Спосіб хіміопрофілактики раку передміхурової залози

1. Спосіб попередження канцерогенезу передміхурової залози, який передбачає введення суб'єкту-ссавцю фармацевтичного препарату, який містить хіміопрофілактичний агент, що має формулу: C2 2 (19) 1 3 74532 4 та/добу вищезгаданого хіміопрофілактичного аген17. Спосіб за п. 16, де вищезгаданий суб'єкт має та. доброякісну гіперплазію передміхурової залози, 16. Спосіб за п. 1, де вищезгаданий суб'єкт має внутрішньо епітеліальну неоплазію передміхурової підвищений ризик розвитку раку передміхурової залози (PIN) або високий рівень, що відхиляється залози. від норми, специфічного для передміхурової залози антитіла (PSA), яке циркулює в кровотоці. Даний винахід відноситься до хіміопрофілактики раку передміхурової залози та, більш конкретно, до способу введення суб'єкту ефективної дози агенту для попередження рецидиву, пригнічення або інгібування канцерогенезу передміхурової залози. Рак передміхурової залози є одним з ракових захворювань, які найбільш часто зустрічаються, серед чоловіків у Сполучених Штатах, причому кожний рік діагностуються сотні тисяч нових випадків раку передміхурової залози. На жаль, було виявлено, що більше шістдесяти процентів випадків раку передміхурової залози, які знову діагностуються, є патологічно запущеними, з неможливістю вилікування та печальним прогнозом. Один з підходів до цієї проблеми заключається у більш ранньому виявленні раку передміхурової залози з використанням програм скринінгу (дослідження груп безсимптомних хворих звичайно недорогими діагностичними тестами для виявлення осіб з високою вірогідністю наявності раку передміхурової залози) та, таким чином, зменшенні числа пацієнтів з запущеним раком передміхурової залози. Інша стратегія складається в розробці лікарських засобів для попередження раку передміхурової залози. Одна третина всіх чоловіків у віці старше 50 років має латентну (скриту) форму раку передміхурової залози, яка може бути активована в клінічну форму раку передміхурової залози, яка загрожують життю. Було показано, що частота латентних пухлин передміхурової залози істотно збільшується з кожним десятиріччям життя від 50 років (5,3-14%) до 90 років (40-80%). Число людей з латентним раком передміхурової залози є однаковим у всіх культурах, етнічних групах та расах, проте частота зустрічаємості клінічно агресивного раку є помітно різною. Це припускає, що фактори оточуючого середовища можуть грати роль в активації латентного (скритого ) раку передміхурової залози, таким чином, розробка методів хіміопрофілактики проти раку передміхурової залози може мати найбільш загальний вплив як в медичному, так й економічному плані проти раку передміхурової залози. Внаслідок високої частоти захворювань та летальності раку передміхурової залози настійно необхідна розробка способів хіміопрофілактики проти цього руйнівного захворювання. Розуміння факторів, які сприяють канцерогенезу передміхурової залози, в тому числі ініціації, активації та прогресуванню раку передміхурової залози, забезпечить молекулярно-механічні ключі по відношенню до прийнятних моментів утручання для попередження або зупинки канцерогенного процесу. Нові новаторські підходи настійно потребують ся як на рівні фундаментальної науки, так і на клінічному рівні для зменшення частоти захворювань раком передміхурової залози, а також для зупинки або індукції регресу латентного раку передміхурової залози. Оскільки частота захворювань раком передміхурової залози посилюється драматично в одному й тому ж віці при протистоянні людей іншим конкуруючим причинам смертності, просто уповільнення прогресування аденокарценоми передміхурової залози може бути як більш прийнятною, так і стратегією охорони здоров'я, яка зберігає витрати. Були прийняті різні підходи для хіміопрофілактики раку передміхурової залози. У статті Greenwald, "Expanding Horizons in Breast and Prostate Cancer Prevention and Early Detection", J.Cancer Education, 1993, Vol.8, No 2, pages 91-107 обговорюється дослідження інгібіторів 5 редуктази, таких як фінастерид, для попередження раку передміхурової залози. У статті Brawley et al., "Chemoprevention of Prostate Cancer", Urology, 1994, Vol.43, No.5 також згадуються інгібітори 5 редуктази, а також дифторметилорнітин та ретиноіди в якості потенціальних хіміопрофілактичних агентів. В роботі Keloff et al., "Introductory Remarks: Development of Chemopreventive Agents for Prostate Cancer", Journal of Cellular Biochemistry, 1992, Supplement 16H 1-8 описані преклінічні дослідження семи агентів: ало-транс-N-(4гідроксифеніл)ретинаміда, дифторметилорнаітина, дегідроепіандростерона, ліарозола, ловестатина, олтіпраза та фінастерида. В роботі Lucia et al., "Chemopreventive Activity of Tamoxifen, N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide, and the Vitamin D Analogue Ro24-553 1 for Androgenpromoted Carcinomas of the Rat Seminal Vesicle and Prostate" Cancer Research, 1995, Vol.55, pages 5621-5627 інформується про хіміопрофілактику карцином передміхурової залози у пацюків Lobund-Wistar тамоксифеном, модифікатором естрогенної відповідної реакції. Як обговорюється в Potter et al., "A mechanistic hypothesis for DNA adduct formation by tamoxifen following hepatic oxidative metabolism", Carcinogenesis, 1994, Vol.15, No.3, pages 439-442, тамоксифен викликає канцерогенність (онкогенність) у пацюків, яка пов'язана з утворенням ковалентних ДНК-аддуктів. Ця стаття інформує також, що аналог тамоксифену, тореміфен, який виявляє набагато нижчий рівень утворення ДНК-аддукту у печінці, ніж тамоксифен, являється неканцерогенним. Тореміфен є прикладом трифенілалкенової сполуки, яка описана в Патентах Сполучених Шта 5 74532 6 тів №№4696949 та 5491173, Toivola et al., описи яких включені тут в якості посилання. Парентеральне та локальне (місцеве) введення суб'єктамссавцям композицій, які містять тореміфен, описані в Патенті Сполучених Штатів №5571534, Jalonen et а], та в Патенті Сполучених Штатів №5605700, DeGregorio et al., описи яких включені тут в якості посилання. Композиції, які містять тореміфен, призначені для реверсії(обертання) множинної стійкості ракоде R1 і R2 можуть бути однаковими або різнивих клітин до цитотоксичних лікарських засобів, ми та означають Η або ОН, R3 означають описані в Патенті Сполучених Штатів №4990538, OCH2CH2NR4R5, Harris et al., опис якого включено тут в якості посиде R4 і R5 можуть бути однаковими або різнилання. Патенти Сполучених Штатів №№5595722 ми та означає Η або алкільну групу з приблизно 1 та 5599844, Grainger et al., описи яких включені тут 4 атомів вуглецю; в якості посилання, описують способи ідентифіката його фармацевтично придатних носіїв, розції агентів, які збільшують рівні TGFP, та перорачинників, солей, складних ефірів або N-оксидів та льного введення композицій, які містять активатоїх сумішей. ри TGFP та стимулятори продукування TGFP, для Даний винахід забезпечує безпечний та ефекпопередження або лікування станів, які характеритивний спосіб пригнічення або інгібування латентзуються проліферацією клітин гладеньких м'язів, ного раку передміхурової залози та, зокрема, защо відхиляється від норми, наприклад, травми стосовується для лікування суб'єктів, які мають судин. Описані агенти для збільшення рівнів TGFP підвищений ризик розвитку раку передміхурової включають до себе тамоксифен та його аналог залози, наприклад, суб'єктів, що мають внутріштореміфен. ньоепітеліальну неоплазію (PIN) або високий ріПатенти Сполучених Штатів з номерами вень, який відхиляється від норми, циркулюючого 5629007 та 5635197, Audia et al., описи яких вклюв кровотоці антитіла, що специфічне для передмічені тут в якості посилання, описують спосіб попехурової залози (PSA), або суб'єктів, які мають в редження розвитку раку передміхурової залози у сімейному анамнезі рак передміхурової залози. випадку ризику розвитку цього раку, наприклад, у Фігура 1: Графік, який ілюструє хіміопрофілакпацієнта, який має доброякісну гіперплазію передтичні ефекти тореміфену в моделі TRAMP. міхурової залози, шляхом введення цьому пацієнФігура 2А-2С: Н&Е-зрізи, які ілюструють клітиту сполуки октагідробензо[f]хінолін-3-она. ни вентральної передміхурової залози у здорових Патент Сполучених Штатів №5595985, Labrie, мишей та карциноми передміхурової залози у миопис якого включено тут в якості посилання, також шей TRAMP, що включені до цього дослідження. описує спосіб лікування доброякісної гіперплазії Фігура 3: Дія тореміфену на розвиток вентразалози з використанням інгібітору 5 -редуктази та льної передміхурової залози в мишей TRAMP. сполуки, яка пов'язується з рецепторами андрогеФігура 4: Дія тореміфену на появу пухлини у ну та блокує доступ до них. Одним з прикладів мишей TRAMP. сполук, які блокують рецептори андрогену, є флуФігура 5: Дія тореміфену на розвиток пухлини тамід. на моделі TRAMP Патенти Сполучених Штатів з номерами Фігура 6А-6В: Порівняння дїі плацебо з дією 4329364 та 4474813, Nen et al., описи яких вклютореміфену на ріст пухлини. чені тут в якості посилання, описують фармацевДаний винахід відноситься до 1) способу потичні препарати, які містять флутамід, для затримпередження канцерогенезу передміхурової залози; ки та/або попередження появи раку 2) способам пригнічення або інгібування раку пепередміхурової залози. Такий препарат може бути редміхурової залози; 3) способам зменшення риу формі капсули, таблетки, супозиторію або елікзику розвитку раку передміхурової залози та 4) сиру. Не дивлячись на ці розробки, існує стійка способам збільшення коефіцієнту виживання супотреба в агентах та способах, які ефективні для б'єкту з використанням хіміопрофілактичного агенпопередження раку передміхурової залози. Даний ту для передміхурової залози, тореміфену, його винахід направлено на задовільнення цієї потреаналогів та метаболітів. би. Як показано тут, тореміфен є хіміопрофілактиДаний винахід відноситься до хіміопрофілакчним агентом передміхурової залози. В наведених тики раку передміхурової залози та, більш конкретут експериментах, передміхурові залози фактичтно, до способу введення суб'єкту ефективної дози но розсікали та оцінювали як гістологічно, так і за хіміопрофілактичного агенту, тореміфену, та його допомогою аналізу тотального препарату. Тореаналогів або метаболітів для попередження рециміфен тестували також по відношенню до лікувандиву, лікування, пригнічення або інгібування кання раку передміхурової залози шляхом обробки церогенезу (онкогенезу) передміхурової залози. ксенотрансплантатів LNCaP в "голих" мишей (безДаний винахід відноситься до способу попетимусних мишей з мутацією nude). Як вказано, ці редження канцерогенезу передміхурової залози. дані є дуже драматичними: тореміфен не тільки Даний винахід включає в себе введення суб’єктуінгібував ріст, але фактично був здатний викликати ссавцю фармацевтичного препарату хіміопрофірегрес (зворотній розвиток) пухлин. лактичного агенту, який має формулу: Даний винахід відноситься до способу попе 7 74532 8 редження канцерогенез} передміхурової залози. ними. Даний винахід включає до себе введення суб'єктуДаний винахід також відноситься до застосуссавцю фармацевтичного препарату хіміопрофівання аналогів тореміфену або їх метаболітів, які лактичного агенту, який має формулу: добре відомі спеціалістам в даній області. Іншими прикладами хіміопрофілактичних агентів формули (1) є наступні: 4-хлор-1,2-дифеніл-1-[4-[2-(Nметиламіно)етокси]феніл]-1-бутен; 4-хлор-1,2дифеніл-1-[4-[2-(N,N-диетиламіно)етокси]феніл]-1бутен; 4-хлор-1,2-дифеніл-1-[4(аміноетокси)феніл]-1-бутен; 4-хлор-1-(4гідроксифеніл)-1-[4-[2-(N,Nдиметиламіно)етокси]феніл]-2-феніл-1-бутен; 4хлор-1-(4-гідроксифеніл)-1-[4-[2-(Nметиламіно)eтокси]феніл]-2-феніл-1-бутен та 4хлор-1,2-біс(4-гідроксифеніл)-1-[4-[2-(N,NДе R1 і R2 можуть бути однакові або різні та диметиламіно)етокси]феніл]-2-феніл-1-бутен. означають Η або ОН2R3 означає OCH2CH2NR4R5, Даний винахід включає в себе чисті (Z) і (Е)де R4 і R5 можуть бути однакові або різні, означаізомери цих сполук та їх суміші, а також чисті ють Η або алкільну групу із, приблизно, 1-4 атомів (RR,SS) - і (RS,SR) - пари енантіомерів та їх сумівуглецю; та його фармацевтично придатних носія, ші. розчинників, солей, складних ефірів або N-оксидів Сполуки-агенти формули (1) можуть бути та їх сумішей. отримані у відповідності з процедурами, які описаДаний винахід відноситься до застосування ні в процитованих вище Патентах Сполучених фармацевтичної композиції для попередження Штатів №№4696949 та 5491173, Toivola et al. рецидиву, пригнічення або інгібування канцерогеДаний винахід включає до себе фармацевтичнезу передміхурової залози або збільшення коено придатні солі амінозаміщених сполук з органічфіцієнт} виживання суб'єкту, який має рак передними та неорганічними кислотами, наприклад, лиміхурової залози, що містить хіміопрофілактичний монною кислотою та хлорводневою кислотою. агент, який має формулу: Даний винахід включає до себе також N-оксиди амінозамісників сполук формули (1). Фармацевтично придатні солі можуть бути також отримані із цих фенольних сполук обробкою неорганічними основами, наприклад, гідроксидом натрію. Можуть бути отримані також ефіри цих фенольних сполук з аліфатичними та ароматичними карбоновими кислотами, наприклад, ефіри оцтової кислоти та бензойної кислоти. Термін "фармацевтична композиція", який заДе R1 і R2 можуть бути однаковими або різнистосовується тут, означає терапевтично ефективні ми, означають Η або ОН2R3 означає кількості цього агенту разом з прийнятними розOCH2CH2NR4R5, де R4 і R5 можуть бути однаковичинниками, консервантами, солюбілізаторами, ми або різними, означають Η або алкільну групу із емульгаторами, ад'ювантом та/або носіями. "Теприблизно 1-4 атомів вуглецю, та його фармацеврапевтично ефективною кількістю" називають тут тично придатні носій, розчинники, солі, складні кількість, яка забезпечує терапевтичний ефект для ефіри або N-оксиди та їх суміші. конкретного стану та схеми введення. Такі компоДаний винахід відноситься до безпечного та зиції є рідкими або ліофілізованими або композиефективного способу пригнічення або інгібування ціями, які висушені іншим чином, та включають до латентного раку передміхурової залози та. зокресебе розчинники, що містять різні буфери (наприма, застосовується для лікування суб'єктів, які маклад, Трис-НСІ, ацетатний, фосфатний), з різними ють підвищений ризик розвитку раку передміхуроpH та іонною силою, добавки, так, як альбумін або вої залози, наприклад, суб'єктів, що мають желатин, для запобігання абсорбції на поверхнях, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, детергенти (наприклад, Твін 20, Твін 80, Плюронік внутрішньо епітеліальну неоплазію (PIN) або ріF68, солі жовчних кислот), агенти, що солюбілізувень, що відхиляється від норми, специфічного ють (наприклад, гліцерин, поліетилен-гліцерин), для передміхурової залози антитіла, яке циркулює антиоксиданти (наприклад, аскорбінову кислоту, в кровотоці (PSA), або суб'єктів, які мають у сімейметабісульфіт натрію), консерванти (наприклад, ному анамнезі рак передміхурової залози. тімерозал, бензиловий спирт, парабени), наповСполука 4-хлор-1,2-дифеніл-1-[4-[2-(N,Nнювачі або модифікатори тонічності (наприклад, диметиламіно)етокси]феніл]-1-бутен формули (1), лактозу, маніт), та передбачають ковалентне приде R1 і R2, кожний, означають Η та R4 і R5, кожний, єднання полімерів, таких як поліетиленгліколь, до означають метил, що називається тореміфеном. білка, коплексоутворення з іонами металів або Було показано, що тореміфен є безпечним та включення цього матеріалу в препарати або на ефективним в якості естрогенного або в якості препарати, які складаються з частинок полімерних антиестрогенного агенту в залежності від дози, яка сполук, таких як полімолочна кислота, полігліколєвикористовується. При введенні тореміфен має ва кислота, гідрогелі та й т.д., або в ліпосоми, мікдекілька метаболітів, які також є біологічно активроемульсії, міцели, одношарові або багатошарові 9 74532 10 везикули, "тіні" еритроцитів або сферобласти. Такі пофільних депо (наприклад, жирних кислотах, воскомпозиції будуть впливати на фізичний стан, розках, оліях). Цим винаходом охоплюються також чинність, стабільність, швидкість вивільнення in композиції із частинок, які вкриті полімерами (наvivo. Композиції регульованого або пролонгованоприклад, полоксамерами або полоксамінами), та го вивільнення включає до себе композицію в лісполука, яка пов'язана з антитілами проти тканинпофільних депо (наприклад, жирних кислотах, восно специфічних рецепторів, лігандів або антигенів ках, оліях). Цей винахід охоплює також композиції або пов'язана з лігандами тканинно специфічних з частинок, покриття полімерами (наприклад, порецепторів. локсамерами або полоксамінами). Інші варіанти Інші варіанти композицій цього винаходу композицій даного винаходу включають до себе включають до себе частинки, які складаються із зокрема форми захисних покриттів, інгібітори прозахисних покриттів, інгібіторів протеаз або поситеаз або посилювачі проникності для різних шляхів лювачів проникності для різних шляхів введення, в введення, в тому числі парентерального, легенетому числі парентерального, легеневого, інтранавого, інтраназального та перорального. В одному зального та перорального. Відомо, що сполуки, які варіанті фармацевтичну композицію вводять памодифіковані ковалентним приєднанням водорозрентерально, параканцерально (поблизу ракової чинних полімерів, таких як поліетиленгліколь, сопухлини), через слизову оболонку, через шкіру, полімери поліетиленгліколя та поліпропіленгліковнутрішньом'язово, внутрішньовенно, інтрадермаля, карбоксиметилцелюлоза, декстран, льно, підшкірно, внутрішньочеревинно, інтравентполівініловий спирт, полівінілпіролідон або поліприкулярно, інтракраніально та всередину пухлини. ролін, проявляють істотно більш тривалі періоди Далі, термін "фармацевтично придатний нонапіввиведення з крові після внутрішньовеної ін'єсій", що застосовується тут, добре відомий спеціакції, ніж відповідні немодифіковані сполуки лістам в даній області та включає до себе, але не [Abuchovski et al., 1981; Newmark et a I., 1982 і обмежується ними, 0,01-0,1Μ та переважно 0,05Μ Katre et al., 1987]. Такі модифікації можуть також фосфатний буфер або 0,8% сольовий розчин. збільшувати розчинність цієї сполуки у водному Окрім того, такі фармацевтично придатні носії морозчині, видаляти агрегацію, збільшувати фізичну жуть бути водними або неводними розчинами, та хімічну стабільність сполуки та сильно зменшусуспензіями та емульсіями. Прикладами неводних вати імуногенність та реактивність сполуки. В рерозчинників є пропіленгліколь, поліетиленгліколь, зультаті бажана біологічна активність in vivo може рослинні олії, такі як оливкова олія, та ін'єкційні бути досягнута введенням таких аддуктів полімерорганічні складні ефіри, такі як етилолеат. До водної сполуки менш часто або в більш низьких дозах, них носіїв відносяться вода, водно-спиртові розчианіж у випадку немодифікованої сполуки. ни, емульсії або суспензії, в тому числі сольовий Ще в одному варіанті фармацевтична компорозчин та забуферені середовища. Парентеральні зиція може бути доставлена в системі регульованосії включають до себе розчин хлориду натрію, ного вивільнення (пролонгованої дії). Наприклад, розчин Рінгера з декстрозою, декстрозу та хлорид агент може бути введений за допомогою внутрішнатрію, який містить лактат розчину Рінгера або ньовенної інфузії, імплантованого осмотичного нелетючі олії. Внутрішньовенні носії включають до насосу (помпи), трансдермального пластира, ліпосебе засоби для поповнення рідиною та поживнисом або іншими способами введення. В одному ми речовинами, засоби для поповнення електроліваріанті може бути використаний насос [див. тами, так як засоби на основі декстрози Рінгера, і Langer, supra; Sefton, CRC Crit.Ref.Biomed.Eng. т.п. Можуть бути присутні консерванти та інші до14:201 (1987)]; Buchwald et al., Surgery 88:506 бавки, такі як, наприклад, антимікробні агенти, (1980); Saudek et al., N.Engl. J.Med. 321:574 (1989). антиоксиданти, collating агенти, інертні гази і т.п. В іншому варіанті можуть бути використані поліТермін "ад'ювант" відноситься до сполуки або мерні матеріали. Ще в одному варіанті система суміші, які посилюють імунну відповідь на антиген. регульованого вивільнення може бути розміщена Ад'ювант може служити в якості тканинного депо, поблизу терапевтичної мішені, а саме, мозку, що яке повільно вивільнює антиген, а також в якості потребує, відповідно, поставки тільки частини сисактиватора лімфоїдної системи, яка неспецифічно темної дози [див., наприклад, Goodson, Medical посилює імунну відповідь [Hood et al., Immunology, Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, Second Ed., 1984, Benjamin/Cummings: Menlo Park, pp.115-138 (1984]. Переважно засіб регульованого California, p.384]. Часто первинна стимуляція одвивільнення вводять до суб'єкту поблизу місця ним тільки антигеном, при відсутності ад'юванту, небажаної імунної активації або пухлини. Інші сисне викликає гуморальної або клітинної відповіді. теми пролонгованої дії обговорюються в огляді Ад'юванти включають, але не обмежуються ними, Langer [Science 249: 1527-1533 (1990)]. повний ад'ювант Фрейнда, неповний ад'ювант Спосіб даного винаходу для попередження каФрейнда, сапонін, мінеральні гелі, такі як гідроксид нцерогенезу передміхурової залози передбачає алюмінію, поверхнево-активні речовини, так як введення суб'єкту-ссавцю фармацевтичного прелізолецитин, поліоли плуроніків, поліаніони, пеппарату, який містить хіміопрофілактичний агент тиди, олійні або вуглеводневі емульсії, гемоціаніни або його метаболіт або сіль. Фармацевтичний фісурели, динітрофенол та ад'ювант людини, що препарат може містити тільки хіміопрофілактичний потенційно застосовується, такий як BCG (bacille агент або може додатково містити фармацевтично Calmette-Guenn) і Corynebacterium parvum. Перепридатний носій та може бути в твердій або рідкій важно, ад'ювант є фармацевтично придатним. формі, такій як таблетки, порошки, капсули, грануКомпозиції регульованого або пролонгованого ли (шарики), розчини, суспензії, еліксири, емульсії, вивільнення включають до себе композицію в лігелі, креми або супозиторії, в тому числі ректальні 11 74532 12 та уретральні супозиторії. Фармацевтично придатпропіленгліколі або поліетиленгліколь, є переважні носії включають камеді, крохмалі, цукри, целюними рідкими носіями, зокрема, для ін'єкційних лозні матеріали та їх суміші. Фармацевтичний розчинів. препарат, який містить хіміопрофілактичний агент, Приготування фармацевтичних композицій, які може бути введений суб'єкту, наприклад, підшкірмістять активний компонент, добре відомий в цій ною імплантацією гранули; в іншому варіанті ця області. Звичайно такі композиції готують у вигляді гранули забезпечує пролонговане вивільнення аерозоля поліпептиду, який доставляється до нохіміопрофілактичного агенту на протязі деякого соглотки, або у вигляді ін'єкційних рідин, або у виперіоду часу. Цей препарат може бути також ввегляді рідких розчинів, або у вигляді суспензій, але дений внутрішньовенною, внутрішньоможуть бути також приготовані тверді форми, які артеріальною або внутрішньо м'язовою ін'єкцією придатні для розчинення або суспендування в рідкого препарату, пероральним введенням рідкорідини перед ін'єкцією. Препарат може бути також го або твердого препарату або локальним (місцеемульгований. Активний терапевтичний інгредієнт вим) нанесенням. Введення може також здійснючасто змішують з наповнювачами, які є фармацевватись з використанням ректального супозиторія тично придатними та сумісними з активним інгреабо уретрального супозиторію. Фармацевтичний дієнтом. Підходящими наповнювачами є, наприпрепарат може бути також парентеральною комклад, вода, сольовий розчин, декстроза, гліцерин, позицією; в одному варіанті ця композиція містить етанол й т.п. та їх комбінації. Окрім того, якщо баліпосому, яка включає до себе комплекс хіміопрожано, композиція може містити мінорні (невеликі) філактичного агенту, такого як, наприклад, торекількості допоміжних речовин, таких як зволожуючі міфен, та сполуки циклодекстрира, як описано в або емульгуючі агенти, агенти, які буферять pH, процитованому вище Патенті Сполучених Штатів які підвищують ефективність активного інгредієн№5571534, Jalonen et.а]. та. Фармацевтичні препарати цього винаходу моАктивний компонент може бути приготований жуть бути також приготовані відомими способами в якості композиції в нейтралізованих фармацеврозчинення, змішування, гранулювання або табтично активних формах солей. Фармацевтичо летування. Для перорального введення хіміопропридатні солі включають до себе кислотнофілактичні агенти або їх фізіологічно переносимі адитивні солі (утворені з вільними аміногрупами похідні, такі як молі, складні ефіри, N-оксиди й т.п., молекули поліпептиду або антитіл), які утворюзміщують з добавками, які звичайні для цієї мети, ються з неорганічними кислотами, такими, як натакими як носії, стабілізатори або інертні розчинприклад, хлорводнева або фосфорна кислота, або ники, та перетворюють загально прийнятними такими органічними кислотами, як оцтова, щавеспособами у форму, яка підходить для введення, лева, винна, мигдальна кислоти, й т.п. Солі, які таку як, наприклад, таблетки, таблетки з покритутворені з вільних карбоксильних груп, можуть тям, тверді або м'які желатинові капсули, водні, бути також утворені з неорганічних основ, таких як, спиртові або олійні розчини. Прикладами прийнятнаприклад, гідроксиди натрію, калію, амонію, каних інертних носіїв є загально прийняті основи для льцію або заліза (III), й таких органічних основ, як таблеток, такі як лактоза, сахароза або кукурудзяізопропіламін, триметиламін, 2-етиламіноетанол, ний крохмаль, в комбінації із пов'язуючими речогістидин, прокаїн й т.п. винами, такими, як аравійська камедь, кукурудзяДля локального введення на поверхні тіла з ний крохмаль, желатин, або з дезінтегруючими використанням, наприклад, кремів, гелів, краплин агентами, такими як кукурудзяний крохмаль, карй т.п., хіміопрофілактичні агенти або їх фізіологічтопляний крохмаль, альгінова кислота, або із рено переносимі похідні, такі як солі, складні ефіри, човиною, яка змащує, така як стеаринова кислота N-оксиди й т.п., готують й наносять у вигляді розабо стеарат магнію. Прикладами прийнятних олійчинів, суспензій або емульсій в фізіологічно приних носіїв є рослинні або тваринні олії, такі як содатному розчиннику з фармацевтично придатним няшникова олія або жир печінки риби. Препарати носієм або без носія. можуть бути приготовані у вигляді як сухих, так і В іншому варіанті активна сполука може досзволожених гранул. Для парентерального введентавлятись у везикулі, зокрема, ліпосомі [див. ня (підшкірної, внутрішньо венної, внутрішньо арLanger, Science 249:1527-1533 (1990); Treat ei al . теріальної або внутрішньо м'язової ін'єкції) хіміоLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and профілактичні агенти або їх фізіологічно Cancer, Lopes-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New переносимі похідні, такі як солі, складні ефіри, NYork, pp.353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid.. оксиди й т.п., перетворюють в розчин, суспензію pp.317-327; див. в цілому ibid]. або емульсію, якщо бажано, з речовинами, звиФармацевтичні композиції даного винаходу чайними та придатними для цієї мети, наприклад, застосовуються, зокрема, для лікування суб'єкту, солюбілізаторами або іншими допоміжними речощо має підвищений ризик розвитку раку передмівинами. Прикладами є: стерильні рідини, такі як хурової залози. До суб'єктів високого ризику відновода та олії, з додаванням або без додавання посяться, наприклад, суб'єкти, які мають доброякісну верхнево-активної речовини та інших фармацевгіперплазію передміхурової залози, внутрішньо тично придатних ад'ювантів. Прикладами олій є епітеліальну неоплазію (PIN) або високий рівень, олії нафтового, тваринного, рослинного або синтещо відхиляється від норми, специфічного для петичного походження, наприклад, арахісова олія, редміхурової залози антитіла, яке циркулює в кросоєва олія або мінеральна (вазелінова) олія. Взавотоці (PSA), або суб'єктів, які мають в сімейному галі, вода, сольовий розчин, водний розчин деканамнезі рак передміхурової залози. стрози та подібні розчини цукрів та гліколі, такі як Далі, хіміопрофілактичний агент для передмі 13 74532 14 хурової залози може вводитись в комбінації з інри здійснюють широкий діапазон пошкодження шими цитокінами або факторами росту, які вклюДНК, на рівні попередників ДНК, реплікації та репарації ДНК і збирання й підтримання хромосом. чають до себе, але не обмежуються ними :IFN Як може бути легко прийнято спеціалістом зі або , IFN- ; інтерлейкіни IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, звичайною кваліфікацією в даній області, способи IL-12, фактор некрозу пухлин (TNF) , TNF- , грата фармацевтичні композиції даного винаходу нулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Gпридатні, зокрема, для введення ссавцю, переваCSF), гранулоцитарно-макрофагальний CSF (GMжно людині. CSF); додаткові молекули, в тому числі члени суБіомаркерами проміжних кінцевих точок є зміперродини інтегринів та члени суперродини Ig, такі ни в тканині, що вимірюються, та які мають місце як. але не ті, що обмежуються ними, костимулюючі між ініціацією та розвитком явної неоплазії. ПроТ-клітини молекули LFA-1, LFA-3, CD22 і В7-1 і понується гіпотеза, що моделювання одного або ІСАМ-1. декількох біомаркерів проміжних кінцевих точок Хіміопрофілактичний агент може вводитись до хіміопрофілактичним агентом може відображати або після введення агента, який пошкоджує ДНК, з істинне інгібування канцерогенезу. Біомаркер був інтервалами від хвилин до тижнів. Протоколи та би підтверджений, якщо кінцева точка, частота способи відомі спеціалістам в цій області. Агенти, захворювання раком, була б також зменшена заякі пошкоджують ДНК, відомі спеціалістам в цій пропонованим хіміопрофілактичним агентом. Прообласті. Агенти, які пошкоджують ДІЖ, або фактоміжні біомаркери в раковому захворюванні можуть ри, що відомі спеціалістам в цій області, вони є бути класифіковані в наступні групи: гістологічні любою хімічною сполукою або способом обробки, маркери, маркери проліферації, диференціації та які індукують пошкодження ДНК при застосуванні біохімічні маркери. В любій стратегії хіміопрофіладо клітини. Такі агенти або фактори включають до ктики важливою вихідною точкою є доступність себе радіацію та хвилі, які індукують пошкодження гістологічно опізнаних та признаних передракових ДНК, такі як гама-опромінення, рентгенівські хвилі, пошкоджень. Для передміхурової залози можлиУФ-опромінення, мікрохвилі, електронні емісії й вим гістологічним маркером є внутрішньо епітеліт.п. Різноманітні хімічні сполуки, також описані як альна неоплазія передміхурової залози (PIN), яка "хіміопрофілактичні агенти", функціонують, індукує передраковим попередником аденокарциноми ючи пошкодження ДНК, та всі вони, як розуміється, передміхурової залози. PIN з'являється у вигляді застосовуються в описаних тут комбінованих спопроліферації, яка відхиляється від норми, в протособах лікування. Вважається, що можуть бути виках передміхурової залози передракових осередкористані хіміотерапветичні агенти, такі як, наприків клітинної дисплазії та карциноми in situ без інклад, адріаміцин, 5-фторурацил (5FU), етопозид вазії строми. PIN та гістологічний рак (VP-16), каптотецин, актиноміцин-D, мітоміцин С, передміхурової залози є морфометрично та феноцисплатина (CDDP) й навіть пероксид водню. Витипічно однакові. Таким чином, розвиток високого нахід включає до себе також застосування комбіступеню PIN може представляти собою важливу нації одного або декількох агентів, які пошкоджустадію на шляху прогресування, за допомогою ють ДНК, агентів на основі радіації або діючих якого здорова передміхурова залоза розвиває PIN, сполук, таких як застосування рентгенівського гістологічний рак передміхурової залози, інвазивопромінення з цисплатиною або застосування циний клінічний рак передміхурової залози та метассплатини з етопозидом. тази. В іншому варіанті можна опромінювати локаліНижче наведені приклади представлені для зоване місце пухлини опроміненням, що пошкобільш повної ілюстрації переважних варіантів цьоджує ДНК, таким як рентгенівське опромінення, го винаходу. Проте, вони ні в якому випадку не УФ-опромінення, гама-промені або навіть мікрохповинні бути викладені як такі, що обмежують шивилі. Альтернативно, пухлинні клітини можуть бути рокий об'єм винаходу. приведені до контакту з агентом, який пошкоджує Приклади, що підтверджують можливість здійДНК, шляхом введення суб'єкту терапеветично снення винаходу ефективної кількості фармацевтичної композиції, Приклад 1: Аденокарцинома передміхурової що містить сполуку, яка пошкоджує ДНК, таку як, залози трансгенних мишей. наприклад, адріаміцин, 5-фторурацил, етопозид, Дослідження хіміопрофілактики раку передмікамптотецин, актиноміцин-D, мітоміцин С або, хурової залози гальмувалось відсутністю прийнятбільш переважно, цисплатина. Агенти, які пошконих моделей тварин. Недавній розвиток моделі джують ДНК, включають до себе також сполуки, аденокарциноми передміхурової залози трансгенякі запобігають реплікації ДНК, мітозу та сегрегації них мишей (TRAMP) робить можливим дослідженхромосом. Такі хіміотерапветичні сполуки включаня хіміопрофілактики. В моделі TRAMP, яка опиють до себе адріаміцин, що також відомий як доксана в роботі Greenberg et al., "Prostate cancer in сорубіцин, етопозид, верапаміл, подофілотоксин й transgenic mouse", Proc.Natl.Acad.Scu. USA, 1995, т.п. Vol. 92, pages 3439-3443, трансген великого ТІнші фактори, які викликають пошкодження антигену (PB-Tag) PB-SV40 експресується специДНК й були широко використані, включають до фічно в епітеліальних клітинах мишиної передмісебе фактори, які звичайно відомі як гамахурової залози. В результаті ця модель має декіопромінення, рентгенівське опромінення та/або лька переваг у порівнянні із існуючими в даний час напрямлена доставка радіоізотопів до пухлинних моделями: 1) миші розвивають прогресуючі форми клітин. Пропонуються також інші форми факторів, епітеліальної гіперплазії передміхурової залози які пошкоджують ДНК, такі як мікрохвилі та УФвже у віці 10 тижнів та інвазивну аденокарциному опромінення. Найбільш вірогідно, що всі ці факто 15 74532 16 приблизно у віці 18 тижнів; 2) метастатичне пошиSpectum 3.1, Scanalytics, Inc., VA), який відмічає рення картини раку передміхурової залози імітує розбіжності в кольорі забарвлених зрізів. Встановрак передміхурової залози людини, причому загалюють пороги для ідентифікації різних тканинних льними місцями метастазів є лімфатичний вузол, компонентів передміхурової залози Площина легеня, нирка, наднирник та кістка; 3) розвиток, а щільностей елементів зображення, яка відповідає також прогресування раку передміхурової залози кожному з цих тканинних компонентів, розпрахоможе бути досліджено в межах відносно короткого вують для кожного повного екрану кольорового періоду: 10-30 тижнів; 4) пухлини з'являються зі монітору. В цілому усереднюють 5 екранів на один 100% частотою та 5) тварини можуть підлягати зріз передміхурової залози. Імуногістохімічні зоскринінгу на присутність трансгену раку передмібраження можуть бути перетворені в цифрову хурової залози перед появою клінічного раку пеформу та оцінені кількісно для статистичної оцінки редміхурової залози для прямої тест-обробки (лішляхом визначення коефіцієнтів кореляції та вірокування) хіміопрофілактичними агентами, які гідності (за 2 параметрами розподілення). можуть змінювати канцерогенез передміхурової Приклад 3: Дослідження хіміопрофілактичної залози. активності Модель трансгенних мишей TRAMP є чудовою Це дослідження було прийнято для винахомоделлю in vivo для визначення механізмів ініціадження ефективності хіміопрофілактичних агентів ції та активації раку передміхурової залози та для в трансгенних тварин TRAMP (PBTag X FVBwt) (які тестування ефективності потенційних хіміопрофіпредставлені лікарем Норманом, Greenberg, лактичних агентів. Ці миші прогресуючим чином Baylor Coleege of Medicine, TX). Ці миші виявили розвивають епітеліальну гіперплазію передміхуропопередні симптоми раку вже в 10 тижнях Самці вої залози, PIN, та потім рак передміхурової залоприплоди трансгенних мишей TRAMP підлягали зи в межах короткого періоду часу (