Фармацевтична композиція, що містить езетиміб

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить езетиміб у кількості від 5 до 20 мас.%, розріджувач у кількості від 50 до 85 мас.%, розпушувач у кількості від 3 до 25 мас.%, гідротропний солюбілізатор у кількості від 2 до 5 мас.%, зв'язуюче у кількості від 1 до 10 мас.% і речовину, що змазує, у кількості від 0,5 до 1 мас.%, причому езетиміб має гранулометричний склад зі значенням d(0,9) у межах від 7 до 20 мкм і значенням d(0,5) у межах від 4 до 10 мкм. UA 103179 C2 (12) UA 103179 C2 UA 103179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових композицій, що містять езетиміб як діючу речовину. Передумови створення винаходу Сполука езетиміб відноситься до класу гіполідемічних засобів, які вибірково придушують усмоктування холестерину й родинних фітостеринів у кишечнику. Згідно наявним у літературі даним езетиміб має механізм дії, відмінний від механізму дії гіпохолестеринемічних засобів інших класів, таких як інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, засоби, що підсилюють екскрецію жовчної кислоти (смоли), похідні фіброєвої кислоти й рослинні станоли. За даними літературних джерел езетиміб не інгібує синтез холестерину у печінці або не підсилює екскрецію жовчної кислоти. Більше того, було встановлено, що езетиміб локалізується й проявляє свою дію у щітковій облямівці епітелію тонкої кишки й перешкоджає усмоктуванню холестерину, зменшуючи тим самим надходження холестерину з кишечника у печінку. У результаті цього знижуються запаси холестерину у печінці й збільшується виведення холестерину з крові. Подібний механізм дії доповнює механізм дії інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. У США езетиміб надходить у продаж під товарним знаком Zetia® у таблетках для прийому всередину, які крім езетимібу, кількість якого в одній таблетці становить 10 мг, містять також наступні неактивні компоненти: натрієву сіль кроскармелози NF, моногідрат лактози NF, стеарат магнію NF, мікрокристалічну целюлозу NF, повідон USP і лаурилсульфат натрію NF. У WO 2006/060808 A1 описані поліморфи езетимібу й способи їх одержання. У зазначеній публікації описані, зокрема, способи одержання кристалічних форм езетимібу, таких як його форма A або форма B, осадженням езетимібу з певних розчинників. Частки мікронізованого езетимібу, описані у WO 2006/060808, мають невеликі розміри й високу питому поверхню. В EP 1353696 B1 описана конкретна композиція, що містить езетиміб у кількості 10 %, моногідрат лактози у кількості 55 %, мікрокристалічну целюлозу NF у кількості 20 %, повідон USP у кількості 4 %, натрієву сіль кроскармелози NF у кількості 8 %, лаурилсульфат натрію у кількості 2 % і стеарат магнію у кількості 1 %. Така композиція, описана в EP 1353696 B1, не містить крохмаль і не містить крохмальну пасту. У WO 95/08532 A1 і WO 95/35277 A1 описані заміщені азетидинонові сполуки, придатні для застосування в якості гіпохолестеринемічних засобів. В обох зазначених публікаціях описана композиція, що містить діючу речовину, лактозу, кукурудзяний крохмаль у вигляді 10 %-ої пасти в очищеній воді, кукурудзяний крохмаль і стеарат магнію. Однак вміст діючої речовини у композиціях, описаних у зазначених публікаціях, перевищує 30 мас. %, а концентрація лактози становить менше 50 %. У даній області зберігається потреба у фармацевтичних композиціях, що містять езетиміб, які мали б досить високу швидкість розчинення й необов'язково мали б здатність до швидкого розпаду. Відповідно до цього завдання винаходу полягало у тому, щоб запропонувати композиції, що містять езетиміб, з подібними кращими властивостями. Короткий виклад сутності винаходу У даному винаході пропонується фармацевтична композиція, що містить езетиміб у кількості від 5 до 20 мас. %, розріджувач у кількості від 50 до 85 мас. %, розпушувач у кількості від 3 до 25 мас. %, зв'язуюче у кількості від 1 до 10 мас. % і речовину, що змазує, у кількості від 0,5 до 1 мас. % і відрізняється тим, що езетиміб має гранулометричний склад зі значенням d(0,9) у межах від 5 до 80 мкм і значенням d(0,5) у межах від 3 до 50 мкм. У кращому варіанті езетиміб 2 має питому поверхню менше 5 м /г. В одному з кращих варіантів запропонована у винаході фармацевтична композиція містить також гідротропний солюбілізатор у кількості від 0 до 5 мас. %, переважно від 2 до 5 мас. %. Ще одним об'єктом винаходу є спосіб готування медикаменту, який полягає у тому, що a) підготовлюють езетиміб, що має гранулометричний склад зі значенням d(0,9) у межах від 5 до 80 мкм і значенням d(0,5) у межах від 3 до 50 мкм і необов'язково має питому поверхню 2 менше 5 м /г, б) готують суміш, що містить езетиміб із зазначеними характеристиками й одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, в) суміш необов'язково гранулюють і г) суміш переробляють у композицію (лікарську форму), переважно у таблетку. Об'єктом даного винаходу є також застосування езетимібу з описаними вище характеристиками для готування медикаменту, що має такий профіль розчинення, який при його визначенні описаним у WO 95/08532 методом езетиміб вивільняється у кількості щонайменше 90 % протягом 30 хв. 1 UA 103179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Наступним об'єктом винаходу є застосування езетимібу для готування вищевказаного медикаменту. Ще одним об'єктом винаходу є застосування кукурудзяного крохмалю й кукурудзяно-крохмальної пасти для готування медикаменту, що містить езетиміб, при розчиненні якого діюча речовина вивільняється у кількості щонайменше 90 % протягом 30 хв. Докладний опис винаходу Хімічна назва езетимібу звучить як 1-(4-фторфеніл)-3(R)-[3-(4-фторфеніл)-3(S)гідроксипропіл]-4(S)-(4-гідроксифеніл)-2-азетидинон. Ця сполука має наступну структурну формулу: У поняття "езетиміб", що використовується в описі даного винаходу, включені будь-які фармацевтично прийнятні солі й сольвати вищевказаної сполуки. Згідно з даним винаходом езетиміб характеризується особливим гранулометричним складом. У кращому варіанті частки езетимібу, що використовується для готування запропонованої у винаході фармацевтичної композиції й/або присутнього у ній, мають значення d(0,9) щонайменше 5 мкм, переважно щонайменше 7 мкм, більше переважно щонайменше 9 мкм, найбільше переважно щонайменше 10 мкм. Верхня межа величини d(0,9) звичайно становить 80 мкм, переважно 70 мкм, більше переважно 35 мкм, найбільше переважно 20 мкм. Значення d(0,5) переважно становить щонайменше 3 мкм, переважно щонайменше 4 мкм, більше переважно щонайменше 5 мкм, найбільше переважно щонайменше 6 мкм. Верхня межа величини d(0,5) звичайно становить 50 мкм, переважно 20 мкм, більше переважно 15 мкм, найбільше переважно 10 мкм. Кращий інтервал значень d(0,9) становить, наприклад, від 5 до 35 мкм, більше переважно від 7 до 20 мкм. Інші можливі інтервали значень d(0,9) становлять від 9 до 80 мкм і від 10 до 70 мкм. Кращий інтервал значень d(0,5) становить, наприклад, від 3 до 20 мкм, більше переважно від 4 до 10 мкм. Інші можливі інтервали значень d(0,5) становлять від 4 до 50 мкм, від 5 до 50 мкм і від 6 до 15 мкм. В одному з варіантів езетиміб, що застосовується відповідно до винаходу, має гранулометричний склад зі значенням d(0,9) у межах від 5 до 35 мкм і зі значенням d(0,5) у межах від 3 до 20 мкм. У більше кращому варіанті езетиміб, що застосовується згідно з даним винаходом, має гранулометричний склад зі значенням d(0,9) у межах від 7 до 20 мкм і зі значенням d(0,5) у межах від 4 до 10 мкм. Величини "d(0,9)" і "d(0,5)" згідно з даним винаходом означають, що 90 %, відповідно 50 % часток від усієї їхньої кількості мають розмір менше зазначеного. Розміри часток можна визначати будь-яким широко відомим методом. Як приклад таких методів, які можна використовувати для визначення розмірів часток, можна назвати ситовий аналіз, седиментаційний аналіз, кондуктометричний (електрозоний) метод дисперсійного аналізу (метод, заснований на використанні лічильника Культера), мікроскопію й малокутову лазерну дифрактометрію. Кращим згідно з даним винаходом методом дисперсійного аналізу є лазерна дифрактометрія або мікроскопія. Найбільше кращі методи, що використовуються у прикладах, наведених нижче у даному описі (наприклад, "мокрий метод дисперсійного аналізу", описаний у прикладі 5б). Частки застосовуваного відповідно до винаходу езетимібу у кращому варіанті мають питому поверхню менше 5 м2/г, більше переважно менше 4 м2/г, особливо переважно менше 3 м2/г. Питома поверхня часток застосовуваного відповідно до винаходу езетимібу може варіюватися від 0,1 до 4 м2/г, а переважно становить від 0,5 до 3 м2/г, більше переважно від 0,75 до 2 м2/г, найбільше переважно від 1 до 1,5 м2/г. Питому поверхню визначають, використовуючи прилад Культера й роблячи обчислення за рівнянням Брунауера-Еммета-Теллера (БЕТ). Одна з переваг запропонованої у даному винаході фармацевтичної композиції складається у наявності в ній оптимального профілю розчинення. Профіль розчинення переважно визначати методом, описаним нижче у прикладі 2, тобто з використанням стандартного устаткування 2 UA 103179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідно до Фармакопеї США (USP) у 500 мл 1 %-ого розчину лаурилсульфату натрію у фосфатному буфері з pH 4,5 при 50 об/хв. В іншому варіанті профіль розчинення можна визначати методом, описаним у WO 95/08532. У кращому варіанті езетиміб протягом 30 хв вивільняється in vitro зі запропонованої у винаході фармацевтичної композиції у кількості щонайменше 80 %, більше переважно щонайменше 90 %, особливо переважно щонайменше 95 %, найбільше переважно щонайменше 99 %, від усієї його кількості, що міститься у фармацевтичній композиції. Запропонована у даному винаході фармацевтична композиція може далі мати оптимальні властивості її розпаду. Так, наприклад, час розпаду композиції (переважно у вигляді таблетки) може становити менше 180 с, переважно менше 120 с, найбільше переважно менше 60 с, наприклад, від 30 до 60 с. Запропонована у даному винаході фармацевтична композиція може являти собою таблетку. Така таблетка може мати твердість від приблизно 15 до приблизно 70 Н, переважно від приблизно 20 до приблизно 50 Н, більше переважно від приблизно 20 до приблизно 40 Н, особливо переважно від приблизно 25 до приблизно 45 Н, найбільше переважно від приблизно 35 до приблизно 45 Н. Запропоновані у даному винаході фармацевтичні композиції можна при необхідності змішувати з іншими формами езетимібу й/або з іншими діючими речовинами, такими як інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Крім цього запропоновані у даному винаході фармацевтичні композиції можуть містити неактивні компоненти, такі як розріджувачі, носії, наповнювачі, добавки, що збільшують об'єм, зв'язуючі, розпушувачі, інгібітори розпаду, прискорювачі усмоктування, змочувачі, речовини, що змазують, речовини, що ковзають, поверхнево-активні речовини, ароматизатори, гідротропні солюбілізатори та інші. До складу запропонованих у даному винаході фармацевтичних композицій можна далі включати один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, одну або декілька допоміжних речовин і/або одну або декілька добавок. Вміст допоміжної речовини або добавки може становити від приблизно 10 до приблизно 95 мас. %, переважно від приблизно 80 до приблизно 95 мас. %, у перерахуванні на всю масу композиції або терапевтичної комбінації. Очевидно, що кількість носія(-їв), допоміжних речовин і добавок може варіюватися. Запропонована у винаході фармацевтична композиція містить від приблизно 50 до приблизно 85 мас. %, переважно від приблизно 50 до приблизно 75 мас. %, розріджувача. Розріджувачі збільшують об'єм твердої фармацевтичної композиції й дозволяють спростити для пацієнта й персоналу, що доглядає за хворими, обіг з лікарською дозованою формою, що містить таку композицію. До числа розріджувачів відносяться похідні целюлози, похідні цукрів, похідні крохмалю, фосфат кальцію, оксиди, карбонати, сульфати й хлориди магнію, кальцію або натрію й інші. Як приклад конкретних розріджувачів для твердих композицій (лікарських форм) можна назвати мікрокристалічну целюлозу (зокрема Avicel®), Microcelac® (суміш із 75 % моногідрату лактози й 25 % мікрокристалічної целюлози), високодисперсну целюлозу, лактозу, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, карбонат кальцію, сульфат кальцію, цукор, декстрати, декстрин, декстрозу, дигідрат двохосновного фосфату кальцію, трьохосновний фосфат кальцію, каолін, моногідрат лактози, карбонат магнію, оксид магнію, мальтодекстрин, маніт, поліметакрилати (зокрема Eudragit®), хлорид калію, порошкову целюлозу, лактозу розпилювального сушіння, хлорид натрію, сорбіт і тальк. До придатних для застосування у фармацевтичних композиціях носіїв відносяться (але не обмежуючись тільки ними) лактоза, білий (очищений) цукор, хлорид натрію, глюкоза, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнієва кислота й інші. Запропонована у винаході фармацевтична композиція містить від приблизно 1 до приблизно 10 мас. %, переважно від 2 до 8 мас. %, зв'язуючого. Зв'язуючі сприяють скріпленню між собою діючої речовини й інших допоміжних речовин після пресування. До числа зв'язуючих відносяться похідні целюлози, похідні цукру, похідні крохмалю, желатин, гуарова камедь, алюмосилікат магнію, альгінат натрію, стеаринова кислота, гідрофільні або гідрофобні полімери й інші. Як приклад конкретних зв'язуючих для твердих фармацевтичних композицій можна назвати аравійську камедь, альгінову кислоту, карбомер (зокрема карбопол), натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, коповідон (Plasdone® S-630), декстрин, етилцелюлозу, желатин, гуарову камедь, гідрогенізоване рослинне масло, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметил- целюлозу, рідку глюкозу, алюмосилікат магнію, мальтодекстрин, метилцелюлозу, поліметакрилати, полівінілпіролідон (ПВП), попередньо желатинізований крохмаль, альгінат натрію й крохмаль. Запропонована у винаході фармацевтична композиція містить від приблизно 3 до приблизно 25 мас. %, переважно від приблизно 5 до приблизно 20 мас. %, розпушувача. Розпушувачі 3 UA 103179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дозволяють підвищити розпад. До числа розпушувачів відносяться похідні целюлози, гідрофільні полімери, фосфат кальцію, альгінова кислота, колоїдний діоксид кремнію, крохмаль, натрійкрохмальгліколят, алюмосилікати, гуарова камедь та інші. Як приклад конкретних розпушувачів можна назвати альгінову кислоту, кальцієву сіль карбоксиметилцелюлози, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, колоїдний діоксид кремнію, натрієву сіль кроскармелози, кросповідон, гуарову камедь, алюмосилікат магнію, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію, полівінілполіпіролідон (ПВПП, зшитий полівінілпіролідон, Polyplasdon® XL 10), порошкову целюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, альгінат натрію, натрійкрохмальгліколят і крохмаль. Запропонована у винаході фармацевтична композиція може містити приблизно від 0 до 5 мас. %, переважно приблизно від 2 до 5 мас. %, гідротропного солюбілізатора. Гідротропні солюбілізатори підвищують розчинність езетимібу. До числа гідротропних солюбілізаторів відносяться (але не обмежуючись тільки ними) лаурилсульфат натрію, підлуговувальні речовини, такі як меглумін (D-(-)-N-метилглюкамін), і інші. Як приклад інгібіторів розпаду можна назвати (але не обмежуючись тільки ними) білий (очищений) цукор, стеарин, кокосове масло, гідрогенізовані масла й інші. Як приклад прискорювачів усмоктування можна назвати (але не обмежуючись тільки ними) четвертинну амонієву основу й інші. Як приклад змочувачів можна назвати (але не обмежуючись тільки ними) гліцерин, крохмаль та інші. До придатних для застосування адсорбентів відносяться (але не обмежуючись тільки ними) крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колоїдна кремнієва кислота й інші. Запропонована у винаході фармацевтична композиція містить від приблизно 0,5 до приблизно 1 мас. % речовини, що змазує. Речовину, що змазує (антиадгезив) можна додавати у композицію для зменшення адгезії одержуваного з неї продукту до пуансона або матриці й для легкого відділення продукту від пуансона або матриці у процесі таблетування. До числа речовин, що змазують, відносяться похідні гліцерилу, масла, стеарилфумарат натрію або магнію, стеаринова кислота, стеарат кальцію або магнію, тальк і інші. Як приклад конкретних речовин, що змазують, можна назвати стеарат магнію, стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, гідрогенізоване касторове масло, гідрогенізоване рослинне масло, мінеральне масло, поліетиленгліколь, бензоат натрію, стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, тальк і стеарат цинку. Ковзні речовини (засоби проти злипання) можна додавати для поліпшення сипкості неущільненої (непресованої) твердої композиції й для підвищення точності дозування. Як приклад допоміжних речовин, які можуть виконувати функцію ковзних речовин, можна назвати колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, порошкову целюлозу, крохмаль, тальк і трьохосновний фосфат кальцію. Ароматизатори й поліпшувачі смаку (коригенти) надають лікарській формі більше приємні для пацієнта смак і запах. До числа широко використовуваних у фармацевтичних продуктах ароматизаторів і поліпшувачів смаку, які можна включати до складу запропонованої у даному винаході композиції, відносяться, наприклад, мальтол, ванілін, етилванілін, ментол, лимонна кислота, фумарова кислота, етилмальтол і винна кислота. Таблетки можна далі забезпечувати покриттями зі загальновідомих матеріалів, наприклад, виготовляти у вигляді таблеток із цукровим покриттям, таблеток з желатиновим плівковим покриттям, таблеток з ентеросолюбільним покриттям, таблеток із плівковими покриттями, двошарових таблеток і багатошарових таблеток. Капсули можуть бути виготовлені, наприклад, з желатину й необов'язково можуть містити пластифікатор, такий як гліцерин або сорбіт, і речовину, що робить капсулу непрозорою, або барвник. Твердим і рідким композиціям можна також надавати те або інше забарвлювання з метою поліпшення їхнього зовнішнього вигляду й/або з метою полегшити для пацієнта ідентифікацію продукту й разової дози, для чого можна використовувати будь-який фармацевтично прийнятний барвник. У запропонованих у даному винаході рідких фармацевтичних композиціях представлені у даному описі форми езетимібу й будь-які інші тверді компоненти присутні у вигляді, розчиненому або суспендованому у рідкому носії, такому як вода, рослинне масло, спирт, поліетиленгліколь, пропіленгліколь або гліцерин. Рідкі фармацевтичні композиції можуть містити емульгатори, призначення яких складається у забезпеченні однорідного розподілу діючої речовини або іншої допоміжної речовини, що не розчинна у рідкому носії, в об'ємі композиції. Як приклад емульгаторів, придатних для застосування у запропонованих у даному винаході рідких композиціях, можна назвати желатин, яєчний жовток, казеїн, холестерин, 4 UA 103179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 аравійську камедь, трагакант, карагінан з водорості роду хондрус, пектин, метилцелюлозу, карбомер, цетостеариловий спирт і цетиловий спирт. Запропоновані у даному винаході рідкі фармацевтичні композиції можуть також містити загусники для поліпшення створюваного продуктом відчуття у роті й/або для обволікання вистилки шлунково-кишкового тракту. Як приклад таких загусників можна назвати аравійську камедь, альгінову кислоту, бентоніт, карбомер, кальцієву або натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, цетостеариловий спирт, метилцелюлозу, етил-ι-целюлозу, желатин, гуарову камедь, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, мальтодекстрин, полівініловий спирт, повідон, пропіленкарбонат, пропіленглікольальгінат, альгінат натрію, натрійкрохмальгліколят, крохмаль, трагакант і ксантанову камедь. Для поліпшення смаку композиції до неї можна додавати речовини, що підсолоджують, такі як сорбіт, сахарин, натрієва сіль сахарину, сахароза, аспартам, фруктоза, маніт і інвертний цукор. Для підвищенні стійкості композиції при зберіганні до неї можна додавати у безпечних кількостях консерванти й хелатоутворювачі, такі як спирт, бензоат натрію, бутильований гідрокситолуол, бутильований гідроксіанізол і етилендіамінтетраоцтова кислота. Запропонована у даному винаході рідка композиція може також містити буфер, такий як глюконова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, глюконат натрію, лактат натрію, цитрат натрію або ацетат натрію. Композицію для таблетування або для заповнення капсул можна готувати мокрим гранулюванням. При мокрому гранулюванні деякі або всі діючі речовини й допоміжні речовини у порошковій формі змішують між собою й потім перемішують у присутності рідини, звичайно води, що викликає комкування порошків з утворенням гранул. Гранулят, що утворився, просівають і/або розмелюють, сушать і потім знову просівають і/або розмелюють до часток необхідного розміру. Після цього гранулят можна таблетувати або додавати до нього до таблетування інші допоміжні речовини, такі як ковзна речовина й/або речовина, що змазує. Композицію для таблетування можна також готувати звичайним шляхом сухим змішанням. Так, наприклад, суміш із діючих речовин і допоміжних речовин можна ущільнювати або спресовувати у заготівлю у вигляді бруска або листа й потім подрібнювати її з одержанням спресованих гранул. Такі спресовані гранули можна потім пресуванням переробляти у таблетки. Замість сухого гранулювання суміш із діючих речовин і допоміжних речовин можна методами прямого пресування безпосередньо переробляти пресуванням у пресовані лікарські форми. Технологія прямого пресування дозволяє одержувати більше однорідні таблетки без гранул. До числа допоміжних речовин, найбільше придатних для таблетування шляхом прямого пресування, відносяться мікрокристалічна целюлоза, лактоза розпилювального сушіння, дигідрат дикальційфосфату й колоїдний діоксид кремнію. Відповідне застосування цих і інших допоміжних речовин у процесах таблетування шляхом прямого пресування відомо фахівцям, що мають необхідний досвід і кваліфікацію насамперед в області готування лікарських форм таблетуванням шляхом прямого пресування. Вміст запропонованих у даному винаході капсул може являти собою або містити кожну із зазначених вище сумішей і кожний із зазначених вище гранулятів, розглянутих в описі процесу таблетування, але не підданих заключній стадії таблетування. Особливим об'єктом даного винаходу є спосіб готування запропонованої у винаході фармацевтичної композиції, який полягає у тому, що кукурудзяний крохмаль диспергують у холодній воді (з температурою, наприклад, 5-20 °C), суміш нагрівають з утворенням пасти, суміш охолоджують до температури приблизно 40-60 °C (наприклад, до температури 50 °C) з одержанням першої композиції, езетиміб змішують з моногідратом лактози й кукурудзяним крохмалем з одержанням другої композиції, першу композицію гранулюють спільно з другою композицією, гранули при необхідності просівають і/або розмелюють, гранули сушать, висушені гранули при необхідності просівають через сито з прийнятним розміром осередків, отриману суміш змішують зі стеаратом магнію й суміш переробляють пресуванням на прийнятній таблетувальній машині у таблетки необхідних розмірів і маси або розфасовують у прийнятні капсули. При готуванні композиції, що містить крохмальну пасту, 1 частина кукурудзяного крохмалю можна диспергувати у приблизно 1-20 частинах холодної води, переважно у приблизно 2-10 частинах холодної води, більше переважно у приблизно 3-8 частинах холодної води, найбільше переважно у приблизно 4-6 частинах холодної води, наприклад, у приблизно 5 частинах холодної води. При створенні винаходу було встановлено, що характеристики розчинення поліпшуються при використанні менше 10 частин холодної води для готування кукурудзянокрохмальної пасти. 5 UA 103179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є застосування кукурудзянокрохмальної пасти для готування запропонованої у винаході фармацевтичної композиції, при цьому зазначена кукурудзяно-крохмальна паста має концентрацію більше 10 мас. %, переважно у воді. У кращому варіанті концентрація кукурудзяного крохмалю у пасті становить від 11 до 30 мас. %, більше переважно від 15 до 20 мас. %, найбільше переважно від 16 до 18 мас. %. Запропоновані у винаході композиції й терапевтичні комбінації можна у терапевтично ефективній кількості вводити в організм потребуючого у відповідному лікуванні ссавця для лікування одного або декількох патологічних станів, наприклад, судинних захворювань, таких як атеросклероз, гіперліпідемії (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, ситостеролемію), запалення судин (васкуліту), апоплексичного удару, діабету, ожиріння й/або для зниження рівня стерину(-ів) у плазмі крові. Композиції й терапевтичні комбінації можна вводити в організм будь-яким прийнятним методом, що забезпечує контакт діючих речовин з місцем їхнього впливу в організмі, наприклад, у плазмі крові, печінці або тонкій кишці ссавця або людини. Запропоновані у даному винаході композиції можна застосовувати у вигляді будь-якої звичайної лікарської форми, переважно у вигляді лікарської форми для прийому всередину, такій як капсула, таблетка, порошок, облатка, суспензія або розчин. Лікарські форми й фармацевтичні композиції можна готувати традиційними, прийнятими у фармацевтиці методами. Деякі приклади готування лікарських форм наведені нижче. Фармацевтичні композиції можна випускати й застосовувати у вигляді, наприклад, таблеток, пігулок, порошків, рідин, суспензій, емульсій, гранул, капсул, супозиторіїв, препаратів для ін'єкцій (розчинів і суспензій) і інших лікарських форм. Призначувана доза фармацевтичної композиції для зниження рівня холестерину згідно з даним винаходом залежить від шляху її введення в організм, а також від віку, статі, ваги й загального стану здоров'я пацієнта. Звичайний вміст езетимібу у дозованій лікарській формі може становити від приблизно 1 до 200 мг, а краща при цьому таблетка зі вмістом езетимібу 10 мг. Різні описані вище композиції й терапевтичні комбінації можна вводити в організм пацієнта у добовій дозі один раз на день разовою дозою або ж декілька разів на день декількома субдозами. Добову дозу можна, наприклад, розділити на 2-6 субдози з розрахунку відповідно на 2-6 прийомів протягом дня. Переважно, однак, вводити запропоновану у винаході фармацевтичну композицію в організм один раз на день. Вище винахід описаний на прикладі деяких кращих варіантів його здійснення, однак для фахівців у даній області очевидні й інші можливі варіанти його здійснення, що випливають з даного опису. Нижче винахід більше детально розглянутий на прикладах. Однак для фахівців у даній області є очевидним, що при реалізації даного винаходу на практиці можливі численні модифікації стосовно застосовних матеріалів і методів, що не виходять при цьому за обсяг винаходу. Приклади Порівняльний приклад: Композиція відповідно до приклада A з WO 95/08532 або WO 95/35277 № Компонент 1 Діюча речовина 2 Лактоза USP Кукурудзяний крохмаль харчової якості у вигляді 3 10 %-ої пасти в очищеній воді 4 Кукурудзяний крохмаль харчової якості 5 Стеарат магнію Усього 45 50 Вміст у мг в одній таблетці 100 122 30 45 3 300 Спосіб готування Компоненти №1 і №2 змішують між собою протягом 10-15 хв у прийнятному змішувачі. Отриману суміш гранулюють разом з компонентом №3. Вологі гранули при необхідності подрібнюють продавлюванням через сито з великими отворами (наприклад, 1/4", 0,63 см). Потім вологі гранули сушать. Після цього висушені гранули при необхідності просівають, змішують з компонентом №4 і перемішують протягом 10-15 хв. Далі додають компонент №5 і перемішують протягом 1-3 хв. З отриманої суміші на прийнятній таблетувальній машині пресують таблетки необхідних розмірів і маси. Приклад 1 6 UA 103179 C2 № 1 2 3 4 5 6 5 10 15 Компонент Езетиміб Моногідрат лактози Кукурудзяний крохмаль Кукурудзяний крохмаль харчової якості у вигляді пасти в очищеній воді Очищена вода Стеарат магнію Загальна маса таблетки Вміст у мас. % (мг) 10 71 15 3 q.s. 1 100 Спосіб готування Кукурудзяний крохмаль диспергують у холодній воді (1 частина кукурудзяного крохмалю на 8 частин води). Після цього суміш нагрівають до приблизно 95 °C з утворенням пасти й потім охолоджують до приблизно 50 °C. Езетиміб змішують з лактозою й кукурудзяним крохмалем і гранулюють з використанням кукурудзяно-крохмальної пасти. Вологі гранули сушать при температурі приблизно 50 °C, пропускають через сито №18 і змішують зі стеаратом магнію. З отриманої суміші на прийнятній таблетувальній машині (з пуансоном розміром 85,5 мм) пресують таблетки необхідних розмірів і маси. Таким шляхом готують композиції з різними зразками езетимібу, описаними нижче у прикладі 5. Приклад 2: Визначення профілю розчинення а) Композиції з приклада 1 і порівняльного приклада аналізували для визначення швидкості розчинення, використовуючи стандартне устаткування відповідно до Фармакопеї США. Швидкість розчинення визначали зануренням кожної таблетки у 500 мл 1 %-ого розчину лаурилсульфату натрію у фосфатному буфері з pH 4,5. Розчин безупинно перемішували лопатевою мішалкою при швидкості її обертання 50 об/хв. Отримані результати наведені нижче. Кількість діючої речовини, що вивільнилася, у відсотках Час у хв 5 10 15 20 30 45 Приклад 1 (зразок 1 із приклада 5а) 77,9 92,6 98,3 102,5 104 Приклад 1 Приклад 1* Порівняльний приклад (зразок 2 із приклада (зразок 2 із приклада 5б) 5б) 28,2 55,2 57,12 35,3 75 72,76 85,3 81,22 44,8 91,4 86,33 49,4 93,4 91,51 54,4 94,8 97,64 20 *Примітка: швидкість розчинення визначали в іншому середовищі розчинення й при інших умовах: 0,01-молярний натрійфосфатний буфер з pH 7+0,5 % лаурилсульфату натрію, 50 об/хв, 900 мл. Приклад 3: Запропонована у даному винаході композиція 25 № 1 2 3 4 5 30 Компонент Езетиміб Моногідрат лактози Кукурудзяний крохмаль Кукурудзяно-крохмальна паста, приготовлена з використанням 5 частин очищеної води Стеарат магнію Загальна маса таблетки Вміст у мас. % (мг) 10 71 13 5 1 100 Спосіб готування Компонент №4 диспергують у холодній воді (1 частина кукурудзяного крохмалю на 5 частин води). Суміш нагрівають до приблизно 95 °C з утворенням пасти й потім охолоджують до приблизно 50 °C. Компонент №1 протягом 10-15 хв змішують з компонентами №2 і №3 у прийнятному змішувачі й гранулюють разом з кукурудзяно-крохмальною пастою. Вологі гранули, просіяні через сито з великими отворами, при необхідності подрібнюють. Потім вологі гранули сушать. Після цього висушені гранули при необхідності просівають через прийнятне 7 UA 103179 C2 5 10 сито (№30) і протягом 3-5 хв змішують з компонентом №5. Отриману суміш переробляють пресуванням на прийнятній таблетувальній машині у таблетки необхідних розмірів і маси або розфасовують у прийнятній машині для заповнення капсул у відповідні твердожелатинові капсули. При визначенні швидкості розчинення таблеток із приклада 3 з них протягом 30 хв вивільняється більше 90 % діючої речовини, що міститься у них, внаслідок чого збільшення кількості пасти й зменшення кількості води можна аналогічно рівню техніки використовувати для вдосконалювання технологічних аспектів без негативного впливу на характеристики вивільнення діючої речовини. Приклад 4: Запропонована у винаході композиція № 1 2 3 4 Компонент Езетиміб Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Кукурудзяний крохмаль Кукурудзяно-крохмальна паста, приготовлена 5 з використанням 5 частин очищеної води 6 Стеарат магнію Загальна маса таблетки 15 20 25 30 35 40 45 Вміст у мас. % (мг) 10 51 20 13 5 1 100 Спосіб готування Компонент №5 диспергують у холодній воді (1 частина кукурудзяного крохмалю на 5 частин води). Суміш нагрівають до приблизно 95 °C з утворенням пасти й потім охолоджують до приблизно 50 °C. Компонент №1 протягом 10-15 хв змішують з компонентами №2, №3 і №4 у прийнятному змішувачі й гранулюють разом з кукурудзяно-крохмальною пастою. Вологі гранули, просіяні через сито з великими отворами, при необхідності подрібнюють. Потім вологі гранули сушать. Після цього висушені гранули при необхідності просівають через прийнятне сито (№30) і протягом 3-5 хв змішують з компонентом №6. Отриману суміш переробляють пресуванням на прийнятній таблетувальній машині у таблетки необхідних розмірів і маси або розфасовують у прийнятній машині для заповнення капсул у відповідні твердожелатинові капсули. Приклад 5: Визначення розміру часток а) Визначення розміру часток "сухим методом дисперсійного аналізу" Типове устаткування й настроювання: А) Прилад: аналізатор розмірів часток "Mastersizer S" фірми Malvern Б) Фокусна відстань лінзи, що збирає: 300 мм В) Довжина лазерного променя: 10 мм Г) Дозатор: MS-64 Д) Подання: 3RHA Е) Модель аналізу: стислий діапазон ("compressed range") Ж) Діапазон затемнення: 15-30 % З) Швидкість подачі: ~30 % І) Тиск повітря: 2,0 бара Процедура: Невеликий об'єм аналізованого зразка поміщають у дозатор сухого порошку. За допомогою регулювальної ручки настроюють швидкість подачі зразка й тиск повітря й починають процес вимірювання, який продовжують доти, поки затемнення не досягне величини у межах від 15 до 30 %. Пропускаючи лазерний промінь через осередок з аналізованим зразком, визначають його гранулометричний склад з реєстрацією отриманих даних у вигляді гістограми, після чого результати визначення гранулометричного складу вказують у вигляді максимальних розмірів, менше яких мають відповідно 10 %, 50 % і 90 % часток від усієї їхньої кількості. У процесі вимірювань потужність лазера повинна бути встановлена на величину більше 60 % від максимальної. Результати визначення розмірів часток езетимібу, що використовується у композиціях із прикладів 1, 3 і 4: 8 UA 103179 C2 Зразок № 1 2 3 5 10 15 20 35 40 45 d(0,9) 16,810 11,394 11,429 d(0,1) 4,424 мкм 8,5 мкм d(0,5) 12,769 мкм 20,8 мкм d(0,9) 38,333 мкм 61,2 мкм Результати визначення розмірів часток інших зразків використовуваного у запропонованих у винаході фармацевтичних композиціях езетимібу "мокрим методом": Зразок № 4 5 30 d(0,5) 7,926 6,156 6,356 б) Визначення розміру часток "мокрим методом дисперсійного аналізу" Аналіз зразків езетимібу за допомогою оснащеного позиційно-чутливим детектором лазерного дифрактометра фірми Malvern Для визначення гранулометричного складу езетимібу використовували лазерний дифрактометр фірми Malvern. У цих цілях використовували дифрактометр моделі Mastersizer S, оснащений малооб'ємним диспергатором MSI із цифровим контролером. Вимірювання проводили, використовуючи лінзу, що збирає, 300RF (робочий інтервал обумовлених розмірів часток від 0,05 до 900 мкм) при довжині лазерного променя 2,40 мм і використовуючи подання 3NHE. У цьому випадку як середовище розчинення використовували розчин діоктилсульфосукцинату натрію у н-гексані. Перед початком вимірювань суспензію після її розміщення у вимірювальний осередок спочатку рециркулювали протягом 1 хв при швидкості 200010 об/хв. Суспензію готували з ~0,1 г зразка у 0,065 %-ому розчині діоктилсульфосукцинату натрію у н-гексані шляхом вихрового перемішування протягом 10 секунд із наступною обробкою ультразвуком протягом 30 с. Відповідно до прийнятих рекомендацій стандарту Good Manufacture Practice ("Належна виробнича практика") зразок езетимібу переважно аналізувати після успішного контрольного вимірювання (% затемнення не більше 0,1 %). Отримані результати наведені нижче. Результати визначення розмірів часток езетимібу, що використовується у композиції з приклада 1: Зразок № 1 2 25 d(0,1) 3,946 3,199 3,349 d(0,1) 2,02 мкм 2,70 мкм d(0,5) 4,11 мкм 6,76 мкм d(0,9) 8,21 мкм 16,47 мкм Приклад 6: Визначення питомої поверхні Метод аналізу Питому поверхню визначають, використовуючи наступне устаткування й наступні настроювання: Прилад: Pulse Chemisorbs 2700 (фірма Micromeritics) Вакуумування: без вакуумування Чутливість: немає Обчислення: за методом БЕТ Тип: одноточкова система Кількість точок: одна Об'єм осередку для зразка: 6 см3 Процедура Зразок №1 із приклада 5б) відомої маси поміщають в U-подібну прозору скляну трубку для зразків. Зразок попередньо нагрівають для видалення всієї атмосфери при температурі рідкого азоту (196 °C). Для цього через трубку зі зразком, поміщену у лазню з рідкого азоту (-196 °C), пропускають азот. Величина, віднесена до маси каталізатора, відповідно зразка, що перебуває у трубці, являє собою питому поверхню зразка. Визначення питомої поверхні за методом БЕТ Визначення питомої поверхні є важливим етапом у визначенні продуктивності каталізатора, що дозволяє оцінити ефективність носія каталізатора й ефективність промотору. Визначення питомої поверхні може використовуватися для прогнозування отруєння каталізатора й для виявлення причин дезактивації каталізатора або внаслідок отруєння, або внаслідок спікання. 9 UA 103179 C2 5 10 15 20 Рівняння БЕТ (Брунауера-Еммета-Теллера) засновано на поширенні теорії Ленгмюра на полішар. Основне рівняння для обчислення питомої поверхні виглядає таким чином: P/[Vадс (P0-P)] = 1/VmC + [(C–1)P]/(VmCP0), де P означає рівноважний тиск при адсорбції, P0 означає тиск насиченої пари адсорбату, Vадс означає об'єм (у мл), адсорбований при тиску P, Vm означає об'єм адсорбату, необхідний для утворення моношару, C означає константу, що відноситься до теплоти адсорбції. Відповідно до методу БЕТ графік залежності P/[Vадс (P0-P)] від P/P0 являє собою пряму (в інтервалі значень P/P0 від 0,05 до 0,3) з нахилом (C-1)/(VmC) і з відрізком, що відтинається на осі ординат, 1/VmC. Знаючи ці обчислені величини - нахил і відрізок, що відтинається на осі ординат, - питому поверхню можна обчислити у такий спосіб: питома поверхня (м2/г) = {[Vm • NA]/[22414 • Wt]} • Am, де Vm означає об'єм моношару у мл при нормальних температурі й тиску, NA означає число Авогадро, Wt означає масу каталізатора, Am означає середню площу поперечного перерізу молекули адсорбату (0,162 нм2 для N2). Питома поверхня езетимібу становить 1,24 м2/г. Приклад 7: Інші запропоновані у винаході композиції Компоненти Езетиміб Моногідрат лактози Меглумін Полакрилін калію Лаурилсульфат натрію Коповідон Очищена вода Лактоза DCL11 Стеарат магнію Маса таблетки Компоненти Езетиміб Microcelac® Лаурилсульфат натрію Поліпласдон XL10 Коповідон Очищена вода Стеарат магнію Маса таблетки Вміст у мг в одній таблетці 10,0 65,0 5,0 4,0 2,0 3,0 q.s. 10,0 1,0 100,0 Вміст у мг в одній таблетці 10,0 80,0 2,0 4,0 3,0 q.s. 1,0 100,0 25 Компоненти Езетиміб Маніт (Perlitol® 160C) Avicel® 101 Полакрилін калію Лаурилсульфат натрію Коповідон Вміст у мг в одній таблетці 10,0 60,0 20,0 4,0 2,0 3,0 10 UA 103179 C2 Очищена вода Стеарат магнію Маса таблетки q.s. 1,0 100,0 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Фармацевтична композиція, що містить езетиміб у кількості від 5 до 20 мас. %, розріджувач у кількості від 50 до 85 мас. %, розпушувач у кількості від 3 до 25 мас. %, гідротропний солюбілізатор у кількості від 2 до 5 мас. %, зв'язуюче у кількості від 1 до 10 мас. % і речовину, що змазує, у кількості від 0,5 до 1 мас. %, яка відрізняється тим, що езетиміб має гранулометричний склад зі значенням d(0,9) у межах від 7 до 20 мкм і значенням d(0,5) у межах від 4 до 10 мкм. 2. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій езетиміб має питому 2 поверхню менше 5 м /г. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, у якій езетиміб має питому поверхню у межах від 1 до 1,5 2 м /г. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка має такий профіль розчинення, що езетиміб вивільняється у кількості щонайменше 90 % протягом 30 хв. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій езетиміб не мікронізований. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій зв'язуюче являє собою кукурудзяно-крохмальну пасту концентрацією більше 10 мас. % у воді. 7. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить езетиміб у кількості від 9 до 11 мас. %. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, що містить розріджувач у кількості від 60 до 80 мас. %. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій розріджувач вибраний з групи, що включає моногідрат лактози, лактозу розпилювального сушіння, маніт, мікрокристалічну целюлозу та їхні комбінації. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, що містить розпушувач у кількості від 10 до 15 мас. %. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій розпушувач вибраний з групи, що включає кукурудзяний крохмаль, полівінілполіпіролідон, полакрилін калію та їхні комбінації. 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, що містить зв'язуюче у кількості від 4 до 6 мас. %. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій зв'язуюче являє собою кукурудзяно-крохмальну пасту й/або коповідон. 14. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій речовина, що змазує, являє собою стеарат магнію. 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій гідротропний солюбілізатор вибраний з групи, що включає меглумін, лаурилсульфат натрію та їхні комбінації. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка являє собою таблетку з твердістю у межах від 20 до 70 Н. 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, час розпаду якої становить менше 120 с. 18. Спосіб готування фармацевтичної композиції, що містить езетиміб, який полягає у тому, що а) підготовлюють езетиміб, що має гранулометричний склад й питому поверхню, зазначені в будь-якому з пп. 1-3, б) готують суміш, що містить езетиміб і одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, в) суміш необов'язково гранулюють і г) суміш переробляють у композицію. 19. Спосіб за п. 18, при здійсненні якого як фармацевтично прийнятні допоміжні речовини використовують розріджувач у кількості від 50 до 85 мас. %, розпушувач у кількості від 3 до 25 мас. %, гідротропний солюбілізатор у кількості від 2 до 5 мас. %, зв'язуюче у кількості від 1 до 10 мас. % і речовину, що змазує, у кількості від 0,5 до 1 мас. %. 20. Спосіб за п. 18 або 19, де на частку езетимібу доводиться приблизно від 5 до 20 мас. % у перерахуванні на масу фармацевтичної композиції. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 18-20, при здійсненні якого суміш гранулюють з використанням рідини, що гранулює. 11 UA 103179 C2 5 10 15 22. Спосіб за будь-яким з пп. 18-20, при здійсненні якого гранулювання проводять на валковому пресі. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 18-20, при здійсненні якого суміш зі стадії (б) шляхом пресування безпосередньо переробляють у таблетки. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 18-22, при здійсненні якого кукурудзяний крохмаль диспергують у холодній воді, суміш нагрівають з утворенням пасти, пасту охолоджують до температури 40-60 °С, езетиміб змішують з лактозою й кукурудзяним крохмалем, суміш гранулюють з використанням кукурудзяно-крохмальної пасти, гранули сушать, гранули змішують зі стеаратом магнію й гранули переробляють пресуванням на прийнятній таблетувальній машині у таблетки або розфасовують у капсули. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 18-24, при здійсненні якого 1 частину кукурудзяного крохмалю диспергують у 3-8 частинах води, дисперсію нагрівають з утворенням пасти й суміш охолоджують. 26. Застосування езетимібу із зазначеними в будь-якому з пп. 1-3 характеристиками для готування медикаменту з профілем розчинення, зазначеним у п. 4. 27. Застосування кукурудзяно-крохмальної пасти з вмістом кукурудзяного крохмалю щонайменше 11 мас. % для готування фармацевтичної композиції за п. 1. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12