Похідні n-2 адамантаніл-2-феноксіацетаміду як інгібітори 11-бета гідроксистероїддегідрогенази

1. Сполука формули (І) UA (21) a200702656 (22) 26.08.2005 (24) 10.07.2009 (86) PCT/EP2005/054197, 26.08.2005 (31) 04104152.6 (32) 30.08.2004 (33) EP (46) 10.07.2009, Бюл.№ 13, 2009 р. (72) ЯРОШКОВА ЛІБУЗЕ, CZ/BE, ЛІНДЕРС ЙОАННЕС ТЕОДОРУС МАРІЯ, NL/NL, ВАН ДЕР ВЕКЕН ЛУЇ ЙОЗЕФ ЕЛІЗАБЕТ, BE/BE, ВІЛЛЕМСЕНС ГУСТААФ ХЕНРІ МАРІЯ, BE/BE, БІШОФФ ФРАНСУА ПОЛЬ, FR/BE (73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В., BE (56) DATABASE CHEMCATS AN 2002:1350644; RN 405081-06-3 20 October 2003 (2003-10-20), XP002354668 WO 2004/089470 A 21.10.2004 WO 2004/089415 A 21.10.2004 WO 2004/089416 A 21.10.2004 DATABASE CHEMCATS 23 April 2003 (2003-0423), XP002316807 Database accession no. 2001:711911 DATABASE CHEMCATS 11 August 2003 (2003-0811), XP002316808 Database accession no. 2001:1353682 DATABASE CHEMCATS 25 April 2003 (2003-0425), XP002316809 Database accession no. 2001:2280339 DATABASE CHEMCATS 20 October 2003 (200310-20), XP002316810 Database accession no. 2002:1350205 DATABASE CHEMCATS 20 October 2003 (200310-20), XP002316811 Database accession no. 2002:1350218 WO 2004/056744 A 08.07.2004 EP 1 127 883 A 29.08.2001 2 (19) 1 3 87328 R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл-, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -О(С= О)-С1-4алкіл, кapбoніл-NR23R24 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, або R5 являє собою -О-(С=О )-С1-4алкіл, заміщений одним або декількома аміно, гідрокси, Het або галогеновими замісниками; R6 являє собою водень або С1-6алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбонілабо С14алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-6алкіл-SO2-, моно- або ді(С11 4алкіл)аміно-SО2-, Ar -SO2-, моно- або ді(С1алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або 4 С1-4алкілкарбоніл-, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SО2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4 алкілоксикарбонілу, NR19R20 і Het2; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбонілабо С14алкілкарбоніл-; кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбонілабо С14алкілкарбоніл-; кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл- або С14алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень, Аr2 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл, Неt4 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; Het1 являє собою піролініл, піролідиніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл або радикал формули O N O (R1)o O N (R1)o a) або b), де R1 являє собою водень або С1-4алкіл і о = 1 або 2; 4 Het2 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Het3 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Het4 являє собою піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом; і Аr2 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, для застосування як лікарського засобу, за умови, що зазначена сполука формули (I) не є N-адамантил-2-іл-2ортотолілоксіацетамідом. 2. Сполука за п.1, в якій n = 1, 2, 3 або 4; Z являє собою О, S, NR6, SO або SO2; R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С14алкіл, необов'язково заміщений галогеном, R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси-, або R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, -NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С14алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18; R6 являє собою водень або С1-4алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; і кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-, для застосування як лікарського засобу, за умови, що зазначена сполука формули (І) відрізняється від N-адамантил-2-іл-2ортотолілоксіацетаміду. 3. Сполука формули (І), її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n = 1, 2, 3 або 4; Z являє собою О, S, NR6, SO або SO2; R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С14алкіл, необов'язково заміщений галогеном, 5 R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси-, або R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл-, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -О-(С=О )-С123 24 або С1-4алкіл, необов'яз4алкіл, карбоніл-NR R ково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С14алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, або R5 являє собою -О-(С=О )-С1-4алкіл, заміщений одним або декількома Het3 або галогеновими замісниками; R6 являє собою водень або С1-4алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-6алкіл-SO2-, моно- або ді(С11 4алкіл)аміно-SО2-, Ar -SO2-, моно- або ді(С14алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або С1-4алкілкарбоніл, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SO2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 i Het2; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбонілабо С14алкілкарбоніл-; кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбонілабо С14алкілкарбоніл-; кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл- або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень, Аr2 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл, Het4 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; Het1 являє собою піролініл, піролідиніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл або радикал формули 87328 6 O N O (R1)o N O (R1)o а) або b), де R1 являє собою водень або С1-4алкіл і о = 1 або 2; Het2 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Het3 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Het4 являє собою піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом; і Аr2 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом. 4. Сполука за п.3, в якій n = 1, 2, 3 або 4; Z являє собою О, S, NR6, SO або SO2; R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С14алкіл, необов'язково заміщений галогеном, R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси-, або R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2- (a), -NR7-СН2- (b), -(CR8R9)m- (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2, і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18; R6 являє собою водень або С1-4алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; і кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-. 5. Сполука формули (Iі) R1 (R4)n O R5 Z O z R2 N H , (Ii) її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n = 1, 2, 3 або 4; R3 7 R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С14алкіл, необов'язково заміщений галогеном, R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси-, або R3, об'єднаний з R2 разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2- (a), -NR -СН2- (b), -(CR8R9)m- (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -O(C=O)-С1-4алкіл, карбоніл-NR23R24 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, гідроксикарбонілу, фенілу, С117 18 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою -О(С=О)-С1-4алкіл, заміщений одним або декількома аміно, гідрокси, Het3 або галогеновими замісниками; R6 являє собою водень або С1-4алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбонілабо С14алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-6алкіл-SО2-, моно- або ді(С11 4алкіл)аміно-SО2-, Ar -SO2-, моно- або ді(С14алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або С1-4алкілкарбоніл-, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SO2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 i Het2; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбонілабо С14алкілкарбоніл-; кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбонілабо С14алкілкарбоніл-; кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень, С1-4алкілоксикарбоніл- С1-4алкілкарбоніл- або С14алкіл, необов'язково заміщений галогеном або гідрокси; кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень, Аr2 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений галогеном або гідрокси; кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл, Het4 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений галогеном або гідрокси; Het1 являє собою піролініл, піролідиніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл або радикал формули 87328 8 O O N (R1)o O N (R1)o а) або b), де R1 являє собою водень або С1-4алкіл і о = 1 або 2; Het2 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Het3 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Het4 являє собою піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом; і Аr2 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, за умови, що зазначена сполука формули (Iі) не являє собою ацетамід, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-[3(трифторметил)фенокси]- (9СI), ацетамід, 2-[4-(1-метилпропіл)фенокси]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), бутанамід, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил- (9СI), ацетамід, 2-(2-бром-4-етилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, N-тpициклo[3.3.1.13,7]дeц-2-ил-2-(2,3,5(тpимeтилфeнoкcи)- (9СI), ацетамід, 2-(2,3-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(2,4-дибром-6-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(3,5-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(2-хлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-[4-(1,1-диметилетил)фенокси]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-[(4-хлорфеніл)тіо]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-[5-метил-2-(1-метилетил)фенокси]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-етилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(2,5-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(3,4-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(2,4-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-бром-2-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-[4-(1-метилетил)фенокси]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-бром-2-хлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-хлор-3-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-метоксифенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), 9 пропанамід, 2-(2,4-дихлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(2-бром-4-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-бром-3-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(2,4-дихлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-бромфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(3-бромфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(4-хлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI), ацетамід, 2-(3-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9СI) або N-адамантан-2-іл-2-о-толілоксіацетамід. 6. Сполука за п.5, в якій n = 1, 2, 3 або 4; R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С14алкіл, необов'язково заміщений галогеном, R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси-, або R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, -NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С1алкілокси, необов'язково заміщений одним або 4 декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, зокрема, R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С14алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18; R6 являє собою водень або С1-4алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; 87328 10 кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; і кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-, за умови, що, коли R5 являє собою водень у зазначеній сполуці формули (Ii), то R1 і R2 являють собою С1-4алкіл. 7. Сполука формули (І), її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n = 1, 2, 3 або 4; Z являє собою О, S, NR6 або SO2; зокрема, О або NR6; R1 являє собою водень або С1-4алкіл; R2 являє собою водень або С1-4алкіл; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4 алкілокси-, або R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СH2- (a), -NR7-СН2- (b), -(CR8R9)m- (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2, і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, аміно, -NR11R12, С1-4алкілокси-, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл- або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома галогеновими замісниками; R5 являє собою водень, галоген, аміно, феніл, гідрокси, гідроксикарбоніл, Het1, NR13R14, -O(C=O)-С1-4алкіл, -кapбoніл-NR23R24, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з NR17R18, або R5 являє собою -О-(С=О )-С1-4алкіл, заміщений галогеном або Het3; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-6алкіл-SО2-, моно- або ді(С1Ar1-SO2, моно- або ді(С14алкіл)аміно-SО2-, 4алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або С1-4алкілкарбоніл-, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SО2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 i Het2; кожен R17 і R18 незалежно являє собою С1-4алкіл; кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень або Аr2; кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень або Het4; Het1 являє собою радикал формули O N O (R1)o O N (R1)o а) або b), де Ri являє собою водень або С1-4алкіл і о = 1 або 2; Het2 являє собою морфолініл; Het3 являє собою морфолініл; Het4 являє собою піперидиніл; 11 кожен Аr1 і Аr2 незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, для застосування як лікарського засобу, за умови, що зазначена сполука формули (І) не є N-адамантил-2іл-2-ортотолілоксіацетамідом. 8. Сполука формули (І), її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n = 1, 2, 3 або 4; Z являє собою О, S або SO2; зокрема, О; R1 являє собою водень або С1-4алкіл; R2 являє собою водень або С1-4алкіл; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілокси-, або R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2, і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, гідрокси, аміно, -NR11R12, С1-4алкілокси- або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома галогеновими замісниками; R5 являє собою водень або гідрокси, зокрема гідрокси; і кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; для застосування як лікарського засобу, за умови, що зазначена сполука формули (І) не є Nадамантил-2-іл-2-ортотолілоксіацетамідом. 9. Сполука формули (І), її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n = 1, 2, 3 або 4; Z являє собою О; R1 являє собою водень або С1-4алкіл, зокрема, водень або метил; R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -ОСН2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m - (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2, і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, С14 4алкілокси- або С1-4алкіл, зокрема, R являє собою метил, етил, метокси, фтор, хлор або бром; і R5 являє собою водень, аміно або гідрокси, зокрема аміно або гідрокси. 10. Сполука за п.9, де n = 1, 2, 3 або 4; R1 являє собою водень; R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний з групи, що включає -ОСН2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m - (с) і -CR10= (d), де m означає 1 або 2, і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, С14 4алкілокси- або С1-4алкіл, зокрема, R являє собою метил, етил, метокси, фтор, хлор або бром; і R5 являє собою водень або гідрокси, зокрема гідрокси. 11. Сполука формули (І), її N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n = 1, 2 або 3; R1 являє собою С1-4алкіл, зокрема, метил; R2 являє собою С1-4алкіл, зокрема, метил; 87328 12 R3 являє собою водень, С1-4алкіл або С1зокрема, водень, метил або метокси; R являє собою водень, галоген, -NR11R12, С14алкілокси-, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома галогеновими замісниками, зокрема, R4 являє собою метил, етил, диметиламін, трифторметил, метоксикарбоніл, метокси, фтор, хлор або бром; R5 являє собою водень, галоген, аміно, феніл, гідрокси, гідроксикарбоніл, Het1, -NR13R14, -O(C=O)-NR21R22, -O-(СО)-С1-4алкіл, -кapбoнілNR23R24 або С1-4алкілокси, необов'язково заміщений NR17R18, або R5 являє собою -О-(С=О )-С13 4алкіл, заміщений одним або декількома Неt або галогеновими замісниками; зокрема, R5 являє собою гідрокси, аміно, метилсульфоніламін, етилсульфоніламін, метилкарбоніламін, етилкарбоніламін, диметиламіносульфоніламін, хлорметилкарбоніламін, трифторетилсульфоніламін або метилфенілсульфоніламін; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл, зокрема, R11 і R12 представляють метил; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-6алкіл-SО2-, моно- або ді(С11 4алкіл)аміно-SО2-, Ar -SO2-, моно- або ді(С1алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або 4 С1-4алкілкарбоніл-, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SО2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 i Het2; кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, зокрема, R17 і R18 являють собою метил; кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; зокрема, кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень, метил або гідроксіетил; кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень або Аr2; зокрема, кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень або метилфеніл; кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень або Het4; зокрема, кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень або піперидиніл; Het2 являє собою морфолініл; Het3 являє собою морфолініл; Het4 являє собою піперидиніл; Аr1 являє собою феніл, заміщений С1-4алкілом; і Аr2 являє собою феніл, заміщений С1-4алкілом. 12. Сполука за п.11, де n = 1 або 2; R1 являє собою С1-4алкіл, зокрема, метил; R2 являє собою С1-4алкіл, зокрема, метил; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень, галоген, -NR11R12, С14 4алкілокси- або С1-4алкіл; зокрема, R являє собою метил, етил, метокси, фтор, хлор або бром; R5 являє собою водень або гідрокси; зокрема гідрокси; і кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл. 4алкілокси, 4 13 87328 14 13. Сполука за п.1, де сполука вибрана з групи, що включає 2,3-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-1,4бензодіоксин-2-карбоксамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.137]дец-2-ил]2-метил-2-(2-метилфенокси)пропанамід, N-[(1R,3S)-5-гiдрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метил-2-(4-метилфенокси)пропанамід, 2-(3,5-диметилфенокси)-N-[(1R,3S)-5гiдрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]3-метил-2-бензофуранкарбоксамід, 3,4-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2Н-1бензопіран-2-карбоксамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метилпропіонамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5(диметиламіно)сульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропіонамід, 2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5(диметиламіно)сульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропіонамід, N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-(3трифторметилфенокси)пропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2(2-хлорфенокси)-2-метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метил-2-(2-трифторметилфенокси)пропіонамід, N-[(1R,3S)-5етансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропіонамід, (3R,5S)-4-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2метилпропіоніламіно]трицикло[3.3.1.13,7]декан-1карбонову кислоту, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метилпропіонамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5(3-метил-2-оксопіролідин-1іл)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]пропіонамід, 2-(3-бромфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(2оксооксазолiдин-3-іл)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]пропіонамід, 2-(3-бромфенокси)-N-[(1R,3S)-5метансульфоніламiнотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метилпропіонамід або 2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метилпропіонамід. 14. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, ефективну інгібуючу 11b-HSD1 кількість сполуки за будь-яким з пп.1-13. 15. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п.14, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій ретельно змішують з ефективною інгібуючою 11b-HSD1 кількістю сполуки за будь-яким з пп.1-13. 16. Сполука за будь-яким з пп.3, 4, 5, 6, 9, 10, 11 або 12 для застосування як лікарського засобу. 17. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-13 для виготовлення лікарського засобу для лікування патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, таких як, наприклад, ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, деменція, когнітивні порушення, остеопороз, стрес і глаукома. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-13 у комбінації з протигіпертензивним засобом для виготовлення лікарського засобу для лікування резистентності до інсуліну, дисліпідемії, ожиріння і гіпертензії. 19. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-13 у комбінації з агоністом глюкокортикоїдних рецепторів для виготовлення лікарського засобу для зменшення небажаних побічних ефектів, що виникають під час лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів, і для лікування деяких форм раку, захворювань і розладів, компонентом яких є запалення. Метаболічний синдром є захворюванням, що починає переважати не тільки в західному світі, але також в Азії і країнах, що розвиваються. Він характеризується ожирінням, зокрема, центральним або вісцеральним ожирінням, діабетом типу 2, гіперліпідемією, гіпертензією, артеріосклерозом, ішемічною хворобою серця і можливою хронічною нирковою недостатністю [С.Т. Montague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888]. Відомо, що глюкокортикоїди і 11β-HSD1 (гідроксистероїд-дегідрогеназа) являють собою важливі фактори в диференціації жирових стромальних клітин у зрілі адипоцити. У вісцеральних стромальних клітинах пацієнтів, що страждають на ожи ріння, рівень мРНК 11β-HSD1 збільшений у порівнянні з підшкірною тканиною. Крім того, надлишкова експресія 11β-HSD1 у трансгенних мишей пов'язана зі збільшенням рівню кортикостерону в жировій тканині, вісцеральним ожирінням, чутливістю до інсуліну, діабетом типу 2, гіперліпідемією і гіперфагією [Н. Masuzaki et al (2001), Sceience, 294, 2166-2170]. Тому найбільш імовірно, що 11β-HSD1 може брати участь у розвитку вісцерального ожиріння і метаболічного синдрому. Інгібування 11β-HSD1 приводить до зменшення диференціації і збільшення проліферації жирових стромальних клітин. Більш того, недостатність 15 глюкокортикоїдів (адреналектомія) підсилює здатність інсуліну і лептину сприяти анорексії та втраті маси тіла, і цей ефект усувається введенням глюкокортикоїдів [P.M. Stewart et al. (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96]. Ці дані свідчать про те, що посилена реактивація кортизону 11β-HSD1 може підсилити ожиріння, і вона може бути сприятлива для інгібування цього ферменту в жировій тканині пацієнтів, що страждають на ожиріння. Ожиріння також пов'язане з ризиками серцевосудинних захворювань. Існує значний зв'язок між швидкістю секреції кортизолу і холестерином HDL (ліпопротеїнів високої густини) як у чоловіків, так і у жінок, що свідчить про те, що глюкокортикоїди регулюють ключові компоненти ризику серцевосудинних захворювань. За аналогією, твердість аорти також пов'язана з вісцеральним ожирінням у людей похилого віку. Вплив ефекту зниження активності 11β-HSD1 підтверджується на моделі нокаутованих 11βHSD1 мишей, в яких підвищується рівень ендогенного активного глюкокортикоїду в плазмі, але, незважаючи на це, залишається захист проти резистентності до інсуліну, викликаної стресом і ожирінням. Крім того, ці нокаутовані миші виявляють антиатерогенний ліпідний профіль плазми, і він здійснює сприятливий вплив, що захищає проти вікового порушення когнітивної функції. Глюкокортикоїди і глаукома Глюкокортикоїди збільшують ризик глаукоми, збільшуючи внутрішньоочний тиск при екзогенному введенні, і у визначених випадках - ризик їх збільшеного продукування, як при синдромі Кушинга. Викликаний глюкокортикоїдами підйом внутрішньоочного тиску викликаний підвищеною толерантністю до відтоку води внаслідок викликаних глюкокортикоїдами змін трабекулярної сітки і внутрішньоклітинної матриці. Zhou et al [Int J. Моl. Med. (1998) 1, 339-346] також повідомляли про те, що кортикостероїди збільшують кількість фібронектину, а також колагену типу І і типу IV у трабекулярній сітці культури органа коров'ячого переднього сегмента ока. 11β-HSD1 експресується в базальних клітинах рогівкового епітелію та у непігментованих епітеліальних клітинах. мРНК глюкокортикоїдних рецепторів була виявлена тільки в трабекулярній сітці, тоді як в непігментованих епітеліальних клітинах рецепторів глюкокортикоїдів і минералокортикоїдів і 11β-HSD1 мРНК була присутня. Введення карбеноксолону пацієнтам приводило до значного зниження внутрішньоочного тиску [S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 20372042], свідчачи про ролі інгібіторів HSD1 у лікуванні глаукоми. Відповідно, задача, що підлягає вирішенню в даному винаході, полягає в ідентифікації сильнодіючих інгібіторів 11β-HSD з високою селективністю до 11β-HSD1 і в їх застосуванні в лікуванні патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, тобто розладів, при яких бажане зниження рівню активних глюкокортикоїдів, таких як метаболічний синдром, діабет типу 2, порушена толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози натщесерце (IFG), дисліпіде 87328 16 мія, гіпертензія, ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, артеріосклероз, атеросклероз, міопатія, остеопороз, нейродегенеративні та психіатричні розлади, пов'язані зі стресом розлади та глаукома. Як показано в даній заявці нижче, було виявлено, що 2адамантанілацетаміди формули (І) можна застосовувати як лікарський засіб, зокрема, для виготовлення лікарського засобу для лікування патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу. Salim S.S. et al. [J. Chem. Eng. Data (1984), 29, 229-231] надають синтез деяких нових ІЧ-(3метил-2-хіноксалоїл)аміноспиртів і, зокрема, розкривають 3-метил-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2хіноксалінкарбоксамід. Було показано, що 1,4діоксиди зазначених хіноксалінів мають антибактеріальну активність, тоді як вихідні хіноксаліни були неактивні як антибактеріальні засоби. Mesamune Η. et al. [міжнародна заявка РСТ WO 01/23399] розкриває N-2-адамантил-2феноксіацетаміди як проміжні сполуки при одержанні нуклеозидів як аденозинових рецепторів, протидіабетичних засобів, інгібіторів ферментів і для лікування ішемії. [Див., зокрема, схему IV, стор. 41, і приклади 70, 73, В32 і В35]. Однак у жодному з приведених вище документів не було розкрито терапевтичне застосування N-2-адамантилацетамідних похідних. Застосування адамантилацетамідів як інгібіторів 11-β гідроксистероїд-дегідрогенази було розкрито в документі binders J. et al. [заявка РСТ WO 2004/056745]. У порівнянні зі сполуками, розкритими в зазначеній публікації, сполуки за даним винаходом відрізняються тим, що вони включають додатковий гетероатом, представлений у вигляді Z- у формулі (І) нижче. Присутність цього додаткового гетероатома, разом з визначеною конфігурацією основного ланцюга (представленої в даній заявці нижче виділеним шрифтом), значно підвищує загальну активність адамантилацетамідів як інгібіторів 11-β гідроксистероїд-дегідрогенази (Фіг.). На кресленні (Фіг.) представлене порівняння активності клітинного 3Т3-L1 (величини рІС50 див. приклад С нижче) біциклічних адамантилацетамідів, розкритих [у міжнародній заявці РСТ WO 2004/056745], з біциклічними простими ефірами за даним винаходом і моноефірами за даним винаходом. Фармацевтичне застосування заміщених амідів для модулювання активності 11β-HSD1 або окремо, або в комбінації з агоністом глюкокортикоїдного рецептора або протигіпертензивним засобом було розкрито [в міжнародних заявках РСТ WO 2004/089470, WO 2004/089415 і WO 2004/089416]. У зазначених патентних публікаціях була розкрита тільки одна сполука, тобто Nадамантан-2-іл-2-о-толілоксіацетамід, що розкритий в межах даної заявки, і вона, відповідно, виключена з першого і подальшого пунктів формули даної заявки, що відносяться до медичного застосування. Інші сполуки в межах даної заявки, раніше не описані для застосування як лікарського засобу, являють собою: 17 Кат. номер [721907-95-5] [701966-64-5] [693829-07-1] [693264-73-2] [690979-00-1] [667874-33-1] [638150-96-6] [638150-94-4] [638150-88-6] [638150-85-3] [638150-82-0] [638150-79-5] [593240-71-2] [593240-69-8] [496921-25-6] [461446-43-5] [438477-86-2] [433948-36-8] [433947-37-6] [432539-68-9] [430462-84-3] [429631-57-2] [429626-19-7] [426250-14-8] [424814-81-3] [424814-50-6] [424814-18-6] [405076-76-8] [405076-63-3] [339060-39-8] [332399-46-9] [305341-04-2] [298701-43-6] [351418-76-3] 87328 18 Назва за індексом СА Ацетамід, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-[3-(трифторметил)фенокси]-(9СІ) Ацетамід, 2-[4-(1-метилпропіл)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Бутанамід, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2-бром-4-етилфенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-(2,3,5-(триметилфенокси)-(9СІ) Ацетамід, 2-(2,3-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2,4-дибром-6-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9Сl) Ацетамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-[4-(1,1-диметилетил)фенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-[(4-хлорфеніл)тіо]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-[5-метил-2-(1-метилетил)фенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-етилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9Сl) Ацетамі д, 2-(2,5,тилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамі д, 2-(3,4-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2,4-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-бром-2-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-[4-(1-метилетил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-бром-2-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-хлор-3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-метоксифенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Пропанамід, 2-(2,4-дихлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2-бром-4-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-бром-3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2,4-дихлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9Сl) Ацетамід. 2-(4-бромфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(3-бромфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9Сl) Ацетамід, 2-(4-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9Сl) Ацетамід, 2-(3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Відповідно, у першому аспекті даний винахід відноситься до сполук формули (І) їх N-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічно ізомерних форм, де n=1, 2, 3 або 4; Ζ являє собою О, S, NR6, SO або SO2; R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С14алкіл, необов'язково заміщений галогеном, R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С1алкілокси- або R3, об'єднаний з R2, разом утво4 рюють двовалентний радикал, вибраний з групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С14алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)С1-4алкіл, карбоніл-NR23R24 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, або R5 являє собою -О(С=О)-С1-4алкіл, заміщений одним або декількома аміно, гідрокси, Het3 або галогеновими замісниками; R6 являє собою водень або С1-6алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл- або С14алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-6алкіл-SO2-, моно- або ді(С1 19 Ar1-SО2-, моно- або ді(С1С1-4алкілоксикарбоніл- або С1-4алкілкарбоніл-, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SO2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 і Het2; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл- або С14алкілкарбоніл-; кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл- або С14алкілкарбоніл-; кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілоксикарбоніл- або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень, Аr2 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл, Het4 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; Het1 являє собою піролініл, піролідиніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл або радикал формули 4алкіл)аміно-SО2-, 4алкіл)амінокарбоніл-, де R1 являє собою водень або С1-4алкіл і о=1 або 2; Het2 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Het3 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Het4 являє собою піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом; і Аr2 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, для застосування як лікарського засобу, за умови, що зазначена сполука формули (I) не є N-адамантил-2-iл-2ортотолілоксіацетамідом. У ще одному аспекті винахід надає застосування зазначених вище сполук для одержання лікарського засобу для лікування патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, таких як, наприклад, ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, деменція, когнітивні порушення, остеопороз і глаукома. Метою даного винаходу є надання сполук формули (І), їх оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей і стереохімічно ізомерних форм, де R1, R2, R3, R4, R13,R14,R15,R16,R17, R18, Ζ і n є такими, як визначено в даній заявці вище, і де R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений 87328 20 одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С117 18 5 4алкілокси або NR R , зокрема, R являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С113 14 або 4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR R С1-4алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16. Як використовується у представлених вище і далі визначеннях, термін «галоген» є загальним терміном для фтору, хлору, брому та йоду; «С14алкіл» визначає лінійні та розгалужені вуглеводневі радикали, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилметил, 2-метилпропіл, 2,2-диметилетил та подібні; С1-6алкіл визначає лінійні і розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як групи, визначені для С1-4алкілу, та пентил, гексил, 2-метилбутил і подібні; "С1-4алкілокси" визначає лінійні і розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, 1-метилетилокси, 2метилпропілокси і подібні. Зазначені вище фармацевтично прийнятні адитивні солі включають терапевтично активні, нетоксичні кислотно-адитивні сольові форми, які здатні утворювати сполуки формули (І). Останні можуть бути підходящим чином одержані обробкою основної форми відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота та подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота, пропанова кислота, гідроксіоцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота (тобто бутандіонова кислота), малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова, птолуолсульфонова кислота, цикламова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота, памова кислота і подібні кислоти. Зазначені вище фармацевтично прийнятні адитивні солі включають терапевтично активні, нетоксичні основно-адитивні сольові форми, які здатні утворювати сполуки формули (І). Прикладами таких основно-адитивних сольових форм є, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, а також солі з фармацевтично прийнятними амінами, такими як, наприклад, аміак, алкіламіни, бензатин, N-метил-D-глюкамін, гідрабамін, амінокислотами, наприклад, аргініном, лізином. Навпаки, зазначені сольові форми можна перетворити обробкою відповідною основою або кислотою у форму вільної кислоти або основи. Як використовується в даній заявці вище, термін «адитивна сіль» також включає сольвати, які здатні утворювати сполуки формули (І), а також їх 21 солі. Такі сольвати являють собою, наприклад, гідрати, алкоголяти і подібні. Термін «стереохімічно ізомерні форми», як використовується в даній заявці вище, визначає можливі різні ізомерні, а також конформаційні форми, що можуть мати сполуки формули (І). Якщо не вказано або не зазначено інше, хімічне позначення сполук включає суміш всіх можливих стереохімічно і конформаційно ізомерних форм, причому зазначені суміші містять всі діастеремери, енантіомери і/або конформери основної молекулярної структури. Всі стереохімічно ізомерні форми сполук формули (I) і в чистій формі, або в суміші одна з одною, включені в межі даного винаходу. Мається на увазі, що N-оксидні форми сполук формули (І) включають ті сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту окислені до так названого N-оксиду. Визначену групу сполук представляють ті сполуки формули (І), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: (і) n=1, 2, 3 або 4; (іі) Ζ являє собою О, S, NR6, SO або SO2; (ііі) R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С1-4алкіл, необов'язково заміщений галогеном, (іv) R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; (v) R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С13 2 4алкілокси- або R , об'єднаний з R , разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С14алкілу; (vi) R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; (vii) R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, -NR13R14 або С1-4алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16; зокрема, R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, -NR13R14 або С1-4алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16; (viii) R6 являє собою водень; (іх) кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; (х) кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; (хі) кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбонілПерша група сполук складається з тих сполук формули (І), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: n=1, 2, 3 або 4; Ζ являє собою О, S, NR6, SO або SO2; 87328 22 R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С1необов'язково заміщений галогеном, R являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С13 2 4алкілокси- або R , об'єднаний з R , разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-СН2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4 алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, зокрема, R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С113 14 або 4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR R С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18; R6 являє собою водень або С1-4алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4 алкілкарбоніл-, для застосування як лікарського засобу, за умови, що зазначена сполука відрізняється від N-адамантил-2іл-2-орто-толілоксіацетаміду. Друга група сполук складається з тих сполук формули (І), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: (і) n=1, 2, 3 або 4; (іі) Ζ являє собою О, S, NR6, SO або SO2; (ііі) R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або (iv) С1-4алкіл, необов'язково заміщений галогеном, (v) R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; (vi) R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С13 2 4алкілокси- або R , об'єднаний з R , разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, 4алкіл, 2 23 R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С14алкілу; (vii) R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; (viii) R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)С1-4алкіл, карбоніл-NR23R24 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С14алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, або R5 являє собою -О-(С=О)-С1-4алкіл, заміщений одним або декількома Het3 або галогеновими замісниками; (іх) R6 являє собою водень або С1-4алкіл; (х) кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл або С14алкілкарбоніл-; зокрема, водень, С1-4алкіл або С14алкілкарбоніл-; (хі) кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкіл-SО2-, моно-або ді(С1Аr1-SO2-, моно- або ді(С14алкіл)аміно-SО2-, 4алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або С1-4алкілкарбоніл-, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SO2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 і Het2; (хіі) кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілоксикарбоніл або С14алкілкарбоніл-; зокрема, водень, С1-4алкіл або С14алкілкарбоніл-; (хііі) кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл або С14алкілкарбоніл-; зокрема, водень, С1-4алкіл, С14алкілкарбоніл(xiv) кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; зокрема, необов'язково заміщений гідрокси; (xv) кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень, Аr або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; зокрема, необов'язково заміщений гідрокси; (xvi) кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл, Неt4 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; (xvii) Het1 являє собою піролініл, піролідиніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл або радикал формули 87328 24 де R1 являє собою водень або С1-4алкіл і о=1 або 2; зокрема, Het1 являє собою радикал формули де R1 являє собою водень або С1-4алкіл і о=1 або 2; (xviii) Неt2 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; зокрема, Het2 являє собою морфолініл; (хіх) Het3 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; зокрема, Het3 являє собою морфолініл; (хх) Het4 являє собою піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; зокрема, Het4 являє собою піперидиніл; (ххі) Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом; і (ххіі) Аr2 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом. Третя група сполук складається з тих сполук формули (І), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: (і) n=1, 2, 3 або 4; (іі) Ζ являє собою О, S, NR6, SO або SO2; (ііі) R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або (iv) С1-4алкіл, необов'язково заміщений галогеном, (v) R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; (vi) R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С13 2 4алкілокси- або R , об'єднаний з R , разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-СН2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С14алкілу; (vii) R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; (viii) R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, -NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С14алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, (іх) R6 являє собою водень або С1-4алкіл, (х) кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл карбоніл-; 25 (хі) кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл(хіі) кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; (хііі) кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-. Група сполук, що представляють інтерес, складається з тих сполук формули (І), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: (і) n=1, 2, 3 або 4; (іі) Ζ являє собою О, S, NR6 або SO2; зокрема, О або NR6; (ііі) R1 являє собою водень або С1-4алкіл; (iv) R2 являє собою водень або С1-4алкіл; (v) R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С13 2 4алкілокси- або R , об'єднаний з R , разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С14алкілу; (vi) R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, аміно, NR11R12, С1-4алкілокси-, С1гідроксикарбоніл- або С14алкілоксикарбоніл-, 4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома галогеновими замісниками; (vii) R5 являє собою водень, галоген, аміно, феніл, гідрокси, гідроксикарбоніл, Het1, -NR13R14, О-(С=О)-С1-4алкіл, карбоніл-NR23R24, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з NR17R18, або R5 являє собою -О-(С=О )-С1-4алкіл, заміщений галогеном або Het3; (viii) кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; (іх) кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкіл-SО2-, моно-або ді(С1Ar1-SO2-, моно- або ді(С14алкіл)аміно-SО2-, 4алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або С1-4алкілкарбоніл-, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SО2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 і Het2; (x) кожен R17 і R18 незалежно являє собою С14алкіл; (хі) кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; (хіі) кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень або Аr2; (хііі) кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень або Het4; (xiv) Het1 являє собою радикал формули де R1 являє собою водень або С1-4алкіл і о=1 або 2; (xv) Het2 являє собою морфолініл; 87328 26 (xvi) Het3 являє собою морфолініл; (xvii) Het4 являє собою піперидиніл; (xviii) кожен Аr1 і Аr2 незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, для застосування як лікарського засобу, однак, за умови, що зазначена сполука формули (І) відрізняється від N-адамантил-2-іл-2-ортотолілоксіацетаміду. Інша група сполук, що представляють інтерес, складається з тих сполук формули (l), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: (і) n=1, 2, 3 або 4; (іі) Ζ являє собою О, S або SO2; зокрема, О; (ііі) R1 являє собою водень або С1-4алкіл; (іv) R2 являє собою водень або С1-4алкіл; (v) R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С13 2 4алкілокси- або R , об'єднаний з R , разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С14алкілу; (vi) R4 являє собою водень, гідрокси, аміно, 11 12 NR R , С1-4алкілокси- або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома галогеновими замісниками; (vii) R5 являє собою водень або гідрокси; зокрема, гідрокси; (viii) кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-. Інша група сполук, що представляють інтерес, складається з тих сполук формули (I), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: (і) n=1, 2, 3 або 4; (іі) R1 являє собою водень; (ііі) R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2, і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; (iv) R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, С1-4алкілокси- або С1-4алкіл; зокрема, R4 являє собою метил, етил, метокси, фтор, хлор або бром; (v) R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, -NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R ; або R являє собою С14алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, зокрема, R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR13R14 або С1-4алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16 , навіть більш особливо, R5 являє собою водень або гідрокси; зокрема, гідрокси; (vi) кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл карбоніл(vii) кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; 27 (viii) кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-. Інша група сполук, що представляють інтерес, складається з тих сполук формули (І), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: (і) n=1 або 2; (іі) R1 являє собою С1-4алкіл, зокрема, метил; (ііі) R2 являє собою С1-4алкіл, зокрема, метил; (iv) R3 являє собою водень; (v) R4 являє собою водень, галоген, -NR11R12, С1-4алкілокси- або С1-4алкіл; зокрема, R4 являє собою метил, етил, метокси, фтор, хлор або бром; (vi) R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С14алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, зокрема, R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С14алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18; більш особливо, R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, Смалкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, NR13R14 або С1-4алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16; навіть більш особливо, R5 являє собою водень або гідрокси; зокрема, гідрокси або аміно; (vii) кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкіл карбоніл-; зокрема, R11 і R12 представляють метил; (viii) кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкіл-SО2-, моно- або ді(С1Ar1-SO2-, моно- або ді(С14алкіл)аміно-SО2-, 4алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або С1-4алкілкарбоніл, де кожний із зазначених С1С1-4алкілоксикарбонілу або С16алкіл-SО2-, 4алкілкарбонілу- незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 і Неt2; зокрема, R13 являє собою водень або С1-4алкіл і R14 являє собою С1-4алкіл, С1-6алкілSО2-, або моно- чи ді(С1-4алкіл)аміно-SО2-, більш особливо, R13 являє собою водень або метил і R14 являє собою метил, метил-SO2-, етил-SО2-, або моно- чи ді(метил)аміно-SО2-; (іх) кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, зокрема, R17 і R18 представляють метил; (х) кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; зокрема, кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень, метил або гідроксіетил; 87328 28 (хі) кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень або Аr ; зокрема, кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень або метилфеніл; (хіі) кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень або Het4; зокрема, кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень або піперидиніл; (хііі) Het2 являє собою морфолініл; (xiv) Het3 являє собою морфолініл; (xv) Het4 являє собою піперидиніл; (xvi) Аr1 являє собою феніл, заміщений С1алкілом; і 4 (xvii) Аr2 являє собою феніл, заміщений С14алкілом. Також становлять інтерес ті сполуки формули (І), в яких Ζ являє собою О, далі названі сполуками формули (Iі): їх N-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі і стереохімічно ізомерні форми, де n=1, 2, 3 або 4; R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С14алкіл, необов'язково заміщений галогеном, R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С13 2 4алкілокси- або R , об'єднаний з R , разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С14алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл-, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -О(С= О)-С1-4алкіл, карбоніл-NR23R24 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, гідроксикарбонілу, фенілу, С117 18 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою -О(С=О)-С1-4алкіл, заміщений одним або декількома аміно, гідрокси, Het3 або галогеновими замісниками; R6 являє собою водень або С1-4алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл- або С14алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-6алкіл-SО2-, моно- або ді(С1Ar1-SO2-, моно- або ді(С14алкіл)аміно-SО2-, 4алкіл)амінокарбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл або С1-4алкілкарбоніл-, де кожний із зазначених С1 29 6алкіл-SO2-, С1-4алкілоксикарбонілу або С1незалежно і необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 і Неt2; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл- або С14алкілкарбоніл-; зокрема, водень, С1-4алкіл або С14алкілкарбоніл-; кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл або С14алкілкарбоніл-; зокрема, водень, С1-4алкіл або С14алкілкарбоніл-; кожен R19 і R20 незалежно являє собою водень, С1-4алкілоксикарбоніл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; зокрема, необов'язково заміщений гідрокси; кожен R21 і R22 незалежно являє собою водень, Аr2 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену або гідрокси; зокрема, необов'язково заміщений гідрокси; кожен R23 і R24 незалежно являє собою водень, С1-4алкілкарбоніл, Неt4 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; Het являє собою піролініл, піролідиніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл або радикал формули 4алкілкарбонілу де Ri являє собою водень або С1-4алкіл і о=1 або 2; зокрема, Het1 являє собою радикал формули де Ri являє собою водень або С1-4алкіл і о=1 або 2; Het2 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; зокрема, Het2 являє собою морфолініл; Het3 являє собою морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; зокрема, Het3 являє собою морфолініл; Het4 являє собою піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або піролідиніл; зокрема, Het4 являє собою піперидиніл; Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом; і Аr2 являє собою феніл, необов'язково заміщений С1-4алкілом, за умови, що зазначена сполука формули (Ii) не являє собою Ацетамід, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-[3трифторметил)фенокси]-(9Сl) Ацетамід, 2-[4-(1-метилпропіл)фенокси]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Бутанамід, 2-фенокси-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2-бром-4-етилфенокси]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СI) 87328 30 Ацетамід, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2(2,3,5-(триметилфенокси)-(9СІ) Ацетамід, 2-(2,3-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СI) Ацетамід, 2-(2,4-дибром-6-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(3,5-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2-хлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-[4-(1,1-диметилетил)фенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-[(4-хлорфеніл)тіо]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-[5-метил-2-(1метилетил)фенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-етилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2,5-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(3,4-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2,4-диметилфенокси)-Нтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-бром-2-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-[4-(1-метилетил)фенокси]-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-бром-2-хлорфенокси)^трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-хлор-3-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9Сl) Ацетамід, 2-(4-метоксифенокси)№трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9Сl) Пропанамід, 2-(2,4-дихлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(2-бром-4-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-бром-3-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СI) Ацетамід, 2-(2,4-дихлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СI) Ацетамід, 2-фенокси^-трицикло[3.3.1.13,7]дец2-ил-(9СI) Ацетамід, 2-(4-бромфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(3-бромфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(4-хлорфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) Ацетамід, 2-(3-метилфенокси)-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-(9СІ) N-адамантан-2-іл-2-о-толілоксіацетамід; або коли R5 являє собою водень у зазначеній сполуці формули (Iі), то R1 і R2 являють собою С14алкіл. 31 Зокрема, ті сполуки формули (Iі), в яких n=1, 2, 3 або 4; R1 являє собою водень, ціано, гідрокси або С1алкіл, необов'язково заміщений галогеном, 4 R2 являє собою водень, С1-4алкіл або С14алкілокси-; R3 являє собою водень, С1-4алкіл, С13 2 4алкілокси-, або R , об'єднаний з R , разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m -(с) і -CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С14алкілу; R4 являє собою водень, галоген, гідрокси, ціано, аміно, NR11R12, С1-4алкілокси-, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену, або R4 являє собою С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, коли можливо, двома або трьома замісниками, вибраними з гідрокси і галогену; R5 являє собою водень, галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, -NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С115 16 5 4алкілокси або NR R , або R являє собою С1алкілокси, необов'язково заміщений одним або 4 декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR17R18, зокрема, R5 являє собою галоген, ціано, аміно, феніл, гідрокси, С1-4алкілоксикарбоніл-, гідроксикарбоніл, -NR13R14 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С1-4алкілокси або NR15R16, або R5 являє собою С1-4алкілокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з гідроксикарбонілу, фенілу, С117 18 4алкілокси або NR R ; 1 R являє собою водень або С1-4алкіл; кожен R11 і R12 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R13 і R14 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл, або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R15 і R16 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; кожен R17 і R18 незалежно являє собою водень, С1-4алкіл або С1-4алкілкарбоніл-; за умови, проте, що коли R5 являє собою водень у зазначеній сполуці формули (Ii), то R1 і R2 являють собою С1-4алкіл. Особливо переважна група сполук являє собою ті сполуки формули (I), до яких застосовують одне або більше з наступних обмежень: (і) n=1, 2 або 3; зокрема, n=1; (іі) Ζ являє собою О, S, NR6, SO або SO2; зокрема, Ζ являє собою О; (ііі) R1 являє собою водень або С1-4алкіл; зокрема, R1 являє собою С1-4алкіл; більш конкретно, метил; (iv) R2 являє собою водень або С1-4алкіл, зокрема, R2 являє собою С1-4алкіл; більш конкретно, метил; (v) R3 являє собою водень або С1-4алкіл; зокрема, R3 являє собою С1-4алкіл; більш конкретно, 87328 32 метил; або R3, об'єднаний з R2, разом утворюють двовалентний радикал, вибраний із групи, що включає -О-СН2-(a), -NR7-CH2-(b), -(CR8R9)m-(с) і CR10=(d), де m означає 1 або 2 і кожний з R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний з водню або С1-4алкілу; (vi) R4 являє собою водень, галоген, -NR11R12, гідроксикарбоніл, С1-4алкілокси- або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або, якщо можливо, двома або трьома галогеновими замісниками; зокрема, R4 являє собою СІ, F, Вr, диметиламіно, метил карбоніламін, метокси, метил або трифторметил; (vii) R5 являє собою водень, аміно, гідрокси, Het1 або NR13R14; зокрема, R5 являє собою аміно, гідрокси, метилсульфоніламін, етил сул ьфоніламін, диметиламінсульфоніламін, гідроксикарбоніл, 3-метил-2-оксопіролідиніл або 2оксооксазолідиніл; (viii) R11 являє собою водень або С1-4алкіл; зокрема, R11 являє собою водень або метил; (іх) R12 являє собою С1-4алкіл або С14алкілкарбоніл; (х) R13 являє собою водень або С1-4алкіл; зокрема, R13 являє собою водень або метил; (хі) R14 являє собою С1-4алкіл, С1-6алкіл-SО2-, або моно- чи ді(С1-4алкіл)аміно-SО2(хіі) Het1 являє собою піролідиніл, оксазоліл або радикал формули В більш переважному варіанті здійснення сполуки формули (І) вибрані з групи, що включає 2,3-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-1,4бензодіоксин-2-карбоксамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-(2-метилфенокси)пропанамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-(4-метилфенокси)пропанамід, 2-(3,5-диметилфенокси)-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-3-метил-2-бензофуранкарбоксамід, 3,4-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2Н-1бензопіран-2-карбоксамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 6-фтор-3,4-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-(2R)-2Н-1бензопіран-2-карбоксамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-бензофуранкарбоксамід, 2,3-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2бензофуранкарбоксамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-7-метокси-2-бензофуранкарбоксамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-[(4-метилфеніл)аміно]пропанамід, 33 3,4-дигідро-6-гідрокси-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2,5,7,8тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід, 2-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 2-[(4-хлорфеніл)тіо]-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 2,2-дифтор-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2(метилфеноксі)ацетамід, 2-(3,5-диметилфенокси)-2-метил-Nтрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-илпропанамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-(3-метилфенокси)пропанамід, 3,4-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-6-метил-2Н1,4-бензоксазин-2-карбоксамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-(3-метилфенокси)-2-метилпропанамід, 2-(2-бромфенокси)^-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 2-(3,5-диметоксифенокси)-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 2-[3-(диметиламіно)фенокси]-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 2-[3-(ацетиламіно)фенокси]-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-[3(трифторметил)фенокси]пропанамід, 2-[(4-хлорфеніл)сульфініл]-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 2-(4-хлорфенокси]-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-(2-хлорфенокси)-2-метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-(2трифторметилфенокси)пропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропіонамід, N-[(1R,ЗS)-5-aмiнoтpициклo[3.3.1.13,7]дeц-2ил]-2-(2-xлop-5-трифторметилфенокси)-2метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5-aмiнoтpициклo[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-о-толилоксипропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-2метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-2метилпропіонамід, 87328 34 (3R,5S)-4-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2метилпропіоніламіно]трицикло[3.3.1.13,7] декан-1карбонову кислоту, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5(диметиламіно)сульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропіонамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метил-N-[(^,3S)5-(3-метил-2-оксопіролідин-1іл)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]]пропіонамід, N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропіонамід, Н-[(1R,3S)-5(диметиламіно)сульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропіонамід, N-[(1R,3S)-5етансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропіонамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метилпропіонамід, 2-(3-бромфенокси)-N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метилпропіонамід, 2-(4-хлорфенокси)-Н-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метилпропіонамід, 2-(3-бромфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(2оксооксазолідин-3-іл)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]]пропіонамід. В ще більш переважному варіанті здійснення сполуки формули (І) вибрані з групи, що включає: 2,3-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-1,4бензодіоксин-2-карбоксамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-(2-метилфенокси)пропанамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-(4-метилфенокси)пропанамід, 2-(3,5-диметилфенокси)-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, N-[(1R,3S)-5-гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-3-метил-2-бензофуранкарбоксамід, 3,4-дигідро-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2Н-1бензопіран-2-карбоксамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропанамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метилпропіонамі д, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-Н-[(1R,3S)-5(диметиламіно)сульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропіонамід, 2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5гідрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5(диметиламі 35 но)сульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропіонамід, N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-(2-хлорфенокси)-2-метилпропіонамід, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-метил-2-(2трифторметилфенокси)пропіонамід, N-[(1R,3S)-5етансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропіонамід, (3R,5S)-4-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2метилпротоніламіно]трицикло[3.3.1.13,7]декан-1карбонову кислоту, N-[(1R,3S)-5-амінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]-2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2метилпропіонамід, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метил-N[(1R,3S)-5-(3-метил-2-оксопіролідин-1іл)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]]пропіонамід, 2-(3-бромфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(2оксооксазолідин-3-іл)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2ил]]пропіонамід, 2-(3-бромфенокси)-N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метилпропіонамід, або 2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5метансульфоніламінотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]2-метилпропіонамід. В ще одному аспекті даний винахід надає будь-яку із зазначених вище груп сполук для застосування як лікарського засобу. Зокрема, для лікування або профілактики патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, таких як ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, стрес і глаукома. Відповідно, ще одним аспектом даного винаходу є застосування будь-якої із зазначених вище груп сполук для виготовлення лікарського засобу для лікування патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, таких як ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, стрес і глаукома. У [міжнародній заявці РСТ WO 2004/089416] розкриті переваги комбінованої терапії, що включає введення інгібітору 11β-HSD1 і протигіпертензивного засобу при лікуванні, наприклад, резистентності до інсуліну, дисліпідемії, ожиріння і гіпертензії, зокрема, при лікуванні гіпертензії. Відповідно, метою даного винаходу є застосування будь-якої із зазначених вище груп сполук у комбінаційній терапії з протигіпертензивним засобом, таким як, наприклад, алпренолол, атенолол, тимолол, піндолол, пропранолол, метопролол, бісопрололфумерат, есмолол, ацебутелол, ацебутолол, бетаксолол, целіпролол, небіволол, тетратолол, окспренолол, амусолалол, карведилол, лабеталол, S-атенолол, ОРС-1085, хінаприл, лісиноприл, еналаприл, каптоприл, беназеприл, периндоприл, трандолаприл, фосиноприл, раміприл, цилазаприл, делаприл, імідаприл, моексиприл, спіраприл, темокаприл, зофеноприл, S-5590, фасидотрил, Hoechst-Marion Roussel: 100240 87328 36 (ЕР00481522), омапатрилат, гемопатрилат і GW660511, ніфедипін, фелодипін, нікардипін, ісрадипін, німодипін, дилтіазем, амлодипін, нітрендипін, верапаміл, лакідипін, лерканідипін, аранідипін, цилнідипін, клевідипін, азелнідипін, барнідипін, ефонодипін, іазидипін, іємілдипін, ієрканідипін, манідипін, нілвадипін, пранідипін, фурнідипін, доксазосин, урапідил, празосин, теразосин, буназосин і ОРС-28326, бендрофлуметазид, хлорталідон, гідрохлортіазид і клопамід, буметанід, фуросемід, торасемід, амілорид, спіронолактон, АВТ-546, амбрисетан, атрасентан, SB-234551, СІ-1034, S-0139, YM-598, босентан, J-104133, аліскірен, ОРС21268, толваптан, SR-121463, ОРС-31260, несиритид, ірбесартан, кандесартан, цилексетил, лосартан, варсартан, телмісартан, епросартан, кандесартан, CL-329167, епросартан, іосартан, олмесартан, пратосартан, ТА-606, YM-358, фенолдопам, кетансерин, нафтопідил, N-0861, FK-352, KT2-962, екадотрил, LP-805, MYD-37, ноломірол, омакор, трепростиніл, берапрост, екрапрост, PST2238, KR-30450, PMD-3117, індапаміди, CGRPуніген, стимулятори гуанілциклази, гідралазини, метилдопа, докарпамін, моксонідин, CoAprovel і MondoBiotech-811. У зазначеному аспекті винаходу надається фармацевтична композиція, що містить комбінацію інгібітору 11β-HSD1 і протигіпертензивного засобу. У [міжнародній заявці РСТ WO 2004/089415] розкриті переваги комбінаційної терапії, що включає введення інгібітору 11β-HSD1 і агоніста глюкокортикоїдних рецепторів для зменшення небажаних побічних ефектів, що виникають під час лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів, і для лікування деяких форм рака, захворювань і розладів, що мають як компонент запалення. Зокрема, для зменшення небажаних побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів при показаннях із приводу хвороби Кушинга, синдрому Кушинга, алергійних-запальних захворювань, побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів розладів дихальної системи, побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів розладів запального захворювання кишечнику, побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів розладів імунної системи, сполучної тканини і суглобів; побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів ендокринологічних захворювань; побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів гематологічних захворювань; побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів раку, викликаною хіміотерапією нудоти, побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів захворювань м'язів і нервово-м'язових синапсів; побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів у хірургії, трансплантологи; побічних ефектів лікування агоністами глюкокортикоїдних рецепторів абсцесу мозку, нудоти/блювоти, інфекцій, гіперкальцемії, гіперплазії надниркової залози, аутоімунного гепатиту, захворювань спинного мозку, мішкоподібних аневризм. Прикладами захворювань, при лікуванні яких може бути сприятлива комбінація 11β-HSD1 і аго 37 ністов глюкокортикоїдних рецепторів, є хвороба Кушинга, синдром Кушинга, астма, атопічний дерматит, муковісцедоз, емфізема, бронхіт, гіперчутливість. пневмоніт, еозинофільні пневмонії, пневмосклероз, хвороба Крона, виразковий коліт, реактивний артрит, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, системний червоний вовчак, екзематозний нефрит, пурпура Геноха-Шонлейна, грануломатоз Вегенера, скроневий артериїт, склеродермія, васкуліт, саркоїдоз, дерматоміозит-поліміозит, вульгарна ттузирчатка, гіпертиреоз, гіпоальдостеронізм, гіпопітуїтаризм, гемолітична анемія, тромбоцитопенія, пароксизмальна нічна гемоглобинурія, неопластичне здавлювання спинного мозку, пухлини мозку, гострий лімфобластичний лейкоз, хвороба Ходжкіну, нудота, викликана хіміотерапією, генералізована міастенія, спадкоємні міопатії, м'язова дистрофія Дюшена, травма, післяопераційний стрес, хірургічний стрес, трансплантація нирок, трансплантація печінки, трансплантація легень, трансплантація острівців підшлункової залози, трансплантація стовбурних клітин крові, трансплантація кісткового мозку, трансплантація серця, трансплантація надниркової залози, трансплантація трахеї, трансплантація кишечнику, трансплантація роговиці, пересадження шкіри, кератопластика, імплантація хрусталіку, абсцес мозку, нудота/блювота, інфекції, гіперкальцемія, гіперплазія надниркової залози, аутоімунний гепатит, захворювання спинного мозку і мішкоподібні аневризми. Відповідно, метою даного винаходу є надання будь-якої із зазначених вище груп сполук при комбінаційній терапії з агоністом глюкокортикоїдних рецепторів, а також фармацевтичні препаративні форми, що містять зазначену комбінацію сполук за даним винаходом з агоністом глюкокортикоїдних рецепторів. Агоніст глюкокортикоїдних рецепторів вибраний, наприклад, із групи, що складає з бетаметазону, дексаметазону, гідрокортизону, метилпреднізолону, преднізолону, преднізону, беклометазону, бутиксикорту, клобетазолу, флунізоліду, флукатизону (і аналогів), мометазону, триамсинолонацетоніду, триамсинолонгексацетоніду GW-685698, серії NXC-1015, NXC-1020, NXC1021, NS-126, Р-4112, Р-4114, RU-24858 і Т-25. Похідні N-2-адамантил-2-феноксіацетаміду за даним винаходом, далі названі сполуками формули (Ii), як правило, одержують обробкою відповідного алкілгалогеніду (II) спиртом формули (III) при умовах, відомих з рівня техніки (схема 1). Цю реакцію звичайно проводять за допомогою змішування галогеніду і фенолу безпосередньо з твердим КОН і Me2SO або з Hg і HBF4 у СН2Сl2. Альтернативно, як описано далі в прикладах, реакційноздатний ароксид одержують безпосередньо в реакційній суміші змішуванням галогеніду і фенолу у відповідному розчиннику, такому як діоксан, у присутності гідриду натрію. Температуру взаємодії і час взаємодії можна змінювати в залежності від вихідної речовини або реагентів, але реакцію звичайно проводять протягом ночі при температурі в діапазоні від 60°С до 120°С, звичайно 90°С. 87328 38 де R1, R2, R3, R4, R5 є такими, як визначено вище для сполук формули (І), і де X являє собою атом галогену, зокрема, хлору або брому. Відповідний алкілгалогенід формули (II), зазначений в даній заявці вище, в цілому одержують конденсацією 2-адамантиламіну (IV) з відповідною карбоновою кислотою (V) у присутності конденсуючого реагенту, такого як, наприклад, Ν,Ν'дициклогексилкарбодіімід (DCC), Ν,Ν'карбонілдіімідазол (CDI), РОСl3, ТіСl4, хлоридфторид сірки (SO2CI) або 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід (EDCI), або в присутності, або за відсутності гідроксибензотриазолу (HOBt) (схема 2). Реакцію звичайно проводять за допомогою перемішування реакційної суміші протягом декількох годин (2-8 годин) при кімнатній температурі. де R1, R2, і R5 є такими, як визначено для наведених вище в даній заявці сполук формули (І), а X являє собою атом галогену, зокрема, хлору або брому. За аналогією з одержанням похідних N-2адамантил-2-феноксіацетаміду за даним винаходом (Ii), ті сполуки, в яких Ζ являє собою О, S, SO, SO2 або NR6, одержують взаємодією алкілгалогеніду формули (II) з відповідним бензотіолом, бензаміном або бензолсульфоновою кислотою, використовуючи відомі в даній галузі процедури, такі як, наприклад, описані відповідно в "Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition - New York - Section 0.38 - page 360-361; Section 0.42 - page 363 і Section 0.45 page 364-365, відповідно. Біциклічні похідні адамантиламіду формули (І") можна одержати за допомогою будь-якого з декількох стандартних способів синтезу, що звичайно використовуються фахівцями в галузі органічної хімії й описаних, наприклад, у ["Introduction to organic chemistry" Streitweiser and Heathcock Macmillan Publishing Co., Inc. - second edition - New York - Section 24.7 (part A) page 753-756]. В цілому, аміди можуть бути одержані за допомогою нукле 39 офільного приєднання, що каталізується основою, відповідної карбонової кислоти (VI) до аміноадамантильних похідних формули (VII) (схема 3) або за допомогою реакції нуклеофільного заміщення, при якій відповідний амін взаємодіє або з відповідним ацилгалогенідом (схема 4), ангідридом або складним ефіром, з одержанням необхідного аміду. При конденсації кислот з амінами (як у наведеній вище схемі 2) використовуються стандартні конденсуючі реагенти, такі як Ν,Ν'дициклогексилкарбодіімід (DCC), Ν,Ν'карбонілдіімідазол (CDI), РОСl3, ТіСl4, хлоридфторид сірки (SO2Cl) або 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід (EDCI), у присутності або за відсутності гідроксибензотриазолу (HOBt). В цілому, приєднання карбонових кислот формули (VI) до похідного аміноадамантилу формули (VII) в умовах реакції, що каталізується основою, приводить до утворення солі аміну, що знаходиться в рівновазі з її слабкою кислотою і основою. Для зрушення рівноваги у бік утворення аміду формули (1"), до реакційної суміші додають дегідрогенізуючий агент, такий як карбодііміди, наприклад, DCC і CDI. де R2, R3, R4 і R5 є такими, як визначено для сполук формули (I). 87328 40 В альтернативному варіанті здійснення карбонові кислоти перетворюють у відповідні галогенангідриди взаємодією, наприклад, з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом. Потім зазначений ацилгалогенід (VIII) приєднують до аміноадамантильних похідних формули (VII) з одержанням аміду формули (I"), використовуючи відомі реакційні методики, такі як метод Шотен-Баумана. Карбонові кислоти формули (VI) є легкодоступними, наприклад, вони є комерційно доступними від Aldrich Chemicals, або, коли вони відсутні в продажі, їх можна легко одержати з наявних попередників, використовуючи прямі перетворення, що добре відомі фахівцю в галузі органічної хімії. Для тих сполук формули (І), в яких Ζ являє собою О та R3, об'єднаний з R2, являє собою двовалентний радикал, представлений формулою (а) або (b), для зазначених сполук біциклічні карбонові кислоти формули (VI) одержують взаємодією ароматичних 1,2-дигідроксиабо 1,2аміногідроксибензо-похідних формули (IX) з 2,3диброметилпропіонатом у киплячому ацетоні. Потім проводять кислотний або основний гідроліз отриманих таким чином складних ефірів (X), одержуючи біциклічні проміжні сполуки карбонових кислот формули (VI). 41 87328 42 де R1 являє собою гідрокси або аміно, і де R2, R і R4 є такими, як визначено для сполук формули (І). За аналогією із зазначеним вище, ті сполуки за даним винаходом, в яких і R1, і R2 являють собою метил, далі названі сполуками формули (I'"), можуть бути одержані відповідно до схеми 6. На першій стадії етиловий ефір 2-бром-2метилпропіонової кислоти [CAS No 600-00-0] взаємодіє з відповідним іоном бензотіолу, бензаміну або бензолсульфонової кислоти за допомогою відомої в даній галузі техніки методики, такої як, наприклад, описані, відповідно, у ["Advanced Organic Chemistry" Jerry March - John Wiley & Sons, Inc. - third edition - New York - Section 0.38 - page 360-361; Section 0.42 -page 363 і Section 0.45 page 364-365 відповідно]. Потім конденсація отриманої таким чином проміжної сполуки (XI) з відповідним аміноадамантилом (VII), з використанням стандартних конденсуючих реагентів, таких як Ν,Ν'-дициклогексилкарбодіімід (DCC), Ν,Ν'карбонілдіімідазол (CDI), РОСl3, ТіСl4, хлоридфторид сірки (SO2Cl) або 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід (EDCI), у присутності або за відсутності гідроксибензотриазолу (HOBt), надає сполуки формули (I'") де Z, R3, R4 і R3 є такими, як визначено для сполук формули (I). Як описано докладно далі в експериментальній частині, більшість альтернатив R5 одержують перетворенням гідроксилу загальної формули І"", використовуючи відомі в даній галузі реакції перетворення, як схематично представлено нижче на схемі. Як використовується в даній заявці: - R відноситься до С1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома аміно, гідрокси, Het3 або галогенами, де Her3 є таким, як визначено вище для сполук формули (І); - кожен R25, R26 і R27 незалежно являють собою водень, галоген або С1-4алкіл, де зазначений С1-4алкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 і Het2, де R19, R20 і Het2 є такими, як визначено вище для сполук формули (І); - кожен R28 і R29 незалежно являють собою водень або С1-4алкіл; - R30 являє собою водень або С1-4алкіл, де зазначений С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілоксикарбонілу, NR19R20 і Het2, де R19, R20 і Неt2 є такими, як визначено вище для сполук формули (І); - R31 являє собою С1-4алкіл, де зазначений С14алкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, С119 20 і Het2, де R19, R20 і 4алкілоксикарбонілу, NR R 2 Het є такими, як визначено вище для сполук формули (І), і - Z, R1, R2, R3, R4, R13, R14, n, ο і R1 є такими, як визначено вище для сполук формули (I); 3 43 Інші приклади синтезу сполук формули (І), використовуючи будь-який із зазначених вище способів синтезу, представлені нижче в експериментальній частині При необхідності або бажанні, можна в будьякому порядку виконати будь-яку одну або більше з наступних додаткових стадій (і) видалення будь-якої захисної групи(груп), що залишається; 87328 44 (іі) перетворення сполуки формули (І) або її захищеної форми в іншу сполуку формули (І) або її захищену форму; (ііі) перетворення сполуки формули (І) або її захищеної форми в N-оксид, сіль, четвертинний амін або сольват сполуки формули (І) або його захищену форму; (iv) перетворення N-оксиду, солі, четвертинного аміну або сольвату сполуки формули (І) або 45 його захищеної форми в сполуку формули (І) або її захищену форму; (ν) перетворення N-оксиду, солі, четвертинного аміну або сольвату сполуки формули (І) або його захищеної форми в інший N-оксид, фармацевтично прийнятну адитивну сіль, четвертинний амін або сольват сполуки формули (І) або його захищену форму; (vi) де сполуку формули (І) одержують у вигляді суміші (R) і (S) енанті омерів, розділення суміші для одержання бажаного енантіомеру. Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що в описаних вище способах може бути бажаним блокування функціональних груп проміжних сполук захисними групами.Функціональні групи, що бажано захистити, включають гідрокси, аміно і карбонову кислоту. Підходящі захисні групи для гідрокси включають триалкілсилільні групи (наприклад, третбутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), бензил і тетрагідропіраніл. Підходящі захисні групи для аміно включають третбутилоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Підходящі захисні групи для карбонової кислоти включають складні С(1-6)алкіловий або бензиловий ефіри. Захист і зняття захисту функціональних груп може бути проведений до і після реакційної стадії. Використання захисних груп докладно описане в ['Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd edition, Τ W Greene & Ρ G Μ Wutz, Wiley Interscience (1991)]. Крім того, атоми N у сполуках формули (І) можуть бути метильовані відомими в даній галузі способами, використовуючи СН3-І, у підходящому розчиннику, такому як, наприклад, 2-пропанон, тетрагідрофуран або диметилформамід. Сполуки формули (І) також можуть бути перетворені в будь-яку іншу, слідуючи відомим у даній галузі методикам перетворення функціональних груп, деякі приклади яких зазначені нижче. Сполуки формули (І) також можуть бути перетворені у відповідні N-оксидні форми, слідуючи відомим у даній галузі методикам перетворення тривалентного азоту в його N-оксидну форму. Зазначену реакцію N-окиснення можна в цілому проводити взаємодією вихідної речовини формули (І) з 3-феніл-2-(фенілсульфоніл)оксазиридином або з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, пероксибензойна кислота або галоген-заміщена пероксибензойна кислота, наприклад, 3-хлорпероксибензойна кислота, пероксіалканові кислоти, наприклад, пероксіоцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксиди. Підходящими розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол і подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, і суміші таких розчинників. 87328 46 Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) можна одержати, застосовуючи відомі у даній галузі методики. Діастереомери можна відокремити фізичними способами, такими як селективна кристалізація і хроматографічні методики, наприклад, протиточний розподіл, рідинна хроматографія і подібні. Деякі зі сполук формули (І) і деякі з проміжних сполук за даним винаходом можуть містити асиметричний атом вуглецю. Чисті стереохімічно ізомерні форми зазначених сполук і зазначені проміжні сполуки можна одержати, застосовуючи відомі у даній галузі методики. Наприклад, діастереоізомери можна відокремити фізичними способами, такими як селективна кристалізація або хроматографічні методики, наприклад, протиточний розподіл, рідинна хроматографія і подібні способи. Енантіомери можна одержати спочатку перетворенням зазначених рацемічних сумішей з підходящими розділяючими агентами, такими як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичним розділенням зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук, наприклад, селективною кристалізацією або хроматографічними методиками, наприклад, рідинною хроматографією і подібними способами; і, нарешті, перетворенням зазначених відділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можна також одержати з чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних сполук і вихідних речовин, за умови, що проміжні реакції відбуваються стереоспецифічно. Альтернативний шлях розділення енантіомерних форм сполук формули (І) і проміжних сполук включає рідинну хроматографію, зокрема, хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Деякі з проміжних сполук і вихідних речовин, що використовуються в зазначених вище методиках реакцій, є відомими сполуками, і їх можна придбати або одержати відповідно до методик, відомих в даній галузі. Сполуки за даним винаходом корисні, оскільки вони мають фармакологічні властивості. Тому їх можна застосовувати як лікарські засоби, зокрема, для лікування патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, тобто розладів, при яких бажаний знижений рівень активного глюкокортикоїду, таких як метаболический синдром, діабет типу 2, порушена толерантність до глюкози (IGТ), порушений рівень глюкозинатщесерце (IFG), дисліпідемія, гіпертензія, ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, артеріосклероз, атеросклероз, міопатія, остеопороз, нейродегенеративні і психіатричні розлади, пов'язані зі стресом розлади і глаукома. Зокрема, для лікування патологічних станів, таких як, наприклад, ожиріння, діабет типу 2, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, стрес і глаукома. Як описано в експериментальній частині, інгбуючий ефект даних сполук на активність 11βHSD-редуктази (перетворення кортизону в кортизол) був продемонстрований in vitro у фермента 47 тивному аналізі з використанням рекомбінантного ферменту 11β-HSD шляхом вимірювання перетворення кортизону в кортизол. використовуючи способи очищення і кількісного визначення за допомогою ВЕРХ. Інгібування 11β-HSD-редуктази було також продемонстроване in vitro у клітинному аналізі, що включає контакт клітин, що експресують 11β-HSD1, з тестовими сполуками, і оцінку ефекту зазначених сполук на утворення кортизолу в клітинному середовищі цих клітин. Клітини, які переважно використовували в аналізі за даним винаходом, вибрані з групи, що включає клітини мишачих фібробластів 3T3-L1, клітини HepG2, ниркові клітини свиней, зокрема, клітини LCC-PK1, і гепатоцити щурів. Відповідно, даний винахід надає сполуки формули (І) і їх фармацевтичні прийнятні N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни і стереохімічно ізомерні форми для застосування в терапії. Зокрема, для лікування патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, тобто розладів, при яких бажаний знижений рівень активного глюкокортикоїду, таких як метаболічний синдром, діабет типу 2, порушена толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози натщесерце (IFG), дисліпідемія, гіпертензія, ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, артеріосклероз, атеросклероз, міопатія, остеопороз, нейродегенеративні і психіатричні розлади, пов'язані зі стресом розлади і глаукома. Більш конкретно, для лікування патологічних станів, як, наприклад, ожиріння, діабет, діабет типу 2, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, стрес і глаукома. Ще більш конкретно, для лікування або профілактики патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, таких як ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання і глаукома. У зв'язку з можливістю застосування сполук відповідно до винаходу, надається спосіб лікування тварини, наприклад, ссавця, включаючи людей, що страждають на патологію, пов'язану з надлишковим утворенням кортизолу, який включає введення ефективної кількості сполуки за винаходом. Зазначений спосіб включає системне або місцеве введення ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу теплокровній тварині, включаючи людей. Таким чином, метою даного винаходу є надання сполуки відповідно до даного винаходу для застосування в медицині. Зокрема, до застосування сполуки відповідно до даного винаходу при виготовленні лікарського засобу для лікування патологічних станів, пов'язаних з надлишковим утворенням кортизолу, таких як, наприклад, метаболічний синдром, діабет типу 2, порушена толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози натщесерце (IFG), дисліпідемія, гіпертензія, ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцевосудинні захворювання, артеріосклероз, атеросклероз, міопатія, остеопороз, нейродегенеративні і психіатричні розлади, пов'язані зі стресом розлади і глаукома, зокрема, ожиріння, діабет, пов'язані з ожирінням серцево-судинні захворювання, стрес і глаукома. 87328 48 Кількість сполуки відповідно до даного винаходу, також названа в даній заявці активним інгредієнтом, яка необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, буде, звичайно, варіюватися, в залежності від конкретної сполуки, шляху введення, віку і стану реципієнта, і визначених розладу або захворювання, що піддаються лікуванню. Підходящою добовою дозою буде доза від 0,001мг/кг до 500мг/кг маси тіла, зокрема, від 0,005мг/кг до 100мг/кг маси тіла. Спосіб лікування може також включати введення активного інгредієнта за схемою від 1 до 4 прийомів/день. Хоча можливим є введення активного інгредієнта самого по собі, переважно він буде представлений у вигляді фармацевтичної композиції. Відповідно, даний винахід, крім того, надає фармацевтичну композицію, що містить сполуку відповідно до даного винаходу, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Носій або розріджувач повинен бути «прийнятним» щодо сумісності з іншими інгредієнтами композиції і нешкідливості його для реципієнтів. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою способів, добре відомих в галузі фармації, наприклад, використовуючи такі способи, як способи, описані в [Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, див, зокрема, Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]. Терапевтично ефективну кількість визначеної сполуки, у формі основи або адитивної солі, як активний інгредієнт, поєднують шляхом змішування безпосередньо з фармацевтично прийнятним носієм, що може знаходитися в різних формах, в залежності від форми препарату, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції представлені бажано в стандартній лікарській формі, що підходить, переважно, для системного введення, такого як пероральне, крізьшкірне або парентеральне введення, або місцеве введення, наприклад, за допомогою інгаляції, назального спрею, очних крапель або за допомогою крему, гелю, шампуню або подібних форм. Наприклад, при одержанні композицій у пероральній лікарській формі можна використовувати будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і подібні, у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змазуючі речовини, зв'язуючі речовини, розпушуючі агенти і подібні у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки легкості їх введення, таблетки і капсули представляють найбільш переважну пероральну стандартну лікарську форму, і в цьому випадку очевидно використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій буде звичайно включати стерильну воду, щонайменше, у більшій частині, хоча можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, для сприяння розчинності. Можна, наприклад, одержати розчини для ін'єкцій, в яких носій включає сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину і розчину глюкози. Можна також одержати суспензії для ін'єкцій, і в цьому випадку можна використовувати відповідні 49 рідкі носії, суспендуючі агенти і подібні. У композиціях, що підходять для крізьшкірного введення, носій необов'язково включає агент, що підсилює проникнення, і/або зволожуючий агент, необов'язково в комбінації з підходящими добавками будьякої природи в невеликих пропорціях, причому добавки не викликають ніяких значних шкідливих ефектів на шкірі. Зазначені добавки можуть полегшити введення через шкіру і/або можуть допомогти одержанню бажаних композицій. Ці композиції можна вводити різними шляхами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиру, намазуванням або у вигляді мазі. Як композиції, прийнятні для місцевого нанесення, можна привести всі композиції, що звичайно використовуються для місцевого введення препаратів, наприклад, креми, желе, пов'язки, шампуні, настойки, пасти, мазі, бальзами, порошки і подібні. Застосування зазначених композицій може бути здійснене за допомогою аерозолю, наприклад, з пропелентом, таким як азот, діоксид вуглецю, фреон або без пропелента, наприклад, насосний спрей, краплі, лосьйони або напівтверді форми, такі як загущені композиції, які можна наносити тампоном. Зокрема, можна зручно використовувати напівтверді композиції, такі як бальзами, креми, желе, мазі і подібні. Особливо переважно виготовляти зазначені вище фармацевтичні композиції в стандартній лікарській формі для легкості введення й однорідності дозування. Стандартна лікарська форма, що використовується в представленому описі і формулі винаходу, відноситься до фізично окремих одиниць, що підходять як стандартні дозування, причому кожна стандартна форма містить задану кількість активного інгредієнта, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки з насічками або таблетки з оболонкою), капсули, пігулки, пакетики з порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, дози в чайних ложках, дози в столових ложках і подібні та їх різновиди. Для посилення розчинності і/або стійкості сполук формули (І) у фармацевтичних композиціях, переважним може бути використання α-, β- або gциклодекстринів або їх похідних. Також спільні розчинники, такі як спирти, можуть поліпшити розчинність і/або стійкість сполук формули (І) у фармацевтичних композиціях. При одержанні водних композицій адитивні солі розкритих сполук, мабуть, є більш підходящими завдяки їх підвищеній розчинності у воді. Експериментальна частина В описаних нижче методиках використовувалися наступні абревіатури: "DIPE" позначає діізопропіловий ефір; "ЕtOАс" позначає етилацетат; "DMF" позначає Ν,Ν-диметилформамід, "TEA" позначає Ν,Ν-діетилетанамін, "DMAP" позначає Ν,Νдиметил-4-пиридинамін, "EDCI" позначає 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід, "HOBt" позначає гідроксибензотриазол, "NMM" позначає 4-метилморфолін, "DIPCDI" позначає Ν,Νдіізопропілкарбодіімід і "DIPEA" позначає Ν,Νдіізопропілетиламін. 87328 50 Extrelut є продуктом компанії Merck Kga (Darmstadt, Germany) і являє собою коротку колонку, що містить діатомову землю. Supelco являє собою попередньо упаковану колонку із силікагелем для рідинної хроматографії. Для деяких хімічних сполук використовувалася хімічна формула, наприклад, СН2СІ2 для дихлорметану, СН3ОН для метанолу, НСl для соляної кислоти, H2SO4 для сірчаної кислоти і NaHCO3 для гідрокарбонату натрію. А. Одержання проміжних сполук Приклад А.1 Одержання проміжної сполуки 1 4-хлор-2-метилфенол [1570-64-5] (0,0049моль) перемішують в діоксані (15мл). Додають гідрид натрію (0,0049моль) і суміш перемішують протягом 30хв. Додають 1,1-диметилетиловий ефір 2-бром2-метилпропанової кислоти [23877-12-5] (0,005моль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі при 60°С. Додають воду (5мл). Суміш промивають дихлорметаном. Шари розділяють. Водний шар підкисляють НСI, потім екстрагують дихлорметаном. Відділений органічний шар промивають, фільтрують через Extrelut і фільтрат випарюють. Залишок очищають на силікагелі (Supelco) на скляному фільтрі (елюент: СН2СІ2). Фракції продукту збирають і розчинник випарюють, одержуючи 0,145г проміжної сполуки 1. Приклад А.2 Одержання проміжної сполуки 2 Суміш 2-бром-2-метилпропанової кислоти [2052-01-9] (0,01моль), моногідрохлориду N'(етилкарбонімідоїл)-N,N-даметил-1,3пропандіаміну [25952-53-8] (0,011моль) і 1гідрокси-1H-бензотриазолу (0,011моль) у дихлорметані (50мл) перемішують протягом 30хв. при кімнатній температурі, потім додають Ν,Νдіетилетанамін (0,03моль) с наступним додаванням гідрохлориду трицикло[3.3.1.13,7]декан-2-аміну [10523-68-9] (0,013моль). Реакційну суміш перемішують протягом 5год. при кімнатній температурі і потім промивають 15% розчином лимонної кислоти, 5% розчином NaHCO3, водою і сольовим розчином. Після сушіння розчинник випарюють, одержуючи 2,5г проміжної сполуки 2. Приклад А.3 a) Одержання проміжної сполуки 3 і проміжної сполуки 4 51 87328 52 чином, сушать (MgSO4) і випарюють, одержуючи 1,4г проміжної сполуки 7. b) Одержання проміжної сполуки 8 Етиловий ефір 2,3-дибромпропанової кислоти (0,05моль) додають до суспензії 2-амінофенолу (0,046моль) і карбонату калію (0,135моль) в 2пропаноні (250мл), і потім реакційну суміш перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом вихідних днів. Суміш фільтрують і фільтрат випарюють, одержуючи суміш проміжної сполуки 3 [22244-22-0] і проміжної сполуки 4 [17720260-7]. b) Одержання проміжної сполуки 5 Карбонат калію (0,03моль) і йодметан (0,03моль) додають до розчину суміші проміжної сполуки 3 і проміжної сполуки 4 (0,01моль) в 2пропаноні. Реакційну суміш перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Отриманий осад відфільтровують, промивають 2пропаноном і фільтрат випарюють. Отриманий залишок (3,2г) розчиняють у 2-пропанолі (50мл) і в DIPE (50мл). Потім розчин промивають водою і сольовим розчином і знову концентрують, одержуючи 1,9г проміжної сполуки 5 [54442-28-3]. c) Одержання проміжної сполуки 6 Розчин проміжної сполуки 5 [54442-28-3] (0,0086моль) в соляній кислоті і 2-пропанолі перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Потім реакційну суміш охолоджують і розбавляють крижаною водою. Додають гідроксид калію, доводячи рН до 8, і суміш екстрагують ЕtOАс і дихлорметаном. Водний шар підкисляють НСI і екстрагують дихлорметаном. Екстракти поєднують, промивають сольовим розчином і концентрують, одержуючи проміжну сполуку 6 [212578-38-6]. Приклад А.4 a) Одержання проміжної сполуки 7 5-(Фенілметокси)трицикло[3.3.1.13,7]деканон [167856-60-2] (1,5г) розчиняють в етанолі (25мл). Додають гідрохлорид гідроксиламіну (0,9г) з наступним додаванням 2н КОН (10мл). Суміш перемішують протягом ночі. Леткі речовини видаляють випарюванням, і залишок екстрагують дихлорметаном. Органічний шар промивають сольовим роз Проміжну сполуку 7 розчиняють в 7Μ NH3/MeOH (40мл), додають нікель Ренея (0,5г) і суміш гідрують при 14°С. Суміш фільтрують і випарюють, одержуючи 1,3г проміжної сполуки 8 у вигляді суміші 1:1 її цис- і транс-ізомерів. В. Одержання сполук Приклад В.1 Одержання сполуки 1 1-гідрокси-1H-бензотриазол (0,0007моль) додають до розчину проміжної сполуки 1 (0,0006моль) в дихлорметані (10мл) і DMF (5мл) і суміш перемішують протягом 10хв. Потім додають моногідрохлорид N'-(етилкарбонімідоїл)-N,Nдиметил-1,3-пропандіаміну [25952-53-8] (0,0007моль) і суміш перемішують протягом 20хв. Після додавання (1α,3α,4α,5β,7α)-4амінотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-олу [62058-03-01] (0,0007моль) реакційну суміш перемішують протягом ночі і розчинник випарюють. Отриманий залишок розчиняють в дихлорметані і потім промивають 15% розчином лимонної кислоти і розчином Na2CO3. Органічний шар сушать за допомогою Extrelut, і розчинник випарюють, одержуючи 0,170г сполуки 1. Приклад В.2 Одержання сполуки 2 Гідрид натрію (60%) (0,0009моль) додають до перемішаного розчину 3,5-диметилфенолу (0,00098моль) в діоксані (5мл). Суміш перемішують протягом 45хв. перед додаванням проміжної сполуки 2 (0,0011моль). Реакційну суміш перемішують протягом 4год. при 90°С, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Додають воду (2мл) і суміш екстрагують дихлорметаном. Органічний шар відокремлюють, сушать, відфільтровують і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 98/2). Фракції продукту збирають і розчинник випарюють. Залишок розчиняють у дихлорметані і промивають 2 рази розчином гідроксиду калію. Органічний шар відокремлюють, сушать, відфільтровують і розчинник випарюють, одержуючи 0,175г сполуки 2. Приклад В.3 Одержання сполуки 3 53 Суміш 2-[(п-хлорфеніл)сульфоніл]-2метилпропіонової кислоти [28361-38-8] (0,00028моль) в дихлорметані (5мл) і DMF (5мл) перемішують і додають 1-гідрокси-1Нбензотриазол (0,00033моль). Потім суміш перемішують протягом 10хв. і додають моногідрохлорид N'-(етилкарбонімідоїл)-N,N-диметил-1,3пропандіаміну [25952-53-8] (0,00033моль). Отриману суміш перемішують протягом 10хв. і додають (1α,3α,4α,5β,7α)-4-амінотрицикло[3.3.1.13,7]декан1-ол [62058-03-1] (0,00033моль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент. СН2Сl2/СН3ОН 98/2). Фракції продукту збирають і розчинник випарюють, одержуючи 0,094г сполуки 3. Приклад В.4 a) Одержання сполуки 4 Суміш 2-[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метилпропанової кислоти [17413-74-0] (0,0007моль) в дихлорметані (5мл), DMF (5мл) і DIPEA (0,5мл) перемішують і додають 1-[біс(диметиламіно)метилен]-1Hбензотриазол, гескафторфосфат(і-), 3-оксид (HBTU) (0,0075моль). Після перемішування протягом 15хв. додають (1α,3α,4α,5β,7α)-4амінотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ол [62058-03-1] (0,00075моль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при 40°С і розчинник випарюють. Залишок розчиняють у дихлорметані, і потім розчин промивають 15% розчином лимонної кислоти і розчином карбонату натрію. Органічний шар відокремлюють, сушать, відфільтровують і розчинник випарюють. Отриманий залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: дихлорметан). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,164г сполуки 4. b) Одержання сполуки 5 Суміш сполуки 4 (0,00043моль) в дихлорметані (15мл) перемішують при -50°С і додають 3хлорперооксибензойну кислоту (0,0005моль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і промивають розчином карбонату натрію. Органічний шар сушать фільтрацією через Extrelut, і розчинник випарюють, одержуючи 0,13г сполуки 5. Приклад В.5 Одержання сполуки 6 87328 54 Моногідрохлорид N'-(етилкарбонімідоїл)-N,Nдиметил-1,3-пропандіаміну [25952-53-8] (0,0022моль) і 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,0022моль) додають до розчину проміжної сполуки 6 [212578-38-6] (0,002моль) у DMF (25мл), і суміш перемішують і нагрівають (40°С). Потім додають розчин 4аміно(1α,3α,4α,5β,7α)трицикло[3.3.1.13,7]декан-1олу [62058-03-1] (0,0024моль) в гарячому DMF, і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш виливають у крижану воду й екстрагують EtOAc. Отриманий екстракт промивають водою і сольовим розчином і потім сушать і концентрують, одержуючи 0,040г сполуки 6. Приклад В.6 Одержання сполуки 7 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,001моль) додають до перемішаної суміші 3метилбензофуранкарбонової кислоти [24673-56-1] (0,0009моль) в дихлорметані (5мл) і DMF (5мл). Суміш перемішують протягом 10хв. і додають моногідрохлорид N'-(етилкарбонімідоїл)-N,Nдиметил-1,3-пропандіаміну [25952-53-8] (0,001моль). Отриману суміш перемішують протягом 1год. перед додаванням (1α,3α,4α,5β,7α)-4амінотрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-олу [62058-03-1] (0,001моль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім додають бікарбонат (полістирилметил)триметиламонію (1г; Novabiochem Cat No: 01-64-0419) і метилізоціанатполістирол (1г; Novabiochem Cat No: 01-64-0169). Отриману суміш струшують протягом 1год. і фільтрують. Фільтрат випарюють, і отриманий залишок очищають за допомогою колоночної флеш хроматографії (елюент: СН2Сl2/СН3OН 90/10). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,144г сполуки 7. Приклад В.7 Одержання сполуки 29 Перемішують суміш сполуки (1) (0,00026моль) і ацетонітрилу (2мл). По краплях додають H2SO4 (0,05мл), і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Суміш виливають на лід. Суміш нейтралізують розчином Na2СО3. Суміш екстрагують СН2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать, відфільтровують, і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 98/2). 55 Фракції продукту збирають і розчинник випарюють, одержуючи 0,057г сполуки 29. Приклад В.8 Одержання сполуки 30 Перемішують суміш сполуки 32 (0,1г), СН2СІ2 (10мл) і TFA (2мл). По краплях додають Ν,Νдиметиламіносульфонілхлорид (0,15мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Додають DMAP (каталітична кількість), і суміш перемішують при 45°С протягом ночі. Суміш охолоджують, промивають 15% розчином лимонної кислоти. Органічний шар відокремлюють, сушать, фільтрують, і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 99/1). Фракції продукту збирають і розчинник випарюють, одержуючи 0,046г сполуки 30. Приклад В.9 a) Одержання сполуки 31 Перемішують суміш сполуки (1) (0,005моль) і хлорацетонітрилу (5мл). Додають H2SO4 (0,5мл), і суміш перемішують протягом вихідних днів. Додають H2SO4 (0,5мл), і суміш перемішують протягом ночі. Суміш виливають на лід. Суміш нейтралізують розчином Nа2СО3. Суміш екстрагують СН2СІ2. Органічний шар відокремлюють, сушать, фільтрують, і розчинник випарюють. Залишок кристалізують з DIPE. Осад відфільтровують і сушать, одержуючи 1,9г (84%) сполуки 31. b) Одержання сполуки 32 Суміш сполуки 31 (0,0042моль), тіосечовини (0,006моль), етанолу (20мл) і оцтової кислоти (4мл) перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш виливають у воду. Суміш нейтралізують розчином Na2CO3. Суміш екстрагують розчином СН2СІ2. Органічний шар відокремлюють, сушать, відфільтровують, і розчинник випарюють. Залишок кристалізують з DIPE. Осад відфільтровують і сушать, одержуючи 1г (63,6%) сполуки 32. Приклад В. 10 Одержання сполуки 33 87328 56 Перемішують суміш сполуки 32 (0,00026моль), СН2Сl2 (10мл) і TFA (1мл). По краплях додають метансульфонілхлорид (0,0006моль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Додають DM АР (каталітична кількість). Суміш промивають водою. Органічний шар відокремлюють, сушать, відфільтровують, і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,027г сполуки 33. Приклад В. 11 Одержання сполуки 34 До суміші 2-метил-N-о-толілаланіну [11775595-0] (0,006моль), EDCI (0,009моль), HOBt (0,009моль), NMM (0,024моль) і СН2Сl2 (80мл) через 10хв. додають (1α,3α,4α,5β,7α)-4амінотрицикло[3.3.1.13'7]декан-1-ол [62058-03-1] (0,006моль) в DMF (20мл). Реакційну суміш перемішують протягом 16год. при 20°С у потоці N2. Суміш виливають в колонку, що містить діатомову землю. Потім колонку промивають СН3ОН/СН2Сl2 5/95. Фільтрат очищають за допомогою флеш хроматографії (елюент: СН3ОН(2-3%)/СН2Сl2 на SiO2, одержуючи 0,89г (44%) сполуки 34. Приклад В. 12 Одержання сполуки 35 Сполуку 34 (0,009моль) розчиняють у СН2Сl2 (30мл). Суміш охолоджують до -70°С у потоці N2. Додають (N-етилетанамінато)трифторсірку [3807809-0] (0,002моль). Реакційну суміш перемішують при -70°С протягом 2год. Суміш промивають насиченим водним розчином NaHCO3 (30мл) і сушать (MgSO4). Розчинник випарюють. Залишок фільтрують на силікагелі. Осад обробляють діетиловим ефіром, одержуючи 0,200г сполуки 35. Приклад В.13 a) Одержання сполуки 36 Суміш сполуки 27 (0,00146моль) і бромистоводневоі кислоти (48%) (15мл) нагрівають до 80°С протягом ночі. Реакційну суміш випарюють насухо при зниженому тиску. Реакцію повторюють, одержуючи сполуку 36 (неочищена). b) Одержання сполуки 37 Суміш сполуки 36 (неочищеної) і ацетаміду (скільки потрібно) нагрівають до 130°С протягом 48год. Суміш розбавляють водою, перемішують 57 протягом 30хв. і потім екстрагують СН2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать (Na2SO4), і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок (ще вихідна речовина А) розчиняють у CH3CN. Додають ацетамід (скільки потрібно). Реакційну суміш нагрівають протягом 4год. при 170°С у запаяній пробірці в мікрохвильовій печі. Суміш виливають у воду. Суміш перемішують протягом 30хв. і потім екстрагують СН2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать (Na2SO4) і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії (елюент: гексан/ЕtOАс від 50/50 до 0/100). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,07г сполуки 37. Приклад В. 14 Одержання сполуки 38 Суміш сполуки (1) (0,00026моль) і метилового ефіру ціанооцтової кислоти (2мл) перемішують. По краплях додають H2SO4 (0,05мл), і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Суміш виливають на лід. Суміш нейтралізують розчином Na2CO3. Суміш екстрагують СН2Сl2 Органічний шар відокремлюють, сушать, відфільтровують, і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: СН2Сl2/СН3ОН 98/2). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,066г сполуки 38. Приклад В. 15 Одержання сполуки 39 87328 58 EDCI (0,0165моль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30хв. Додають (1α,3α,4α,5β,7α)-4-амінотрицикло[3.3.1.13,7]декан1-ол [62058-03-1] (0,0165моль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3год. Розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії (елюент: СН2СІ2/СН3ОН від 100/0 до 98/2) Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,290г (54%) сполуки 13. b) Одержання сполуки 40 До суміші сполуки 13 (0,0046моль) і бромоцтової кислоти (0,00513моль) в СН2Сl2 (15мл) при 5°С додають DMAP (0,200г). По краплях додають розчин DlPCDl (0,00606моль) у СН2Сl2 (3мл). Реакційну суміш перемішують доти, поки температура не досягне кімнатної температури. Додають додаткову кількість бромоцтової кислоти (0,00513моль), DMAP (0,200г) і DIPCDI (0,00606моль) при 5°С. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. доти, поки температура не досягне кімнатної температури. Суміш фільтрують. Осад очищають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (елюент: СН2Сl2/СН3OН від 100/0 до 98,4/1,6). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють. Залишок знову очищають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (елюент: СН2Сl2/СН3ОН від 100/0 до 98,4/1,6). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,842г (37%) сполуки 40. с) Одержання сполуки 41 Суміш сполуки 32 (0,00013моль) і дигідро2(3Н)фуранону (1,5мл) перемішують у мікрохвильовій печі при 240°С протягом 5000сек. Суміш охолоджують. Розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: СН2СІ2/СН3ОН від 100/0 до 0/100). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 98/2). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,108г (45%) сполуки 39. Приклад В. 16 a) Одержання сполуки 13 До суміші сполуки 40 (0,00174моль), морфоліну (0,00209моль), карбонату калію (0,00348моль), ацетонітрилу (20мл) і йодиду калію (каталітичну кількість) перемішують при 50°С протягом 2год. Розчинник випарюють. Залишок розчиняють у СН2Сl2 і промивають водою. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують і розчинник випарюють. Залишок кристалізують з 2пропанолу і DIPE. Осад відфільтровують, промивають 2-пропанолом і сушать, одержуючи 0,290г (33%) сполуки 41. Приклад В.17 Одержання сполуки 42 До суміші 2-метил-2-(4метилфенокси)пропанової кислоти [23438-11-1] (0,015моль) в DMF (100мл), додають при кімнатній температурі HOBt (0,0165моль). Реакційну суміш перемішують до повного розчинення. Додають Суміш сполуки 31 (0,00022моль), ацетонітрилу (10мл) і карбонату натрію (0,06г) перемішують. Додають 2-(метиламіно)етанол [109-83-1] (0,0003моль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Розчинник випарюють. Залишок очи 59 щають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 98/2). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,031г сполуки 42. Приклад В. 18 а) Одержання сполуки 43 До суміші 2-(3-хлорфенокси)-2метилпропанової кислоти [17413-73-9] (0,010моль) і СН2Сl2 (70мл) додають HOBt (0,012моль) при кімнатній температурі. Суміш перемішують до повного розчинення HOBt. Додають EDCI (0,012моль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30хв. Додають (1α,3α,4α,5β,7α)-4-амінотрицикло[3.3.1.13,7]декан1-ол [62058-03-01] (0,012моль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють. Залишок розчиняють у СН2Сl2 і промивають 15% розчином лимонної кислоти, 1Μ Na2CO3 і водою. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують, і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії (елюент: СН2Сl2/СН3ОН від 100/0 до 98/2). Збирають 2 групи фракцій продукту, і розчинники випарюють. Залишок кристалізують з DIPE. Осад відфільтровують і сушать, одержуючи 1,97г сполуки 43. b) Одержання сполуки 44 До суміші сполуки 43 (0,00055моль) і гідрохлориду 3-хлор-N,N-диметил-1-пропанаміну [5407-045] (0,000826моль) в DMF (8мл) і толуолі (2мл) додають дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (60%) (0,0165моль) 4 порціями протягом 90хв. Реакційну суміш перемішують при 70°С протягом 24год. Розчинник випарюють. Додають воду. Суміш екстрагують СН2Сl2. Органічний шар відокремлюють, сушать (MgSO4), фільтрують і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Збирають фракції продукту, і розчинник випарюють, одержуючи 0,038г (15%) сполуки 44. Приклад В. 19 Одержання сполуки 45 Суміш сполуки 32 (0,00026моль), СН2Сl2 (3мл) і карбонату натрію (0,1г) перемішують. По краплях додають етиловий ефір хлоркарбонової кислоти [541-41-3] (0,001моль). Реакційну суміш перемішують протягом вихідних днів. Суміш промивають водою. Суміш фільтрують через Extrelut, і фільтрат випарюють. Залишок очищають за допомогою 87328 60 хроматографії на силікагелі (Supelco) (елюент: СН2СI2/СН3ОН 98/2). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,1г сполуки 45. Приклад В.20 Одержання сполуки 46 Суміш сполуки 32 (0,1г), параформальдегіду (0,1г), платини на активованому вугіллі (5%) (0,010г), тіофену (0,1мл), метанолу (40мл) і водню (1 еквівалент) перемішують при 50°С протягом ночі. Суміш фільтрують, і фільтрат випарюють. Залишок суспендують у СН2Сl2 і промивають водою. Суміш фільтрують через фільтр Extrelut, і фільтрат випарюють. Залишок очищають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Збирають фракції продукту, і розчинник випарюють, одержуючи 0,038г сполуки 46. Приклад В.21 Одержання сполуки 47 Суміш сполуки 13 (0,00058моль), 1-ізоціанат-4метилбензолу [622-58-2] (0,000758моль), хлортриметилсилану [75-77-4] (0,000058моль] і 1,2дихлоретану (5мл) перемішують протягом ночі при 50°С. Розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колоночної хроматографії (Supelco)). Фракції продукту збирають, і розчинник випарюють, одержуючи 0,045г (16%) сполуки 47. Приклад В.22 Одержання сполуки 48 сполуки 52 Суміш 2-метил-2-(4-метилфенокси)пропанової кислоти [23438-11-1] (0,004моль). СН2СI2 (25мл) і DMF (7мл) перемішують. Додають HOBt (0,004моль), і суміш перемішують до розчинення. Додають EDCI (0,004моль), і суміш перемішують протягом 30хв. По краплях додають розчин проміжної сполуки 8 (0,0027моль) в СН2СI2 (25мл) і DMF (7мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Розчинник випарюють. Залишок розчиняють в СН2СI2 і промивають розчином Na2СО3. Органічний шар відокремлюють, сушать, фільтрують, і