Спосіб одержання сполук для застосування при лікуванні раку

Реферат: У даному документі розкрито спосіб отримання сполуки формули І R O X 3 R 4 OH H N N R H N 1 R 2 A R 5 (I). Сполука формули І являє собою інгібітор МЕK і, таким чином, може бути застосована для лікування раку. UA 115455 C2 (12) UA 115455 C2 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ЗАЯВА ПРІОРИТЕТУ [0001] Ця заявка заявляє пріоритет згідно із заявкою на патент США № 61/713104, поданою 12 жовтня 2012 року. Повний зміст вищевказаної заявки включено в даний опис за допомогою посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ [0002] Винахід відноситься до способу одержання деяких сполук, що інгібують МЕК, які застосовують при лікуванні гіперпроліферативних розладів, таких як рак. Такі сполуки описано в WO2007044515, повний зміст якого включено за допомогою посилання, і в ACS Med. Chem Lett., 2012, 3, 416-421. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0003] Так само, як інгібування кінази Abl, інгібування MEK1 (MAPK/ERK-кіназа) являє собою багатообіцяючу стратегію лікування раку, викликаного аберантною передачею сигналу шляхом ERK/MAPK (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004). Каскад сигнальної трансдукції МЕК-ERK являє собою консервативний шлях, який регулює ріст клітин, проліферацію, диференціацію та апоптоз у відповідь на фактори росту, цитокіни та гормони. Цей шлях функціонує нижче в сигнальному шляху від Ras, який часто є активованим або мутованим в пухлинах людини. MEK є найважливішим ефектором функції Ras. Шлях ERK/MAPK є активованим у 30 % всіх пухлин, а онкогенні активуючі мутації в K-Ras і B-Raf виявляють у 22 % та 18 % всіх видів раку, відповідно (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres і Barbacid, 2003). Більша частина видів раку людини, у тому числі 66 % (B-Raf) злоякісних меланом, 60 % (K-Ras) та 4 % (B-Raf) видів раку підшлункової залози, 50 % видів колоректального раку (товстої кишки, зокрема, K-Ras: 30 %, B-Raf: 15 %), 20 % (K-Ras) видів раку легень, 27 % (B-Raf) папілярного та анапластичного раку щитовидної залози та 10-20 % (B-Raf) видів ендометріоїдного раку яєчників характеризуються мутаціями Ras і Raf, що активують. Інгібування шляху ERK та, зокрема, інгібування активності кінази МЕК приводить до антиметастатичних та антиангіогенних ефектів, в основному через ослаблення міжклітинного контакту і рухливості, а також пригнічення експресії судинного ендотеліального фактора росту (VEGF). Крім того, експресія домінантно-негативної МЕK або ERK знижує трансформуючу здатність мутантного Ras, як показано на культурі клітин і при первинному, і при метастатичному рості пухлинних ксенотрансплантів людини in vivo. Таким чином, шлях сигнальної трансдукції MEK-ERK є прийнятною мішенню для терапевтичного впливу, і сполуки, націлені на MEK, мають значний терапевтичний потенціал. [0004] Таким чином, існує постійна потреба в ідентифікації сполук, що інгібують МЕК, з метою лікування раку, а також у способах отримання подібних сполук. СУТЬ ВИНАХОДУ [0005] В даному документі пропонується спосіб отримання сполук формули I: I де: Кільце A являє собою арилен або гетероарилен, необов'язково заміщений однією, двома, 6 7 8 9 трьома або чотирма групами, вибраними з R , R , R та R , кожна з яких незалежно вибрана з водню, галогену, алкілу(C1-C8), галогеналкілу(C1-C8), гідрокси, алкокси(C1-C6) та галогеналкокси(C1-C6); X являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл(C1-C8) або галогеналкокси(C1-C6); 1 2 3 4 кожен з R , R , R та R незалежно являє собою гідрогенгідрогенгідроген, алкіл(C1-C8) або галогеналкіл(C1-C8); 5 R являє собою гідроген, галоген або алкіл(C1-C8); що включає: приведення в контакт сполуки формули IIa-1 зі сполукою формули II-1 для отримання 5 10 сполуки формули I, де X та R визначені вище і де R являє собою F, Br, Cl або -OSO2-CF3, а 11 R являє собою H або захисну групу. 1 UA 115455 C2 ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Абревіатури та визначення [0006] Подальші абревіатури і терміни повсюдно мають такі значення: 5 Абревіатура Ac Водн. Ar Boc ш °C црозр. CBZ д дд ддд дт DMF DMSO Dppf ЕА ЕУ екв. Fmoc г г або год. ВЕРХ H2 л LiHMDS M м МГц Хв мл Тпл. м/з мкл Моль МС N2 N нМ ЯМР Pd/C к КТ с р-н С/К Значення Ацетил Водний Аргон трет-бутоксикарбоніл Широкий Градуси Цельсія Цикло Розрахований CarboBenZoxy = бензилоксикарбоніл Дублет Дублет дублетів Дублет дублетів дублетів Дублет триплетів N, N-диметилформамід Диметилсульфоксид 1,1’-біс(дифенілфосфано)ферроцен Елементний аналіз Іонізація електронним ударом Еквівалент Флуоренілметилоксикарбоніл Грам(и) Година(и) Високоефективна рідинна хроматографія Водень Літр(и) Біс(триметилсиліл)азид літію Молярний або молярність Мультиплет Мегагерц (частота) Хвилина(и) Мілілітр(и) Температура плавлення Співвідношення маси до заряду Мікролітр(и) Моль(і) Мас-спектральний аналіз Азот Нормальний або нормальність Наномолярний Спектроскопія ядерного магнітного резонансу Паладій на вугіллі Квартет Кімнатна температура Синглет Розчин Співвідношення субстрат/каталізатор 2 UA 115455 C2 Абревіатура Значення Триплет Тетрагідрофуран Тонкошарова хроматографія Співвідношення об'ємів т або тр THF TLC об./об. 5 10 [0007] Символ “-” означає простий зв'язок, “=” означає подвійний зв'язок. [0008] Якщо зображують або описують хімічні структури, то припускають, якщо явно не вказано інше, що всі атоми вуглецю заміщені воднем, для того щоб мати валентність чотири. Наприклад, у структурі на лівій стороні схеми нижче присутні дев'ять атомів водню, що маються на увазі. На структурі праворуч наведено дев'ять воднів. Іноді конкретний атом у структурі описують у вигляді текстової формули, в якій, в якості заміщення, припускають атом або атоми гідрогену (виражений в явному вигляді гідроген), наприклад, -CH2CH2-. Будь-якому фахівцеві в даній галузі техніки зрозуміло, що вищезазначені способи опису є стандартними в областях хімії, для того щоб забезпечити стислість та простоту в описі інших складних структур. H H H H Br Br H H H H H [0009] Якщо групу "R" зображують у циклічній системі як "плаваючу" таким чином, як, наприклад, у формулі: R 15 то, якщо не визначено інше, заступник "R" може знаходитися на будь-якому атомі циклічної системи, за умови заміни зображеного, того, що мається на увазі, або вираженого в явному вигляді водню одного з атомів кільця, за умови, що утворюється стабільна структура. [00010] Якщо групу "R" зображують у конденсованій циклічній системі як плаваючу таким чином, як, наприклад, у формулі: H N R R 20 25 30 35 N H Z HN R , або то, якщо не визначено інше, заступник "R" може знаходитися на будь-якому атомі конденсованої циклічної системи, за умови, що при заміщенні зображеного водню (наприклад, NH- у формулі вище), водню, що мається на увазі (наприклад, як у формулі вище, де атоми водню не показані, але вважаються присутніми), або вираженого в явному вигляді водню (наприклад, де в наведеній вище формулі "Z" являє собою =СН-) одного з атомів циклу утворюється стабільна структура. У наведеному прикладі група "R" може знаходитися на будьякому 5-членному або 6-членному кільці конденсованої циклічної системи. У тих випадках, коли групу "R" зображують так, як на наведеній кільцевій системі, вона містить насичені атоми вуглецю, як, наприклад, у формулі: (R)y де, у зазначеному прикладі, "y" може бути більше, ніж один, припускаючи, що кожен з них замінює, як правило, зображений, той, що мається на увазі, або виражений в явному вигляді гідроген в кільці; потім, якщо не визначено інше, за умови, що отримувана структура є стабільною, на одному й тому ж вуглеці не можуть перебувати два "R". Простим прикладом є ситуація, коли R являє собою метильну групу, при цьому на вуглеці зображеного кільця може існувати гемінальний диметил ("кільцевий" вуглець). В іншому прикладі два R знаходяться на одному й тому ж атомі вуглецю, в тому числі вуглеці, який може утворювати кільце, тим самим створюючи спіроциклічну циклічну ("спіроциклічна" група) структуру із зображеним кільцем, як, наприклад, у формулі: 40 HN 3 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00011] "Галоген" або "галогено" відповідає флуору, хлору, брому або йоду. [00012] "Алкіл" відповідає розгалуженому або лінійному вуглеводневому ланцюгу з від одного до восьми атомів вуглецю, наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, пентилу, гексилу та гептилу. Алкіл(C1-C6) є переважним. a a [00013] "Алкокси" відповідає залишку формули -OR , де R являє собою залишок алкіл(C1C6), як визначено в даному документі. Приклади алкоксильних залишків містять, але без обмеження ними, метокси, етокси, ізопропокси і тому подібні. b b [00014] "Алкоксикарбоніл" відповідає групі -C(O)-R , де R являє собою алкокси(C1-C6), як визначено в даному документі. [00015] "Арил" означає одновалентне шести-чотирнадцяти-членне моно- або бікарбоциклічне кільце, причому моноциклічне кільце є ароматичним та щонайменше одне з кілець у біциклічному кільці є ароматичним. Якщо не вказано інше, валентність групи на будьякому атомі будь-якого кільця в межах замісника, не порушуючи правила валентності. Ілюстративні приклади містять феніл, нафтил, інданіл і тому подібні. [00016] "Арилен" означає двухвалентне шести-чотирнадцяти-членне моно- або бікарбоциклічне кільце, причому моноциклічне кільце є ароматичним та щонайменше одне з кілець в біциклічному кільці є ароматичним. Ілюстративні приклади містять фенілен, нафтилен, інданілен і тому подібні. [00017] "Циклоалкіл(C3-C8)” відповідає окремому насиченому карбоциклічному кільцю з трьох-восьми кільцевих атомів вуглецю, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісників, переважно, одним, двома або трьома замісниками. Переважно, циклоалкільний замісник вибраний з групи, що складається з алкілу(C 1-C6), гідрокси, алкокси(C1-C6), галогеналкілу(C1-C6), галогеналкокси(C1-C6), галогену, аміногрупи, моно- та діалкіл(C1-C6)аміну, гетероалкілу(C1-C6), ацилу, арилу та гетероарилу. c c [00018] "Циклоалкілоксикарбоніл" означає группу -C(O)-OR , де R являє собою циклоалкіл(C3-C6), як визначено в даному документі. [00019] "Фенілоксикарбоніл" відповідає групі -C(O)-Oфеніл. [00020] "Гетероарил" означає циклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний моновалентний замісник з 5-14 кільцевих атомів, що містять один або більше, переважно, один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з -O-, x S(O)n- (n дорівнює 0, 1 або 2), -N-, -N(R )-, а інші кільцеві атоми являють собою вуглець, причому кільце, що містить циклічний замісник, є ароматичним та, при цьому, щонайменше одне з конденсованих кілець, що містять біциклічний або трициклічний замісник, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю будь-якого з неароматичних кілець, що містять біциклічний або трициклічний замісник, можуть бути замінені на групу -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-. Rx являє собою гідроген, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл. Якщо не вказано інше, валентність може бути локалізованою на будь-якому атомі будь-якого кільця гетероарильної групи, не порушуючи правила валентності. Зокрема, якщо місцерозташування валентності x локалізовано на азоті, R відсутній. Більш конкретно, термін гетероарил містить, але без обмеження ними, 1,2,4-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, фталімідил, піридиніл, пірроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро-1H-індоліл (у тому числі, наприклад, 2,3-дигідро-1H-індол-2іл або 2,3-дигідро-1H-індол-5-іл і тому подібні), ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензімідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, циннолініл, індолізиніл, нафтирідин-3-іл, фталазин-3-іл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хиназолініл, хиноксалініл, тетразоїл, пиразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізооксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (в тому числі, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або тетрагідроізохінолін-6-іл і тому подібні), пірроло[3,2-c]піридиніл (в тому числі, наприклад, пірроло[3,2-c]піридин-2-іл або пірроло[3,2-c]піридин-7-іл і тому подібні), бензопіранил, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл та іх похідні, N-оксид або їхні захищені похідні. [00021] "Гетероарилен" означає циклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний, моновалентний замісник з 5-14 кільцевих атомів, що містять один або більше, переважно, один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з -O-, 19 S(O)n- (n дорівнює 0, 1 або 2), -N-, -N(R )-, а інші кільцеві атоми являють собою вуглець, причому кільце, що містить циклічний замісник, є ароматичним і, при цьому, щонайменше одне з конденсованих кілець, що містять біциклічний або трициклічний замісник, є ароматичним. Один або два кільцевих атоми вуглецю будь-якого з неароматичних кілець, що містять біциклічний або трициклічний замісник, можуть бути замінені на групу -C(O)-, -C(S)-, або 19 C(=NH)-. R являє собою гідроген, алкіл або алкеніл. Якщо не вказано інше, валентності 4 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть бути локалізовані на будь-якому атомі будь-якого кільця гетероарильної групи, не порушуючи правила валентності. Зокрема, якщо місцерозташування валентності локалізовано x на нітрогені, R відсутній. Більш конкретно, термін гетероарил містить, але без обмеження ними, тієндіїл, бензо[d]ізоксазолдіїл, бензо[d]ізотіазолдіїл, 1H-індазолдіїл (необов'язково заміщений у 19 положенні N1 за допомогою R ), бензо[d]оксазолдіїл, бензо[d]тіазолдіїл, 1H-бензо[d]імідазолдіїл 19 (необов'язково заміщений в положенні N1 за допомогою R ), 1H-бензо[d][1,2,3]триазолдіїл 19 (необов'язково заміщений у положенні N1 за допомогою R ), імідазо[1,2-a]піридиндіїл, цинноліндіїл, хіноліндіїл, піридиндіїл, 1-оксидо-піридиндіїл, [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиндіїл та 2,3-дигідроімідазо[1,2-a]піридиндіїл і тому подібні. [00022] "Гетерогенний каталізатор гідрування на основі перехідного металу" (каталізатор гідрування) відповідає каталізатору гідрування на основі перехідного металу, що діє у відмінній від субстрату фазі. В основному, каталізатор гідрування на основі перехідного металу існує в твердій фазі. "Підкладка" може бути просто поверхнею, яку для збільшення площі поверхні покривають металом. Підкладки являють собою пористі матеріали з високою площею поверхні, найбільш часто окис алюмінію або різні види вуглецю. Додаткові приклади підкладок містять, але без обмеження ними, діоксид кремнію, діоксид титану, карбонат кальцію, сульфат барію, діатомову землю і глину. В якості підкладки також може діяти сам метал, якщо немає іншої підкладки. Більш конкретно, термін "гетерогенний каталізатор гідрування на основі перехідного металу" містить, але без обмеження ними, каталізатор Ренея, Pd/C, Pd(OH) 2/C, полісечовинні мікрокапсули Pd(OAc)2 (NP Pd(0) Encat™ 30), Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3 та Pt/C або їхню суміш. NP Pd(0) Encat™ 30 являє собою паладій(0), мікрокапсульований у полісечовинну матрицю та доступний від Sigma Aldrich під номером товару 653667. Вказаний каталізатор доступний як 45-процентна суміш наночастинок паладію, близько 2 нм за розміром, у воді, як правило, що містить 0,4 ммоль/г Pd (0) (на суху масу), причому питома маса містить масу води. Дивись Ley, S. V. et. al. Org Lett. 2003 Nov 27;5(24):4665-8. В конкретному варіанті реалізації винаходу "гетерогенний каталізатор гідрування на основі перехідного металу" попередньо не обробляють сульфідом. [00023] "Сильна основа" відповідає спряженим основам слабких кислот з pK a > 13, наприклад, солям лужних металів карбаніону, алкоксидів, амідів, гідроксидов та гідридів, Зокрема, сильними основами є солі літію, натрію, калію, рубідію або цезію карбаніону, алкоксидів, амідів, гідроксидів та гідридів. Переважно, сильна основа, відповідно до даного винаходу, відповідає аміду натрію, калію, літію або феніллітію, більш переважно, бутиллітію, трет-бутиллітію, діізопропіламіду літію, біс(триметилсиліл)аміду літію, діетиламіду літію, третбутоксиду калію, трет-бутоксиду літію, аміду натрію та гідриду натрію. Найбільш переважно, сильна основа являє собою бутиллітій, діізопропіламід літію, біс(триметилсиліл)амід літію або діетиламід літію. [00024] "Сильна кислота" відповідає кислоті, яка повністю дисоціює у водному розчині з pH ≤ 2. Сильні кислоти містять, але без обмеження ними: сірчану кислоту (H 2SO4), галогенводневу кислоту (напр., HX", де X" являє собою I, Br, Cl або F), азотну кислоту (HNO 3), фосфорну кислоту (H3PO4) та їхні комбінації. Переважно, сильна кислота являє собою H 2SO4 або галогенводневу кислоту, де X" являє собою Br або Cl. Більш переважно, сильна кислота являє собою HCl. Переважно, концентрація HCl у воді лежить у діапазоні від 10 % до 90 %, більш переважно, від 20 % до 40 %, найбільш переважно, 37 %. [00025] "Амінозахисні групи" відповідають кислотним або основним лабільним амінозахисним групам, таким як алкоксикарбонілC1-C6, циклоалкілC3-C6оксикарбоніл, фенілоксикарбоніл або толуенсульфоніл. Зокрема, приклади "амінозахисних груп" містять, але без обмеження ними, трет-бутоксикарбоніл (Boc), бензилоксикарбоніл (Cbz), n-толуенсульфоніл (Ts) та флуоренілметилоксикарбоніл (FMoc). Зокрема, "амінозахисні групи" відповідають третбутоксикарбонілу. (Дивись Peter G. M. Wuts & Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed. (2006)). [00026] Зокрема, терміни, визначення яких наведені вище, певним чином представлені в Прикладах. [00027] "Вихід" кожної з реакцій, описаних у даному документі, наводять у відсотках від теоретичного виходу. [00028] Що-небудь з етапів способу або послідовностей, розкритих та/або заявлених у даному документі, може бути виконано в інертній газовій атмосфері, більш переважно, в атмосфері аргону або азоту. Крім того, способи даного винаходу можуть бути реалізовані напівбезперервним або безперервним способами, більш переважно, безперервними способами. [00029] Крім того, багато з етапів способу і послідовностей, описаних в даному документі, 5 UA 115455 C2 5 можуть бути скорочені. ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ [00030] В окремому аспекті даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I, 5 що включає приведення в контакт сполуки формули IIa-1 зі сполукою формули II-1, де X та R 10 визначені вище і де R являє собою F, Cl, Br, I або -OSO2-CF3, а інші змінні є такими, як визначено вище. 5 10 [00031] В окремому варіанті реалізації винаходу кожен з X та R у сполуці формули IIa-1 незалежно являє собою F, Cl, Br або I. В іншому варіанті реалізації винаходу X являє собою F, а 5 R являє собою I. [00032] В окремому варіанті реалізації винаходу сполука формули II-1 являє собою сполуку формули II-2, 11 15 20 де R являє собою H або захисну групу, а Кільце A необов'язково заміщають однією, двома, 6 7 8 9 трьома або чотирма групами, вибраними з R , R , R та R , кожна з яких незалежно вибрана з галогену, алкілу(C1-C8), галогеналкілу(C1-C8), алкокси(C1-C6) та галогеналкокси(C1-C6). [00033] У конкретному варіанті реалізації за даним винаходом Кільце A являє собою феніл 12a 12b або піридил. Більш переважно, Кільце A являє собою феніл, заміщений R та R , кожен з яких незалежно являє собою F, Cl, Br, I, алкіл, галогеналкіл, алкокси або галогеналкокси. [00034] В іншому варіанті реалізації винаходу сполука формули II-1 являє собою сполуку формули II-3, 11 25 30 10 12a де R є таким, як визначено вище, R являє собою F, Cl, Br, I або OSO2CF3, а кожен з R 12b та R незалежно являє собою F, Cl, Br, I, алкіл, галогеналкіл, алкокси або галогеналкокси. 10 [00035] В окремому варіанті реалізації сполуки формули II-1, II-2 або II-3 R являє собою F, 12a 12b Cl, Br або I, а кожен з R та R незалежно являє собою F, Cl, Br, I, алкіл, галогеналкіл, алкокси або галогеналкокси. 10 [00036] В іншому варіанті реалізації сполуки формули II-1, II-2 або II-3 R являє собою F, а 12a 12b кожен з R та R незалежно являє собою F, Cl, I, алкіл або алкокси. 10 [00037] В іншому варіанті реалізації сполуки формули II-1, II-2 або II-3, R являють собою F, 12a 12b а кожен з R та R незалежно являє собою F, Cl, I або алкіл. [00038] В окремому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I", що включає приведення в контакт сполуки формули II a зі сполукою формули II, синтез якої описаний нижче. 6 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 [00039] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I", що включає приведення в контакт сполуки формули IIa зі сполукою формули II в присутності сильної основи. В конкретному варіанті реалізації винаходу сильна основа вибрана з групи, що складається з бутиллітію, трет-бутиллітію, солей літію, натрію або калію моно або біс-заміщених алкільних або ароматичних амінів та силілалкільних або силілароматичних амінів. [00040] У конкретному варіанті реалізації винаходу сильна основа вибрана з групи, що складається з солей літію, натрію або калію діізопропіламіну, біс(триметилсиліл)аміну, діетиламіну та диметиламіну. [00041] В іншому варіанті реалізації винаходу сильна основа вибрана з групи, що складається з солей літію, натрію та калію біс(триметилсиліл)аміну. [00042] В іншому варіанті реалізації винаходу сильна основа вибрана з групи, що складається з діізопропіламіду літію, біс(триметилсиліл)аміду літію та діетиламіду літію. Більш переважно, основа являє собою біс(триметилсиліл)амід літію. [00043] Фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що в цих та інших варіантах реалізації винаходу сильна основа може бути придбаною або отриманою in situ із застосуванням звичайних способів. [00044] Реакцію сполуки формули II зі сполукою формули II a зазвичай здійснюють в присутності розчинника. Зазвичай розчинник вибраний з групи, що складається з етероподібного розчинника (напр., тетрагідрофурану, діізопропілового етеру, третбутилметилового етеру, дибутилового етеру, диметилацеталю, діоксану або 2метилтетрагідрофурану (2-MeTHF)); ароматичного розчинника (напр., толуену або третбутилбензену), аліфатичного вуглеводневого розчинника (напр., гексанів, гептанів або пентану); насиченого аліциклічного вуглеводневого розчинника (напр., циклогексану або циклопентану); та полярного апротонного розчинника (напр., диметилформаміду або диметилсульфоксиду) або їхньої суміші. Переважні розчинники містять толуен та тетрагідрофуран. В конкретному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою тетрагідрофуран. [00045] Сполука формули IIa є, загалом, коммерційно доступною або її легко отримують із застосуванням способів, добре відомих спеціалістам у даній галузі техніки. Наприклад, сполука формули IIa доступна від Sigma Aldrich як 2-флуор-4-йод-анілін (регістраційний номер CAS (CASRN) 29632-74-4). [00046] В стандартній методиці сильну основу, таку як біс(триметилсиліл)амід літію (LiHMDS), додають до суміші сполуки формули II-1, наприклад, сполуки формули II, та 2-флуор4-йоданіліну у прийнятному етероподібному розчиннику, такому як THF. Реакційну суміш зазвичай охолоджують за допомогою водного розчину кислоти, як правило, водного розчину сірчаної кислоти або соляної кислоти, а потім, для отримання сполуки формули I, наприклад, сполуки формули I", обробляють відповідно до звичайних способів. [00047] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули II, що включає зняття захисту сполуки формули III. [00048] В окремому варіанті реалізації винаходу зняття захисту здійснюють у прийнятному 7 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розчиннику із застосуванням H2 в присутності гетерогенного каталізатора гідрування на основі перехідного металу або за допомогою обробки хлоретилхлорформіатом в присутності MeCN або Na/NH3. Переважно, зняття захисту відбувається шляхом каталітичного гідрування в присутності мінеральної кислоти, такої як HCl, або органічної кислоти, такої як оцтова кислота, або їхньої суміші, що прискорює реакцію. Більш переважно, зняття захисту здійснюють за допомогою гідрогенолізу в присутності прийнятного розчинника та в присутності кислоти, такої як соляна кислота або оцтова кислота, або їхньої суміші. Найбільш переважно, зняття захисту здійснюють у присутності HCl та оцтової кислоти. [00049] Гетерогенний каталізатор гідрування на основі перехідного металу може бути будьяким подібним каталізатором, відомим у даній галузі техніки. Каталізатор, як правило, являє собою гетерогенний каталізатор на основі перехідного металу, який зазвичай є вибраним з групи, що складається з каталізатора Ренея, Pd/C, Pd(OH) 2/C, полісечовинних мікрокапсул Pd(OAc)2 (NP Pd(0) Encat™ 30), Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3 та Pt/C або їхньої суміші. NP Pd(0) Encat™ 30 являє собою паладій(0), мікрокапсульований у полісечовинну матрицю та доступний від Sigma Aldrich під номером товару 653667. [00050] Більш переважно, каталізатор гідрування є вибраним з групи, що складається з каталізатора Ренея, Pd/C, Pd(OH)2/C, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3 та Pt/C або їхньої суміші. Ще більш переважно, каталізатор гідрування являє собою Pd/C, Pd(OH) 2/C, Au/TiO2, Rh/C, Ra-Ni або Pt/C. Найбільш переважно, каталізатор гідрування являє собою Pd/C або Ra-Ni. Паладій застосовують в каталітичних кількостях, напр., від 0,001 до 0,1 еквівалента, переважно, від 0,01 до 0,1 еквівалента, у порівнянні зі сполукою формули III. [00051] Завантаження каталізатора для каталітичного гідрогенолізу, як правило, становить від 0,1 до 20 процентів за масою. Частіше завантаження каталізатора для каталітичного гідрогенолізу, як правило, становить від 5 до 15 процентів за масою. [00052] Як вказано, каталітичний гідрогеноліз може бути здійснений у присутності прийнятного розчинника. Прийнятні розчинники містять спирти (напр., метанол або етанол), етери (напр., тетрагідрофуран, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, дибутиловий етер, диметилацеталь або діоксан), естер (напр., етилацетат), ароматичні вуглеводні (напр., толуен або трет-бутилбензен), аліфатичні вуглеводні (напр., гексани, гептани або пентан), насичені аліциклічні вуглеводні (напр., циклогексан або циклопентан) та апротонні полярні розчинники (напр., диметилформамід або диметилсульфоксид) і сокаталізатор на основі мінеральної або органічної кислоти), застосовувані окремо або у вигляді суміші. Більш переважно, розчинник являє собою толуен, етилацетат або тетрагідрофуран або їхню суміш, необов'язково, в присутності води. В окремому конкретному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою суміш тетрагідрофурану та етилацетату. В іншому конкретному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою толуен. [00053] Каталітичний гідрогеноліз зазвичай здійснюють за температури між 0 та 50 °C. Частіше зняття захисту здійснюють за температури між 10 та 40 °C. В конкретному варіанті реалізації винаходу температура знаходитися між 15 та 25 °C. [00054] Зазвичай H2 додають при тиску щонайменше 0,1 бар та, переважно, при тиску від 0,1 до 100 бар. Більш переважно, H2 додають при тиску від 0,2 бар до 30 бар, та, найбільш переважно, H2 додають при тиску від 1 до 10 бар. У найпереважнішому варіанті реалізації винаходу H2 додають при тиску близько 2 бар. [00055] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули III, що включає приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою формули IV a. [00056] Сполука формули IVa (CASRN 157373-08-5) зазвичай є доступною з коммерційних джерел або може бути легко отриманою спеціалістом у даній галузі техніки. Наприклад, сполука формули IVa може бути отриманою з відповідної карбонової кислоти (CASRN 61079-72-9) із застосуванням тіонілхлориду або оксалілхлориду або подібних у присутності каталізатора, такого як піридин, диметилформамід, триетиламін або діізопропілетиламін. [00057] В іншому варіанті реалізації винаходу даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули III, що включає приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою 8 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 формули IVa в присутності основи. [00058] В конкретному варіанті реалізації винаходу основа являє собою неорганічну основу, що являє собою, переважно, гідроксид, фосфат або карбонат лужного або лужно-земельного металу. Більш переважно, неорганічна основа вибрана з групи, що складається з LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NH4OH, RbOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, (NH4)2CO3 та K3PO4. У конкретному варіанті реалізації винаходу основа являє собою K3PO4, K2CO3 або KOH. У більш конкретному варіанті реалізації винаходу основа являє собою K 3PO4, K2CO3 або KOH. Основу зазвичай застосовують у вигляді суміші у воді. [00059] В окремому варіанті реалізації винаходу реакцію здійснюють у прийнятному розчиннику в присутності основи. В окремому варіанті реалізації винаходу розчинник вибраний з групи, що складається з етеру (напр., тетрагідрофурану, діізопропілового етеру, третбутилметилового етеру, дибутилового етеру, диметилацеталю або діоксану, 2-MeTHF); спирту, такого як метанол або етанол, або тому подібного; толуену; або їхньої суміші. В окремому конкретному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою толуен. В іншому конкретному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою суміш тетрагідрофурану та води. Реакцію зазвичай здійснюють за температури від близько 10 до 20 °C. [00060] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули IVa, що включає приведення в контакт сполуки формули IVb з оксалілхлоридом, тіонілхлоридом або тому подібним в присутності каталізатора, такого як піридин, диметилформамід, триетиламін або діізопропілетиламін. [00061] В конкретному варіанті реалізації винаходу перетворення сполуки IVb в IVa здійснюють в присутності піридину або диметилформаміду, переважно, в присутності слідової кількості піридину, більш переважно, при цьому застосовують від близько 0,001 до 0,02 екв. піридину, найбільш переважно, при цьому застосовують близько 0,005 екв. піридину. [00062] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули IV, що включає зняття захисту сполуки формули V, де PG являє собою амінозахисну групу. В окремому варіанті реалізації винаходу амінозахисна група являє собою захисну групу FMoc, CBz або BOC. В конкретному варіанті реалізації винаходу амінозахисна група являє собою захисну групу BOC. [00063] Зняття захисту сполуки формули V може бути здійснено в присутності розчинника, такого як спирт (напр., метанол або етанол), етероподібного розчинника (напр., тетрагідрофурану, діізопропілового етеру, трет-бутилметилового етеру, дибутилового етеру, диметилацеталю або діоксану), естероподібного розчинника (напр., етилацетату), ароматичного розчинника (напр., толуену або трет-бутилбензену), аліфатичного вуглеводневого розчинника (напр., гексанів, гептанів або пентану), насиченого аліциклічного вуглеводневого розчинника (напр., циклогексану або циклопентану), апротонних полярних розчинників (напр., диметилформаміду) або диметилсульфоксиду та мінерального або органічного сокаталізатора, переважно, в присутності метанолу, етанолу, ізопропанолу, трет-бутанолу, тетрагідрофурану, 2метилтетрагідрофурану, толуену або диметилформаміду та соляної кислоти або оцтової кислоти. [00064] В конкретному варіанті реалізації винаходу зняття захисту здійснюють у розчиннику в присутності сильної мінеральної або органічної кислоти, переважно, трифлуороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, n-толуенсульфонової кислоти, кислоти Льюїса, переважно, триалкілсилілйодидів, триметилсилілгалогенідів, діетилетерату трьохфлуористого бора, 9 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 галогенідів цинку, галогенідів олова або неорганічної кислоти. Більш переважно, кислота являє собою сірчану кислоту, HBr або HCl. Стандартні умови включають HCl/діоксан, трифлуороцтову кислоту/метиленхлорид. В окремому конкретному варіанті реалізації винаходу зняття захисту здійснюють у гетерогенній суміші, що містить водну HCl та толуен. [00065] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули V, де PG являє собою амінозахисну групу, що включає відновлення сполуки формули VI. [00066] В окремому варіанті реалізації винаходу реакція відбувається в присутності відновлювача. Відновлюючий засіб може бути вибраний з групи, що складається з борогідридів. Зокрема, відновлюючий засіб вибраний з групи, що складається з NaBH 4, NaBH(OAc)3 та NaBH3CN. Більш переважно, відновлюючий засіб являє собою NaBH 3CN або NaBH4 та LiCN, NaCN або KCN в умовах, що застосовують при звичайному відновлюючому амінуванні. Звичайна методика відновлюючого амінування включає змішування аміну та карбонільної сполуки в присутності комплексного гідриду металу, такого як NaBH 4, LiBH4, NaBH3CN, Zn(BH4)2, триацетоксиборогідриду натрію або борану/піридину у слабокислих умовах, зазвичай при рН 15, що стимулює утворення проміжної імінієвої солі, яку потім відновлюють за допомогою гідриду металу. Більш переважно, відновлюючий засіб являє собою NaBH3CN. [00067] Отримання сполуки формули V може бути здійснено в присутності розчинника, такого як спиртовий розчинник (напр., метанол або етанол), етероподібний розчинник (напр., тетрагідрофуран, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, дибутиловий етер, диметилацеталь або діоксан), естероподібний (напр., етилацетат), ароматичний розчинник (напр., толуен або трет-бутилбензен), аліфатичний вуглеводневий розчинник (напр., гексани, гептани, або пентан), насичений алициклічний вуглеводневий розчинник (напр., циклогексан або циклопентан), апротонні полярні розчинники (напр., диметилформамід) або диметилсульфоксид та мінеральний або органічний сокаталізатор, переважно, в присутності метанолу, етанолу, ізопропанолу, трет-бутанолу, тетрагідрофурану, 2-метилтетрагідрофурану, толуену або диметилформаміду. [00068] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули VI, що включає приведення в контакт сполуки формули VII (CASRN 106565-71-3) зі сполукою формули VIIa, де PG являє собою амінозахисну групу, таку як Fmoc, Cbz або Boc або подібну. Сполука формули VIIa є загалом доступною з коммерційних джерел або її легко отримують із застосуванням способів, добре відомих спеціалістам у даній галузі техніки. (Дивись, наприклад, Rice, K. et al. Med. Chem. Lett. 2012, 3, 416, і Podlech, J. и Seebach, D. Helv. Chim. Acta 1995, 1238.) Наприклад, сполука формули VIIa, де PG являє собою Boc, є коммерційно доступною від Sigma Aldrich як 1-Boc-азетидинон (трет-бутил-3-оксо-1-азетидинкарбоксилат, CASRN 39848926-4). Аналогічно, сполука формули VII є загалом доступною з коммерційних джерел або її легко отримують із застосуванням способів, добре відомих спеціалістам в даній галузі техніки. (Дивись, наприклад, N. R. Guz et al., Org. Proc. Res. Develop. 2010 14(6):1476). Наприклад, сполука формули VII є коммерційно доступною від Sigma Aldrich як (3S, 5R, 8aS)-3-феніл 10 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 гексагідрооксазолo[3,2-a]піридинкарбонітрил (CAS Reg. No. 106565-71-3). [00069] В окремому варіанті реалізації винаходу реакцію здійснюють у прийнятному розчиннику в присутності основи. В окремому варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою полярний апротонний розчинник, вибраний з етерів, таких як тетрагідрофуран, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, дибутиловий етер, диметилацеталь, діоксан або 2-MeTHF, або їхніх сумішей, застосовують окремо або в комбінації з полярним апротонним розчинником, таким як 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1H)-піримідинон (DMPU). У конкретному варіанті реалізації винаходу розчинник являє собою THF, що застосовують у комбінації з DMPU. [00070] У цьому та інших варіантах реалізації винаходу основа являє собою основу типу аміну, таку як солі літію, натрію або калію моно або біс-заміщених алкільних або ароматичних амінів, силілалкільних або силілароматичних амінів. У конкретному варіанті реалізації винаходу сильна основа вибрана з групи, що складається з солей літію, натрію або калію діізопропіламіну, біс(триметилсиліл)аміну, діетиламіну та диметиламіну. В іншому варіанті реалізації винаходу сильна основа вибрана з групи, що складається з солей літію, натрію та калію біс(триметилсиліл)аміну. Більш переважно, сильна основа вибрана з групи, що складається з діізопропіламіду літію, біс(триметилсиліл)аміду літію та діетиламіду літію. Більш переважно, основа являє собою діізопропіламід літію. [00071] Реакцію зазвичай здійснюють при низькій температурі. В окремому варіанті реалізації винаходу температура реакції становить близько 0- -80 °C. В іншому варіанті реалізації винаходу температура реакції становить близько -20- -80 °C. В більш переважном варіанті реалізації винаходу температура реакції становить близько -50- -80 °C. В іншому переважном варіанті реалізації винаходу температура реакції становить близько -70- -80 °C. [00072] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули V, що включає такі етапи: 1) приведення в контакт сполуки формули VII зі сполукою формули VIIa, як описано раніше для отримання сполуки формули VI; 30 та 2) відновлення сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, як описано раніше для отримання сполуки формули V. 35 В окремому варіанті реалізації винаходу етапи 1-2 можуть бути скорочені. [00073] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули IV, який включає такі етапи: 1) приведення в контакт сполуки формули VII зі сполукою формули VIIa, як описано раніше для отримання сполуки формули VI; 11 UA 115455 C2 2) відновлення сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, як описано раніше для отримання сполуки формули V; 5 10 15 20 та 3) зняття захисту азетидинільного кільця сполуки формули V, як описано раніше для отримання сполуки формули IV. Зокрема, можуть бути скорочені будь-яка комбінація етапів 1-3 або всі етапи. Більш переважно, скорочують етапи 2 та 3. [00074] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули III, який включає такі етапи: 1) приведення в контакт сполуки формули VII зі сполукою формули VIIa, як описано раніше для отримання сполуки формули VI; 2) відновлення сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, як описано раніше для отримання сполуки формули V; 3) зняття захисту азетидинільного кільця сполуки формули V, як описано раніше для отримання сполуки формули IV; 12 UA 115455 C2 4) приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою формули IVa, як описано раніше для отримання сполуки формули III. 5 10 15 Зокрема, можуть бути скорочені будь-яка комбінація етапів 1-4 або всі етапи. Більш переважно, скорочують етапи 2-4. [00075] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули II, який включає такі етапи: 1) приведення в контакт сполуки формули VII зі сполукою формули VIIa, як описано раніше; 2) відновлення сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, як описано раніше, для отримання сполуки формули V; 3) зняття захисту азетидинільного кільця сполуки формули V, як описано раніше, для отримання сполуки формули IV; 4) приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою формули IVa, як описано раніше, для отримання сполуки формули III; 13 UA 115455 C2 та 5) гідрування сполуки формули III, як описано раніше, для отримання сполуки формули II. 5 10 Можуть бути скорочені будь-яка комбінація етапів 1-5 або всі етапи. Більш переважно, скорочують етапи 2-5. [00076] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I", який включає такі етапи: 1) приведення в контакт сполуки формули VII зі сполукою формули VIIa, як описано раніше, для отримання сполуки формули VI; 2) відновлення сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, як описано раніше, для отримання сполуки формули V; 15 3) зняття захисту азетидинільного кільця сполуки формули V, як описано раніше, для отримання сполуки формули IV; 14 UA 115455 C2 4) приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою формули IVa, як описано раніше, для отримання сполуки формули III; 5) гідрування сполуки формули III, як описано раніше, для отримання сполуки формули II; 5 10 15 та 6) приведення в контакт сполуки формули II зі сполукою формули IIa, як описано раніше, для отримання сполуки формули I". Зокрема, можуть бути скорочені будь-яка комбінація етапів 1-6 або всі етапи. Більш переважно, скорочують етапи 2-5. [00077] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I", який включає такі етапи: (a) гідрування сполуки формули III, як описано раніше, для отримання сполуки формули II; та (b) приведення в контакт сполуки формули II зі сполукою формули IIa, як описано раніше, для отримання сполуки формули I. 15 UA 115455 C2 5 Зокрема, можуть бути скорочені етапи (a) та (b). [00078] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I", який включає такі етапи: (a) приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою формули IVa, як описано раніше, для отримання сполуки формули III; (b) гідрування сполуки формули III, як описано раніше, для отримання сполуки формули II; 10 15 та (c) приведення в контакт сполуки формули II зі сполукою формули IIa, як описано раніше, для отримання сполуки формули I". Зокрема, можуть бути скорочені будь-яка комбінація етапів (a)-(с) або всі етапи. Більш переважно, скорочують етапи (a) та (b). [00079] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I", який включає такі етапи: (a) зняття захисту азетидинільного кільця сполуки формули V, як описано раніше, для отримання сполуки формули IV; 16 UA 115455 C2 (b) приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою формули IVa, як описано раніше, для отримання сполуки формули III; 5 (c) гідрування сполуки формули III, як описано раніше, для отримання сполуки формули II; та (d) приведення в контакт сполуки формули II зі сполукою формули IIa, як описано раніше, для отримання сполуки формули I". 10 15 Зокрема, можуть бути скорочені будь-яка комбінація етапів a)-d) або всі етапи. Більш переважно, скорочують етапи (a) та (c). [00080] В іншому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I", який включає такі етапи: a) приведення в контакт сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, як описано раніше; b) зняття захисту азетидинільного кільця сполуки формули V, як описано раніше; 17 UA 115455 C2 c) приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою формули IVa, як описано раніше; d) гідрування сполуки формули III, як описано раніше; 5 10 15 та e) приведення в контакт сполуки формули II зі сполукою формули IIa, як описано раніше, для отримання сполуки формули I". Зокрема, можуть бути скорочені будь-яка комбінація етапів (a)-(e) або всі етапи. Більш переважно, скорочують етапи (a)-(d). [00081] В додатковому варіанті реалізації даний винахід пропонує спосіб отримання сполуки формули I, отриманої будь-яким зі способів та умов, зазначених вище. [00082] Додатковий аспект даного винаходу пропонує сполуку формули VI; де PG являє собою амінозахисну групу. В окремому варіанті реалізації винаходу PG являє собою трет-бутилоксикарбоніл (Boc). [00083] Додатковий аспект даного винаходу пропонує сполуку формули V: 18 UA 115455 C2 де PG являє собою амінозахисну групу. В окремому варіанті реалізації винаходу PG являє собою трет-бутилоксикарбоніл (Boc). [00084] Додатковий аспект даного винаходу пропонує сполуку формули IV: 5 [00085] Додатковий аспект даного винаходу пропонує сполуку формули III: [00086] Додатковий аспект даного винаходу пропонує сполуку формули II. 10 15 ДОДАТКОВІ ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ [00087] Даний винахід також включає такі додаткові варіанти реалізації винаходу. [00088] Варіант реалізації винаходу 1. Спосіб отримання сполуки формули I: де: A являє собою арилен або гетероарилен, необов'язково заміщений однією, двома, трьома 19 UA 115455 C2 6 5 10 15 7 8 9 або чотирма групами, вибраними з R , R , R та R , кожна з яких є незалежно вибраною з водню, галогену, алкілу(C1-C8), галогеналкілу(C1-C8), гідрокси, алкокси(C1-C6) та галогеналкокси(C1-C6); X являє собою алкіл, галоген, галогеналкіл(C1-C8) або галогеналкокси(C1-C6); 1 2 3 4 кожен з R , R , R та R незалежно являє собою гідроген, алкіл(C1-C8) або галогеналкіл(C1C8); 5 R являє собою гідроген, галоген або алкіл(C1-C8); що включає: 5 приведення в контакт сполуки формули II-1, де X і R визначені вище, та сполуки формули 10 11 IIa-1, де R являє собою F, Br, Cl або -OSO2-CF3 та R являє собою H або захисну групу в присутності сильної основи для отримання сполуки формули I. [00089] Варіант реалізації винаходу 2. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 1 або 2, де кожен з X та R5 у сполуці формули IIa-1 незалежно являє собою F, Cl, Br або I. [00090] Варіант реалізації винаходу 3. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 13, в якому X являє собою F, а R5 являє собою I. [00091] Варіант реалізації винаходу 4. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 13, в якому сполука формули II-1 являє собою сполуку формули II-2, 11 20 25 30 35 де R являє собою H або захисну групу, а Кільце A необов'язково заміщають однією, двома, 6 7 8 9 трьома або чотирма групами, вибраними з R , R , R та R , кожна з яких незалежно вибрана з галогену, алкілу(C1-C8), галогеналкілу(C1-C8), алкокси(C1-C6) та галогеналкокси(C1-C6). [00092] Варіант реалізації винаходу 5. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 14, в якому сполука формули II-1 являє собою сполуку формули II-3, 11 10 12a де R є таким, як визначено вище; R являє собою F, Cl, Br, I або OSO2CF3; і кожен з R та R незалежно являє собою F, Cl, Br, I, алкіл, галогеналкіл, алкокси або галогеналкокси. 10 [00093] Варіант реалізації винаходу 6. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 5, де R у 12a 12b сполуці формули II-3 являє собою F, Cl, Br або I, а кожен з R та R незалежно являє собою F, Cl, Br, алкіл, галогеналкіл, алкокси або галогеналкокси. [00094] Варіант реалізації винаходу 7. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 110 12a 12b 6, де R у сполуці формули II-3 являє собою F, а кожен з R та R незалежно являє собою F, Cl, алкіл або алкокси. [00095] Варіант реалізації винаходу 8. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 17, в якому сильна основа вибрана з групи, що складається з бутиллітію, трет-бутиллітію, солей літію, натрію або калію моно або біс-заміщених алкільних або ароматичних амінів та 12b 20 UA 115455 C2 5 10 силілалкільних або силілароматичних амінів. [00096] Варіант реалізації винаходу 9. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 18, в якому сильна основа вибрана з групи, що складається з солей літію, натрію або калію діізопропіламіну, біс(триметилсиліл)аміну, діетиламіну та диметиламіну. [00097] Варіант реалізації винаходу 10. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 1-9, в якому сильна основа являє собою біс(триметилсиліл)амід літію. [00098] Варіант реалізації винаходу 11. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 1-10, в якому реакцію здійснюють в присутності розчинника, що являє собою тетрагідрофуран. [00099] Варіант реалізації винаходу 12. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 1-11, в якому сполука формули IIa-1 являє собою сполуку формули II a; сполука формули II-1 являє собою сполуку формули I; а сполука формули I являє собою сполуку формули I". [000100] Варіант реалізації винаходу 13. Спосіб отримання сполуки формули II, що включає зняття захисту сполуки формули III, 15 20 25 30 35 в якому зняття захисту містить гідрування із застосуванням H2 в присутності гетерогенного каталізатора гідрування на основі перехідного металу або обробку хлоретилхлорформіатом в присутності MeCN або Na/NH3. [000101] Варіант реалізації винаходу 14. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 13, в якому гетерогенний каталізатор гідрування на основі перехідного металу вибирають з групи, що складається з каталізатора Ренея, Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd(OAc)2, Au/TiO2, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt/C та паладію(0), мікрокапсульованого в полісечовинну матрицю у вигляді 45-відсоткової суміші наночастинок паладію, близько 2 нм за розміром у воді, що містить 0,4 ммоль/г Pd (0) (на суху масу), причому питома маса містить масу води (NP Pd(0) Encat™ 30), або їхньої суміші. [000102] Варіант реалізації винаходу 15. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 14, в якому гетерогенний каталізатор гідрування на основі перехідного металу являє собою Pd/C. [000103] Варіант реалізації винаходу 16. Спосіб отримання сполуки формули III, що включає приведення в контакт сполуки формули IVa зі сполукою формули IV. [000104] Варіант реалізації винаходу 17. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 16 в присутності неорганічної основи, що являє собою гідроксид, фосфат або карбонат лужного або лужно-земельного металу. [000105] Варіант реалізації винаходу 18. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 16-17, в якому неорганічна основа вибрана з групи, що складається з LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NH4OH, RbOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, (NH4)2CO3 та K3PO4. [000106] Варіант реалізації винаходу 19. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 21 UA 115455 C2 16-18, в якому неорганічна основа являє собою K3PO4, K2CO3 або KOH. [000107] Варіант реалізації винаходу 20. Спосіб отримання сполуки формули IV, що включає зняття захисту сполуки формули V: 5 10 15 де PG являє собою амінозахисну групу, вибрану з групи, що складається з захисної FMoc, CBz або BOC. [000108] Варіант реалізації винаходу 21. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 20, в якому захисна група являє собою захисну групу BOC. [000109] Варіант реалізації винаходу 22. Спосіб отримання сполуки формули V, де PG являє собою амінозахисну групу, що включає відновлення сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, вибраного з групи, що складається з борогідридів. [000110] Варіант реалізації винаходу 23. Спосіб отримання сполуки формули VI, що включає приведення в контакт сполуки формули VII зі сполукою формули VII a в присутності основи, причому PG являє собою амінозахисну групу. [000111] Варіант реалізації винаходу 24. Спосіб отримання сполуки формули I’ 20 який включає такі етапи: 1) приведення в контакт сполуки формули VII зі сполукою формули VIIa для отримання сполуки формули VI; 22 UA 115455 C2 2) відновлення сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, вибраного з групи, що складається з борогідридів, для отримання сполуки формули V; 5 3) зняття захисту азетидинільного кільця сполуки формули V для отримання сполуки формули IV; 4) приведення в контакт сполуки формули IV зі сполукою формули IVa для отримання сполуки формули III; 10 15 5) гідрування сполуки формули III для отримання сполуки формули II; та 6) приведення в контакт сполуки формули II зі сполукою формули IIa для отримання сполуки формули I". 23 UA 115455 C2 [000112] Варіант реалізації винаходу 25. Спосіб отримання сполуки формули I", який включає приведення в контакт сполуки формули II та сполуки формули II a в присутності сильної основи для отримання сполуки формули I". 5 10 [000113] Варіант реалізації винаходу 26. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 25, що додатково включає етап гідрування сполуки формули III для отримання сполуки формули II. [000114] Варіант реалізації винаходу 27. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 26, що додатково включає етап вступу в реакцію сполуки формули IV зі сполукою формули IVa для отримання сполуки формули III. [000115] Варіант реалізації винаходу 28. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 27, що додатково включає етап зняття захисту азетидинільного кільця сполуки формули V. 15 [000116] Варіант реалізації винаходу 29. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 28, що додатково включає відновлення сполуки формули VI за допомогою відновлюючого засобу, вибраного з групи, що складається з борогідридів, для отримання сполуки формули V. 24 UA 115455 C2 [000117] Варіант реалізації винаходу 30. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 29, що додатково включає приведення в контакт сполуки формули VII зі сполукою формули VII a в присутності основи. 5 [000118] Варіант реалізації винаходу 31. Сполука, що являє собою: (VI), де PG являє собою захисну групу; 10 (V), де PG являє собою амінозахисну групу; (IV); або (III). 15 25 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 3035 40 45 50 55 60 [000119] Варіант реалізації винаходу 32. Сполука за варіантом реалізації винаходу 31, де PG у сполуці формул VI та V являє собою BOC. Синтез [000120] Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані за допомогою методик синтезу, описаних нижче. Вихідні матеріали та реагенти, що застосовують при отриманні цих сполук, або доступні від коммерційних постачальників, таких як Sigma Aldrich Chemical Co. (Мілуокі, Віс.) або Bachem (Торранс, Каліф.), або отримують за допомогою способів, відомих спеціалістам у даній галузі техніки за наступними методиками, викладеними у довідниках, таких як Fieser и Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley и Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 и Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley и Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley и Sons, 4th Edition) та Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Зазначені схеми тільки ілюструють деякі способи, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки за даним винаходом, а різні модифікації зазначених схем, описувані в даному описі, можуть бути здійснені і будуть запропоновані фахівцям у даній галузі техніки. Вихідні матеріали та інтермедіати реакції можуть бути, при необхідності, виділені та очищені із застосуванням звичайних способів, у тому числі, але без обмеження ними, фільтруванням, перегонкою, кристалізацією, хроматографією і тому подібними. Такі матеріали можуть бути охарактеризовані із застосуванням звичайних величин, у тому числі фізичних констант та спектральних даних. [000121] Якщо не вказано інше, реакції, описані в даному документі, проходять при атмосферному тиску та в температурному діапазоні від близько -78ºC до близько 150ºC, більш переважно, від близько 0ºC до близько 125ºC і, найбільш переважно, за температури близько комнатної (або навколишнього середовища), напр., близько 20ºC. Якщо не вказано інше (наприклад, у випадку гідрування), всі реакції здійснюють в атмосфері азоту. [000122] Сполуки, розкриті та заявлені в даному документі, мають у своїй структурі асиметричні атоми вуглецю або четвертинні атоми азота та можуть бути отримані за допомогою синтезів, описаних у даному документі, як у вигляді окремих стереоізомерів, рацематів, так і у вигляді сумішей енантіомерів та діастереомерів. Сполуки також можуть існівати у вигляді геометричних ізомерів. Всі вказані окремі стереоізомери, рацемати та їхні суміші і геометричні ізомери призначені для того, щоб знаходитися в межах обсягу даного винаходу. [000123] Деякі зі сполук за даним винаходом можуть існувати у вигляді таутомерів. Наприклад, якщо присутні кетон або альдегід, молекула може існувати в енольній формі; якщо присутній амід, то молекула може існувати у вигляді імідокислоти; а якщо присутні енаміни, молекула може існувати у вигляді іміну. Всі подібні таутомери знаходяться в межах обсягу цього винаходу. [000124] Способи отримання та/або розподілення та виділення окремих стереоізомерів з рацемічних сумішей або нерацемічних сумішей стереоізомерів добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, оптично активні (R)- та (S)- ізомери можуть бути отримані із застосуванням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або розв'язуватися із застосуванням звичайних способів. Енантіомери (R- та S-ізомери) можуть бути розв'язані за допомогою способів, відомих спеціалістам у даній галузі техніки, наприклад, за допомогою: утворення з діастереомерних солей або комплексів, які можливо розділити, наприклад, за допомогою кристалізації; за допомогою утворення з діастереоселективних похідних, які можуть бути розділені, наприклад, за допомогою кристалізації; селективної реакції одного з енантіомерів з енантіомерспецифічним реагентом, наприклад, ферментативного окиснення або відновлення з наступним розділенням модифікованих та немодифікованих енантіомерів; або газо-рідинної або рідинної хроматографії в хіральному середовищі, наприклад, на хіральній підкладці, наприклад, двоокису кремнію зі зв'язаним хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника. Слід розуміти, що там, де бажаний енантіомер перетворять в іншу хімічну структуру відповідно до однієї з методик розподілення, описаних вище, для того щоб звільнити необхідну енантіомерну форму, може знадобитися ще один етап. Крім того, окремі енантіомери можуть бути синтезовані за допомогою асиметричного синтезу із застосуванням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або за допомогою перетворення одного енантіомера на інший за допомогою асиметричного перетворення. У випадку суміші енантіомерів, збагаченої певним енантіомером, енантіомер переважаючого компонента може бути додатково збагаченим (із супутньою втратою виходу) за допомогою перекристалізації. [000125] Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати як у несольватованих, так і в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібні. Загалом, сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим 26 UA 115455 C2 5 10 15 20 25 30 формам для цілей за даним винаходом. [000126] Способи за даним винаходом можуть бути реалізовані у вигляді напівбезперервних або безперервних способів, більш переважно, у вигляді безперервних способів. [000127] Цей винахід, як описано вище, якщо не вказано інше, може бути здійснено в присутності розчинника або суміші двох або більше розчинників. Зокрема, розчинник являє собою водний або органічний розчинник, такий як етероподібний розчинник (напр., тетрагідрофуран, метилтетрагідрофуран, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер або дибутиловий етер), аліфатичний вуглеводневий розчинник (напр., гексан, гептан або пентан), насичений аліциклічний вуглеводневий розчинник (напр., циклогексан або циклопентан) або ароматичний розчинник (напр., толуен, о- м- або п-ксилен або трет-бутилбензен) або їхня суміш. [000128] Вихідні матеріали та реагенти, які не мають свого шляху синтезування, явним чином розкритого в даному документі, як правило, доступні з комерційних джерел або можуть бути легко отримані із застосуванням способів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки. [000129] Загалом, номенклатура, використовувана в даній заявці, заснована на AUTONOMTM 2000, комп'ютерній системі від Beilstein Institute для генерування систематичної номенклатури IUPAC. Хімічні структури, наведені в даному документі, були підготовлені із застосуванням MDL ISIS ™, версія 2.5 SP5. Будь-яка відкрита валентність, що з'являється на атомі вуглецю, кисню або азоту в структурах у даному документі, вказує на наявність атома водню. [000130] Сполуки формули I, переважно, сполука формули I', можуть бути отримані таким чином, як проілюстровано на Схемі 1. Реакція коммерційно доступного (3S, 5R, 8aS)-3-фенілгексагідрооксазолo[3,2-a]піридинкарбонітрилу VIIa із коммерційно доступним трет-бутил-3-оксо1-азетидинкарбоксилатом VII в присутності основи забезпечує сполуку VI. Сполуку VI обробляють гідридвідновлюючим засобом, таким як ціаноборогідрид натрію, в присутності кислоти, після чого обробляють водним гідроксидом натрію, для того щоб забезпечити сполуку V. Зняття захисту V із застосуванням кислоти дає сполуку IV, яку з'єднують з хлорангідридом IV a в присутності каталітичної кількості піридину, для того щоб забезпечити III. Гідрування III забезпечує похідні піперидину II. В результаті цього зв'язування II з 2-флуор-4-йоданіліном IIa забезпечує необхідну сполуку. Схема 1 [000131] Подальші приклади наводять з метою додаткового ілюстрації, і вони не призначені для обмеження обсягу заявленого винаходу. 27 UA 115455 C2 Приклад 1 Синтез трет-бутилового естеру 3-((3S, 5R, 8aS)-5-ціано-3-фенілгексагідрооксазолo[3,2a]піридин-5-іл)-3-гідрокси-азетидин-1-карбонової кислоти 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [000132] Суміш (3S, 5R, 8aS)-3-фенілгексагідрооксазолo[3,2-a]піридинкарбонітрилу (20,0 г, 87,6 ммоль, 1,0 екв.) та диметилтетрагідропіримідону (DMPU, 11,3 г, 87,6 ммоль, 1,0 екв.) в THF (95,1 мл) перемішували протягом 10 хвилин, до тих пір, поки не отримували прозорий розчин. Суміш потім охолоджували до від -70 до -80 °C та додавали діізопропіламід літію (28 % р-н в гептані, THF та етилбензені) (35,2 г, 92 ммоль, 1,05 екв.) протягом 30 хв, підтримуючи внутрішню температуру від -70 до -80 °C. Після завершення додавання суміш перемішували при від -70 до -80 °C протягом додаткових 2 год., з наступним дозуванням розчину трет-бутилового естеру 3-oксо-азетидин-1-карбонової кислоти (16,2 г, 94,6 ммоль, 1,08 екв.) в THF (16,4 г) протягом 30 хв, підтримуючи внутрішню температуру від -70 до -80 °C. Після завершення дозування реакційну суміш перемішували при від -70 до -80 °C протягом 1 год. [000133] В окремій колбі готували розчин хлориду натрію (10,3 г), деіонізованої води (103,0 г) та оцтової кислоти (5,29 г, 87,6 ммоль, 1,0 екв.) і охолоджували до 0 °C. Реакційну суміш дозували на охолоджуючій суміші протягом 30 хв при підтриманні внутрішньої температури менше ніж 10 °C. Колбу з реакційною сумішшю промивали THF (26,7 г), а миючий розчин поєднували з погашеною сумішшю. Після інтенсивного перемішування протягом 20 хв при 5 °C помішування зупиняли, а шари залишали для розділення. Нижній водний шар відкидали. До органічного шару додавали етилацетат (61,8 г) та деіонізовану воду (68,5 г). Після інтенсивного перемішування при 5 °C протягом 10 хвилин перемішування зупиняли, шари залишали для розділення та відкидали нижній водний шар. Методику промивання повторювали ще раз з деіонізованої водою (68,5 г). [000134] Органічний шар концентрували при зниженому тиску (температура сорочки становила близько 40-45 °C, тиск = 200-180 мбар) до загального об'єму близько 120 мл дистиляту, в результаті чого збирали жовтуватий розчин. Вакуум випускали та додавали гептан (102,0 г) протягом 10 хв. Дистилювання продовжували при зниженому тиску (температура сорочки становила близько 35-40 °C, тиск становив близько 250-110 мбар) за допомогою додавання гептану (177 г) з такою швидкістю, що залишковий об'єм підтримували постійним. Після 10 хв дистилювання отримували густу суспензію, яку перемішували. Вакуум випускали та додавали ізопропанол (10,2 г) протягом 15 хв при 35 °C. Суспензію нагрівали до 45 °C та перемішували протягом 30 хв. Після цього суспензію охолоджували до 0 °C протягом 2 год. та витримували при 0 °C протягом 1 год. Суспензію фільтрували через скляний фільтр. Колбу та фільтрувальний осад промивали попередньо охоложденим (до близько 5 °C) гептаном (46,6 г), а вологий осад сушили протягом ночі при 40 °C при зниженому тиску до постійної ваги для отримання вказаної в заголовку сполуки у вигляді злегка бежевих кристалів. Чистота ВЕРХ: 91,9 %-площ. Тпл. (DSC): екстрапольований пік: 151,80 °C. 1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 7,307,50 (м, 5 H), 4,17-4,27 (м, 3 H), 3,94-4,01 (м, 2 H), 4,11-4,1 (м, 2 H), 4,09 (д, 1 H), 3,95 (д, 1 H), 3,87 (дд, 1 H), 3,76 (дд, 1 H), 3,54-3,70 (ш, 1 H), 2,85-3,03 (ш, 1 H), 2,18-2,25 (м, 1 H), 2,12 (ш, 1 H), 1,97-2,04 (м, 1 H), 1,85-1,94 (м, 1 H), 1,61-1,79 (м, 3 H), 1,41 (с, 9 H). МС (ЕУ): м/з = 400,48 ([M+H]+, 100 %). Приклад 2 Синтез трет-бутилового естеру 3-гідрокси-3-[(S)-1-((S)-2-гідрокси-1-фенілетил)-піперидин-2іл]азетидин-1-карбонової кислоти [000135] Суміш трет-бутилового естеру 3-((3S, 5R, 8aS)-5-ціано-3фенілгексагідрооксазолo[3,2-a]піридин-5-іл)-3-гідроксиазетидин-1-карбонової кислоти (12,0 г, 28