнію й перемішують ще декілька хвиУ випадку вальцьового пресування або, інаклин, наприклад, 3хв, у змішувачі Turbula (заключне ше кажучи, сухого гранулювання, попередню суперемішування) і одержують готову суміш. міш праміпексолу із частиною інертних наповнюСтадією (5) способу, пропонованого в даному вачів, використовуваних у технології прямого винаході є таблетування. Готову суміш пресують пресування, або повну суміш, що містить всі інертна придатному таблетковому пресі з одержанням, ні наповнювачі, обробляють за допомогою звичайнаприклад, матричних таблеток подовженої форного вальцьового преса з одержанням стрічок, які ми (таблеток ПВ = таблеток пролонгованого вивіпотім подрібнюють у гранули, які на закінчення льнення). Для перевірки та підтримування необзмішують із іншими інертними наповнювачами, хідної якості в одержаних матричних таблеток такими як агенти, що надають слизькості, змащуперевіряють наступні характеристики: масу таблевальні агенти та агенти, що перешкоджають злитки, твердість, товщину та ламкість таблетки. панню. Потім одержані таблетки праміпексолу пролоНа Фіг.1 наведена блок-схема, яка ілюструє нгованого вивільнення, пропоновані в даному викращий варіант здійснення способу виготовлення наході, можна розфасувати, наприклад, у флакопрямим пресуванням, пропонованого в даному ни, виготовлені з поліетилену високої густини винаході; (ПЕВГ). Флакони щільно закривають гвинтовими На Фіг.2 представлена діаграма, яка ілюструє кришками й відповідним чином маркірують, причопрофілі розчинення композиції матричної таблетму всі операції упакування та маркування провоки, пропонованої в даному винаході, яка містить дять відповідно до діючих норм GMP (Належної 4мас.% карбополу®, у середовищах з 3 різними виробничої практики). Альтернативно, можна визначеннями рН; та користовувати упаковку блістерного типу, наприНа Фіг.3 представлена діаграма, яка ілюструє клад, блістери типу алюміній/алюмінієва фольга. профілі розчинення 3 композицій матричної таблеНа Фіг.2 представлена діаграма, яка ілюструє тки, пропонованої в даному винаході, які містять 0, профілі розчинення композиції матричної таблет1 і 4мас.% карбополу® відповідно. ки, пропонованої в даному винаході. Матрична Фіг.1 ілюструє кращий варіант здійснення спотаблетка містить 4мас.% карбополу®, склад дособу виготовлення за допомогою блок-схеми, на кладно описаний у прикладі 2. Наведені характеякій як приклад представлене виготовлення табристики вивільнення матричної таблетки в серелеток пролонгованого вивільнення, описаних у довищах з 3 різними значеннями рН, тобто в 0,05 прикладах 1 та 2. На Фіг.1 докладно описані стадії Μ фосфатному буфері, рН = 6,8, n = x, у штучному способу та характеристики, які перевіряють під час шлунковому соку, рН = 1,2, n = х, і в буфері його проведення. Mcllvaine, рН = 4,5, n = х; (х...означає кількість доСтадія (1) способу стосується одержання посліджених зразків). Наведена залежність виражерошку активного інгредієнта, тобто в цьому випадної у відсотках кількості активного інгредієнта, що ку сіль праміпексолу, моногідрат дигідрохлориду вивільнився, від часу (год). праміпексолу, розмелену на штифтовому млині, На Фіг.3 представлена діаграма, яка ілюструє попередньо змішують із частиною полімеру, у профілі розчинення 3 композицій матричної таблецьому випадку гідроксипропілметилцелюлози, у тки, пропонованих у даному винаході. Матрична звичайному змішувачі. На блок-схемі використотаблетка не містить карбополу® або містить 1 або вують змішувач або мішалку вільного падіння 4мас.% карбополу® відповідно, склади докладно Turbula. Змішування триває декілька хвилин, у описані в прикладах 1, 2 та 4. Середовищем є 0,05 цьому випадку переважно - 10хв. Μ фосфатний буфер, рН = 6,8. Наведена залежНа стадії (2) способу відповідно до блок-схеми ність вираженої у відсотках кількості активного проводять попереднє перемішування, при якому інгредієнта, що вивільнився, від часу (год). 19 86831 20 На Фіг.2 та 3 наведені незалежні від рН харакКрім того, таблетки, пропоновані в даному витеристики вивільнення in vitro для діапазону знанаході, можна виготовити способами прямого пречень рН від 1 до 7,5 у випадку відсутності карбосування, мокрого або сухого гранулювання, що полу® і залежні від рН характеристики стосується до матричних таблеток пролонгованого вивільнення, коли в діапазоні рН < 4,5 у випадку вивільнення обох типів. присутності карбополу® вивільнення є більш швиОписаний винахід буде проілюстровано за додким. Збільшення кількості карбополу® приводить помогою наведених нижче прикладів і з даного до зменшення швидкості вивільнення. опису для спеціаліста в даній галузі техніки повиДаний винахід має цілий ряд переваг: нні бути очевидні різні інші варіанти здійснення. Даний винахід стосується таблеток пролонгоОднак спеціально відзначається, що приклади й ваного вивільнення, які містять праміпексол або опис призначені тільки для ілюстрації і їх не слід його сіль, які мають різні профілі вивільнення in розглядати як такі, що обмежують даний винахід. vitro. Можна спеціально підібрати характеристики Приклади вивільнення відповідно до потреб пацієнта, симпВідповідно до даного винаходу виготовлені томів та клінічної картини, що спостерігається. таблетки праміпексолу пролонгованого вивільненОсновне показання для застосування праміпеня. Одержані в прикладах таблетки являють соксолу, хвороба Паркінсона, є захворюванням, яке бою подовжені двоопуклі таблетки 14x6,8мм, кочастіше зустрічається в літньому віці й часто сульором від білого до майже білого. Таблетки проводжується погіршенням пам'яті. Тому матричпризначені для перорального введення і їх не слід ні таблетки, пропоновані в даному винаході, які розділяти навпіл. У цих прикладах таблетки прамізабезпечують пролонговане або повільне вивільпексолу містять 0,75мг моногідрату дигідрохлоринення праміпексолу або його солі, дозволяють ду праміпексолу, що відповідає 0,524мг безводної спростити схему введення пацієнтам шляхом змевільної основи праміпексолу. ншення кількості рекомендованих прийомів на Приклад 1 добу й поліпшити дотримання режиму лікування Якісний та кількісний склад для одного варіанпацієнтами, особливо літніми пацієнтами. Пропота здійснення таблеток праміпексолу пролонгованована в даному винаході композиція таблетки ного вивільнення, пропонованих у даному винахопролонгованого вивільнення забезпечує добову ді, наведений у таблиці 1. дозу і її переважно вводити відразу. Таблиця 1 Якісний та кількісний склад таблетки праміпексолу пролонгованого вивільнення Інгредієнт Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2208 (метоцел К 15 Μ) Кукурудзяний крохмаль Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Всього Мг у таблетці, що містить 0,75мг Призначення Посилання на стандарти 0,750 Активний інгредієнт Корпоративний стандарт 157,500 183,700 3,500 2,800 1,750 350,000 Агент, що викликає набрякання Наповнювач Гелеутворюючий агент Агент, що надає слизькості Змащувальний агент ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ - Європейська Фармакопея, ФСША - Фармакопея США, НФ - Національний фармакологічний довідник. Приклад 2 Якісний та кількісний склад для іншого варіанта здійснення таблеток праміпексолу пролонгованого вивільнення, пропонованих у даному винаході, наведений у таблиці 2. 21 86831 22 Таблиця 2 Якісний та кількісний склад таблетки праміпексолу пролонгованого вивільнення Інгредієнт Мг у таблетці, що містить 0,75мг Призначення Посилання на стандарти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині 0,750 Активний інгредієнт Корпоративний стандарт Гіпромелоза 2208 (метоцел К 15 М) 157,500 Кукурудзяний крохмаль Карбомер 941 (карбопол® 71 G) 174,600 14,000 Колоїдний діоксид кремнію Агент, що викликає набрякання Наповнювач Гелеутворюючи й агент Агент, що надає слизькості Змащувальний агент 1,400 Стеарат магнію Всього 1,750 350,000 ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/НФ Приклад 3 Склади партій для двох композицій таблеток праміпексолу прикладів 1 та 2 наведені в таблиці 3. Маса кінцевої суміші в партії відповідає 2000 таблеткам. Таблиця 3 Склади партій для ПВ таблеток праміпексолу 0,75мг Інгредієнт Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2208 Інгредієнт Кукурудзяний крохмаль Карбомер941 Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса Грамів у партії прикладу 1 Грамів у партії прикладу 2 1,500 1,500 315,000 Грамів у партії прикладу 1 367,400 7,000 5,600 3,500 700,000 315,000 Грамів у партії прикладу 2 349,200 28,000 2,800 3,500 700,000 Приклад 4 У наведеному нижче прикладі представлений склад композиції таблеток праміпексолу, що відповідає композиції а), який забезпечує вивільнення, що не залежить від рН, у діапазоні рН від 1 до 7,5. Таблиця 4 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2208 (метоцел К 100 М) Кукурудзяний крохмаль Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 157,500 187,900 2,100 1,750 350,000 23 86831 24 Приклад 5 У наведених нижче прикладах 6-14 представлені склади композицій таблеток праміпексолу, які відповідають композиції Ь), що забезпечують більш швидке вивільнення при рН < 4,5. Таблиця 5 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2208 (метоцел К 15 М) Натрієва сіль карбоксиметилцелюлози Компоненти Моногідрат лактози (200 меш) Мікрокристалічна целюлоза (марка РН 101) Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 175,000 87,500 Мг/таблетка 52,500 31,100 1,400 1,750 350,000 Приклад 6 Таблиця 6 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2208 (метоцел К 15 М) Натрієва сіль карбоксиметилцелюлози Моногідрат лактози (200 меш) Мікрокристалічна целюлоза (марка РН 101) Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 175,000 87,500 52,500 27,600 3,500 1,400 1,750 350,000 Приклад 7 Таблиця 7 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2208 (метоцел К 15 Μ) Натрієва сіль карбоксиметилцелюлози Моногідрат лактози (200 меш) Мікрокристалічна целюлоза (марка РН 101) Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Колоїдний діоксид кремнію Компоненти Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 175,000 87,500 45,500 24,100 14,000 1,400 Мг/таблетка 1,750 350,000 Приклад 8 Таблиця 8 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Моногідрат лактози (200 меш) Мікрокристалічна целюлоза (марка РН 101) Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 87,500 225,400 33,200 1,400 1,750 350,000 25 86831 26 Приклад 9 Таблиця 9 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Моногідрат лактози (200 меш) Мікрокристалічна целюлоза (марка РН 101) Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 70,000 242,900 33,200 1,400 1,750 350,000 Приклад 10 Таблиця 10 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Моногідрат лактози (200 меш) Дигідрат гідрофосфату кальцію Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 70,000 140,000 136,100 1,400 1,750 350,000 Приклад 11 Таблиця 11 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Моногідрат лактози (200 меш) Дигідрат гідрофосфату кальцію Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 52,500 140,000 153,600 1,400 1,750 350,000 Приклад 12 Таблиця 12 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2208 (метоцел К 15 М) Кукурудзяний крохмаль Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Компоненти Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 157,500 163,400 24,500 Мг/таблетка 2,100 1,750 350,000 27 86831 28 Приклад 13 Таблиця 13 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2910 (метоцел Ε 5) Кукурудзяний крохмаль Гіпромелоза 2208 (метоцел К 15 М) Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 0,788 173,812 157,500 14,000 1,400 1,750 350,000 Приклад 14 Таблиця 14 Компоненти Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу, розмелений на штифтовому млині Гіпромелоза 2208 (метоцел К 15 М) Кукурудзяний крохмаль Карбомер 941 (карбопол® 71 G) Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Повна маса матриці таблетки Мг/таблетка 0,750 148,500 160,620 16,500 1,980 1,650 330,000 29 86831 30 31 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 86831 Підписне 32 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601