Фармацевтична композиція, що містить симвастатин і езетиміб

1. Фармацевтична композиція, що містить симвастатин і езетиміб, в якій не застосовуються стабілізатори, зокрема антиоксиданти. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить симвастатин і езетиміб, де контакт між фармацевтичною композицією і киснем понижений так, щоб забезпечити мінімальний розпад двох активних сполук. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, де контакт між фармацевтичною композицією і киснем зменшений за допомогою забезпечення атмосфери з пониженим вмістом кисню в процесі її виготовлення і/або упаковки. 4. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, де контакт між фармацевтичною композицією і атмосферним киснем понижений за допомогою забезпе C2 2 UA 1 3 Високі рівні холестерину в крові або плазмі, або гіперхолестеринемія, є нозологічною формою загального захворювання, переважно в благополучних країнах західної півкулі. Холестерин може викликати "твердіння артерій", так що артерії стають звуженими, а кровотік до серця сповільнений або навіть блокований, унаслідок чого постачання органів киснем обмежене. Гіперхолестеринемія причетна до атеросклерозу, серцевого нападу і удару і є однією з декількох умов, які можуть привести до коронарної артеріальної хвороби, яка є провідною причиною смерті в Сполучених Штатах, налічуючи приблизно 600000 смертельних випадків щорічно. Група ризику включає людей з надмірною вагою тіла, курців, людей з нестачею харчування (наприклад, збагаченого насиченими жирами), тих, хто випробовує неадекватні фізичні навантаження, і тих, хто страждає від стресу. Для таких індивідуумів групи ризику, а також обстежених, і у яких виявлені надмірно високі рівні холестерину в плазмі, запропонований ряд терапій, наприклад, зміни живлення і звичок, посилені фізичні навантаження і т.д. Проте добитися таких терапій не завжди легко, і існують також фармакотерапії, що є ефективними при зниженні рівнів холестерину в плазмі. Звичайно вживаними сполуками для лікування або попередження високих рівнів холестерину у індивідуумів є статини, такі як флувастатин, симвастатин і ловастатин. З групи статинів, зокрема, симвастатин показав добрі результати при лікуванні станів, що характеризуються високими рівнями холестерину. Вказана сполука має приведену нижче структурну формулу (І): тоді як способи її отримання розкриті, наприклад, в публікаціях ЕР 0033538, ЕР 0351918 і ЕР 0299656. Симвастатин проявляє ефект зниження холестерину за допомогою інгібування перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензиму А (ГМГ-КоА) в мевалонат, початкової стадії в метаболічному шляху біосинтезу холестерину. Крім того, симвастатин знижує кількість ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і тригліцеридів (ТГ) і підвищує холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і, таким чином, здатний протидіяти захворюванням, подібним атеросклерозу. Симвастатин продається у всьому світі і є у продажу під торговою назвою ZOCOR®. Таблетки ZOCOR® містять симвастатин, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу (носії), заздалегідь желатинований кукурудзяний крохмаль (розпушувач), стеарат 90521 4 магнію (змащуючий агент), бутильований гідроксианізол (ВНА), лимонної кислоти моногідрат і аскорбінову кислоту (антиоксиданти). Інші сполуки, що володіють іншим механізмом дії відносно зниження рівнів холестерину в крові, запропоновані до застосування. Такою сполукою є езетиміб, який розкритий в публікації ЕР 0720599 та ідентифікований структурною формулою (II): У механізм інгібування поглинання і всмоктування холестерину езетимібом залучено посилене виділення холестерину і його метаболітів, що утворюються в кишечнику, з фекаліями. Цей ефект приводить до понижених рівнів холестерину в організмі, посиленому синтезу холестерину і ослабленому синтезу тригліцеридів. Посилений синтез холестерину спочатку забезпечує підтримку рівнів холестерину в системі кровообігу, які, кінець кінцем, падають, у міру того як продовжується інгібування поглинання і всмоктування холестерину. Загальним ефектом дії лікарського засобу є зниження рівнів холестерину в системі кровообігу і тканинах організму. У США він є у продажу під торговою назвою ZETIA®. Поліморфні форми цього езетимібу, наприклад, описані в WO 2005/009955. Щоб забезпечити вдосконалену фармакотерапію, в даній області техніки розглянуті комбіновані продукти, наприклад, комбінація езетимібу і симвастатину, яка є у продажу, наприклад, в США, під торговою назвою VYTORIN®. Наявні у продажу таблетки VYTORIN® містять езетиміб, симвастатин, лактози моногідрат, мікрокристалічну целюлозу (носії), гідроксилпропілметилцелюлозу (зв'язуючу речовину), натрійкроскармелозу (розпушувач), стеарат магнію (змащуючий агент), бутильований гідроксианізол (ВНА), лимонної кислоти моногідрат і пропілгалат (антиоксиданти). В даний час комбінації, що містять кожна 10 міліграм езетимібу і 10, 20, 40 і 80 міліграм симвастатину, відповідно, є у продажу. Такий комбінований лікарський засіб доведений як ефективний при лікуванні і/або попередженні атеросклерозу і споріднених станів. Фармацевтична композиція, що містить езетиміб і симвастатин, розкрита, наприклад, в WO 2004/010993. У цю композицію додатково включені стабілізатори/антиоксиданти, такі як бутильований гідроксианізол (ВНА), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (ВНТ), пропілгалат, аскорбінова кислота, лимонна кислота, динатрієва сіль етилендиамінтетраоцтової кислоти і метабісульфіт кальцію. Активні речовини звичайно чутливі до впливів навколишнього середовища, таких як, наприклад, температура зберігання, вологість, світло (наприклад, УФ світло) і гази, присутні в навколишньому середовищі, такі як кисень або вуглекислий газ. Важливим чинником є також рН, тобто присутність речовин, які роблять вплив на кислотність або лужність навколишнього середовища (наприклад, 5 кислот, лугів, солей, оксидів металів) і реакційну здатність навколишнього середовища або активної речовини (вільних радикалів, важких металів) і т.д. Ексципієнти, що містяться у фармацевтичних композиціях, також можуть бути джерелом домішок і/або окислювачів або металів (наприклад, присутніх домішок) і можуть бути залучені у виникнення рухомих окислюючих частинок, наприклад, пероксил-радикалів, супероксиду (синглетного кисню) і гідроксильних радикалів. Це залежить від міцності водневого зв'язку ексципієнтів і від того, чи є відповідні сайти-донори електронів (наприклад, аміни). Пероксидні домішки часто присутні в полімерних ексципієнтах, і вони є головним джерелом окислення у фармацевтичних препаратах (Waterman, К.С., et al., Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, 1-32). З метою запобігання розкладання і/або інших небажаних хімічних реакцій, таких як реакції окислення, звичайно неминуче включення стабілізаторів/антиоксидантів. Зокрема, для препаратів, що містять симвастатин і/або езетиміб, звичайно застосовують антиоксиданти для стабілізації таких композицій. Завдяки їхнім хорошим антиоксидантним властивостям ВНА і ВНТ є переважними антиоксидантами, що вживаються в цьому відношенні. Проте, застосування обох сполук спричиняє за собою серйозні недоліки. ВНА всмоктується через шкіру, накопичується в тканинах організму, і доведено, що він є шкідливим у вищих концентраціях. Описано, що ВНТ є шкідливим при прийомі всередину, інгаляції або всмоктуванні через шкіру. Вказана сполука викликає роздратування очей і шкіри і є дратівливим для слизистих оболонок і верхніх дихальних шляхів. Описані ефекти можуть варіювати від слабкого роздратування до серйозного руйнування тканини. Хоча поточні рівні споживання ВНА не здаються шкідливими, обґрунтовано додаткове дослідження для визначення безпечних рівнів дії (Food-Chem. Toxicol, 24 (1011), 1986, р.1163-1166). Окрім вищезазначених недоліків, такі захисні сполуки можуть також привести в результаті до утворення продуктів розпаду, які можуть в свою чергу взаємодіяти з активною речовиною, до якої вони були додані, перш за все, для оберігання. Продукти розпаду останніх діють як реактивні сайти, які запускають реакції розпаду активної речовини у фармацевтичній лікарській формі. Тому у високому ступені бажана розробка хімічно стабільних фармацевтичних композицій для лікування атеросклерозу і споріднених станів або для зниження рівнів холестерину в плазмі, які не проявляють вищезазначених недоліків препаратів попереднього рівня техніки. Вищезазначена проблема вирішена шляхом розробки фармацевтичного препарату, що містить симвастатин і езетиміб, який в першому втіленні не включає стабілізатори, зокрема, антиоксиданти, тоді як другому втіленню, контакт композицій з киснем істотно понижений, наприклад, за допомогою нанесення покриття на композицію або шляхом надання лікарського засобу в середовищі, що 90521 6 має істотно понижений вміст кисню або, відповідно, вологи. Виявлено, що такі композиції проявляють стабільність при зберіганні, яка є несподівано покращуваною в порівнянні з фармацевтичною композицією, що містить вживані до теперішнього часу антиоксиданти ВНА і ВНТ. Дана фармацевтична композиція забезпечує високоякісний готовий продукт з бажаною стабільністю протягом терміну зберігання. Не бажаючи зв'язуватися з якою-небудь теорією, в даний час допускається, що підвищена стабільність даної фармацевтичної композиції є тільки результатом виключення сполуки з антиоксидантним/стабилізуючим ефектом, яка проявляє свою запобіжну активність за рахунок видалення проникаючого кисню, при цьому одночасно розкладаючись до невідомих продуктів розпаду, які в свою чергу можуть взаємодіяти з хімічними реактивними групами активних інгредієнтів симвастатину і езетимібу, знову приводячи до їх часткової інактивації або до утворення продуктів, шкідливих для здоров'я. Виявляється, продукти розпаду вказаних антиоксидантів володіють каталітичними ефектами на подальший розпад/розкладання цих двох активних сполук, оскільки навіть сліди вказаних продуктів розпаду приводять до прогресуючої реакції розпаду/розкладання. Крім того, вважають, що, зокрема, ВНА і ВНТ, але також й інші антиоксиданти, подібні лимонній кислоті або аскорбіновій кислоті, можуть викликати прискорений розпад активних сполук у вологому середовищі або в сольватованій формі за допомогою кислотного/основного гідролізу відповідних ефірних і лактонових угрупувань симвастатину і лактамової функціональної групи езетимібу, або індукованою кислотою/основою елімінації гідроксиалкільної групи, що міститься в них. Згідно першого втілення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять симвастатин і езетиміб, які не містять ніяких стабілізаторів, зокрема, антиоксидантів. Згідно другого втілення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, де їхній контакт з киснем істотно понижений, наприклад, шляхом нанесення покриття на композицію або шляхом виведення лікарського засобу в середовище, що має істотно понижений вміст кисню або, відповідно, вологи. У переважному втіленні дані фармацевтичні композиції не містять стабілізаторів, зокрема антиоксидантів, тоді як в той же час контакт між фармацевтичною композицією, тобто активними сполуками, і киснем понижений, так що гарантований тільки мінімальний розпад цих двох активних сполук або повна його відсутність. Ці дві активні сполуки даної фармацевтичної композиції можуть, якщо бажано, бути присутніми у формі фармацевтично прийнятної солі, яка може бути одержана, наприклад, у вигляді солей лужних або лужноземельних металів, таких як солі натрію, калію або кальцію. Органічні солі і ефіри також придатні для застосування за даним винаходом. 7 Згідно переважному втіленню контакт між фармацевтичною композицією і киснем навколишнього середовища можна зменшити або шляхом упаковки фармацевтичної композиції при зниженому тиску, або шляхом упаковки в атмосфері інертного газу, або використовуючи покриття, що додає захист і стабільність фармацевтичної композиції від впливів навколишнього середовища, або шляхом використання упаковки, де контакт між фармацевтичною композицією і киснем понижений за допомогою поглиначів кисню. З одного боку, виготовлення і упаковка фармацевтичної композиції при зниженому парціальному тиску володіють таким ефектом, що кількість кисню і реактивних типів кисню знижується. З іншого боку, можна спостерігати понижений вміст води/вологи і нижчі кількості інших розчинників, що приводить до додаткової стабілізації активних сполук, оскільки опосередковані гідролізом реакції розпаду/розкладання симвастатину і езетимібу не відбуваються. Атмосфера з пониженим вмістом кисню або зниженим парціальним тиском кисню може бути одержана шляхом використання атмосфери зниженого тиску, наприклад, шляхом створення часткового вакууму за допомогою відповідного насосу, або шляхом часткового заморожування або зріджування атмосфери, або шляхом використання атмосфери інертного газу, де як інертний газ може служити, наприклад, азот або аргон, або шляхом використання поглиначів. Поглиначі можуть бути вибрані з групи наявних у продажу поглиначів, таких як активовані вологою поглиначі кисню, активовані ультрафіолетовим випромінюванням поглиначі, активовані радіацією поглиначі, активовані мікрохвильовим випромінюванням поглиначі, поглиначі, активовані поєднанням процесів активації, або поглиначі без необхідності активації. Прикладами наявних у продажу поглиначів є Ageless™ (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Industry) FreshPax™ (Multisorb Technologies), O-Buster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) і тому подібне. У винаході також запропонована стабілізована упаковка комбінації симвастатину/езетимібу, яка забезпечена простором для вловлювання і видалення вільного кисню. Крім того, якщо активні сполуки даної композиції піддаються дії зниженого парціального тиску кисню, препарат переважно укладають в матеріал, по суті непроникний для газообміну, і в упаковці міститься атмосфера із зниженим парціальним тиском кисню. Упаковка, по суті, непроникна для газообміну, переважно вибрана з групи, що складається з блістера АІ-АІ, шаруватого блістера АІ-гомополімер поліхлор-3-фторетилену/ПВХ або флакону. У іншому переважному втіленні контакт між фармацевтичною композицією і кисневмісним середовищем понижений шляхом використання покриттів. Можна використовувати плівкові покриття, які запобігають доступу газів навколишнього середовища в серцевини, наприклад, покриття на основі натрійкарбоксиметилцелюлози (Na-КМЦ) або полівінілового спирту (ПВС) або будь-якого іншого покриття, відомого на рівні техніки. 90521 8 Препарати за даним винаходом можна готувати за допомогою добре відомих технологічних процесів, таких як пряме пресування або волога грануляція (з водою або органічними розчинниками), суха грануляція або ліофілізація. Переважно використовують процес вологої грануляції, де контакт між фармацевтичним препаратом і киснем можливо понижений. При такому процесі вологої грануляції активні сполуки в порошкоподібній формі поміщають у відповідний гранулятор і потім зволожують або опорошують розплавленим матеріалом. Докладені зрушуючі зусилля приводять до інтенсивного перемішування порошку і при додаванні розчинів зв'язуючої речовини до швидкого утворення високощільних гранулятів. Грануляція необхідна для поліпшення текучості порошкоподібних сумішей і механічних властивостей таблеток. Гранули звичайно одержують шляхом додавання рідин (розчинів зв'язуючої речовини або розчинника). Великі кількості гранулюючої рідини дають вужчий діапазон розміру фракцій і грубіші і твердіші гранули, тобто зменшується частка тонко подрібнених фракцій грануляту. Слід знати оптимальну кількість рідини, необхідну для отримання фракцій даного розміру, щоб підтримувати варіації від партії до партії на мінімальному рівні. Волога грануляція покращує текучість, пресуємість, біодоступність, однорідність, електростатичні властивості і стабільність твердих лікарських форм. Згідно іншого втілення дана композиція є твердою лікарською формою. Зразкові тверді лікарські форми за винаходом включають таблетки, капсули, пакетики, льодяники, порошки, пілюлі або гранули. Тверда лікарська форма може являти собою, наприклад, лікарську форму негайного вивільнення, швидко плавку лікарську форму, лікарську форму регульованого вивільнення, ліофілізовану лікарську форму, лікарську форму сповільненого вивільнення, лікарську форму пролонгованого вивільнення, лікарську форму імпульсного вивільнення, змішану лікарську форму негайного вивільнення і регульованого вивільнення або їхню комбінацію. Переважна тверда лікарська форма таблетки. Тверда лікарська форма переважно є лікарською формою негайного вивільнення, що дає переваги відносно біодоступності активних сполук. Якщо вибрана лікарська форма негайного вивільнення, фахівцю в даній області техніки повинно бути ясно, що кількість агента(ів), регулюючого вивільнення, яку слід використовувати при формуванні зовнішньої частини, слід визначати на підставі різних параметрів, таких як бажані властивості доставки, включаючи кількість активного інгредієнта, що доставляється, або речовини, бажаної швидкості вивільнення активного інгредієнта або речовини і розміру фракцій мікроматриксу. Лікарська форма негайного вивільнення може також включати матеріал, який покращує обробку агентів, регулюючих вивільнення. Такі матеріали звичайно називають пластифікаторами. Переважні пластифікатори включають ацетильовані моногліцериди, бутилфталілбутилгліколят, дибутилтартрат, диетилфталат, диметилфталат, етилфталіле 9 тилгліколят, гліцерин, етилгліколь, пропіленгліколь, триетилцитрат, триацетин, трипропіноїн, діацетин, дибутилфталат, ацетилмоногліцерид, поліетиленгліколі, касторова олія, триетилцитрат, багатоатомні спирти, ефіри оцтової кислоти, гліцеринтриацетат, ацетилтриетил цитрат, дибензилфталат, дигексилфталат, бутилоктилфталат, диізононілфталат, бутилоктилфталат, діоктилазелат, епоксидований талат, триізоктилтримелітат, діетилгексилфталат, ди-н-октилфталат, діоктилфталат, диізодецилфталат, ди-н-ундецил-фталат, ди-н-тридецилфталат, три-2етилгексилтримелітат, ди-2-етилгексиладипат, ди2-етилгексилсебацат, ди-2-етилгексилазелат, дибутилсебацат, гліцерилмонокаприлат, гліцерилдистеарат і гліцерилмонокапрат. Лікарська форма може бути виготовлена згідно наступній методиці: фракції серцевини можуть бути одержані відповідно до звичайних методик, при яких активний інгредієнт або речовина і один або більше ніж один агент, регулюючий вивільнення, змішують і гранулюють шляхом додавання розчинника в змішувачі з низьким або високим зрізуючим зусиллям, або за допомогою гранулятора з псевдозрідженим шаром. Гранулят сушать, наприклад, в сушарці з псевдозрідженим шаром. Висушений гранулят сортують за розміром. Сортування фракцій мікроматриксу за розміром може бути виконано з використанням вібраційного гранулятора, дробарки або будь-якого іншого загальноприйнятого способу. Сито, що використовується для сортування за розміром, може мати отвори від 0,25мм до 5мм. З іншого боку, фракції серцевини можуть бути одержані екструзією, сферонізацією, грануляцією розплаву або пресуванням на валкових пресах. Фракції серцевини можуть бути покриті розчином одного або більше ніж одного агента, регулюючого вивільнення, будь-яким відомим способом, включаючи нанесення шляхом розпилювання. Розпилювання може бути виконано з використанням апарату для нанесення покриттів з псевдозрідженим шаром (переважно покриття з використанням установок для нанесення покриттів Wurster) або в системі чанів для покриття. Альтернативно покриття фракції серцевини одним або більше ніж одним агентом, регулюючим швидкість вивільнення, може бути здійснено з використанням процесу термосклеювання з використанням гранулятора або апарату для нанесення покриттів з псевдозрідженим шаром (переважно покриття з використанням установок для нанесення покриттів Wurster) або в системі чанів для покриття. Пресування мікротаблеток виконують на звичайних пресах (наприклад, на машинах, що виробляються фірмами Manesty, Cadmach або Kilian). Можна готувати мікротаблетки різних розмірів і форм, подібних округлій, овальній, довгастій, формі капсули, трикутній, квадратній і т.д. Переважною формою мікротаблетки є округла двоопукла форма, і переважний діаметр мікротаблетки складає від 1,5мм до 9,5мм. Мікротаблетки можуть бути покриті розчином одного або більше ніж одного агента, регулюючого вивільнення, будь-яким відомим способом, включаючи нанесення покриття шляхом розпилювання. 90521 10 Нанесення покриття шляхом розпилювання може бути виконано з використанням апарату для нанесення покриттів з псевдозрідженим шаром (переважно покриття з використанням установок для нанесення покриттів Wurster) або в системі чанів для покриття. З іншого боку, покриття мікротаблеток одним або більше ніж одним агентом, регулюючим швидкість вивільнення, може бути здійснено з використанням процесу термосклеювання з використанням апарату для нанесення покриттів з псевдозрідженим шаром (переважно покриття з використанням установок для нанесення покриттів Wurster) або в системі чанів для покриття. Мікротаблетки можуть бути поміщені в оболонку з використанням напівавтоматичної або автоматичної машини для заповнення капсул або машини з ручним управлінням. Дана композиція також може бути представлена в конкретній лікарській формі для поліпшення біодоступності симвастатину і езетимібу. Зокрема, езетиміб має низьку розчинність у воді. Термін "біодоступність" описує швидкість і ступінь, до якого активний компонент або активне угрупування всмоктуються з лікарського продукту і стають доступними в сайті дії. Біодоступність лікарських препаратів перорального прийому визначається чинниками, які включають природу молекули, її стабільність і препарат, що вводиться, а також пацієнта, як, наприклад, зменшену площу поверхні кишечника в результаті захворювання товстого кишечника або резекції кишечника, і від того, чи приймають лікарський засіб з їжею. Чинники, що впливають на біодоступність, можуть включати, але не обмежуються, погане всмоктування із шлунково-кишкового тракту, "ефект першого проходу" через печінку і розпад лікарського засобу до досягнення системи кровообігу. Езетиміб може бути присутнім в різних поліморфних і псевдополіморфних формах, таких як форма езетимібу, відома в даній області техніки, або, наприклад, описана в WO 2005/009955 як форми Н1, Н2, аморфна форма або їхні суміші. Можна використовувати різні розміри фракцій. Унаслідок низької розчинності езетимібу переважним розміром фракції є d90 менше ніж 100мкм, переважніше менше ніж 50мкм, найпереважніше менше ніж 10мкм. Згідно іншого втілення дана фармацевтична композиція може містити на додаток до симвастатину і езетимібу один або більше ніж один розбавлювач, зв'язуючий агент, розпушувач, змащуючий агент, підсолоджувач, речовину, що сприяє ковзанню, ароматизатори, фарбники й інші ексципіенти залежно від бажаної лікарської форми. Відповідні розбавлювачі включають фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як лактоза, мікрокристалічна целюлоза, двоосновний фосфат кальцію, сахариди і/або суміші вищезгаданого. Приклади розбавлювачів включають мікрокристалічну целюлозу, таку як Avicel® PH 101 і Avicel® PH 102; лактозу, таку як моногідрат лактози, лактозу безводну і Pharmatose® DCL 21; двоосновний фосфат кальцію, такий як Emcompress®; маніт, крохмаль, сорбіт, сахарозу і глюкозу. Найбільш 11 90521 переважними є мікрокристалічна целюлоза і лактоза. Зв'язуючі агенти переважно вибрані з полівінілпіролідону, сортів крохмалю (заздалегідь желатинізованого або звичайного), похідних целюлози, таких як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ) і карбоксиметилцелюлоза (КМЦ), а також їхніх солей і желатину, де найбільш переважним є ГПМЦ. Відповідні розпушувачі включають натрійкроскармелозу, кросповідон, крохмаль гліколят натрію, зерновий крохмаль, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль і модифіковані крохмалі, силікати кальцію, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і тому подібне. Найбільш переважною є натрійкроскармелоза. Змащуючі агенти переважно вибрані з групи, що складається із стеарата магнію, лаурилсульфата магнію і стеарилфумарата натрію, ефірів сахарози або жирних кислот, поліетиленгліколя, стеаринової кислоти і тому подібних. Підсолоджувані переважно вибрані з групи, що складається з аспартаму, сахарину натрію, дикалія гліциризинату, стевії, тауматину і тому подібних. Речовини, що сприяють ковзанню, переважно вибрані з групи, що складається з діоксиду кремнію, тальку і силікату алюмінію. В якості ароматизаторів, фарбників, або агентів, що додають непрозорість, і пігментів можна використовувати будь-яку відповідну сполуку, відому фахівцю в даній області техніки. Згідно іншому переважному втіленню симвастатин і езетиміб застосовують для виготовлення лікарського засобу для попередження і/або лікування атеросклерозу і споріднених станів або для зниження рівнів холестерину в плазмі. Атеросклероз є захворюванням, що характеризується прогресуючим звуженням і твердінням артерій з часом. Як відомо раніше, випадки атеросклерозу до певного ступеня можуть бути при старінні, але ідентифіковані інші чинники ризику, які прискорюють цей процес, такі як високий вміст холестерину в плазмі, високий кров'яний тиск, куріння, діабет і генетична схильність до атеросклерозного захворювання. Даний винахід проілюстрований приведеними нижче прикладами без його обмеження ними. Приклади Методи Домішки визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням колонки Inertsil ODS-3 (250мм×4,0мм внутрішній діаметр, частинки 5мкм). Можна також використовувати будь-яку іншу еквівалентну колонку з оберненою фазою С18 як нерухому фазу. Якщо необхідно, швидкість струму і/або градієнт елюювання можуть бути трохи скоректовані. Використовують градієнтне елюювання з використанням рухомої фази А (0,01Μ ацетат амонію) і рухомої фази В (ацетонітрил). Перед застосуванням обидві фази дегазують і фільтрують через фільтр 0,45мкм. Градієнтне елюювання: Час (хв.) %А %В 12 0 30 50 60 40 40 40 60 60 Швидкість струму: приблизно 1,0мл/хв Детектор: УФ, 230нм Об'єм, що вводиться: 10мкл Температура колонки: 25°С Приклад для порівняння Компонент Симвастатин Езетиміб Лактоза Мікрокристалічна целюлоза ГПМЦ Натрійкроскармелоза Лимонна кислота Пропіл галат ВНА Стеарат магнію Очищена вода Етанол Кількість/мг 20,00 10,00 126,45 30,00 4,00 6,00 0,50 0,01 0,04 3,00 Приблизно 45* Приблизно 15* *випаровується протягом процесу ВНА і пропілгалат розчиняли в етанолі, лимонну кислоту розчиняли в очищеній воді, і обидва розчини змішували з отриманням розчину для грануляції. Симвастатин, езетиміб, лактозу, ГПМЦ, половину мікрокристалічної целюлози і половину натрійкроскармелози змішували і гранулювали з розчином, описаним вище. Додавали інші інгредієнти, і одержану суміш для пресування таблетували. У зв'язку з низькою розчинністю езетимібу переважно застосовують форму езетимібу, подрібнену в мікронному колоїдному млині (наприклад, менше ніж 30мкм, найпереважніше менше ніж 10мкм). Втрата при висушуванні сипкого грануляту складала 0,78%, рН суспензії препарату у воді (20% масс/об; Європейська фармакопея, 2.2.3), складав 6,1. Таблетки упаковували в блістери Alu-Alu в нормальній атмосфері (повітря) і в атмосфері із зниженим парціальним тиском кисню (приблизно 4% об/об кисню) і зберігали при 50°С протягом 3 місяців і при 40°С відносній вологості 75% протягом 3 місяців, відповідно. Приклад 1 Компонент Симвастатин Езетиміб Лактоза Мікрокристалічна целюлоза ГПМЦ Натрійкроскармелоза Стеарат магнію Кількість/мг 20,00 10,00 127,00 30,00 4,00 6,00 3,00 Симвастатин, езетиміб, лактозу, ГПМЦ, половину мікрокристалічної целюлози і половину натрійкроскармелози змішували і гранулювали із сумішшю етанол/вода 1:3. Додавали решту інгредієнтів, і одержану суміш для пресування таблету 13 90521 вали. У зв'язку з низькою розчинністю езетимібу переважно застосовують форму езетиміба, подрібнену в мікронному колоїдному млині (наприклад, менше ніж 30мкм, найпереважніше менше ніж 10мкм). Втрата при висушуванні сипкого грануляту складала 0,80%, рН суспензії препарату у воді (20% масс/об; Європейська фармакопея, 2.2.3) складав 7,5. Таблетки упаковували в блістери Alu-Alu в нормальній атмосфері (повітря) і в атмосфері із зниженим парціальним тиском кисню (приблизно 4% об/об кисню) і зберігали при 50°С протягом 3 місяців і при 40°С/ відносній вологості 75% протягом 3 місяців, відповідно. Продукти розпаду визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Результати випробування стабільності були наступними (Таблиця 1 і Таблиця 2): Таблиця 1 Домішки через 3 місяці Приклад для Приклад 1 при 50°С (в %) порівняння Повітря 0,62% 0,29% Атмосфера із зниженим парціальним тиском ки0,46% 0,18% сню (приблизно 4% об/об кисню) Таблиця 2 Домішки через 3 місяці Приклад для при 40°С/відносній волоПриклад 1 порівняння гості 75% (в %) Повітря 0,42% 0,10% Атмосфера із зниженим парціальним тиском ки0,42% 0,09% сню (приблизно 4% об/об кисню) З результатів Таблиці 1 ясно видно, що несподівано при нормальній атмосфері додаткові стабілізатори дали вищі кількості продуктів розпаду, тоді як інертна атмосфера забезпечила додаткове поліпшення якості і терміну придатності продукту. Далі, цей ефект ще більше виражений в Таблиці 2. Крім того, статини, які знаходяться у формі циклічного ефіру (лактону), чутливі до лужного або майже нейтрального середовища, де вони перетворюються на кислу форму. Дивно, що композиція препарату з вищим значенням рН і у відсутності стабілізаторів також привела в результаті до високоякісного продукту. Приклад 2 Компонент Симвастатин Езетиміб Лактоза Мікрокристалічна целюлоза ГПМЦ Натрійкроскармелоза Стеаринова кислота Кількість/мг 20,00 10,00 124,00 30,00 4,00 6,00 6,00 14 Симвастатин, езетиміб, лактозу, ГПМЦ, половину мікрокристалічної целюлози і половину натрійкроскармелози змішували і гранулювали із сумішшю етанол/вода 1:3. Додавали решту частини компонентів, і одержаної суміші для пресування таблетували. У зв'язку з низькою розчинністю езетимібу переважно застосовують форму езетиміба, подрібнену в мікронному колоїдному млині (наприклад, менше ніж 30мкм, найпереважніше менше ніж 10мкм). Приклад 3 - таблетки для розсмоктування Компонент Симвастатин Езетиміб Маніт Мікрокристалічна целюлоза Низькозаміщена ГПЦ Аспартам Кросповідон Силікат кальцію Стеарат магнію Очищена вода Кількість/мг 20,00 10,00 126,00 18,00 13,50 1,50 18,00 30,00 3,00 Приблизно 75* *випаровується протягом процесу Симвастатин, езетиміб, маніт, мікрокристалічну целюлозу, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, аспартам і кросповідон гранулювали з очищеною водою у високошвидкісному змішувачі. Додавали решту інгредієнтів, і одержану суміш для пресування таблетували з отриманням таблеток, що швидко розпушуються. Твердість таблеток складала 40-50Н, і час розпушування складав