Композиція фінафлоксацину у вигляді суспензії

Реферат: Винахід стосується способу лікування інфекції очей, вух або носа, що включає призначення композиції у вигляді суспензії, яка містить вільну основу фінафлоксацину, сіль магнію та гідроксиетілцелюлозу. UA 115454 C2 (12) UA 115454 C2 UA 115454 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Цей винахід загалом стосується композицій у вигляді суспензії, що містять фторхінолон. Цей винахід, зокрема, стосується композицій у вигляді суспензії, що містять фінафлоксацин або похідне фінафлоксацину. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Хінолонові антибіотики, як відомо, володіють необхідними антимікробними властивостями широкого спектра. Наприклад, хінолонові сполуки для застосування в лікуванні патологічних станів очей, вух і носа розкриті в патенті США № 6716830, повний зміст якого включений цей до цього опису шляхом посилання. Для використання хінолонових антибіотиків як фармацевтичних терапевтичних засобів, необхідно, щоб вони були приготовлені у вигляді стабільних ефективних композицій. У нестабільних композиціях під час зберігання протягом деякого періоду часу тверді частки можуть випадати в осад або може відбуватися розкладання активного фармацевтичного інгредієнта або допоміжної речовини. Через проблему безпечності й інших обмежень такі композиції навряд чи будуть схвалені регулювальними органами. Фінафлоксацин є фторхінолоном широкого спектра, який був раніше описаний у заявці на патент США із серійним номером 12/829973 для лікування офтальмологічних, вушних і назальних інфекцій. Максимум антимікробної активності фінафлоксацину спостерігається за рН у діапазоні від 5 до 6. Проте в дослідженнях стабільності було встановлено, що у водних розчинах фінафлоксацину з цим рівнем рН спостерігається осадження. Відповідно, необхідні нові композиції фінафлоксацину з кращими характеристиками стабільності. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Цей винахід стосується композицій у вигляді суспензії, що містять фінафлоксацин або його фармацевтично прийнятну сіль, похідне, енантіомер або гідрат. Такі композиції фінафлоксацину призначені для лікування мікробної інфекції, включаючи інфекції очей, вух і носа. Як відзначалося вище, фінафлоксацин має найбільшу антимікробну ефективність за низького рівня рН. Проте композиції фінафлоксацину у вигляді розчину страждають від низької розчинності й стабільності за оптимального значення рН, що часто призводить до небажаного утворення осадів. Цей винахід стосується стабільних, ефективних композицій фінафлоксацину у вигляді суспензії. У кращих суспензіях фінафлоксацину розчинна фракція фінафлоксацину становить більше, ніж 0,05% мас./об’єм, а співвідношення суспендованого й розчинного фінафлоксацину перебуває в діапазоні від 18:1 до 1:1. Варіант реалізації цього винаходу являє собою спосіб лікування інфікованої тканини, що включає обробку інфікованої тканини композицією для місцевого застосування у вигляді суспензії, що містить фінафлоксацин. У кращому варіанті реалізації для лікування інфікованої тканини використовується місцеве застосування дози суспензії один раз на добу. Композиції у вигляді суспензії згідно з цим винаходом особливо корисні в схемах дозування з низькою частотою, оскільки фракції фінафлоксацину з високою розчинністю можуть забезпечити негайну антимікробну активність, а суспендована фракція, яка розчиняється згодом, забезпечує пролонговану дію. Ще один варіант реалізації цього винаходу стосується композицій у вигляді суспензії, що містять вільну основу фінафлоксацину. Краща композиція у вигляді суспензії, що містить вільну основу фінафлоксацину, містить фінафлоксацин у формі А вільної основи, яка є стабільною за підвищених температур, використовуваних для теплової стерилізації таких композицій. Для того щоб збільшити в композиції частку розчинного фінафлоксацину, кращі суспензії також містять солюбілізатор, такий як види двовалентних катіонів. Вищенаведений короткий виклад суті винаходу загалом описує ознаки й технічні переваги деяких варіантів реалізації цього винаходу. Додаткові ознаки й технічні переваги будуть описані в нижченаведеному докладному описі суті винаходу. Нові ознаки, які, як вважають, є відмітними ознаками цього винаходу, будуть більш зрозумілі з докладного опису суті винаходу при розгляді у зв'язку з будь-якою з прикладених фігур. Проте фігури, наведені в цьому документі, призначені для допомоги в ілюстрації винаходу або для допомоги в розумінні цього винаходу й не призначені для того, щоб визначити обсяг винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ Більш повне розуміння цього винаходу і його переваг може бути отримане з посиланням на наступний опис, який необхідно розглядати разом з фігурами на прикладених кресленнях, на яких однакові номери посилань указують на подібні ознаки, і де: На ФІГУРІ 1 проілюстровано діаграму рентгенівської дифрактометрії форми А кристалічної форми вільної основи фінафлоксацину; і На ФІГУРІ 2 проілюстровано діаграму рентгенівської дифрактометрії форми В і форми С 1 UA 115454 C2 5 10 15 вільної основи фінафлоксацину. ДОКЛАДНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ Композиції згідно з цим винаходом особливо спрямовані на лікування суб'єктів-ссавців і людей, що мають мікробну інфекцію тканин або схильних до ризику її розвитку. Мікробні інфекції тканин, які можна лікувати або попереджати у відповідності зі способом згідно з цим винаходом, згадуються в публікації J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial th Therapy 2007" 37 Edition (Antimicrobial Therapy, Inc.). Конкретні мікробні інфекції тканин, які можна лікувати за допомогою варіантів реалізації цього винаходу, включають інфекції, викликані бактеріями, найпростішими, грибами, дріжджами, спорами й паразитами. Зокрема, цей винахід також стосується протимікробних композицій у вигляді суспензії й способів лікування інфекцій очей, вух і носа/носової пазухи. Композиції у вигляді суспензії згідно з цим винаходом містять фінафлоксацин або його фармацевтично прийнятну сіль, похідне, енантіомер або гідрат. Фінафлоксацин (8-ціано-1циклопропіл-6-фтор-7-[(4aS, 7aS)-гексагідропіроло[3,4-b]-1,4-оксазин-6(2H)-іл]-1,4-дигідро-4оксо-3-хінолінкарбонова кислота) має наступну структуру: O COOH F H O N N H 20 25 30 35 40 45 50 N CN H Кращою формою фінафлоксацину для використання у варіантах реалізації цього винаходу є вільна основа фінафлоксацину. Були ідентифіковані щонайменше три поліморфи вільної основи фінафлоксацину (форми А, В і С). По суті чисту форму А вільної основи фінафлоксацину використовують у кращих варіантах реалізації, оскільки було виявлено, що вона є найбільш стабільною за високих температур, таких як ті, що зустрічаються в процесі теплової стерилізації. Кристалічна форма форми А вільної основи фінафлоксацину має по суті такий самий спектр рентгенівської дифрактометрії, що й спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, показаний на ФІГУРІ 1. Спектри рентгенівської порошкової дифрактометрії форми B і форми C вільної основи фінафлоксацину показані на ФІГУРІ 2. Як використовується в цьому описі, термін «по суті чистий» з посиланням на конкретну поліморфну форму означає, що ця поліморфна форма містить менше ніж 10%, краще менше ніж 5%, ще краще менше ніж 3%, найкраще менше ніж 1% за масою будь-яких інших фізичних форм сполуки. Як використовується в цьому описі, термін «по суті такий самий» з посиланням на положення піків рентгенівської дифрактометрії означає, що враховується типове положення піка й мінливість інтенсивності. Наприклад, фахівцеві в цій галузі техніки буде зрозуміло, що положення піків (2θ) будуть показувати деяку міжапаратурну варіабельність, як правило, на рівні 0,2°. Крім того, фахівцям у цій галузі техніки буде зрозуміло, що відносні інтенсивності піків покажуть міжапаратурну варіабельність, а також варіабельність внаслідок ступеня кристалічності, кращої орієнтації, підготовленої поверхні зразка й інших факторів, відомих фахівцям у цій галузі техніки, і повинні розглядатися тільки як якісний показник. Діастереомерно й енантіомерно чистий фінафлоксацин також є кращим для використання у варіантах реалізації цього винаходу. Як використовується в цьому описі, термін «фінафлоксацин» охоплює фінафлоксацин і його фармацевтично прийнятні солі, похідні, енантіомери або гідрати. Визначення «фармацевтично прийнятний» є прийнятим в цій галузі техніки й стосується композицій, полімерів і інших матеріалів і/або лікарських форм, які підходять для застосування, що включає контакт із тканинами людини або тварини, за відсутності надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, відповідно до розумного співвідношення перевага/ризик, визначеного фахівцем у цій галузі техніки. Фінафлоксацин і його похідні можуть бути синтезовані у відповідності до способів, описаних в патенті США № 6133260 авторів Matzke et al., повний зміст якого включено цій до цього документа шляхом посилання. Форму А вільної основи фінафлоксацину отримують шляхом обробки гідрохлориду фінафлоксацину гідроксосіллю з наступним нагріванням у воді перед 2 UA 115454 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сушінням. Форму А фінафлоксацину також можна отримати у твердому стані з форми В вільної основи фінафлоксацину за допомогою теплового й/або вакуумного сушіння. Крім того, у процесі складання композиції лікарського продукту, форму А вільної основи фінафлоксацину можна подібним чином отримувати з форми В вільної основи фінафлоксацину шляхом нагрівання у водній фазі. Композиції у вигляді суспензії згідно з цим винаходом зазвичай містять фінафлоксацин у концентрації 0,001% мас./ об. або більше. У кращому варіанті реалізації композиція згідно з цим винаходом містить фінафлоксацин у концентрації від 0,15 до 2,0 % мас./об. У ще кращому варіанті реалізації композиція згідно з цим винаходом містить фінафлоксацин у концентрації від 0,20 до 1,0 % мас./об., а в іншому кращому варіанті реалізації містить фінафлоксацин у концентрації від 0,25 до 0,60 % мас./об. Зазначені концентрації стосуються загальної кількості фінафлоксацину за масою в композиції у вигляді суспензії й включають розчинений фінафлоксацин у фракції розчину й частки фінафлоксацину в суспензійній фракції композиції. Співвідношення суспендованого фінафлоксацину до розчиненого фінафлоксацину в композиції у вигляді суспензії може варіювати, але звичайно перебуває в діапазоні від 18:1 до 1:1. У кращому варіанті реалізації цього винаходу співвідношення перебуває в діапазоні від 8:1 до 1:1. У більш кращому варіанті реалізації співвідношення становить від 4:1 до 2:1. Концентрація розчинного фінафлоксацину в суспензії може змінюватися, але, як правило, становить більше ніж 0,05 % мас./об. У кращому варіанті реалізації цього винаходу концентрація розчинного фінафлоксацину становить більше ніж 0,075 % мас./об., а в найкращому варіанті реалізації концентрація розчинного фінафлоксацину становить більше ніж 0,1 % мас./об. У конкретних кращих варіантах реалізації високорозчинна фракція міститься в стабільній суспензії, що має бажаний рівень рН від 5,6 до 6,5, а найкраще рівень рН становить від 5,8 до 6,2, а концентрація солюбілізатору (наприклад, хлориду магнію) становить від 0,02 до 0,1 % мас./об. Суспензії із рН за межами цього діапазону часто мають небажані зміни поліморфа або ріст часток, як показано в прикладі 10 нижче. У кращому варіанті реалізації цього винаходу суспензії фінафлоксацину складаються по суті з форми А вільної основи фінафлоксацину (наприклад, бажаний вміст становить більше 95% форми A; особливо бажаний вміст становить більше 99% форми A), і зберігають цю поліморфну форму за кімнатної температури (15-25°C) протягом періоду часу, достатнього для задоволення стандартів стійкості (наприклад, 12 місяців або більше, у кращих варіантах реалізації, від 12 місяців до 18 місяців в інших варіантах реалізації або від 6 місяців до 18 місяців ще в інших варіантах). Як правило, бажано максимально збільшити концентрацію розчинного фінафлоксацину, тому для збільшення кількості розчиненого фінафлоксацину в композиції у вигляді суспензії можуть бути додані солюбілізатори. Тоді як можуть бути використані відомі в цій галузі техніки солюбілізатори, у кращих варіантах реалізації цього винаходу можуть бути використані двовалентні катіони, такі як магній і кальцій. Концентрація таких двовалентних катіонів може варіювати, але зазвичай становить від 0,98 до 4,9 мМ. У кращому варіанті реалізації цього винаходу концентрація двовалентного катіона перебуває в діапазоні від 2,0 до 3,9 мМ, а в найкращому варіанті реалізації цього винаходу концентрація двовалентних катіонів становить від 2,5 до 3,4 мМ. Найкращим солюбілізатором є магнієва сіль, така як хлорид магнію, ацетат магнію й оксид магнію. Найкращою сіллю магнію є хлорид магнію. У той час як концентрація хлориду магнію може змінюватися, кращою є концентрація від 0,02 до 0,10% мас./об., більш кращою є концентрація від 0,04 до 0,08% мас./об., і найкращою є концентрація від 0,05 до 0,07. Композиції у вигляді суспензій згідно з цим винаходом отримують із використанням буферної системи, яка підтримує рівень рН композиції від близько 5,6 до 7. Кращі композиції фінафлоксацину мають рівень pH від 5,6 до 6,5, а найкращі композиції мають pH від 5,8 до 6,2. Для одержання одноманітного розміру часток фінафлоксацину в деяких варіантах реалізації цього винаходу також використовуються засоби подрібнення. У кращому варіанті реалізації цього винаходу як засіб подрібнення використовують тилоксапол для одержання середнього розміру об’єму часток фінафлоксацину менше ніж 10 мкм, а в найкращому варіанті реалізації — менше ніж 5 мкм. Для того щоб підтримувати однорідність суспензії, у деяких варіантах реалізації цього винаходу можуть бути також використані суспендуючі агенти. Однорідність суспензії можна вимірювати шляхом залиття композиції в градуйований циліндр об’ємом 50 мл за температури 25°С і вимірювання прозорих і непрозорих частин композиції із часом, відповідно до осідання композиції. Однорідність являє собою співвідношення (виражене у відсотках) непрозорої композиції в градуйованому циліндрі. У кращих варіантах реалізації цього винаходу такі агенти можуть підтримувати по суті однорідну суспензію фінафлоксацину (тобто 95% або більше непрозорої суспендованої композиції) протягом періоду більше ніж 4 години, а в найкращому 3 UA 115454 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанті реалізації протягом періоду більше ніж 8 годин. У кращому варіанті реалізації цього винаходу суспендуючий агент являє собою гідроксиетилцелюлозу (ГЕЦ) у концентрації від 0,1 до 0,3% мас./об., а найкраще ГЕЦ у концентрації 0,2 відсотка. Суспензії фінафлоксацину згідно з цим винаходом можуть бути повторно дисперговані за допомогою струшування за температури 25°С протягом менше ніж 30 с у кращому варіанті реалізації, і протягом менше ніж 15 с у найкращому варіанті реалізації. Деякі варіанти реалізації цього винаходу є особливо корисними для лікування інфекцій тканин ока. Приклади патологічних станів очей, які можна лікувати за допомогою композицій і способів згідно з цим винаходом, включають кон’юнктивіт, кератит, блефарит, дакріоцистит, ячмінь і виразки рогівки. Способи й композиції згідно з цим винаходом можуть бути також використані профілактично при різних офтальмологічних хірургічних процедурах, які створюють ризик інфікування. Інфекції тканин вух і носа/синусів також можна лікувати за допомогою варіантів реалізації цього винаходу. Приклади патологічних станів вух, які можна лікувати композиціями й способами згідно з цим винаходом, включають гострий зовнішній отит і середній отит (там де є розрив барабанної перетинки або були імплантовані тимпаностомічні трубки). Приклади патологічних станів носа/синусів, які можна лікувати композиціями й способами згідно з цим винаходом, включають риніт, синусит, назальне носійство бактерій і ситуації, у яких тканини носа й синусів піддаються хірургічному втручанню. Варіанти реалізації цього винаходу також можуть бути використані профілактично, щоб запобігти інфікуванню тканини інфекційним агентом. У таких варіантах реалізації цього винаходу тканина, яка зазнає ризику інфікування, вступає в контакт із композицією згідно з цим винаходом. У конкретних варіантах реалізації цього винаходу композицію згідно з цим винаходом вводять один раз на добу. Однак композиції згідно з цим винаходом також можуть бути приготовлені для введення з будь-якою частотою введення, у тому числі один раз на тиждень, один раз кожні 5 діб, один раз кожні 3 доби, один раз кожні 2 доби, двічі на добу, тричі на добу, чотири рази на добу, п'ять разів на добу, шість разів на добу, вісім разів на добу, щогодини, або з будь-якою більшою частотою. Залежно від схеми лікування таку частоту введення дози також підтримують протягом різної тривалості часу. Тривалість конкретної схеми лікування може варіювати від однократного введення до схеми лікування тривалістю протягом тижнів. Фахівець у цій галузі техніки буде добре знайомий з визначенням схеми лікування для конкретного показання до призначення, яка включає фармацевтично ефективну кількість фінафлоксацину або його композиції. Визначення «фармацевтично ефективна кількість» є визнаним у цій галузі техніки терміном, застосовним до будь-якого медичного лікування, і стосується кількості агента, яка після введення у фармацевтичну композицію згідно з цим винаходом, спричиняє бажаний ефект із розумним співвідношенням перевага/ризик. Ефективна кількість може змінюватися залежно від таких факторів, як захворювання або інфекційний агент, що підлягають лікуванню, від конкретної композиції, яку вводять, або тяжкості захворювання, або інфекційного агента. На додаток до фінафлоксацину композиції згідно з цим винаходом необов'язково містять одну або більше допоміжних речовин. Допоміжні речовини, які звичайно використовуються у фармацевтичних композиціях, включають, але не обмежуються речовинами, що регулюють тонічність, консервантами, хелатуючими агентами, буферними агентами, поверхневоактивними речовинами й антиоксидантами. Інші допоміжні речовини включають солюбілізуючі агенти, стабілізуючі агенти, агенти, що підвищують комфорт, полімери, пом'якшуючі речовини, агенти, що регулюють рівень рН, і/або змащувальні речовини. У композиціях згідно з цим винаходом може бути використана будь-яка з множини допоміжних речовин, у тому числі вода, суміші води і розчинників, що змішуються з водою, таких як С1-С7-алканоли, рослинні олії або мінеральні масла, що містять від 0,5 до 5% нетоксичних водорозчинних полімерів, природні продукти, такі як альгінати, пектини, трагакант, камедь карайї, ксантанова камедь, карагенін, агар і гуміарабік, похідні крохмалю, такі як ацетат крохмалю й гідроксипропілкрохмаль, а також інші синтетичні продукти, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, полівінілметиловий етер, поліетиленоксид, краще поперечно-зшита поліакрилова кислота й суміші цих продуктів. У кращих варіантах реалізації цього винаходу концентрація допоміжної речовини (речовин) зазвичай становить від 0,01 до 100-кратної концентрації фінафлоксацину, і допоміжну речовину (речовини) вибирають на основі їхньої інертності стосовно фінафлоксацину. Придатні засоби, що регулюють тонічність, включають, але не обмежуються манітом, хлоридом натрію, гліцерином, сорбітом тощо. Придатні буферні агенти включають, але не обмежуються фосфатами, боратами, ацетатами тощо. Придатні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються іонними й неіонними поверхнево-активними речовинами, хоча 4 UA 115454 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кращими є неіонні поверхнево-активні речовини, RLM 100, POE 20 цетилстеарилові естери, такі, ® ® як Procol CS20 і полоксамери, такі як Pluronic F68. Придатні антиоксиданти включають, але не обмежуються сульфітами, аскорбатами, бутильованим гідроксианізолом (БГА) і бутильованим гідрокситолуеном (БГТ). Композиції, наведені в цьому описі, можуть містити один або декілька консервантів. Приклади таких консервантів включають естер п-гідроксибензойної кислоти, тіосаліцилової кислоти солі алкілмеркурію, такі як тіомерсал, нітрат фенілмеркурію, ацетат фенілмеркурію, борат фенілмеркурію, перборат натрію, хлорит натрію, парабени, такі як метилпарабен або пропілпарабен, спирти, такі як хлорбутанол, бензиловий спирт або фенілетанол, похідні гуанідину, такі як полігексаметиленбігуанід, перборат натрію або сорбінова кислота. У деяких варіант реалізації цього винаходу композиція може бути самоконсервуючою, тому немає необхідності в консерванті. У кращих варіантах реалізації цього винаходу композиція у вигляді суспензії зберігається відповідно до критеріїв Європейської Фармакопеї (ЄФ) з використанням концентрації бензалконію хлориду (БАХ) від 0,004 до 0,012% мас./об., з найкращою концентрацією БАХ 0,005 % мас./об. Для використання в лікуванні носових пазух можуть застосовуватися композиції, які включають допоміжні речовини, придатні для утворення аерозолю за допомогою небулайзерів або інших подібних пристроїв, добре відомих фахівцям у цій галузі техніки. Деякі композиції згідно з цим винаходом є офтальмологічно придатними для очного застосування у суб'єкта. У кращих аспектах композиції, які включають фінафлоксацин, будуть уведені до складу для місцевого застосування для очей у водній суспензії у формі крапель. Термін «водний» зазвичай означає водну композицію, у якій допоміжна речовина становить >50%, краще >75% і, зокрема, >90% за масою води. Ці краплі можна вводити з ампули з однократною дозою, яка краще може бути стерильною, що знімає необхідність уводити в композицію бактеріостатичні компоненти. В альтернативному варіанті краплі можна вводити із багатодозового флакона, який краще може містити пристрій, що дістає будь-який консервант із композиції під час застосування, такі пристрої відомі в цій галузі техніки. В інших аспектах компоненти згідно з винаходом можна вводити в око у вигляді концентрованого гелю або аналогічного носія або у вигляді розчинних вставок, які розміщають під повіками. В інших аспектах компоненти згідно з винаходом можна вводити в око у вигляді мазі, емульсій вода-в-маслі й масло-у-воді. Що стосується офтальмологічних композицій для місцевого застосування, такі композиції краще є ізотонічними або злегка гіпотонічними з метою боротьби з будь-якою гіпертонічністю сліз, викликаною випаровуванням і/або захворюванням. У зв'язку із цим може знадобитися введення засобу, що регулює тонічність, щоб довести осмоляльність композиції до рівня, який дорівнює або приблизно дорівнює 210-420 міліосмолів на кілограм (мОсм/кг). Композиції згідно з цим винаходом зазвичай мають осмоляльність у діапазоні 220-420 мОсм/кг, і краще мають осмоляльність у діапазоні 260-330 мОсм/кг. У конкретних варіантах реалізації цьоговинаходу фінафлоксацин уводять до складу композиції, яка містить один або більше замінників сліз. У цій галузі техніки відома велика кількість різноманітних замінників сліз, які включають, але не обмежуються перерахованим: мономерні поліоли, такі як гліцерин, пропіленгліколь і етиленгліколь; полімерні поліоли, такі як поліетиленгліколь; естери целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію й гідроксипропілцелюлоза; декстрани, такі як декстран 70; вінілові полімери, такі як полівініловий спирт; і карбомери, такі як карбомер 934Р, карбомер 941, карбомер 940 і карбомер 974Р. Деякі композиції згідно з цим винаходом можуть бути використані з контактними лінзами або іншими офтальмологічними продуктами. У деяких варіантах реалізації цього винаходу композиції, зазначені в цьому описі, мають в'язкість 0,5-100 сП, краще 0,5-50 сП, і найкраще 1-20 сП. Така відносно низька в'язкість гарантує, що продукт є зручним, не викликає помутніння зору й легко обробляється під час операцій виробництва, передачі й наповнення. У способах, викладених у цьому документі, введення суб'єктові фармацевтично ефективної кількості композиції, яка містить фінафлоксацин, може здійснюватися будь-яким способом, відомим фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, композицію можна вводити локально, місцево, внутрішньошкірно, у вогнище ураження, інтраназально, підшкірно, перорально, шляхом інгаляції, шляхом ін'єкції, за допомогою локалізованої перфузії з безпосереднім омиванням клітин-мішеней, через катетер або за допомогою лаважа. У конкретних варіантах реалізації цього винаходу композицію застосовують місцево на очній поверхні. Що стосується офтальмологічного введення, передбачається, що можуть бути використані всі локальні шляхи введення, що відносяться до ока, у тому числі місцевий, 5 UA 115454 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 субкон’юнктивальний, периокулярний, ретробульбарний, у субтеноновий простір ока, внутрішньоочний, субретинальний, задній навколосклеральний і супрахоріоїдальний шлях введення. Композиції згідно з цим винаходом можуть також містити протизапальний агент. Композиції згідно з цим винаходом можуть також містити один або більше протизапальних агентів. Протизапальні агенти, використовувані в цьому винаході, широко класифікуються як стероїдні або нестероїдні. Кращі стероїдні протизапальні агенти являють собою глюкокортикоїди. Глюкокортикоїди для офтальмологічного, вушного, або назального застосування включають дексаметазон, лотепреднол, римексолон, преднізолон, фторметолон, гідрокортизон, мометазон, флутиказон, беклометазон, флунізолід, триамцинолон і будесонід. Нестероїдні протизапальні агенти включають, але не обмежуються інгібіторами синтетази простагландину H (ЦОГ-I або ЦОГ-II), які також називають інгібіторами циклооксигенази типу I і типу II, такими як диклофенак, флурбіпрофен, кеторолак, супрофен, непафенак, амфенак, індометацин, напроксен, ібупрофен, бромфенак, кетопрофен, меклофенамат, піроксикам, суліндак, мефенамова кислота, дифлузинал, оксапрозин, толметин, фенопрофен, беноксапрофен, набуметом, етодолак, фенілбутазон, аспірин, оксифенбутазон, NCX-4016, HCT1026, NCX-284, NCX-456, теноксикам і карпрофен; селективними інгібіторами циклооксигенази типу II, такими як NS-398, віокс, целекоксиб, P54, етодолак, L-804600 і S-33516; антагоністами PAF, такими як SR-27417, A-137491, ABT-299, апафант, бепафант, мінопафант, E-6123, BN50727, нупафант і модипафант; інгібіторами PDE IV, такими як арифло, торбафілін, роліпрам, філамінаст, пікламіласт, ципамфілін, CG-1088, V-11294A, CT-2820, PD-168787, CP-293121, DWP-205297, CP-220629, SH-636, BAY-19-8004 і рофлуміласт; інгібіторами продукції цитокінів, такими як інгібітори фактора транскрипції NF.каппа.B; або іншими протизапальними засобами, відомими фахівцеві в цій галузі техніки. Концентрації протизапальних агентів, що містяться в композиціях згідно з цим винаходом будуть змінюватися залежно від обраного агента або агентів і типу запалення, яке підлягає лікуванню. Концентрації будуть достатніми для зменшення запалення в цільових очних, вушних або носових тканинах після місцевого застосування композицій на ці тканини. Така кількість згадується в цьому описі як «протизапальна ефективна кількість». Композиції згідно з цим винаходом звичайно містять один або більше протизапальних агентів у кількості від близько 0,01 до близько 2,0% мас./об., краще від 0,05 до 1,0% мас./об. і найкраще від 0,05 до 0,2% мас./об. В найкращому варіанті реалізації цього винаходу протизапальна сполука є дексаметазоном у концентрації 0,1% мас./об. Також передбачені різні техніки введення у вуха. В окремих варіантах реалізації цього винаходу, композиція може бути введена безпосередньо у вушний канал (наприклад: місцеві вушні краплі або мазі; пристрій уповільненого вивільнення у вухах або імплантовані поруч із вухом). Місцеві шляхи введення включають вушний внутрішньом'язовий, у барабанну порожнину і інтракохлеарний шляхи ін'єкційного введення композицій. Крім того, передбачається, що деякі композиції згідно з винаходом можуть бути введені до складу внутрішньовушних вставок або пристроїв для імплантації. Наприклад, введення композицій може здійснюватися за допомогою ін'єкції в барабанну порожнину, яку здійснюють під ендоскопічним контролем (у тому числі під контролем лазерної ендоскопії, щоб зробити розріз у барабанній перетинці), як описано, наприклад, у публікації Tsue et al., Amer. J. Otolaryngology, Vol. 16(3):158-164, 1995; Silverstein et al., Ear Nose Throat, Vol. 76:674-678, 1997; Silverstein et al., Otolaryngol Head Neck Surg, Vol. 120:649-655, 1999. Місцеве введення може бути також забезпечене шляхом введення через барабанну перетинку за допомогою тонкої голки (з реєстрацією ЕМГ) за допомогою використання постійного катетера, поміщеного в розсічення барабанної перетинки (міринготомія), і ін'єкції або інфузії через євстахієву трубу за допомогою невеликого трубкового катетера. Крім того, композиції можуть уводитися з належною обережністю й уважністю кваліфікованим лікарем у внутрішнє вухо шляхом розміщення Gelfoam або подібного абсорбенту й клейкого продукту, змоченого композицією, навпроти вікна перетинки середнього/внутрішнього вуха або суміжної структури. Різні інші пристрої можуть бути використані для доставки композиції в уражений відділ вуха; наприклад, за допомогою катетера або так, як проілюстровано в патенті США № 5476446, який пропонує багатофункціональний апарат, спеціально розроблений для використання в лікуванні й/або діагностиці внутрішнього вуха суб'єкта-людини. Також див. патент США № 6653279 у відношенні інших пристроїв для цієї мети. Композиції згідно з цим винаходом можуть бути отримані звичайними способами приготування водної фармацевтичної композиції у формі суспензії, включаючи розмірну обробку лікарського препарату з використанням відомих способів розмірної обробки, наприклад, 6 UA 115454 C2 5 10 15 20 подрібнення в кульовому млині. Наприклад, суспензію, що містить фінафлоксацин, засіб подрібнення, такий як тилоксопол і розмелювальні кульки обробляють в обертовому барабані протягом часу, достатнього для одержання лікарського засобу з бажаними розмірами часток. Розмелювальні кульки потім відокремлюють від суспензії, і суспензію додають до водних інгредієнтів, що залишилися. Краще, однак, щоб композиції згідно з цим винаходом були отримані в певний спосіб. Відповідно до кращого способу, фінафлоксацин спочатку додають до суміші 1% тилоксополу в очищеній воді з гранулами. Суміш нагрівають в автоклаві для стерилізації суміші (а також для того, щоб забезпечити перетворення фінафлоксацину на поліморфну форму А). Суспензію подрібнюють в асептичних умовах, щоб зробити частки фінафлоксацину переважно із середнім об'ємом меншим ніж 10 мкм. Після видалення розмелювальних кульок, суспензію фінафлоксацину змішують із залишком компонентів суспензії й коригують рівень рН. Введення композицій, описаних у цьому документі, для лікування інфекції носа може здійснюватися за допомогою низки способів, відомих фахівцям у цій галузі техніки. Наприклад, такі композиції можуть бути введені у формі крапель або за допомогою утворення аерозолів. ПРИКЛАДИ Приклади 1-7 нижче були приготовлені відповідно до варіантів реалізації цього винаходу. ПРИКЛАД 1 Інгредієнт % мас./об. Фінафлоксацин 0,1-1,0 Тилоксапол 0,01 Гідроксиетилцелюлоза 0,2 Хлорид натрію 0,86 Хлорид магнію 0,06 Бензалконію хлорид 0,005 Гідроксид натрію Доведений до pH 6 Очищена вода q.s. 100% ПРИКЛАД 2 Інгредієнт % мас./об. Фінафлоксацин 0,1-1,0 Молочна кислота 0,18 Гліцерин 2,4 Борна кислота 0,3 Трометамін Доведений до pH 6 Очищена вода q.s. 100% ПРИКЛАД 3 Інгредієнт % мас./об. Фінафлоксацину вільна основа 0,3 Тилоксапол 0,01 Гідроксиетилцелюлоза 0,2 Хлорид натрію 0,86 Хлорид магнію 0,12 Бензалконію хлорид 0,005 Гідроксид натрію Доведений до pH 5,8 Очищена вода q.s. 100% ПРИКЛАД 4 Інгредієнт % мас./об. Фінафлоксацину вільна основа 0,3 Тилоксапол 0,01 Гідроксиетилцелюлоза 0,2 Хлорид натрію 0,86 Бензалконію хлорид 0,005 Гідроксид натрію Доведений до pH 6,0 Очищена вода q.s. 100% 7 UA 115454 C2 ПРИКЛАД 5 Інгредієнт Фінафлоксацин Тилоксапол Гідроксиетилцелюлоза Хлорид натрію Хлорид магнію Бензалконію хлорид Гідроксид натрію Очищена вода ПРИКЛАД 6 Інгредієнт Фінафлоксацин Дексаметазон Тилоксапол Гідроксиетилцелюлоза Хлорид натрію Хлорид магнію Бензалконію хлорид Гідроксид натрію Очищена вода ПРИКЛАД 7 Інгредієнт Фінафлоксацин Дексаметазон Тилоксапол Карбоксиметилцелюлоза Хлорид натрію Хлорид магнію Бензалконію хлорид Гідроксид натрію 5 10 15 20 % мас./об. 0,3 0,01 0,2 0,86 0,06 0,005 Доведений до pH 6 q.s. 100% % мас./об. 0,3 0,1 0,05 0,2 0,86 0,06 0,005 Доведений до pH 6 q.s. 100% % мас./об. 0,3 0,1 0,05 0,5 0,86 0,06 0,005 Доведений до pH 6 Очищена вода q.s. 100% ПРИКЛАД 8 - Дослідження антимікробної ефективності in vitro Композицію розчину фінафлоксацину за рН 5,8 і 7,3 порівнювали з композиціями ципрофлоксацину й офлоксацину з використанням стандартних тестів антимікробної чутливості in vitro (M07-08 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; затверджений стандарт - восьме видання (січень 2009, Інститут клінічних і лабораторних стандартів), включений цей до цього опису шляхом посилання). Мінімальні інгібуючі концентрації (MIC50) були визначені з використанням організмів, які зазвичай зустрічаються при інфекціях вух і очей. MIC50 являла собою найменшу концентрацію антибіотика, яка запобігала росту досліджуваного організму, що було визначено візуально за відсутністю мутності. Результати експерименту представлені нижче в таблицях 1-5. За кислих рівнів рНфінафлоксацин, як правило, мав більшу активність у відношенні грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, порівняно з фторхінолонами ципрофлоксацином і офлоксацином, обидва з яких використовуються для лікування вушних інфекцій. Більш висока активність у кислому середовищі має важливе значення для композицій, застосовуваних для лікування вух, оскільки композиція з низьким рівнем рН є кращою для вповільнення росту бактерій і грибів, а також тому, що рН середовища зовнішнього слухового проходу становить ~pH 6. 8 UA 115454 C2 Таблиця 1 Антимікробні профілі фінафлоксацину й порівнюваних з ним фторхінолонів у відношенні стійкого до ципрофлоксацину S. aureus Ізоляти MIC90 MIC50 Діапазон pH 5,8 pH 7,3 Фінафл. Ципрофлоксацин Офлоксацин Фінафл. Ципрофлоксацин Офлоксацин 12 12 12 12 12 12 8 >256 >512 16 128 256 4 128 64 16 128 32 0,5-8 16- >256 16- >512 2-16 4-128 2-256 Таблиця 2 Антимікробні профілі фінафлоксацину й порівнюваних з ним фторхінолонів у відношенні чутливого до ципрофлоксацину S. aureus pH 5,8 Фінафл. Ізоляти. MIC90 Ципрофлоксацин Офлоксацин 8 8 Немає даних Немає даних MIC50 0,016 Діапазон 0,008-0,125 1 0,5-0,4 8 Немає даних 1 0,5-64 Фінафл. 8 Немає даних 0,125 0,016-0,25 pH 7,3 Ципрофлок– Офлоксацин сацин 8 8 Немає даних Немає даних 0,25 0,125-1 0,25 0,125-0,5 Таблиця 3 Антимікробні профілі фінафлоксацину й порівнюваних з ним фторхінолонів у відношенні стійкого до ципрофлоксацину P. aeruginosa Ізоляти MIC90 MIC50 Діапазон pH 5,8 pH 7,3 Фінафл. Ципрофлоксацин Офлоксацин Фінафл. Ципрофлоксацин Офлоксацин 11 11 11 11 11 11 512 >512 >512 >512 512 >512 16 64 256 512 16 64 2-512 8- >512 64- >512 8- >512 4-512 8- >512 Таблиця 4 Антимікробні профілі фінафлоксацину й порівнюваних з ним фторхінолонів у відношенні чутливого до ципрофлоксацину P. aeruginosa Ізоляти MIC90 MIC50 Діапазон pH 5,8 pH 7,3 Фінафл. Ципрофлоксацин Офлоксацин Фінафл. Ципрофлоксацин Офлоксацин 14 14 14 14 14 14 4 8 32 16 2 4 1 1 4 4 0,5 2 0,25-4 0,125-8 1-32 2-16 0,063-2 1-4 5 9 UA 115454 C2 Таблиця 5 Антимікробні профілі фінафлоксацину й порівнюваних з ним фторхінолонів у відношенні E. coli pH 5,8 pH 7,3 Фінафл. Ципрофлоксацин Офлоксацин Фінафл. Ципрофлоксацин Офлоксацин Ізоляти 10 10 10 10 10 10 MIC90 8 >1024 512 64 128 16 MIC50 4 256 512 32 16 16 Діапазон 0,0078 -8 0,063-0 >1024 0,25-512 0,008-64 ≤0,008-128 0,016-16 5 10 ПРИКЛАД 9 - In vivo модель гострого зовнішнього отиту (ГЗО) Досліджувані композиції фінафлоксацину (від 0,045 до 0,3% загального фінафлоксацину) оцінювали в моделі гострого зовнішнього отиту (ГЗО) у морської свинки з використанням Pseudomonas aeruginosa. Проводили легку екскоріацію вух морської свинки, і в кожне вухо 8 закапували по 200 мкл бактеріальної культури (10 КУО) P. aeruginosa. Вуха піддавали лаважу сольовим розчином, який висівали на середовища для виділення Pseudomonas. У таблиці 6 узагальнені результати цих досліджень. Як правило, для досягнення стерилізації всіх вух була потрібна розчинна фракція 0,05% мас./об. фінафлоксацину. У композиціях 9, 17 і 18 розчинна фракція містилася в концентрації більше ніж 0,05 % мас./об., але загальна концентрація фінафлоксацину була нижчою (0,075, 0,075 і 0,1 % мас./об., відповідно). Таблиця 6 Підсумки ефективності in vivo Композиція Простерилізовано вух Розчинний фінафлоксацин (% мас./об.) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 4/4 2/4 2/4 2/4 4/4 4/4 4/4 0/4 2/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 0/4 2/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 0,059 0,044 0,047 0,044 0,055 0,093 0,147 0,045 0,075 0,15 0,035 0,088 0,156 0,034 0,089 0,157 0,075 0,10 0,15 0,12 0,03 0,14 0,15 0,075 0,11 15 10 Загальний фінафлоксацин у вигляді вільної основи (% мас./об.) 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,045 0,075 0,015 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,075 0,1 0,15 0,3 0,3 0,3 0,3 0,15 0,15 UA 115454 C2 ПРИКЛАД 10 - Дослідження стабільності Пошукові дослідження стабільності проводилися з характеристиками фізичної й хімічної стабільності композицій згідно з цим винаходом. Досліджувані композиції перераховані в таблиці 7 нижче. 5 Таблиця 7 Інгредієнт Фінафлоксацин Тилоксапол Хлорид магнію Гідроксиетилцелюлоза Хлорид натрію Бензалконію хлорид Хлорид натрію та/або кислота Очищена вода 10 15 20 1 (% мас./об.) 0,3 0,01 0,12 0,2 0,86 0,005 соляна 2 (% мас./об.) 0,3 0,02 0,12 0,2 0,86 0,005 3 (% мас./об.) 0,3 0,01 0,08 0,2 0,86 0,005 pH до 5,5 pH до 6,0 pH до 6,2 QS 100% QS 100% QS 100% Було визначено, що композиція 1, з рівнем рН 5,5, не відповідала вимогам стабільності у зв'язку з утворенням голчастих часток солі гідрохлориду фінафлоксацину через 2 тижні. Однак, композиції 2 і 3 з pH 6,0 і 6,2, відповідно, у ході дослідження не продемонстрували утворення часток гідрохлориду фінафлоксацину. Були протестовані інші композиції згідно з цим винаходом (наприклад, Приклад 1 вище), які не продемонстрували утворення часток гідрохлориду фінафлоксацину, що виявляється при більш низькому рівні рН. Цей винахід і варіанти його реалізації були описані докладно. Однак обсяг цього винаходу не обмежується конкретними варіантами реалізації будь-якого процесу, виробництвом, складом речовин, сполуками, засобами, способами й/або стадіями, описаними в цьому описі. Різні модифікації, заміни й варіації можуть бути зроблені в розкритому матеріалі без відходу від сутності й/або істотних характеристик цього винаходу. Відповідно, фахівець у цій галузі техніки легко зрозуміє з цього розкриття, що більш пізні модифікації, заміни й/або варіанти реалізації, що здійснюють по суті, ту ж саму функцію, або досягнення, по суті, того ж результату, що й варіанти реалізації цього винаходу, описані в цьому документі, можуть бути використані відповідно до таких зв'язаних варіантів реалізації цього винаходу. Таким чином, нижченаведена формула винаходу охоплює в межах обсягу формули винаходу модифікації, заміни й варіації способів, виробництва, композицій речовини, сполук, засобів, методів і/або стадій, описаних у цьому документі. 25 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 40 45 1. Композиція у вигляді суспензії для місцевого застосування, що містить фінафлоксацин, солюбілізатор і суспендуючий агент, причому фінафлоксацин являє собою форму А вільної основи фінафлоксацину, вказаний солюбілізатор являє собою сіль магнію в концентрації від 0,98 до 4,9 мМ і вказаний суспендуючий агент являє собою гідроксіетилцелюлозу в концентрації від 0,1 до 0,3 % мас./об., та при цьому вказана композиція зберігає суттєву однорідність протягом більше 8 годин за температури 25 °C і вказана композиція має величину рН від 5,8 до 6,2, а концентрація фінафлоксацину у вказаній композиції становить від 0,15 до 2,0 % мас./об. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена композиція має співвідношення суспендованого й солюбілізованого фінафлоксацину в діапазоні від 18:1 до 1:1. 3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначений солюбілізатор являє собою хлорид магнію в концентрації від 0,05 до 0,07 % мас./об. 4. Композиція за п. 1, яка додатково містить протизапальний агент. 5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначений протизапальний агент являє собою дексаметазон. 6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить дексаметазон у концентрації від 0,05 до 1,0 % мас./об. 7. Спосіб лікування інфекцій очей, вух або носа, який включає лікування інфекції фармацевтично ефективною кількістю композиції за п. 1. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що зазначена інфекція являє собою гострий зовнішній отит або гострий середній отит із застосуванням тимпаностомічних трубок. 9. Спосіб одержання суспензії фінафлоксацину за п. 1, який включає: 11 UA 115454 C2 5 приготування суспензії фінафлоксацину шляхом додавання вільної основи фінафлоксацину, засобу подрібнення й розмелювальних кульок разом з водою з утворенням водної суспензії; і нагрівання суспензії з утворенням форми А вільної основи фінафлоксацину. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що зазначена суспензія фінафлоксацину додатково містить один або більше протизапальних агентів. 11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що зазначена суспензія фінафлоксацину додатково містить дексаметазон. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12