Композиція на основі глини

Реферат: Винахід стосується рідких або напівтвердих фармацевтичних композицій, а точніше водної фармацевтичної суспензії або напівтвердої пасти, що містять природну глину, переважно смектит, як активний інгредієнт. Такі композиції є особливо корисними для лікування гострої і хронічної діареї. UA 108377 C2 (12) UA 108377 C2 UA 108377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується рідких або напівтвердих фармацевтичних композицій, а точніше водної фармацевтичної суспензії або напівтвердої пасти, що містять природні мінеральні глини в якості активного інгредієнту. Такі композиції є особливо корисними для лікування гострої і хронічної діареї. Природні мінеральні глини можуть вибиратись з глин групи смектитів або глин атапульгітової групи, таких як монтморилоніт. Такі глини використовуються як активні інгредієнти фармацевтичних композицій за цим винаходом. Терапевтична композиція на основі смектиту, відомого як "діосмектит", існує і продається під торговою маркою Смекта®. Продукт, що продається, пакується в пакетики у вигляді порошку. Недоліком такої сухої форми є та обставина, що пацієнту потрібно мати рідину, щоб перед введенням приготувати суспензію. Гомогенізація не завжди є легкою, і активні інгредієнти часто залишаються в склянці, що недоцільно. Тому постала проблема розробити нову фармацевтичну композицію як готову до використання композицію, в якій всі допоміжні речовини і активна речовина утворюють напівтверду або оральну суспензію, стабільну з часом. Було встановлено, що використання глини, зокрема смектиту, в комбінації з певним агентом для підвищення в'язкості, таким як, наприклад, похідне целюлози, дозволяє одержувати водну суспензію, напівтверду або пастоподібну, дуже стабільну при кімнатній температурі. Така стабільна композиція має ту перевагу, що є готовою до застосування і при цьому є такою ж ефективною, як композиції з відомого рівня техніки, маючи приємний смак і забезпечуючи більшу зручність при використанні. Даний винахід пропонує стабільні оральні фармацевтичні композиції, що містять глини в якості активних інгредієнтів і мають визначену в'язкість, що дозволяє одержувати фармацевтичні композиції без додаткового приготування перед використанням, такого як розведення або повторне суспендування складових. Відповідно, об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція у вигляді водної суспензії або напівтвердої пасти, яка містить природну глину, переважно смектит, в якості активного інгредієнта і в'язкість якої визначається в межах від приблизно 900 мПа·с до -1 5500 мПа·с (при швидкості зсуву 100 с за 60 секунд). Це дозволяє пропонувати таку композицію як фармацевтичний, готовий до використання препарат, що не вимагає додаткового приготування. Більш того, метою цього винаходу є створення ковтальної фармацевтичної композиції у вигляді суспензії або напівтвердої пасти, яка містить: - природну глину, переважно смектит, в якості активного інгредієнту, - щонайменше один агент для підвищення в'язкості і - воду, де рН композиції коливається в межах від 2 до 7,5, а в'язкість фармацевтичної композиції визначається в межах від приблизно 900 мПа·с до 5500 мПа·с. Більш того, метою цього винаходу є створення ковтальної фармацевтичної композиції у вигляді суспензії або напівтвердої пасти, яка містить: - природну глину, переважно смектит, в якості активного інгредієнту, - щонайменше один агент для підвищення в'язкості, - воду і, необов'язково, одну або більше складових, вибраних з консерванту, ароматизатору, регулятора рН і підсолоджувача, і де рН композиції коливається в межах від 2 до 7,5; а в'язкість фармацевтичної композиції визначається в межах від приблизно 900 мПа·с до 5500 мПа·с. Якщо інше не вказується, використовуються наступні дефініції, щоб ілюструвати і визначити значення і об'єм різних термінів, використовуваних тут для того, щоб описати даний винахід. Термін "агент для підвищення в'язкості", як він використовується в цій заявці, стосується допоміжних речовин, які використовуються в харчових продуктах і фармацевтичних композиціях в якості згущувачів, таких як, наприклад, цукровий сироп, камедь, така як ксантанова камедь, гуміарабік або агар, карбополові полімери, CMC (карбоксиметилцелюлоза), НРС (гідроксипропілцелюлоза), НЕС (гідроксиетил-целюлоза), НРМС (гідроксипропілметилцелюлоза), але не обмежуючись цим переліком. Термін "консервант", як він тут використовується, стосується фармацевтично прийнятної речовини, призначеної для попередження розкладання під дією росту мікробів або небажаних хімічних змін (тобто, речовину, яка має бактерицидні та/або фунгіцидні або антиоксидантні властивості). Термін "ароматизатор", як він використовується в цій заявці, стосується ароматизуючих інгредієнтів або композицій, які звичайно застосовуються в харчовій промисловості і бувають природного або синтетичного походження. Він являє собою окремі сполуки або суміші. 1 UA 108377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Конкретні приклади таких сполук можна знайти в літературі, такій як, наприклад, Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 1975, CRC Pres, або як стандартні продукти промислового виробництва. Термін "регулятор рН", як він тут використовується, стосується допоміжної речовини, яка використовується для регуляції рН до бажаного рівня, такої як лимонна кислота або аскорбінова кислота, але не обмежуючись цими сполуками. Термін "в'язкість" стосується сили опору рідини текучості. В якості одиниць в'язкості використовуються Π (пуаз), сП (сантипуаз) або Па·с (паскаль секунда), мПа·с (міліпаскаль секунда) - одиниці системи СІ. Вираз "в'язкість становить від приблизно × мПа·с до у мПа·с" означає в'язкість від (х ± 3 %) мПа·с до (у ± 3 %) мПа·с. Метод, що використовують для вимірювання в'язкості за цим винаходом, може бути будьяким методом, відомим в цій галузі, наприклад ротаційний віскозиметр. Ротаційний віскозиметр вимірює в'язкість шляхом визначення крутного моменту циліндричних роторів, занурених у зразок. Циліндричний ротор, що має електропривод, вводять в зразок, де він обертається з постійною швидкістю. Ротаційний віскозиметр вимірює в'язкість в тому припущенні, що вона прямо пропорційна крутному моменту, необхідному для забезпечення стабільного обертання ротору. Термін "підсолоджувач" стосується харчової добавки, яка відтворює ефект цукру у смаку, але звичайно має меншу калорійність. Деякі замінники цукру є природними, інші -синтетичними. Коли не вказується інше, всі відсотки, що згадуються в даному описі, є масовими відсотками (мас. %). Смектити представляють особливу родину глин, в яку входять диоктаедральні види, такі як монтморилоніт і бейделіт, і триоктаедральні види, такі як гекторит і сапоніт. За цим винаходом, композиція додатково містить щонайменше один агент для підвищення в'язкості або суміш таких агентів. Придатними агентами для підвищення в'язкості є, наприклад, карбополові полімери, цукрові сиропи (сиропи глюкози, мальтиту, ксиліту, сорбіту), альгінат, камеді, такі як ксантанова камедь або гуміарабік або агар, або похідні целюлози, тобто, похідні, широко відомі спеціалісту в цій галузі, нерозчинна у воді кристалічна целюлоза або прості ефіри целюлози, такі як кристалічна целюлоза, метил, етил целюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза. Переважно, похідні целюлози вибираються з групи, яка складається з кристалічної целюлози, метил целюлози, етил целюлози, карбоксиметилцелюлози (CMC), гідроксипропілцелюлози (НРС), гідроксиетилцелюлози (НЕС) і гідроксипропілметил-целюлози (НРМС). Конкретно, похідні целюлози вибираються з групи, яка складається з гідроксипропілцелюлози або тих похідних, які описані в патентах США №№ 2,978,446 і 3,141,875 (наприклад, одне з похідних продається під маркою Авіцель®). Композиція за цим винаходом може містити придатний ароматизатор або суміш ароматизаторів. В якості придатного ароматизатору можуть використовуватись такі традиційні ароматизатори, як локриця, екзотичні фрукти, червоні фрукти, екстракти цитрусових, таких як лайм, лимон, помаранч, грейпфрут або мандарин, у вигляді олії або кава, чай, м'ята, какао, ваніль, карамель, шоколад або ефірні олії. Композиція за цим винаходом може також включати містити інкапсульовані ароматизатори. Інкапсульований ароматизатор може являти собою ароматизатор в полімерній матриці в склоподібному стані (матриці інкапсуляції), виготовленій, наприклад, з вуглеводу. Можуть використовуватись будь-який цукор або похідне цукру, оброблені методами екструзії з утворенням сухого екструдату. Конкретні приклади придатних компонентів можна вибрати з наступних продуктів: сахароза, глюкоза, лактоза, левульоза, фруктоза, мальтоза, рибоза, декстроза, ізомальт, сорбіт, манітол, ксиліт, лактит, мальтит, пентатол, арабіноза, пентоза, ксилоза, галактоза, гідрогенізовані гідролізати крохмалю, мальтодекстрин, але не обмежуючись цим переліком. Композиція може містити підсолоджувач або суміш підсолоджувачів. Придатні підсолоджувачі містять ті, що добре відомі в цій галузі, включаючи природні і штучні підсолоджувачі. Певні придатні водорозчинні підсолоджувачі містять моносахариди, дисахариди і полісахариди, такі як ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), маноза, галактоза, фруктоза (левульоза), сахароза (цукор), мальтоза, гідрогенізована мальтоза (мальтит), інвертований цукор (суміш фруктози і глюкози, одержана з сахарози), частково гідрогенізований крохмаль, суха кукурудзяна патока, дигідрохалькони, монелін, стевіозиди і гліциризин. Придатні водорозчинні штучні підсолоджувачі містять розчинні солі сахарину, наприклад, натрієву або кальцієву солі сахарину, цикламати, натрієву, амонійну або кальцієву сіль 3,4-дигідро-6-метил1,2,3-оксатіазин-4-он-2,2-диоксиду, калієву сіль 3,4-дигідро-6-метил-1,2,3-оксатіазин-4-он-2,2 2 UA 108377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 диоксиду (ацесульфам-K), вільно-кислотну форму сахарину і т.п. Водорозчинні підсолоджувачі, похідні від природних водорозчинних підсолоджувачів, такі як хлороване похідне звичайного цукру (сахароза), є відомими, наприклад, як продукт під назвою сукралоза. Придатні підсолоджувачі містять також природні підсолоджувачі рослинного походження, такі як екстракт Стевії. Композиція за цим винаходом може містити один консервант або суміш консервантів. Придатні консерванти містять сполуки, що мають бактерицидні та/або фунгіцидні або антиоксидантні властивості, такі як лимонна і аскорбінова кислоти, лауриловий спирт, сорбінова кислота, натрію метил парабен, натрію пропіл парабен, парагідроксиметилбензоат, парагідроксипропілбензоат, парагідроксибензойна кислота, калію сорбат, пропілен гліколь, хлоргексидин глюконат, бронопол, цетилпіридинію хлорид, гліцерин (гліцерол), альфа токоферол, бутилгідрокситолуол (ВНТ). Композиція за цим винаходом може містити регулятор рН або суміш таких регуляторів. Придатні регулятори рН містять природні слабкі кислоти, такі як лимонна кислота, сорбінова кислота, молочна кислота, сильні кислоти, солі сильних кислот і буфери. За цим винаходом, природною глиною, використовуваною в композиції за даним винаходом, є смектит, а краще, щоб використовуваним смектитом був диоктаедральний смектит. Переважно, диоктаедральним смектитом є монтморилоніт або бейделіт, або кристалографічна структура, проміжна між цими двома кристалічними хімічними структурами: монтморилонітом і бейделітом. Цією проміжною кристалографічною структурою може бути монтморилонітна структура; нею може бути також бейделітна структура і дуже близька до бейделіту. Переважно, смектитом за цим винаходом є монтморилоніт або якась проміжна структура, близька до монтморилоніту, а ще краще - дуже близька до монтморилоніту. В кращому варіанті здійснення винаходу використовуваним смектитом є смектит, відомий як "діосмектит", яку застосовують як активну речовину, що продається під торговою маркою Смекта®. В ще кращому варіанті здійснення смектит, використовуваний в запропонованій композиції, є смектитом, відомим як "діосмектит" в межах між 15 мас. % і 40 мас. %, і переважно в межах між 20 мас. % і 35 мас. %. В ще кращому варіанті здійснення винаходу смектит, використовуваний в запропонованій композиції, є смектитом, відомим як "діосмектит" в межах між 25 мас. % і 35 мас. %. В ще кращому варіанті здійснення винаходу глина є єдиним активним інгредієнтом в композиції за цим винаходом. В кращому варіанті здійснення винаходу композиція має вигляд напівтвердої пасти. В іншому варіанті здійснення винаходу композиція має вигляд суспензії. Кращий агент для підвищення в'язкості вибирається з цукрового сиропу (з глюкози, мальтиту), камеді (такої як ксантанова камедь або гуміарабік або агарова камедь), карбомери, CMC (карбоксиметилцелюлоза), НРС (гідроксипропілцелюлоза), НРМС (гідроксипропілметилцелюлоза) або їх суміш. Агент для підвищення в'язкості фармацевтичної композиції є присутнім з концентрацією в межах від приблизно 1 мас. % до 50 мас. %, а краще в межах від 5 мас. % до 40 мас. %. В кращому варіанті здійснення винаходу агент для підвищення в'язкості вибирається з камеді, похідних целюлози або їх суміші, а більш конкретно з камеді, такої як ксантанова камедь, похідних целюлози, таких як CMC (карбоксиметилцелюлоза), НРС (гідроксипропілцелюлоза), НЕС (гідроксиетилцелюлоза), НРМС (гідроксипропілметилцелюлоза) або їх суміш. В ще кращому варіанті здійснення винаходу агент для підвищення в'язкості вибирається з ксантанової камеді, НЕС (гідроксиетилцелюлози), НРМС (гідроксипропілметил-целюлози) або їх суміші. В кращому варіанті здійснення винаходу агент для підвищення в'язкості фармацевтичної композиції є присутнім з концентрацією в межах від приблизно 0,1 мас. % до 5 мас. %, а краще в межах від 0,1 мас. % до 2 мас. %. В кращому варіанті здійснення винаходу агент для підвищення в'язкості фармацевтичної композиції вибирається з ксантанової камеді, НЕС (гідроксиетилцелюлози), НРМС (гідроксипропілметилцелюлози) або їх суміші і є присутнім з концентрацією в межах від приблизно 0,1 мас. % до 5 мас. %, а краще в межах від 0,1 мас. % до 2 мас. %. В кращому варіанті здійснення винаходу агент для підвищення в'язкості фармацевтичної композиції вибирається з ксантанової камеді і є присутнім з концентрацією в межах від приблизно 0,1 мас. % до 5 мас. %, а краще в межах від 0,1 мас. % до 2 мас. %. В кращому варіанті здійснення винаходу агент для підвищення в'язкості фармацевтичної композиції вибирається з НЕС (гідроксиетилцелюлози), НРМС (гідроксипропілметилцелюлози) 3 UA 108377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або їх суміші і є присутнім з концентрацією в межах від приблизно 0,1 мас. % до 5 мас. %, а краще в межах від 0,1 мас. % до 2 мас. %. Переважно, в'язкість фармацевтичної композиції становить від приблизно 1100 мПа·с до 3000 мПа·с, а краще від 1100 мПа·с до 2500 мПа·с. Додатково, композиція за цим винаходом містить консервант або суміш консервантів. Краще, коли композиція за цим винаходом містить консервант, вибраний з лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, сорбінової кислоти, калію сорбату, пропілен гліколю і хлоргексидину диглюконату. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу композиція за цим винаходом містить консервант, вибраний з лимонної кислоти, калію сорбату, аскорбінової кислоти або їх суміші. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу консервантом є суміш лимонної кислоти, калію сорбату та аскорбінової кислоти. Консервант переважно є присутнім в композиції з концентрацією в межах від 0,01 мас. % до 5 мас. %, а краще з концентрацією в межах від 0,1 мас. % до 1 мас. %. Переважно, коли консервантом, використовуваним в фармацевтичній композиції, є калію сорбат, значення рН має бути нижчим ніж рН 6, щоб забезпечувався антимікробний ефект. В якості кращого варіанту здійснення винаходу, композиція за цим винаходом містить ароматизатор або суміш ароматизаторів. В якості кращого варіанту здійснення винаходу, композиція за цим винаходом містить, в якості ароматизатору, природні екстракти, ефірні олії або їх суміш. Ароматизатори переважно вибираються з традиційних ароматизаторів, таких як локриця, екзотичні фрукти, червоні фрукти (ягоди), екстракти цитрусових, ваніль, карамель і шоколад. Переважно, композиція за цим винаходом містить щонайменше один ароматизатор, вибраний з ванілі, шоколаду та/або карамелі. Переважно, ароматизатор є присутнім з концентрацією в межах від 0,2 мас. % до 3 мас. %, а краще від 0,5 мас. % до 2 мас. %. Кращим ароматизатором або ароматом є аромат карамелі/какао з концентрацією в межах від 0,2 мас. % до 3 мас. %, переважно від 0,5 мас. % до 1,5 мас. %. Ароматизатор може змішуватись з розчинниками, ад'ювантом, добавками та/або іншими речовинами, наприклад тими, що звичайно використовуються у виробництві ароматичних речовин та/або в харчовій промисловості. Переважно, композиція за цим винаходом містить підсолоджувач або суміш підсолоджувачів. Краще, коли композиція містить штучний підсолоджувач. За цим винаходом, кращими підсолоджувачами є водорозчинні штучні підсолоджувачі, які містять розчинні солі сахарину, такі як натрієва або кальцієва солі сахарину, цикламати, натрієва, амонійна або кальцієва сіль 3,4-дигідро-6-метил-1,2,3-оксатіазин-4-он-2,2-диоксид, калієва сіль 3,4-дигідро-6метил-1,2,3-оксатіазин-4-он-2,2-диоксид (ацесульфам-K), вільно-кислотна форма сахарину і т.п. Водорозчинні підсолоджувачі, похідні від природних водорозчинних підсолоджувачів, такі як хлороване похідне звичайного цукру (сахароза), є відомими, наприклад, як продукт під назвою сукралоза. Придатні підсолоджувачі рослинного походження, такі як екстракт Стевії, також можуть використовуватись. Краще, щоб в якості підсолоджувача вибиралась натрієва сіль сахарину. Краще, щоб підсолоджувач вибирався з натрієвої солі сахарину, сукралози, природного підсолоджувача з рослинного екстракту або їх суміш. В подальшому кращому варіанті здійснення винаходу підсолоджувач є присутнім в композиції з концентрацією в межах від 0,02 мас. % до 0,5 мас. %, переважно від 0,03 мас. % до 0,3 мас. %. В кращому варіанті здійснення винаходу композиція за цим винаходом містить регулятор рН. Переважно, регулятор рН вибирається з природних слабких кислот, таких як лимонна кислота, сорбінова кислота, молочна кислота, сильних кислот, їх солей і буферів. Ще краще, коли регулятором рН є природна слабка кислота. Ще краще, коли регулятор рН вибирається з лимонної кислоти і сорбінової кислоти. Краще, коли діапазон рН, що застосовується має межі від 2 до 7,5; переважно від 4 До 6. Краще, коли діапазон рН, що застосовується має межі від 2 до 7,5; переважно від 4,3 до 7. В кращому варіанті здійснення винаходу композиція за цим винаходом містить природну глину, переважно смектит, в якості активного інгредієнту в межах від 20 мас. % до 35 мас. %, агент для підвищення в'язкості з концентрацією в межах від 5 мас. % до 40 мас. %, консервант з концентрацією в межах від 0,1 мас. % до 1 мас. %, регулятор рН для підтримання рН в межах від 4 до 6, ароматизатор з концентрацією в межах від 0,5 мас. % до 1,5 мас. %, підсолоджувач з концентрацією в межах від 0,04 мас. % до 0,3 мас. % і насамкінець доводиться до бажаної маси очищеною водою. 4 UA 108377 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В кращому варіанті здійснення винаходу композиція за цим винаходом містить природну глину, переважно смектит, в якості активного інгредієнту в межах від 20 мас. % до 35 мас. %, агент для підвищення в'язкості з концентрацією в межах від 0,1 мас. % до 2 мас. %, консервант з концентрацією в межах від 0,1 мас. % до 1 мас. %, регулятор рН для підтримання рН в межах від 4,3 до 7, ароматизатор з концентрацією в межах від 0,5 мас. % до 1,5 мас. %, підсолоджувач з концентрацією в межах від 0,03 мас. % до 0,3 мас. % і насамкінець доводиться до бажаної маси очищеною водою. В якості подальшого об'єкту даний винахід стосується також процесу для приготування оральної рідкої суспензії або напівтвердої пасти, який включає наступні етапи: - зважування компонентів; - розчинення регулятору рН, якщо він використовується, консерванту, якщо він використовується, при кімнатній температурі при перемішуванні; - додавання агенту для підвищення в'язкості, ароматизатору і підсолоджувача при перемішуванні; - додавання глини, такої як смектит. Всі компоненти зважуються. Після цього розчиняється у воді регулятор(и) рН при кімнатній температурі. Консервант розчиняється у воді при кімнатній температурі. Після цього до кількості води, що залишилась, при перемішуванні додають агент для підвищення в'язкості, штучний ароматизатор і підсолоджувач. Переважно, регулятор(и) рН, такий як розчин аскорбінової/лимонної кислоти, додають до останнього розчину при перемішуванні, і одержаний розчин переносять у відповідний реактор, відомий спеціалістам в цій галузі. Придатним реактором є, наприклад, реактор-гомогенізатор лопатково-лопатевого типу. Природну глину, таку як, наприклад, смектит, необов'язково просіюють перед застосуванням і додають в реактор частинами. Перемішування продовжують, щоб гомогенізувати суміш. При додаванні смектиту до води часто розвивається екзотермічна реакція. Додатково, оскільки підвищення температури впливає на в'язкість, смектит слід додавати частинами, щоб контролювати або усунути нагрівання суміші, тим самим контролюючи в'язкість кінцевої суспензії. Насамкінець, розчин консерванту вводять в реактор і, необов'язково, перемішують, щоб гомогенізувати. Після перемішування впродовж приблизно 15 хвилин одержують очікуваний продукт, композицію, у вигляді подібної до крему суспензії. Температура суспензії необов'язково контролюється за допомогою внутрішнього температурного зонду, а температура реактору необов'язково регулюється охолоджуючим термостатичним апаратом, який звичайно використовується в цій галузі. Температура виставляється в межах від 15 °C до 30 °C, переважно на рівні 25 °C. Швидкість перемішування вмісту реактора переважно встановлюється в межах від приблизно 700 об/хв до 1500 об/хв, переважно біля 1200 об/хв Тривалість перемішування становить приблизно 15 хвилин. Типом мішалки є, наприклад, лопатково-лопатева система. Необов'язково етап тонкого подрібнення застосовуваного смектиту, може здійснюватись до реалізації описаного вище способу. Тонке подрібнення (мікронізація) може здійснюватись, наприклад, за допомогою звичайного млину. Мікронізація, крім позитивного впливу на стабільність суспензії, забезпечує ще одну перевагу - послаблює неприємний ефект через піскову текстуру суспензії. За іншим варіантом здійснення цього винаходу і вищеописаного технологічного процесу, всі проміжні розчини допоміжних речовин можуть готуватись при підвищенні або контролюванні температури, якщо це необхідно. Наприклад, коли це потрібно для розчинення компонентів. Як вже зазначалось, для усунення неприємного смаку смектиту можна додати до суспензії смектиту розчин, що містить підсолоджувач. Такий підсолоджувач може містити сахарозу, глюкозу, гідрогенізовану глюкозу, мальтит, сорбіт. Переважно, підсолоджувач буде застосовуватись в будь-якій пропорції. До того ж, можна додавати звичайно використовуваний штучний ароматизатор, включаючи ваніль, полуницю, малину, лимон, шоколад, каву і т.п. Переважно, штучний ароматизатор вибирається з групи, яка складається з штучного ароматизатору ванілі, штучного ароматизатору апельсину/ванілі і штучного ароматизатору карамелі/какао. Добовою дозою для введення є звичайна рекомендована доза для цього продукту. В конкретному випадку максимальна добова доза смектиту, відомого як "діосмектит", становить 18 г/день. Переважно, композиції за цим винаходом забезпечують негайну доставку терапевтичної дози смектиту - 3 г. 5 UA 108377 C2 5 10 15 20 25 Композиції за цим винаходом можуть використовуватись для попередження та/або лікування певних патологій, таких як симптоматичне лікування болю, пов'язаного з гострою або хронічною діареєю, болю, пов'язаного з хворобами стравоходу, гастро-дуоденальної системи, товстої кишки і глютенової хвороби у дорослих і дітей. Цінними перевагами таких композицій є легке застосування, відсутність етапу розчинення і приготування перед застосуванням і усунення регулювання дози активної речовини. Переважно, композиція за цим винаходом є готовою до використання суспензійною формою з прийнятним смаком і текстурою, переважно упакованою в пакетик, трубчастий пакетик, пляшечку, що виготовляються з різних матеріалів, які звичайно використовуються для такого пакування. Різні методи, такі як стерилізація опроміненням або стерилізація в автоклаві, можуть застосовуватись для напівтвердого препарату/пасти, як описано в цьому винаході, щоб одержати асептичний препарат. Коли інше не вказується, всі технічні і наукові терміни, використані тут, мають значення, що є зрозумілим для звичайного спеціаліста в галузі, пов'язаній з цим винаходом. Подібно до цього, всі публікації, патентні заявки, всі патенти та інші посилання, згадані в цьому описі, вважаються включеними за посиланням. Наступні приклади наведені для ілюстрації вищеописаних методик і не повинні розглядатись як такі, що обмежують об'єм цього винаходу. Експериментальна частина Метод вимірювання в'язкості і параметри Для аналізу було приготовано зразки суспензій. Ці зразки були піддані релаксації впродовж -1 24 годин при 5 °C перед аналізом. В'язкість зразків вимірювали при 25,0 °C ± 0,1 °C, при 100 с за допомогою віскозиметру RheolabQC з вимірювальним циліндром СС27. Таблиця 1 підсумовує устаткування і умови, використані для вимірювання в'язкості. Таблиця 1 Устаткування Температура Тривалість релаксації Параметри В'язкість, виражена як Одиниці 30 35 40 45 Віскозиметр RheolabQC + геометрія СС27 25 °C 24 години 1) Тривалість термічного врівноваження: 30 хвилин -1 2) Попередній зсув при 100 с , 30 секунд, 5 точок вимірювання -1 3) Зсув при 100 с , 60 секунд, 20 точок вимірювання Середнє значення для 20 точок вимірювання мПа·с Приклад 1: Наступний приклад був приготовлений в масштабі ×1000. Аскорбінову кислоту (2,00 г) (для регулювання рН) і лимонну кислоту (4,00 г) (для регулювання рН) розчинили у воді при кімнатній температурі (200 мл). Консервант калію сорбат розчинили у воді при кімнатній температурі (200 мл). Після цього до кількості води, що залишилась, перемішуючи додали агент для підвищення в'язкості (500 г, рідкий мальтит), штучний ароматизатор (10 г ароматизатору карамель/какао 22Р294) і підсолоджувач (1,2 г натрієвої солі сахарину). До останнього розчину перемішуючи додали розчин аскорбінової/лимонної кислоти, і одержаний розчин перенесли у відповідний реактор. Відповідну кількість діосмектиту (попередньо просіяного перед використанням через 1-мм сито) додали частинами в реактор-гомогенізатор лопатково-лопатевого типу. Перемішування продовжували до гомогенізації суміші. Насамкінець, в реактор ввели розчин консерванту і перемішували до гомогенізації. Після 15 хвилин перемішування одержали 2 кг очікуваного продукту у вигляді суспензії світло-кремового кольору. Температуру суспензії контролювали за допомогою внутрішнього температурного зонду, а температуру реактора регулювали охолоджуючим термостатичним апаратом. Температуру було виставлено на 25 °C. Швидкість перемішування вмісту реактора - 1200 об/хв. Тривалість перемішування - 15 хв. Тип мішалки - лопатково-лопатевий. У такий спосіб була одержана наступна композиція: 6 UA 108377 C2 Композиція на пакетик Діосмектит Мальтит, рідкий Натрієва сіль сахарину Ароматизатор карамель/какао 22Р294 Калію сорбат Аскорбінова кислота Лимонна кислота Очищена вода Параметри В'язкість (мПа·с) рН 5 10 Кількість, використана на пакетик 3г (30 %) 2,5 г (25 %) 0,006 г (0,06 %) 0,005 г (0,5 %) 0,0175 г (0,175 %) 0,010 г (0,10 %) 0,02 г (0,2 %) 4,3965 г Результати 1893 мПа·с при -1 100 с 5,08 Приклад 2: Композиції з різними агентами для підвищення в'язкості 2.1. Композиція з мальтитом в якості агента для підвищення в'язкості 2.1.1 Приготування композицій Агент для підвищення в'язкості (мальтит, рідкий) розчинили у воді при кімнатній температурі перемішуючи, і одержаний розчин перенесли у відповідний реактор (наприклад, реакторгомогенізатор лопатково-лопатевого типу). Відповідну кількість смектиту (попередньо просіяного перед використанням через 1-мм сито) додали частинами в хімічну склянку (використовуючи лабораторну механічну мішалку). Перемішування продовжували до гомогенізації. Після 5 хвилин перемішування одержали 700 г очікуваного продукту у вигляді суспензії світло-кремового кольору. 2.1.2. Результати 15 Таблиця 2 Формула Смектит Мальтит, рідкий Очищена вода В'язкість (мПа·с) 20 25 2 210,0 г 210,0 г (30 %) 280,0 г -1 1925 при 100 с 3 210,0 г 175,0 г (25 %) 315,0 г -1 1840 при 100 с 4 210,0 г 140,0 г (20 %) 350,0 г -1 1498 при 100 с 5 210,0 г 105,0 г (15 %) 385,0 г -1 1107 при 100 с 2.2. Композиція з мальтитом і гідроксипропілцелюлозою (НРС) в якості агентів для підвищення в'язкості 2.2.1 Приготування композицій Агент для підвищення в'язкості НРС розчинили в 100 мл води при кімнатній температурі. До кількості води, що залишилась, додали при перемішуванні 210 г розчину мальтиту в якості агента для підвищення в'язкості. Відповідну кількість діосмектиту (попередньо просіяного перед використанням через 1-мм сито) додали частинами в хімічну склянку (використовуючи підвісну лабораторну механічну мішалку). Перемішування продовжували до гомогенізації. Насамкінець, в хімічну склянку ввели розчин консерванту (використовуючи підвісну лабораторну механічну мішалку) і перемішували до гомогенізації. Після 5 хвилин перемішування одержали 700 г очікуваного продукту у вигляді суспензії світло-кремового кольору. 2.2.2 Результати 7 UA 108377 C2 Таблиця 3 Формула Смектит Мальтит, рідкий НРС Очищена вода В'язкість (мПа·с) 5 6 210 г 210 г 1,05 г (0,15 %) 278,95 г -1 1951 при 100 с -1 984 при 300 с 7 210 г 210 г 3,50 г (0,5 %) 276,5 г -1 1237 при 100 с -1 590 при 300 с 8 210 г 210 г 7,0 г (1,0 %) 273,03 г - 673 при 300 с -1 2.3. Композиція з мальтитом і CMC в якості агентів для підвищення в'язкості 2.3.1 Приготування композицій Ці композиції були приготовлені у відповідності до технологічного процесу, описаного в прикладі 2.2.1. 2.3.2 Результати Таблиця 4 Формула Діосмектит Мальтит, рідкий CMC Очищена вода В'язкість (мПа·с) 10 9 210,0 г 210,0 г 1,05 г (0,15 %) 278,95 г Густа паста не тестувалась 10 210,0 г 210,0 г 0,70 г (0,1 %) 279,3 г -1 6473 при 100 с 11 210,0 г 105,0 г 0,21 г (0,03 %) 384,79 г -1 2504 при 100 с 2.4. Композиція з мальтитом і Карбаполом-974Р в якості агентів для підвищення в'язкості 2.4.1 Приготування композицій Ці композиції були приготовлені у відповідності до технологічного процесу, описаного в прикладі 2.2.1. 2.4.2 Результати 15 Таблиця 5 Формула Діосмектит Мальтит, рідкий Карбапол-974Р Очищена вода В'язкість (мПа·с) 20 25 12 210,0 г 105,0 г 0,70 г (0,1 %) 384,30 г -1 2626 при 100 с 13 210,0 г 105,0 г 0,56 г (0,08 %) 384,44 г -1 2326 при 100 с Приклад 3: Композиції з різною кількістю мальтиту 3.1.Приготування композицій Різні композиції були приготовлені з різними кількостями мальтиту у відповідності до наступного технологічного процесу. Агент для підвищення в'язкості (мальтит, рідкий) розчинили у воді при кімнатній температурі, і одержаний розчин перенесли у відповідний реактор (наприклад, реакторгомогенізатор лопатково-лопатевого типу). До останнього розчину додали при перемішуванні підсолоджувач (1,5 г). До останнього розчину додали при перемішуванні штучний ароматизатор (7,5 г). В реактор частинами додали відповідну кількість діосмектиту (попередньо просіяного перед використанням через 1-мм сито). Перемішування продовжували до гомогенізації. Після 15 хвилин перемішування одержали 2,5 кг очікуваного продукту у вигляді суспензії світлокремового кольору. 3.2. Результати 30 8 UA 108377 C2 Таблиця 6а Формула Діосмектит Мальтит, рідкий Натрієва сіль сахарину Ароматизатор карамель/ какао 22Р294 Очищена вода рН В'язкість (мПа·с) 19 450,00 г 75,00 г (5 %) 1,50 г 20 450,00 г 150,00 г (10 %) 1,50 г 21 450,00 г 225,00 г (15 %) 1,50 г 22 450,00 г 300,00 г (20 %) 1,50 г 7,50 г 7,50 г 7,50 г 7,50 г 966,00 г 7,20 1185 891,00 г 7,11 1061 816,00 г 7,10 1343 741,00 г 7,32 1782 Таблиця 6б Формула Діосмектит Мальтит, рідкий Натрієва сіль сахарину Ароматизатор карамель/ какао 22Р294 Очищена вода рН В'язкість (мПа·с) 5 10 15 20 23 450,00 г 375,00 г (25 %) 1,50 г 24 450,00 г 450,00 г (30 %) 1,50 г 25 450,00 г 600,00 г (40 %) 1,50 г 26 450,00 г 750,00 г (50 %) 1,50 г 7,50 г 7,50 г 7,50 г 7,50 г 666,00 г 7,30 2045 591,00 г 7,36 2474 441,00 г 7,41 2970 291,00 г 7,48 4913 Приклад 4: Композиції з антимікробним агентом (або консервантом) 4.1.Приготування композицій Кислоту було розчинено у воді при кімнатній температурі (100 мл). Консервант (калію сорбат) було розчинено у воді при кімнатній температурі (100 мл). До кількості води, що залишилась, додали при перемішуванні агент для підвищення в'язкості і рідкий мальтит. До останнього розчину додали при перемішуванні підсолоджувач, і одержаний розчин перенесли у відповідний реактор (наприклад, реактор-гомогенізатор лопатково-лопатевого типу). До останнього розчину додали при перемішуванні розчин кислоти, і одержаний розчин перенесли у відповідний реактор. До останнього розчину додали при перемішуванні штучний ароматизатор, і одержаний розчин перенесли у відповідний реактор. Після цього в реактор додали частинами відповідну кількість діосмектиту (попередньо просіяного перед використанням через 1-мм сито). Перемішування продовжували до гомогенізації. Розчин консерванту додали при перемішуванні до суспензії у відповідному реакторі. Після 15 хвилин перемішування одержали 2,5 кг очікуваного продукту у вигляді суспензії світло-кремового кольору. 4.2. Результати Таблиця 7а Формула Діосмектит Мальтит рідкий - Ліказин 80/55 Натрієва сіль сахарину Ароматизатор карамель/какао 22Р294 Сорбінова кислота 28 450,00 г 450,00 г 1,500 г 29 450,00 г 450,00 г 1,500 г 30 450,00 г 450,00 г 1,500 г 31 450,00 г 450,00 г 1,500 г 7,500 г 7,500 г 7,500 г 7,500 г 3,000 г (0,20 %) 3,000 г (0,20 %) 30,00 г (2,0 %) 1,500 г (0,10 %) 3,000 г (0,20 %) Лимонна кислота Аскорбінова кислота 9 30,00 г (2,00 %) 1,500 г (0,10 %) UA 108377 C2 Продовження таблиці 7а Формула 28 29 Калію сорбат Пропілен гліколь 22,00 г (15,0 %) 588,00 г 5,22 556,50 г 2,51 556,50 г 2,67 588,00 г 5,48 Проходить Проходить Проходить Проходить Хлоргексидин диглюконат 20 % Очищена вода рН Мікробіологічний тест з навантаженням 30 3,000 г (0,2 %) 31 Таблиця 7b Формула Діосмектит Мальтит рідкий - Ліказин 80/55 Натрієва сіль сахарину Ароматизатор карамель/какао 22Р294 32 450,00 г 450,00 г 1,500 г 33 600,00 г 600,00 г 2,00 г 34 600,00 г 600,00 г 2,00 г 35 600,00 г 600,00 г 2,00 г 7,500 г 10,00 г 10,00 г 10,00 г 3,000 г (0,20 %) Лимонна кислота Аскорбінова кислота Калію сорбат 2,00 г (0,10 %) 10,00г (0,50 %) 4,00 г (0,20 %) 20,00 г (1,00 %) 4,00 г (0,20 %) 786,00 г 7,00 774,00 г 3,89 764,00 г 3,19 Проходить Проходить Проходить Сорбінова кислота Пропілен гліколь Хлоргексидин диглюконат 20 % Очищена вода рН Мікробіологічний тест з навантаженням 5 0,750 г (0,01 %) 587,25 г 5,25 Проходить Всі композиції задовольняють вимогам/проходять тест. Жодного збільшення мікробної популяції не спостерігалось між днем Т14 і днем Т28. Тести здійснювались за §5.1.3 Фармакопеї. Приклад 5: Композиції, дані яких підсумовані в Таблиці 8, були приготовлені у відповідності до технологічного процесу, описаного в прикладі 2.2.1 (всі кількості виражені у мас. %). 10 Таблиця 8 Формула Діосмектит НЕС Ксантанова камедь Ароматизатор карамель/какао 22Р294 Сукралоза Калію сорбат Аскорбінова кислота Лимонна кислота 36 30 0,3 37 30 0,25 38 30 1,5 39 30 1,7 1 1 1 1 0,0375 0,175 0,1 0,2 0,0375 0,175 0,1 0,2 0,0375 0,175 0,1 0,2 0,0375 0,1 0,2 10 UA 108377 C2 Продовження таблиці 8 Формула Очищена вода рН В'язкість 5 10 36 37 38 39 qs до 100 % qs до 100 % qs до 100 % qs до 100 % 4,8< рН