Похідні 1,3-дигідроімідазол-2-тіону як інгібітори дофамін-бета-гідроксилази

Реферат: Описані сполуки формули І і спосіб їх одержання: S NH R1 N R2 R3 X R4HN n ,I в якій R1, R2 і R3, однакові або різні, являють собою водень, галоген, алкіл, нітро, аміно, алкілкарбоніламіно, алкіламіно або діалкіламіногрупу; R4 являє собою -алкіларил або алкілгетероарил; X являє собою СН2, атом кисню або атом сірки; n дорівнює 2 або 3; включаючи індивідуальні (R)- і (S)-енантіомери або суміші енантіомерів; і включаючи фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри. Сполуки мають потенційно корисні фармацевтичні властивості для лікування серцево-судинних захворювань, таких як гіпертензія і хронічна серцева недостатність. UA 104844 C2 (12) UA 104844 C2 UA 104844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цей винахід стосується периферично селективних інгібіторів дофамін-β-гідроксилази, способу їх одержання та їх застосування як лікарських засобів. В останні роки зацікавленість до розробки інгібіторів дофамін-β-гідроксилази (DβH) зосередився на гіпотезі, що інгібування цього ферменту може забезпечити істотні клінічні поліпшення в пацієнтів, що страждають від серцево-судинних захворювань, таких як гіпертензія або хронічна серцева недостатність. Пропозиція використання інгібіторів DβH обґрунтована на їхній здатності інгібувати біосинтез норадреналіну за рахунок ферментативного гідроксилювання дофаміну. Активація нейрогуморальних систем, головним чином симпатичної нервової системи, являє собою основний клінічний прояв гострої серцевої недостатності (Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). Пацієнти з гострою серцевою недостатністю мають підвищені концентрації норадреналіну в плазмі (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49: 1659-1666, 1982), збільшений центральний симпатичний відтік (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) і збільшений нирково-серцевий надлишок норадреналіну (Hasking, G.J. et al., Circulation, 73: 615-621, 1966). Тривалий і надлишковий вплив норадреналіну на міокард може призвести до таких явищ як знижувальна регуляція кардіальних β1-адренорецепторів, корекція лівого шлуночка, аритмія і некроз, кожне з яких може зменшити функціональну цілісність серця. Пацієнти з гострою серцевою недостатністю, що мають високі концентрації норадреналіну в плазмі, також мають самий несприятливий довгостроковий прогноз (Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311: 819-823, 1984). Важливіше значення має спостереження, що збільшені концентрації норадреналіну в плазмі уже виявляються в пацієнтів, що не мають симптомів захворювання, без вираженої серцевої недостатності, що допомагає передбачити можливість смертельного кінця і виникнення захворювання (Benedict, C.R. et al., Circulation, 94: 690-697, 1996). Активований симпатичний стимул не являє собою, отже, просто клінічний маркер гострої серцевої недостатності, але може зробити свій внесок у прогресуюче погіршення перебігу захворювання. Інгібування функції симпатичного нерва антагоністами адренорецептора виявилося багатообіцяючим підходом, однак істотна частина пацієнтів не переносить негайного гемодинамічного погіршення, яке супроводжує вплив β-блокатора (Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334: 1396-7, 1996). Альтернативна стратегія для безпосереднього модулювання функції симпатичного нерва полягає в тому, щоб зменшити біосинтез норадреналіну через інгібування ферменту DβH, відповідального за перетворення дофаміну в норадреналін у симпатичних нервах. Цей підхід має кілька переваг, включаючи поступову модуляцію на противагу різкому інгібуванню симпатичної системи, і збільшене вивільнення дофаміну, яке може поліпшити ниркову функцію, таку як ниркова вазодилатація, діурез і натрійурез. Тому інгібітори DβH можуть забезпечити істотні переваги в порівнянні зі стандартними β-блокаторами. Про декілька інгібіторів DβH до цього часу повідомили в літературі. Приклади сполук раннього першого і другого покоління, такі як дисульфірам (Goldstein, M. et al., Life Sci., 3: 763, 1964) і діетилдитіокарбамат (Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) або фузарова кислота (Hidaka, H. Nature, 231, 1971) та ароматичні або алкільні тіосечовини (Johnson, G.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970), як було виявлено, мали низьку активність, показали низьку селективність до DβH і викликали токсичні побічні ефекти. Однак інгібітори DβH третього покоління, як виявили, мають набагато більшу активність, такі як, наприклад, непікастат (RS-25560-197, IC50 9 нM) (Stanley, W.C., et al., Br. J. Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997), який перейшов на ранню стадію клінічних випробувань. Незважаючи на подолання деяких проблем, пов'язаних із першим і другим поколінням інгібіторів DβH, дуже важливим відкриттям став той факт, що непікастат перетинає гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) і таким чином, може викликати як центральні, так і периферичні ефекти, і така ситуація здатна викликати небажані і потенційно серйозні побічні ефекти лікарського засобу на ЦНС. Отже, залишається незадовільною клінічна потреба в сильнодіючому, нетоксичному і периферично селективному інгібіторі DβH, який можна застосовувати для лікування певних серцево-судинних захворювань. Інгібітор DβH зі схожою або ще більшою активністю, ніж непікастат, але що не чинить вплив на ЦНС (нездатний перетинати ГЕБ), забезпечив би істотне удосконалення в порівнянні з усіма інгібіторами DβH, описаними до цього часу в даній галузі техніки. Інгібітори дофамін-β-гідроксилази також розкриті в WO95/29165. Крім того, WO2004/033447 розкриває інгібітори дофамін-β-гідроксилази, що мають високу активність і значно зменшене проникнення в мозок, що дозволяє одержати сильні і периферично селективні інгібітори DβH. У даний момент автори знайшли нові сполуки, які являють собою сильні інгібітори дофамінβ-гідроксилази, що мають високу активність і значно зменшене проникнення у мозок. Відповідно до одного аспекту винаходу забезпечують сполуку формули I: 60 1 UA 104844 C2 5 10 15 20 25 в якій R1, R2 і R3, однакові або різні, являють собою водень, галоген, алкіл, нітро, аміно, алкілкарбоніламіно, алкіламіно або діалкіламіногрупу; R4 являє собою -алкіларил або алкілгетероарил; X являє собою CH2, атом кисню або атом сірки; n дорівнює 2 або 3; включаючи його індивідуальні (R)- і (S)-енантіомери або суміші енантіомерів; і включаючи його фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, де термін "алкіл" позначає вуглеводневі ланцюги, прямі або розгалужені, що містять від одного до шести атомів вуглецю, необов'язково заміщені арилом, алкокси, галогеном, алкоксикарбонільною або гідроксикарбонільною групою; термін "арил" позначає фенільну або нафтильну групу, необов'язково заміщену алкілом, алкілокси, галогеном або нітрогрупою; термін "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод; термін "гетероарил" позначає гетероароматичну групу. У переважному варіанті здійснення n=2. У подальшому переважному варіанті здійснення X=O. Переважно, R4 являє собою -CH2-арил або -CH2-гетероарил. В одному варіанті здійснення арильна група R 4 є незаміщеною. Арильна група R4 може переважно бути фенілом. Переважно, один із R1, R2 і R3 являє собою водень, й інші являють собою фтор. Сполуку формули I можна представити у вигляді (R)- або (S)-енантіомера, або у вигляді суміші (R)- і (S)-енантіомерів у будь-яких співвідношеннях, включаючи рацемат. Сполука формули I найпереважніше складається з R-енантіомера. Сполуку можна відповідно забезпечити у формі солі хлороводневої кислоти. Однак враховуючи вторинну аліфатичну аміногрупу, буде очевидно для фахівця в даній галузі техніки, що інші солі кислот можуть бути одержані і знаходяться в рамках заявленого винаходу. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлений спосіб одержання індивідуальних (R)і (S)-енантіомерів або суміші енантіомерів і фармацевтично прийнятних солей сполуки формули I, як описано вище, який включає взаємодію індивідуальних (R)- або (S)-енантіомерів або суміші енантіомерів сполуки формули III 30 де X, R1, R2, R3 і n мають значення, визначені для формули I вище, зі сполукою формули IV 2 UA 104844 C2 5 в якій R5 являє собою арил або гетероарил, в якому термін "арил" позначає фенільну або нафтильну групу, необов'язково заміщену алкілом, алкілокси, галогеном або нітрогрупою; термін "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод; термін "гетерил" позначає гетероароматичну групу; в умовах відновного алкілування. Умови, необхідні для вищезгаданого відновного алкілування, будуть очевидні фахівцю в даній галузі техніки. Відповідно до найпереважнішого варіанта здійснення винаходу одержують сполуку формули X: 10 15 її (R)- або (S)-енантіомер, або суміш (R)- і (S)-енантіомера, або їхні фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри. Сполуку формули X можна забезпечити у вигляді (R)- або (S)-енантіомера або у вигляді суміші (R)- і (S)-енантіомерів у будь-яких співвідношеннях, включаючи рацемат. Переважно, сполуку формули X забезпечують у вигляді R-енантіомера, (R)-X: 20 25 30 35 40 Сполуку формули X (або R-(X)), відповідно, надають у вигляді солі хлороводневої кислоти. Однак враховуючи вторинну аліфатичну аміногрупу, буде очевидно для фахівця в даній галузі техніки, що інші солі кислот можуть бути одержані і знаходяться в рамках заявленого винаходу. Сполуку формули X можна одержати, наприклад, відновним алкілуванням, обробкою (R)-5(2-аміноетил)-1-(6,8-дифторхроман-3-іл)-1,3-дигідроімідазол-2-тіону і бензальдегіду в розчиннику або суміші розчинників, таких як, наприклад, метанол і дихлорметан, у присутності відновного реагенту, такого як, наприклад, ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію, боргідрид натрію і подібні, або водень у присутності каталізатора гідрування. За бажання, після виділення продукту реакції неочищений продукт можна очистити за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі. Відповідно до іншого аспекту винаходу в ньому забезпечують фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки, як описано вище, у комбінації з фармацевтично ефективним носієм. Відповідно до подальшого аспекту винаходу в ньому забезпечують композицію, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки, як описано вище, у комбінації з фармацевтично ефективним носієм і однією або більше сполуками, вибраними з класів, описаних нижче. Зокрема, сполуки формули I або X можна об'єднати з одним або більше наступними класами сполук: діуретичні засоби; бета-адренергічні антагоністи; альфа2-адренергічні агоністи; альфа1-адренергічні антагоністи; подвійні бета- і альфа-адренергічні антагоністи; блокатори кальцієвих каналів; активатори калієвих каналів; антиаритмічні засоби; інгібітори АПФ; антагоністи AT1-рецепторів; інгібітори реніну; гіполіпідемічні засоби, інгібітори вазопептидази; нітрати; антагоністи ендотеліну; інгібітори нейтральної ендопептидази; антиангіотензинові вакцини; вазодилататори; інгібітори фосфодіестерази; серцеві глікозиди; антагоністи 3 UA 104844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 серотоніну; і агенти, що діють на ЦНС. Найбільш придатні діуретичні засоби включають (1) Петлеві діуретичні засоби, зокрема фуросемід, буметанід, етакринову кислоту, торасемід, азосемід, музолімін, піретанід, трипамід. (2) Тіазидні діуретичні засоби, зокрема бендрофлуметіазол, хлортіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, метилклотіазид, політіазид, трихлорметіазид. (3) Тіазидподібні діуретичні засоби, зокрема хлорталідон, індапамід, метозалон, квінетазон. (4) Калійзберігаючі діуретичні засоби, зокрема амілорид, триамтерен. (5) Антагоністи альдостерону, зокрема спіролактон, канренон, еплеренон. (6) Комбінації вищезгаданих описаних діуретичних засобів. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих діуретичних засобів. Найбільш придатні бета-адренергічні антагоністи включають тимолол, метопролол, атенолол, пропранолол, бісопролол, небіволол. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих бета-адренергічних антагоністів. Найбільш придатні альфа2-адренергічні агоністи включають клонідин, гуанабенз, гуанфацин. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих альфа2-адренергічних агоністів. Найбільш придатні альфа1-адренергічні антагоністи включають празозин, доксазозин, фентоламін. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих альфа1-адренергічних антагоністів. Найбільш придатні подвійні бета- і альфа-адренергічні антагоністи (крім згаданих в іншому місці в описі) включають карведилол, лабеталол. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих подвійних бета- і альфа-адренергічних антагоністів. Активатори калієвих каналів включають нікорандил. Найбільш придатні блокатори кальцієвих каналів включають амлодипін, бепридил, дилтіазем, фелодипін, ісрадипін, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нісолдипін, верапаміл. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих блокаторів кальцієвих каналів. Антиаритмічні засоби, крім згаданих в іншому місці в описі, включають блокатори натрієвих каналів, такі як хінідин, прокаїнамід, дизопірамід, лідокаїн, мексилетин, токаїнід, фенітоїн, енкаїнід, флекаїнід, морицизин і пропафенон; блокатори калієвих каналів, такі як аміодарон, бретилій, ібутилід, дофетилід, азимілід, клофіліум, тедисаміл, сематилід, соталол; і есмолол, пропранолол, метопролол. Можна застосовувати більше ніж один з антиаритмічних засобів, згаданих в описі. Найбільш придатні інгібітори АПФ включають бензеприл, каптоприл, еналаприл, фозиноприл, лізиноприл, імідаприл, моексиприл, периндоприл, хінаприл, раміприл, трандолаприл. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих інгібіторів АПФ. Найбільш придатні антагоністи AT1-рецепторів включають кандесартан, ірбесартан, лозартан, телмісартан, валзартан, епросартан. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих антагоністів AT1-рецепторів. Гіполіпідемічні засоби включають статини, такі як аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, пітавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин; секвестранти жовчних кислот, такі як холестирамін, колестипол і колесевелам; інгібітори абсорбції холестерину, такі як езетиміб; фібрати, такі як фенофібрат, гемфіброзил; ніацин. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих гіполіпідемічних засобів. Найбільш придатні нітрати включають органічні нітрати, такі як амілнітрит, нітрогліцерин, ізосорбід-динітрат, ізосорбід-5-мононітрат, еритрит тетранітрат. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих органічних нітратів. Антагоністи ендотеліну включають бозентан, ситаксентан. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих антагоністів ендотеліну. Найбільш придатні вазодилататори (крім згаданих в іншому місці в описі) включають гідралазин, міноксидил, нітропрусид натрію, діазоксид. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих вазодилататорів. Найбільш придатні інгібітори фосфодіестерази включають мілринон, інамрінон. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих інгібіторів фосфодіестерази. Серцеві глікозиди включають алокар, корамедан, дигітоксин, дигоксин, ланоксин, пургоксин, цедиланід-D, кристодигін, ланоксикапс. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих серцевих глікозидів. Антагоністи серотоніну включають клозапін, локсапін, оланзапін, рисперидон, зипрасидон, ритансерин, кетансерин, амоксапін. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих антагоністів серотоніну. 4 UA 104844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Агенти, що діють на ЦНС, крім уже згаданих в іншому місці в цій специфікації, включають агоністи імідазоліну, такі як моксонідин. Найбільш придатний агент, що діє на ЦНС, являє собою метилдопу. Найбільш придатні інгібітори реніну включають аліскірен, еналкірен, дитекірен, терлакірен, ремікірен, занкірен, ципрокірен. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих інгібіторів реніну. Найбільш придатні інгібітори вазопептидази включають омапатрилат, сампатрилат, гемопатрилат. Можна застосовувати більше ніж один із вищезгаданих інгібіторів вазопептидази. Інші фармацевтичні засоби, використовувані при лікуванні серцевої недостатності, можна також об'єднати зі сполуками формули I або X. Вони включають активатори кальцію; інгібітори редуктази HMG СoA; антагоністи вазопресину; антагоністи рецептора аденозину A1; агоністи атріального натрійуретичного пептиду (ANP); хелатуючі агенти; рецептор рилізинг-фактора кортикотропіну; агоністи глюкагоноподібного пептиду-1; інгібітори натрій, калій-АТФази; поліпшені переривники зшивання кінцевого продукту глікозилювання (AGE); інгібітори змішаного неприлізин/ендотелін перетворюючого ферменту (NEP/ECE); агоністи рецептора ноцицептину (ORL-1) (наприклад, алпразолам); інгібітори ксантиноксидази; агоністи бензодіазепіну; активатори серцевого міозину; інгібітори хімази; підсилювачі транскрипції ендотеліальної синтази оксиду азоту (ENOS); інгібітори нейтральної ендопептидази, такі як тіорфан. Винахід також передбачає використання непікастату з класами сполук, описаних вище. Для одержання фармацевтичних композицій сполук формули I або X, інертні фармацевтично прийнятні носії домішують до активних сполук. Фармацевтично прийнятні носії можуть або бути твердою речовиною, або рідиною. Тверді лікарські форми включають порошки, таблетки, дисперсні гранули і капсули. Носій може бути однією або більше речовинами, що можуть також діяти як розріджувачі, ароматизуючі речовини, солюбілізатори, змащувальні речовини, суспендувальні агенти, зв'язувальні речовини або агенти, що дезінтегрують таблетку; носій може також бути капсулюючою сполукою. Переважно, фармацевтична композиція знаходиться в стандартній лікарській формі, наприклад, упакований лікарський засіб, упаковка, що містить дискретні кількості лікарського засобу, такі як пакетовані таблетки, капсули і порошки у віалах або ампулах. Дозування можуть бути різні залежно від потреб пацієнта, ступеня захворювання і певної сполуки, що застосовують. Для зручності, повна щоденна доза може бути розділена і вводитися частинами протягом дня. Передбачається, що введення один або два рази на добу буде найбільш придатним. Визначення відповідного дозування для певної ситуації здійснюється фахівцем у даній галузі техніки. Відповідно до іншого аспекту винаходу в ньому забезпечують сполуку формули I або формули X, як описано вище, для застосування у ролі лікарського засобу. Відповідно до іншого аспекту винаходу в ньому забезпечують застосування сполуки формули I або формули X, як описано вище, для одержання лікарського засобу для лікування захворювань, де відновлення в реакції гідроксилювання допаміну в норадреналін має корисний терапевтичний ефект. Сполуки формул I або X можна також використовувати в поєднанні з однією або більше сполуками, вибраними з наступних класів сполук: діуретичні засоби; бета-адренергічні антагоністи; альфа2-адренергічні агоністи; альфа1адренергічні антагоністи; подвійні бета- і альфа-адренергічні антагоністи; блокатори кальцієвих каналів; активатори калієвих каналів; антиаритмічні засоби; інгібітори АПФ; антагоністи AT1рецепторів; інгібітори реніну; гіполіпідемічні засоби, інгібітори вазопептидази; нітрати; антагоністи ендотеліну; інгібітори нейтральної ендопептидази; антиангіотензинові вакцини; вазодилататори; інгібітори фосфодіестерази; серцеві глікозиди; антагоністи серотоніну; агенти, що діють на ЦНС; активатори кальцію; інгібітори редуктази HMG СoA; антагоністи вазопресину; антагоністи рецептора аденозину A1; агоністи атріального натрійуретичного пептиду (ANP); хелатуючі агенти; рецептор рилізинг-фактора кортикотропіну; агоністи глюкагоноподібного пептиду-1; інгібітори натрій, калій-АТФази; поліпшені переривники зшивання кінцевого продукту глікозилювання (AGE); інгібітори змішаного неприлізин/ендотелін перетворюючого ферменту (NEP/ECE); агоністи рецептора ноцицептину (ORL-1) (наприклад, алпразолам); інгібітори ксантиноксидази; агоністи бензодіазепіну; активатори серцевого міозину; інгібітори хімази; підсилювачі транскрипції ендотеліальної синтази оксиду азоту (ENOS); й інгібітори нейтральної ендопептидази, такі як тіорфан. Використовуваний у даному описі термін "лікування" і варіації, такі як "лікувати" або "лікуючий", стосується будь-якого режиму, який може принести користь людині або тварині. Лікування може бути нинішнього стану або може бути профілактичним (профілактичне 5 UA 104844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування). Лікування може включати лікувальний, пом'якшуючий або профілактичний ефекти. Лікування сполукою формули I або X у комбінації з одним з інших класів сполук включає одночасне і послідовне введення цих двох або більше лікарських засобів. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлене застосування сполуки формули I або формули X, як описано вище, для одержання лікарського засобу для лікування пацієнта з тривожними розладами. Тривожні розлади включають, але без обмеження, генералізовані тривожні розлади, соціальні тривожні розлади, посттравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад, синдроми нав'язливих станів, розлади панічного типу, такі як напади паніки і фобії, такі як агорафобія, соціальні фобії, специфічні фобії. Інші тривожні розлади, які лікують, використовуючи сполуки даного винаходу, можуть бути знайдені на сторінках 429-484 American th Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4 edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлене застосування сполуки формули I або формули X, як описано вище, для одержання лікарського засобу для лікування мігрені. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлене застосування сполуки формули I або формули X, як описано вище, для одержання лікарського засобу для лікування пацієнта, схильного до серцево-судинного розладу. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлене застосування сполуки формули I або формули X, як описано вище, для одержання лікарського засобу для лікування гіпертензії або хронічної або гострої серцевої недостатності. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлене застосування сполуки формули I або формули X, як описано вище, для одержання лікарського засобу для лікування одного або більшої кількості наступних захворювань: стенокардія, аритмія і циркуляторні порушення, такі як феномен Рейно. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлене застосування сполуки формули I або формули X, як описано вище, для одержання лікарського засобу для застосування в інгібуванні дофамін-β-гідроксилази. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлений спосіб лікування тривожних розладів, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або формули X, як описано вище, пацієнту, що потребує цього. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлений спосіб лікування мігрені, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або формули X, як описано вище, пацієнту, що потребує цього. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлений спосіб лікування серцево-судинних захворювань, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або формули X, як описано вище, пацієнту, що потребує цього. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлений спосіб лікування гіпертензії, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або формули X, як описано вище, пацієнту, що потребує цього. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлений спосіб лікування хронічної або гострої серцевої недостатності, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або формули X, як описано вище, пацієнту, що потребує цього. Відповідно до іншого аспекту винаходу представлений спосіб лікування одного або більшої кількості наступних захворювань: стенокардія, аритмія і циркуляторні порушення, такі як феномен Рейно, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або формули X, як описано вище, пацієнту, що потребує цього. Вищеописані способи лікування можуть додатково включати одночасне або послідовне введення лікарського засобу з одного з наступних класів сполук: діуретичні засоби; бета-адренергічні антагоністи; альфа2-адренергічні агоністи; альфа1адренергічні антагоністи; подвійні бета- і альфа-адренергічні антагоністи; блокатори кальцієвих каналів; активатори калієвих каналів; антиаритмічні засоби; інгібітори АПФ; антагоністи AT1рецепторів; інгібітори реніну; гіполіпідемічні засоби, інгібітори вазопептидази; нітрати; антагоністи ендотеліну; інгібітори нейтральної ендопептидази; антиангіотензинові вакцини; вазодилататори; інгібітори фосфодіестерази; серцеві глікозиди; антагоністи серотоніну; агенти, що діють на ЦНС; активатори кальцію; інгібітори редуктази HMG СoA; антагоністи вазопресину; антагоністи рецептора аденозину A1; агоністи атріального натрійуретичного пептиду (ANP); хелатуючі агенти; рецептор рилізинг-фактора кортикотропіну; агоністи глюкагоноподібного пептиду-1; інгібітори натрій, калій-АТФази; поліпшені переривники зшивання кінцевого продукту глікозилювання (AGE); інгібітори змішаного неприлізин/ендотелін перетворюючого ферменту 6 UA 104844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (NEP/ECE); агоністи рецептора ноцицептину (ORL-1) (наприклад, алпразолам); інгібітори ксантиноксидази; агоністи бензодіазепіну; активатори серцевого міозину; інгібітори хімази; підсилювачі транскрипції ендотеліальної синтази оксиду азоту (ENOS); й інгібітори нейтральної ендопептидази, такі як тіорфан. Якщо не заявлено інакше, у цьому описі термін "алкіл" (використовуваний самостійно або в комбінації з іншими частинами) позначає вуглеводневі ланцюги, прямі або розгалужені, що містять від одного до шести атомів вуглецю, необов'язково заміщені арилом, алкокси, галогеном, алкоксикарбонільною або гідроксикарбонільною групою; термін "арил" (використовуваний самостійно або в комбінації з іншими частинами) позначає фенільну або нафтильну групу, необов'язково заміщену алкілом, алкілокси, галогеном або нітрогрупою; і термін "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод; термін "гетероарил" позначає гетероароматичну групу. Крім того, терміни "алкокси" і "алкілокси" взаємозамінні, якщо інакше не позначено. Матеріали і методи Миші-самці NMRI були одержані від Harlan-Interfauna (Іспанія) і розміщені по 10 у клітку за контрольованих умов навколишнього середовища (12 год. цикл день/ніч і кімнатна температура 221C). Забезпечували вільний доступ до їжі і водопровідної води та експеримент проводили в денний час. За часу = 0 годин, тваринам вводили будь-які тестовані сполуки (див. фіг.2) у заданій дозі або носій (вода) перорально за допомогою зонда. Через 9 годин після введення дози тварин умертвляли шляхом декапітації і виділяли серце (ліве передсердя і лівий шлуночок) і мозок (тім'яна кора), зважували і зберігали в об'ємі 0,2 М перхлорної кислоти протягом 12 годин при 4C у темряві. Після інкубування результуючий супернатант збирали за допомогою фільтрації інкубатів на центрифузі (0,2 мкM/10 хвилин/~5000 оборотів на хвилину, 4C). Супернатант зберігали замороженим при -80C до аналізу. Визначення кількості дофаміну і норадреналіну в супернатантах виконували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з електрохімічною детекцією. Результати Як можна визначити з фіг.1, сполука формули X показала помітну селективність для серця в порівнянні з мозком при порівнянні з іншими інгібіторами DβH відомого рівня техніки. Далі посилаються на наведені креслення, на яких фіг.1 показує вплив сполук на рівень норадреналіну в серці і тім'яній корі і фіг.2 показує структури тестованих сполук. Приклади Приклад 1 (R)-5-(2-(бензиламіно)етил)-1-(6,8-дифторхроман-3-іл)-1H-імідазол-2(3H)тіон. До (R)-5-(2-аміноетил)-1-(6,8-дифторхроман-3-іл)-1,3-дигідроімідазол-2-тіону (2,36 г, 7,58 ммоль) і бензальдегіду (0,85 мл, 8,34 ммоль) у суміші метанолу (15 мл) і дихлорметану (15 мл) додавали ціаноборгідрид натрію (0,67 г, 10,66 ммоль) при 20-25C частинами. Суміш перемішували протягом 64 годин, гасили 1N HCl (12 мл) із перемішуванням, із наступним додаванням 3N NaOH (12 мл). Суміш екстрагували ДХМ (100 мл), органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), висушували (MgSO 4) і випарювали досуха. Залишок очищали на колонці із силікагелем, використовуючи етилацетат і суміш етилацетату з метанолом (9:1) у ролі елюентів. Фракції, що містять продукт, збирали, упарювали при зниженому тиску до близько 20 мл, потім охолоджували на льоді. Осад збирали, промивали сумішшю етилацетат – петролейний ефір (1:1), висушували на повітрі. Вихід складав 1,25 г (41 %), продукт, що має т.пл. 188-90C (2-пропанол-ДХМ). Буде зрозуміло, що описаний вище винахід може бути змінений в обсязі наведеної формули винаходу. 50 7 UA 104844 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Сполука формули І: S NH R1 N R2 X R3 10 15 20 n R4HN ,I в якій R1, R2 і R3, однакові або різні, являють собою водень або галоген; R4 являє собою алкіларил; X являє собою атом кисню; n дорівнює 2 або 3; її індивідуальний (R)-енантіомер або її фармацевтично прийнятні солі, де термін "алкіл" позначає вуглеводневі ланцюги, прямі або розгалужені, що містять від одного до шести атомів вуглецю; термін "арил" позначає фенільну або нафтильну групу; термін "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод. 2. Сполука за п. 1, в якій n дорівнює 2. 3. Сполука за будь-яким із пунктів 1 або 2, в якій R4 являє собою -СН2-арил. 4. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, в якій арильна група R4 являє собою феніл. 5. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, в якій один із R1, R2 і R3 являє собою водень й інші являють собою фтор. 6. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, в якій вказана сполука складається з (R)енантіомера. 7. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, що є сіллю хлороводневої кислоти сполуки формули І. 8. Спосіб одержання індивідуального (R)-енантіомера і фармацевтично прийнятних солей сполуки формули І, в якому індивідуальний (R)-енантіомер сполуки формули III S NH R1 N R2 X R3 25 n H2N , III в якій X, R1, R2, R3 і n мають значення, вказані в п. 1, вводять у взаємодію зі сполукою формули IV O R5 H 30 , IV де R5 являє собою арил, де термін "арил" позначає фенільну або нафтильну групу; термін "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод; в умовах відновного алкілування. 9. Сполука формули X: S NH N F O F HN ,X її (R)-енантіомер або її фармацевтично прийнятні солі. 8 UA 104844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10. Сполука за п. 9, що являє собою (R)-енантіомер сполуки формули X. 11. Сполука за п. 9 або 10, що є сіллю хлороводневої кислоти сполуки формули X. 12. Спосіб одержання сполуки формули X за будь-яким із пп. 9-11, в якому (R)-5-(2-аміноетил)1-(6,8-дифторохроман-3-іл)-1,3-дигідроімідазол-2-тіон вводять у взаємодію з бензальдегідом в умовах відновного алкілування. 13. Спосіб за п. 12, в якому відновне алкілування проводять у присутності відновного реагенту. 14. Спосіб за п. 13, в якому відновний реагент являє собою ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію, боргідрид натрію або водень у присутності каталізатора гідрування. 15. Спосіб за будь-яким із пп. 12-14, в якому взаємодію проводять у суміші метанолу і дихлорметану. 16. Спосіб за будь-яким із пп. 12-15, який додатково включає стадію очищення. 17. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким із пп. 1-7, 9-11 у комбінації з фармацевтично ефективним носієм. 18. Фармацевтична композиція за п. 17, що додатково містить сполуку, вибрану з одного або більше наступних класів сполук: діуретичні засоби; бета-адренергічні антагоністи; альфа2-адренергічні агоністи; альфа1адренергічні антагоністи; подвійні бета- і альфа-адренергічні антагоністи; блокатори кальцієвих каналів; активатори калієвих каналів; антиаритмічні засоби; інгібітори АПФ; антагоністи рецепторів AT1; інгібітори реніну; гіполіпідемічні засоби, інгібітори вазопептидази; нітрати; антагоністи ендотеліну; інгібітори нейтральної ендопептидази; антиангіотензинові вакцини; вазодилататори; інгібітори фосфодіестерази; серцеві глікозиди; антагоністи серотоніну; агенти, що діють на ЦНС; активатори кальцію; інгібітори редуктази HMG-СоА; антагоністи вазопресину; антагоністи рецептора аденозину А1; агоністи атріального натрійуретичного пептиду (ANP); хелатуючі агенти; рецептор рилізинг-фактора кортикотропіну; агоністи глюкагоноподібного пептиду-1; інгібітори натрій-калій-АТФази; поліпшені переривники зшивання кінцевого продукту глікозилювання (AGE); інгібітори змішаного неприлізин/ендотелінперетворюючого ферменту (NEP/ECE); агоністи рецептора ноцицептину (ORL-1); інгібітори ксантиноксидази; агоністи бензодіазепіну; активатори серцевого міозину; інгібітори хімази; підсилювачі транскрипції ендотеліальної синтази оксиду азоту (ENOS) й інгібітори нейтральної ендопептидази. 19. Сполука за будь-яким одним із пп. 1-7, 9-11 для застосування як лікарського засобу. 20. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування розладів, при яких зниження гідроксилювання дофаміну до норадреналіну має корисний терапевтичний ефект. 21. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування пацієнта, схильного до тривожних розладів. 22. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування мігрені. 23. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування пацієнта, схильного до серцево-судинних захворювань. 24. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування гіпертензії. 25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування хронічної серцевої недостатності. 26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування гострої серцевої недостатності. 27. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування одного або більше з наступних захворювань: стенокардії, аритмії і циркуляторних порушень, таких як феномен Рейно. 28. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 для одержання лікарського засобу для застосування в інгібуванні дофамін--гідроксилази. 29. Спосіб лікування тривожних розладів, в якому терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 вводять пацієнту, що цього потребує. 30. Спосіб лікування мігрені, в якому терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 вводять пацієнту, що цього потребує. 31. Спосіб лікування серцево-судинних захворювань, в якому терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 вводять пацієнту, що цього потребує. 32. Спосіб лікування гіпертензії, в якому терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 вводять пацієнту, що цього потребує. 9 UA 104844 C2 5 10 15 20 25 33. Спосіб лікування хронічної або гострої серцевої недостатності, в якому терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 вводять пацієнту, що цього потребує. 34. Спосіб лікування одного або більше з наступних захворювань: стенокардія, аритмія і циркуляторні порушення, такі як феномен Рейно, в якому терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11 вводять пацієнту, що цього потребує. 35. Спосіб за будь-яким із пп. 29-34, в якому додатково вводять сполуку, вибрану з одного або більшої кількості наступних класів сполук: діуретичні засоби; бета-адренергічні антагоністи; альфа2-адренергічні агоністи; альфа1адренергічні антагоністи; подвійні бета- і альфа-адренергічні антагоністи; блокатори кальцієвих каналів; активатори калієвих каналів; антиаритмічні засоби; інгібітори АПФ; антагоністи рецепторів AT1; інгібітори реніну; гіполіпідемічні засоби, інгібітори вазопептидази; нітрати; антагоністи ендотеліну; інгібітори нейтральної ендопептидази; антиангіотензинові вакцини; вазодилататори; інгібітори фосфодіестерази; серцеві глікозиди; антагоністи серотоніну; агенти, що діють на ЦНС; активатори кальцію; інгібітори редуктази HMG-СоА; антагоністи вазопресину; антагоністи рецептора аденозину А1; агоністи атріального натрійуретичного пептиду (ANP); хелатуючі агенти; рецептор рилізинг-фактора кортикотропіну; агоністи глюкагоноподібного пептиду-1; інгібітори натрій-калій-АТФази; поліпшені переривники зшивання кінцевого продукту глікозилювання (AGE); інгібітори змішаного неприлізин/ендотелінперетворюючого ферменту (NEP/ECE); агоністи рецептора ноцицептину (ORL-1); інгібітори ксантиноксидази; агоністи бензодіазепіну; активатори серцевого міозину; інгібітори хімази; підсилювачі транскрипції ендотеліальної синтази оксиду азоту (ENOS) й інгібітори нейтральної ендопептидази. 36. Спосіб за п. 35, в якому сполуку(и), вибрану(і) з перерахованих класів сполук, вводять одночасно з уведенням сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11. 37. Спосіб за п. 36, в якому сполуку(и), вибрану(і) з перерахованих класів сполук, вводять послідовно з введенням сполуки за будь-яким із пп. 1-7, 9-11. 10 UA 104844 C2 11 UA 104844 C2 Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12