Спосіб лікування розладів, опосереднених рецепторами адгезії cd11/cd18, у ссавців

1. Спосіб лікування ссавців, які мають імунні розлади, опосереднені через сімейство адгезивних рецепторів CD11/CD18, що включає введення ссавцеві фармакологічно ефективної кількості сполуки формули: QVW O 3 74531 4 ОН, карбоксигрупа, CN, карбокси-С1-С6-алкіл, NO2, аміногрупа, галоген, аміно-С1-C8-алкіл, ізоціанат, амінокарбоніл, n OR , карбоксамідогрупа, SRn, карбамоїл, SORn, карбамоїлокси, СF3, форміл, RC, формілокси, NRnRn', азидогрупа, NRn-C(=O)-O-Rn', нітрогрупа, NRn-C(=O)-Rn', імідазоїл, С0-С6-алкіл-SO2-Rn, уреїдогрупа, C0-C6-aлкiл-SO2-NRnRn', тіоуреїдогрупа, C(=O)-Rn, тіоціанатогрупа, O-C(=O)-Rn, гідроксигрупа, C(=O)-O-Rn та С1-С6-алкоксигрупа, C(=O)-NRnRn', меркаптогрупа, коли Rd відсутній, ароматична група D залишаєтьсульфонамідогрупа, ся двовалентною; С1-С6-алкілсульфоніл, RC вибраний з групи: водень та заміщений або гет, незаміщений феноксигрупа, С1-С10-алкіл, феніл, С2-С10-алкеніл, бензамідогрупа, С2-С10-алкініл, тозил, С3-С11-циклоалкіл, морфоліногрупа, С3-С10-циклоалкеніл, морфолініл, С1-С6-алкіл-С6-С12-арил, піперазиніл, С6-С10-арил-С1-С6-алкіл, піперидиніл, С1-С6-алкіл-гет, піролініл, гет-С1-С6-алкіл, імідазоліл та С6-С12-арил, індоліл; С1-С10-алкіл-O-, Rn та Rn' незалежно вибрані з групи: С2-С10-алкеніл-О-, водень, С2-С10-алкініл-О-, гідроксигрупа, С3-С11-циклоалкіл-O-, С1-С6-алкіл, С3-С10-циклоалкеніл-O-, галоген-С1-С6-алкіл, де галогеном є F, Сl, Вr або І, С1-С6-алкіл-С6-С12-арил-O-, С1-С6-алкіл-гет, С6-С10-арил-С1-С6-алкіл-O-, гет-С1-С6-алкіл, С1-С6-алкіл-гет-O-, С6-С12-арил та гет-С0-C6-алкіл-O-, гет; С6-C12-арил-О-, Q відсутній або є С0-С3-алкілом, заміщеним груС1-С10-алкіл-NRn-, пою, вибраною з С2-С10-алкеніл-NRn-, -N(Rn)-, n C2-C10-алкініл-NR -, -N(Rn)-C(=O)-, С3-С11-циклоалкіл-NRn-, -N(Rn)-C(=O)-O-, n С3-С10-циклоалкеніл-NR -, -N(Rn)-C(=O)-N(Rn)-, n С1-С6-алкіл-С6-С12-арил-NR -, -N(Rn)-SO2-, n С6-C10-арил-С1-С6-алкіл-NR -, -C(=O)-, С1-С6-алкіл-гет-NRn-, -O-C(=O)-N(Rn)-, гет-C0-C6-алкіл-NRn-, -C(=O)-N(Rn)-, n С6-C12-арил-NR - та V відсутній або є необов'язково заміщеною бівагет, лентною групою, вибраною з де замісниками у будь-якому алкілі, алкенілі або C1-С11-алкілену, алкінілі є 1-3 радикали Ra, а замісниками у будьС0-С3-алкілен-O-С0-С3-алкілену, якому арилі або геті є 1-3 радикали Rd; С2-С6-алкенілену, гет є моно-, бі- або трициклічним насиченим, ненаС0-С2-алкілен-O-С2-С4-алкілену, сиченим або ароматичним кільцем, що містить від С3-С8-циклоалкілену, 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи: азот, кисень С6-С10-арил-C0-С6-алкілену, та сірка; С0-С6-алкіл-С6-C10-арилену та Ra вибраний з групи: С0-C6-алкіл-гету, водень, де замісниками у будь-якому алкілі є 1-3 радикали галоген (F, Сl, Вr або І), Rа, а замісниками у будь-якому арилі або геті є 1-3 ціаногрупа, радикали Rd; ізоціанат, W є С0-С3-алкілом, заміщеним групою, вибраною з 5 74531 Ra, NН-С(=O)-NRnRn', NH-C(=O)-RC, C(=O)-RC. C(=O)-NH-C(=O)-RC, n n' C(=O)-NH-C(=O)-NR R , C C(=O)-NH-SO2-R , (Rd)n C(=O)-NH-SO2-NRnRn', C(=O)-NRnRn', NH-C(=O)-RC та , RC, а також фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, здатної регулювати адгезію між внутрішньоклітинними адгезивними молекулами та сімейством інтегринів рецепторів лейкоцитів. 2. Спосіб лікування за п. 1, де сполуку вибирають з групи: (Rd)n V W O NH NH halo O O V W OH N H O halo OH C R HN O H N V W OH N H (Rd)n 1 z OH O halo O , O LX LY O halo , R O (RP)n NH halo O HN RC O O (Rd)n z LX LY O halo , O OH O (Rd) N H n 1 z LX LY het NH halo O (RP)n . 3. Спосіб лікування за п. 1, де сполуку вибирають з групи: OH N H 1 N H C O та LY O , NH D O halo (Rd)n LX LY (RP)n LX OH N H , N H C HN O LY R O halo O N H LX O halo C NH D LX LY R O D OH N H O O LY O , (RP)n LX NH halo OH N H LY D het O LX LY O LX 6 halo OH O . 7 74531 8 4. Спосіб лікування за п. 1, де адгезивний рецеп7. Спосіб лікування за п. 1, що додатково включає тор вибирають з LFA-1 (CD11a/CD18) та Мас-1 введення ссавцеві ефективної кількості імунодеп(CD11b/CD18). ресивного препарату. 5. Спосіб лікування за п. 4, де адгезивним рецеп8. Спосіб лікування за п. 1, що додатково включає тором є LFA-1. введення ссавцеві ефективної кількості антагоніс6. Спосіб лікування за п. 1, де імунний розлад вита VLA-4. бирають з групи: відторгнення пересадженого тра9. Спосіб лікування за п. 5, де розлад вибирають з нсплантата або пересадженим трансплантатом, псоріазу та астми, а терапевтично ефективну кільпсоріаз, ревматоїдний артрит, астма та множинний кість антагоніста LFA-1 застосовують оральним, склероз. місцевим, черезшкірним, внутрішньолегеневим або внутрішньоносовим шляхом. 10. Спосіб лікування за п. 1, де ссавцем є людина. Винахід стосується способів і терапевтичних сполук для лікування ссавців, переважно людей, які страждають або схильні до розладів, опосереднених рецепторами адгезії (CD11/CD18), особливо розладів, опосереднених лейкоцитарними LFA1. Зокрема, воно стосується способів поліпшення або модулювання імунних реакцій, наприклад, що викликаються запальною, автоімунною реакцією і відторгненням трансплантата, таких як псоріаз, ревматоїдний артрит, астма, множинний склероз, відторгнення після пересадок і т.д. Запалення Периферична кров людини складається в основному з червоних кров'яних телець (еритроцитів), тромбоцитів і білих кров'яних телець або лейкоцитів. Сімейство лейкоцитів додатково класифікується на нейтрофіли, лімфоцити (основні підтипи - В- і Т-клітини), моноцити, еозінофіли і базофіли. Нейтрофіли, еозінофіли і базофіли іноді називають «гранулоцитами» або «поліморфонуклеарними (ПМН) клітинами» завдяки наявності гранул в їх цитоплазмі і множині ядер в них. Гранулоцити і моноцити часто класифікуються як «фагоцити» через їх здатність до фагоцитозу або розщепленню мікроорганізмів і чужорідної матерії, в цілому званих «антигенами». Моноцити називаються так завдяки їх великим одиночним ядрам; ці клітини, в свою чергу, можуть перетворюватися в макрофаги. Фагоцити важливі для захисту організму від безлічі інфекцій, і разом з лімфоцитами беруть участь в запальних процесах. Нейтрофіли являють собою лейкоцити, що найчастіше зустрічаються в нормальній периферичній крові людини, за якими слідують лімфоцити. У мікролітрі нормальної периферичної крові людини міститься 6000 лейкоцитів, з яких біля 4000 складають нейтрофіли, 1500 - лімфоцити, 250 - моноцити, 150 - еозінофіли і 25 - базофіли. Під час запального процесу лейкоцити периферичної крові нагромаджуються на ділянці запалення або пошкодження шляхом серії специфічних клітинних взаємодій (див. Фіг.1). Ініціювання і підтримка імунних функцій регулюється шляхом внутрішньоклітинних адгезивних взаємодій, а також трансдукції сигналу внаслідок взаємодій між лейкоцитами та іншими клітинами. Адгезія лейкоцитів до васкулярного ендотелія і міграція з кровообігу до місця запалення є критичним етапом в запальній реакції (Фіг.1). Імунне впізнавання Т-клітинних лімфоцитів вимагає взаємодії Т-клітинних рецепторів з антигеном (в поєднанні з головним комплексом тканинної сумісності, ГКТ), а також рецепторами адгезії, які сприяють прикріпленню Т-клітин до антиген-представляючих клітин і перетворюють сигнали для активації Т-клітин. Функціональна група лімфоцитів, яка зв'язує антиген-1, була ідентифікована як головний інтегрин, який опосереднює адгезію і активацію лімфоцитів, яка веде до нормальної імунної реакції, а також кілька патологічних станів [Springer, T.A., Nature 346:425-434 (1990)]. Внутрішньоклітинні адгезійні молекули (ІСАМ)-1, -2, -3, члени надсімейства імуноглобулінів, є лігандами для інтегрина LFA-1, виявленого в ендотеліальних клітинах, лейкоцитах і інших типах клітин. Скріплення LFA-1 з молекулами ІСАМ опосереднює цілий ряд функцій лімфоцитів, включаючи вироблення лімфокинів Т-клітин-помічників у відповідь на присутність антиген-представляючих клітин, Т-лімфоцит-опосереднений лізис клітинмішеней, природне знищення пухлинних клітин і вироблення імуноглобуліну шляхом взаємодій Тклітин/В-клітини. Таким чином, багатогранні функції лімфоцитів включають взаємодію інтегрина LFA-1 і його ІСАМ-лігандів. Ці ЦРА-1:ІСАМопосереднені взаємодії безпосередньо беруть участь в численних запальних станах, таких як відторгання трансплантата, дерматити, псоріаз, астма і ревматоїдний артрит. У той час як LFA-1 (CD11a/CD18) в лімфоцитах грає ключову роль в хронічних запальних і імунних реакціях, інші члени сімейства лейкоцитарних інтегринів (CD11b/CD18, CD11c/CD18 і CD11d/CD18) також грають важливу роль в інших лейкоцитах, таких як гранулоцити і моноцити, особливо під час первинної реакції на інфікуючі агенти і при гострій запальній реакції. Основна функція поліморфонуклеарних лейкоцитів, похідних від ліній нейтрофілів, еозинофілів і базофілів, складається в сприйнятті запальних стимулів і проникненні через ендотеліальний бар'єр для здійснення очищувальної функції як першочергового захисту організму. Інтегрин Мас-1 (CD11b/CD18) швидко впливає на ці клітини після активації і зв'язування з їх численними лігандами, що призводить до вивільнення кисень-похідних вільних радикалів, протеаз і фосфоліпаз. При деяких хронічних запальних станах це накопичення регулюється неправильно, що призводить до зна 9 74531 10 чних пошкоджень клітин і тканин [Harlan, J.M., Acta терна присутність одної або більше ділянок IgMed Scand Suppl., 715:123 (1987); Weiss, S., New гомологичности, кожна з яких складається з петлі, England J. of Med., 320:365 (1989)]. зв'язаної дисульфідним містком, яка містить ряд LFA-1 (CD11a/CD18) i Mac-1(CD11b/CD18) протинаправлених -складчастих ниток, укладених Сімейство (CD11/CD18) молекул адгезійних у вигляді двох листів. Ідентифіковано три типи рецепторів включає чотири близькоспоріднених ділянок гомологічності, кожна з яких має типову глікопротеїна клітинної поверхні: LFA-1 довжину і узгоджену послідовність амінокислотних (CD11a/CD18), Mac-1(CD11b/CD18), LFA-1 р150.95 залишків, розташованих між цистеїнами дисульфі(CD11c/CD18) і (CD11d/CD18). LFA-1 присутній на дного зв'язку [Williams, Α. F. et al, Ann Rev. поверхні всіх зрілих лейкоцитів, за винятком підмImmunol. 6:381-405 (1988); Hunkapillar, T. et al. Adv. ножини макрофагів, і вважається головним лімфоImmunol. 44:1-63 (1989). ICAM-1 виражені в різноїдним інтегрином. Експресія Мас-1, р150.95 і манітних гематопоетичних і негематопоетичних CD11d/CD18 насамперед обмежується клітинами клітинах і зазнають на ділянках запалення впливу мієлоїдного походження (які включають нейтрофірізних запальних медіаторів [Dustin et al., J. ли, моноцити, макрофаги і щоглові клітини). ФункImmunol, 137:256-254 (1986)]. ICAM-1 являє собою ціональні дослідження показали, що LFA-1 взаєглікопротеїн з молекулярною масою (Мr) 90 000модіє з кількома лігандами, включаючи ІСАМ-1 110 000 з низькими рівнями РНК-посередників і [Rothlein et al., J. Immunol. 137:1270-1274 (1986)], помірною поверхневою експресією в нестимульоICAM-2 [Staunton et al., Nature 339:361-364 (1989)], ваних ендотеліальних клітинах. LPS, EL-1 і TNF ICAM-3 [Fawsett et al., Nature 360:481-484 (1992); сильно впливають на мРНК ІСАМ-1 і поверхневу Vezeux et al., Nature 360:485-488 (1992); de експресію з піком експресії приблизно через 18-24 Fougerolles and Springer, J. Exp. Med. 175:185-190 години [Dustin et al., J. Cell. Biol. 707:321-331 (1990) і теленцефалін (Tian et al., J. Immunol. (1988); Staunton et al., Cell 52:925-933 (1988)]. 158:928-936 (1997)]. ICAM-1 має п'ять позаклітинних імуноглобулінопоСімейство CD11/CD18 за структурою і генетидібних доменів (позначених доменами 1, 2, 3, 4 і 5 кою віднесене до більш великого інтегринового або D1, D2, D3, D4 і D5) і внутрішньоклітинний або сімейства рецепторів, які модулюють клітинні адцитоплазматичний домен. Структури і послідовногезивні взаємодії, що включають ембріогенез, адсті доменів описані Staunton et al. (Cell 52:925-933 гезію до позаклітинних субстратів і диференціацію (1988). клітин (Hynes, R.O., Cell 48:549-554 (1987); ICAM-1 спочатку був визначений як протиреKishimoto et al., Adv. Immunol. 46:149-182 (1989); цептор для LFA-1 [Springer et al, Ann. Rev. Kishimoto et al., Cell 48:681-690 (1987); Ruoslahti et Immunol, 5:223-252 (1987); Marlin Cell 51:813-819 al., Science 238:491-497 (1987). (1987); Simmons et al., Nature 331:624-627 (1988); Інтегрини це клас мембрано-зв'язуючих гетеStaunton Nature 339:61-64 (1989); Staunton et al. родимерів, що включає підгрупу α в нековалентCell 52:925-933 (1988)]. Відомо, що взаємодії LFAному зв'язку з підгрупою β. Підгрупи β, як правило, 1/ICAM-1 щонайменше частково відповідальні за здібні до зв'язування з більш ніж однією підгрупою адгезію лімфоцитів [Dusting et al., J. Cell. Biol. а, і гетеродимери, що містять загальну підгрупу β, 107:321-331 (1988); Mentzer et al, J. Cell. Phiysiol. класифікуються як підродини всередині популяції 126:285-290 (1986)], адгезію моноцитів (Amaout et інтегрина [Larson and Springer, «Structure and al., J. Cell PJiysiol. 137:305 (1988); Mentzer et al., J. function of leukocyte integrins», Immunol. Rev. Cell. Pliysiol. 130:410-415 (1987); te Velde et al., 114:181-217 (1990)]. Immunology 61:261-267 (1987)], і адгезію нейтрофіБуло виявлено, що інтегринові молекули сілів [Lo et al., J. Immunol. 143(10):3325-3329 (1989); мейства CD11/CD18 і їх клітинні ліганди опосередSmith et al., J. Clin. Invest. 83:2008-2017 (1989)] до нюють безліч міжклітинних взаємодій, особливо ендотеліальних клітин. Шляхом розвитку функції, при запаленні. Ці протеїни мають найважливіше що блокує моноклональні антитіла до ІСАМ-1, бузначення для адгезивних функцій в імунній системі ли ідентифіковані додаткові ліганди для LFA-1 [Kishimoto et al., Adv, Immunol. 46:149-182 (1989)]. ІСАМ-2 і ІСАМ-3 [Simmons, Cancer Surveys 24, Cell Показано, що моноклональні антитіла до LFA-1 Adhesion and Cancer, 1995], які опосереднюють блокують адгезію лейкоцитів до ендотеліальних адгезію лімфоцитів до інших лейкоцитів, а також клітин [Dustin et al, J. Cell. Biol. 107:321-331 (1988); до негематопоетичних клітин. Взаємодії LFA-1 з Smith et al, J. Clin. Invest. 83:2008-2017 (1989)] і ІСАМ-2 здогадно опосреднюють природну згубну інгібують активацію Т-клітин [Kuypers et al.. Res. активність клітин [Helander et al., Nature 382:265bnnmnol, 140:461 (1989)], утворення кон'югатів, 267 (1996)], а зв'язування ІСАМ-3 здогадно грає необхідних для антиген-специфічного знищення роль в активації лімфоцитів і ініціюванні імунної ЦТК (цитотоксичних Т-клітин) [Kishimoto et al., Adv. реакції (Simmons, там же). Точна роль цих лігандів Immunol. 46:149-182 (1989)], проліферації Т-клітин в нормальній і аберантній імунній реакції ще має [Davignon et. al., J. Immunol. 727:590-595 (1981)] і бути з'ясована. знищення NK-клітин [Krensky et al., J. Immunol. Розлади, опосереднені Т-лімфоцитами 751:611-616(1983)]. Функції, що блокують моноклональні антитіла, Молекули ICAM показали, що LFA-1 важливий для Т-лімфоцитICAM-1 (CD54) це рецептор адгезії клітинної опосередненого знищення, реакцій Т-допоміжних поверхні, що є членом надсімейства імуноглобулілімфоцитів, природного знищення і антитілонових протеїнів [Rothlein et al., J. Immunol. залежного знищення [Springer et al, Ann. Rev. 737:1270-1274 (1986); Stauntone et al., Cell 52:925Immunol, 5:223-252 (1987)]. Адгезія до клітин933 (1988)]. Для членів цього надсімейства харак 11 74531 12 мішеней, а також активація і сигналізація являють гетерологичного протилімфоцитного глобуліну і собою етапи, що блокуються антитілами до LFA-1. моноклональних антитіл до різних популяцій лейБагато розладів і захворювань опосереднені коцитів, включаючи ОКТ-3. Див. в цілому J. через Т-лімфоцити, і існують різні підходи до лікуPediatrics, 111: 1004-1007 (1987), і особливо Павання цих захворювань. Ревматоїдний артрит (РА) тент США No.4,665,077. - один з таких розладів. Сучасні методики лікуванОсновне ускладнення імунодепресивних ліків ня РА включають постільний режим, використання складається в інфекціях. Крім того, системне імутепла і ліків. На цей час ліками, яким віддається нопригнічування супроводиться небажаними токперевага, є саліцилат, зокрема, оскільки альтерсичними ефектами (наприклад, нефротоксичністю нативні препарати, такі як імунодепресивні агенти і при використанні циклоспорина А після ниркової адренокортикостероїди, можуть викликати більшу трансплантації) і зниженням рівня гемопоетичних захворюваність, ніж сам розлад, що підлягає лікустволових клітин. Імунодепресивні ліки можуть ванню. Є багато нестероїдних протизапалювальтакож привести до ожиріння, поганого загоєння них ліків, і численні з них виявляють анальгезуючу, ран, стероїдної гіперглікемії, стероїдного психозу, жарознижуючу і протизапалювальну активність у лейкопенії, гастроінтестинальної кровотечі, лімпацієнтів, страждаючих РА. Ці ліки включають цифомі і гіпертензії. клоспорин, індометацин, фенілбутазон, похідні У зв'язку з цими ускладненнями трансплантафенілоцтової кислоти, такі як ібупрофен і фенопційні імунологи знаходять способи пригнічення рофен, нафталеноцтові кислоти (напроксен), пірімунної реактивності антиген-специфічним чином ролалканова кислота (тометин), індолоцтові кис(тобто, щоб пригнічувалася лише імунна реакція лоти (суліндак), галогенована антранилова на алоантиген донора). Крім того, терапевти, що кислота (меклофенамат натрію), піроксикам і дифспеціалізуються на автоімунних захворюваннях, лунизал. Інші агенти для застосування при РА прагнуть до використання способів пригнічення включають протималярійні препарати, такі як хлоавтоімунної реактивності таким чином, щоб пригнірохін, солі золота і пеніциламін. Ці альтернативні чувалася лише реакція на самоантиген. Таке спеліки часто створюють серйозні побічні ефекти, цифічне імунопригнічення загалом досягається включаючи ретинальні пошкодження і нирковий і шляхом модифікації антигенності тканини, що пекістковомізковий токсичний ефект. Імунодепресивресаджується, або специфічних клітин, здатних до ні агенти, такі як метотрексат, використовуються опосереднення відторгнення. У певних випадках тільки при лікуванні важких і безперервних РА чебуде стимулюватися або імунітет, або толерантрез їх токсичність. Кортикостероїди також відповіність, в залежність від способу, у який антиген будальні за небажані побічні ефекти (наприклад, де представлений в імунній системі. При дослікатаракти, остеопороз і синдром Кушинга) і погано дженні в двох мишачих модельних системах було сприймаються багатьма пацієнтами. виявлено, що попередня обробка тканин алоІнший розлад, опосереднений Т-лімфоцитами, трансплантатів шляхом вирощування в тканинній - відторгання трансплантатів після пересадки. культурі перед трансплантацією призводить до Спроби пролонгувати життєздатність пересаджепостійного акцептування через бар'єри ГКТ. них алотрансплантатів і ксенотрансплантатів або Lafferty et al., Transplantation, 22:138-149 (1976); запобігти відторгненню трансплантата організмом Bowen et al., Lancet, 2:585-586 (1979). Було зробгосподаря, як в експериментальних моделях, так і лене припущення, що така обробка призводить до в медичній практиці, сконцентрувалися в основнопригнічення лімфоїдних клітин пасажира і, таким му на пригнічуванні імунного апарату господачином, до відсутності популяції клітинря/реципієнта. Це лікування направлене на превестимуляторів, необхідних для імуногенності тканинтивне імунопригнічування і/або лікування ни. Lafferty et al., Annu. Rev. Immunol, 7.143 (1983). відторгання трансплантата. Приклади агентів, що Див. також Lafferty et al., Science, 188:259-261 використовуються для превентивного імунопригні(1975) (витримка щитовидної залози в культурі чування, включають цитотоксичні препарати, аноргану), а також Gores et al., J. Immunol, 137:1482тиметаболіти, кортикостероїди і протилімфоцитну 1485 (1986) і Faustman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. сироватку. Неспецифічні імунодепресивні агенти, U.S.A., 78: 5156-5159 (1981) (інсулоцити, оброблевизнані особливо ефективними для превентивного ні мишачою антисироваткою до Іа і комплементоімунопригнічування (азатіоприни, бромокриптин, вані перед трансплантацією). Крім того, щитовидні метилпреднізолон, преднізон і, в недавній час, залози, взяті у донорів-тварин і заздалегідь оброциклоспорин А), істотно підвищують клінічний успіх блені лімфоцитотоксичними препаратами і гамматрансплантації. Нефротоксичність циклоспорина А опроміненням і культивовані протягом 10 днів in після ниркової трансплантації знижується шляхом vitro, не були відторгнуті жодним нормальним алосупутнього застосування стероїдів, таких як предгенним реципієнтом [Gose and Bach, J.Exp.Med нізолон або преднізолон в поєднанні з азатіопри149:1254-1259 (1979)]. Всі ці методики використоном. Крім того, нирки успішно пересаджують з вивують пригнічення або видалення лімфоцитних користанням протилімфоцитного глобуліну, а клітин донора. потім циклоспорина А. Інший протокол лікування, У деяких моделях, таких як васкулярні і ниркощо досліджується, включає загальне лімфоїдне ві трансплантати, існує кореляція між відповіднісопромінення реципієнта перед трансплантацією з тю Класу II і пролонгованою життєздатністю алоподальшим мінімальним імунопригнічуванням пістрансплантатів, крім трансплантатів шкіри ля трансплантації. [Pescovitz et al., J.ExpMed, 160:1495-1508 (1984); Лікування відторгнення включає використання Conti et al., Transplant. Proc, 19: 652-654 (1987)]. стероїдів, 2-аміно-6-арил-5-заміщених піримідинів, Тому використовується відповідність ЛАЧ (лейко 13 74531 14 цитарного антигена людини) донора і реципієнта. Моноклональні антитіла (Mab) до LFA-1 забезКрім того, була виявлена ефективність перелипечили первинну ідентифікацію і дослідження фувань крові перед трансплантацією [Opelz et al., нкції LFA-1 [Davignon et αl., J. Immunol., I27:590 Transplant. Proc, 4: 253 (1973); Persijn et al., (1981)]. LFA-1 присутній тільки в лейкоцитах Transplant. Proc., 23:396 (1979)]. Поєднання пере[Krenskey et αϊ, J. Immunol., 737:611 (1983)], a ливання крові перед трансплантацією, відповідноICAM-1 розподілений по поверхні активованих сті ЛАЧ донора і реципієнта і імунодепресивної лейкоцитів, дермальних фібробластів і ендотелія терапії (циклоспорин А) після трансплантації пока[Dustin et αl, J. Immunol. 737:245 (1986)]. зало значне поліпшення міри життєздатності транУ попередніх роботах була досліджена дія мосплантатів, а ефекти були визнані взаємодоповноклональних антитіл до CD11a на численні імунні нюючими [Opelz et al., Transplant. Proc, 17:2179 функції, залежні від Т-клітин, in vitro, і обмежена (1985)]. кількість імунних реакцій in vivo. In vitro, моноклоРеакція на трансплантацію може бути також нальні антитіла до CD11a інгібують активацію Тмодифікована антитілами, дія яких направлена на клітин [Kuypers et al., Res. Immunol, 140:461 імунні рецептори для антигенів ГКТ [Bluestone et (1989)], проліферацію і диференціацію В-клітин, al., Immunol. Rev. 90:5-27 (1986)]. Крім того, життєзалежних від Т-клітин [Davignon et al., вище, здатність трансплантата може бути пролонгована Fischer et al., J. Immunol, 136:3198 (1986)], лізис в присутності антитіл до трансплантата, що викликлітин-мішеней цитотоксичними Т-лімфоцитами кають реакцію організму господаря, яка, в свою [Krensky et al., вище], утворення імунних кон'югатів чергу, забезпечує специфічне імунопригнічування [Sanders et al., J. Immunol., 737:2395 (1986); [Lancaster et al., Nature, 315: 336-337 (1985)]. ІмунMentzer et al., J. Immunol., 135:9 (1985)] і адгезію Тна реакція організма-господаря на антигени ГКТ клітин до васкулярного ендотелія [Lo et al., J. може бути специфічно модифікована шляхом траImmunol., 143:3325 (1989)]. Крім того, було виявнсплантації кісткового мозку як підготовчої опералено, що антитіло 5С6 до CD11b/CD18 запобігає ції перед пересадкою органу. Таким чином, моноквнутрішньоінсулоцитній інфільтрації макрофагами лональні антитіла до Т-клітин використовуються і Т-клітинами і інгібує розвиток інсулін-залежного для пригнічення зрілих Т-клітин мозкового прищецукрового діабету у мишей [Hutchings et al., Nature, плювального матеріалу донора, щоб забезпечити 348: 639 (1990)]. можливість трансплантації кісткового мозку, не Висновок, що взаємодія LFA-1:ICAM-1 необнакликаючи небезпеки реакції «трансплантат прохідна для оптимізації функції Т-клітин in vitro, і що ти господаря» [Mueller-Ruchholtz et al., Transplant моноклональні антитіла до CD11a індукують толеProc, 8:537-541 (1976)]. В доповнення до цього, рантність до антигенів протеїнів [(Benjamin et al., елементи лімфоїдних клітин господаря, що залиEur. J. Immunol., 18:1079 (1988)] і пролонгують шаються для трансплантації кісткового мозку, вижиттєздатність пухлинних трансплантатів у мишей рішують проблему імунонекомпетентності, що ви[Heagy et al., Transplantation, 37: 520-523 (1984)] никає при використанні повністю алогенних був основою для випробувань моноклональних трансплантатів. антитіл до цих молекул на запобігання відторганЯк показано на Фіг.1, зчеплення лімфоцитів з ню трансплантатів у людей. ендотелієм є ключовою подією в запальному проДосліди проводилися також на приматах. Нацесі. Існує щонайменше три відомих шляхи зчепприклад, дослід на мавпах дозволив зробити вилення лімфоцитів з ендотелієм, в залежності від сновок, що Mab до ІСАМ-1 може запобігати або стану активації Т-клітин і ендотеліальних клітин. навіть повертати в зворотний бік відторгнення пеІмунне впізнавання Т-клітин вимагає участі рецепресадженої нирки [Cosimi et al., тора Т-клітин, а також адгезійних рецепторів, які «Immunosuppression of Cynomolgus Recipients of сприяють прикріпленню Т-клітин до антигенRenal Allografts by R6.5, a Monoclonal Antibody to представляючих клітин і передають регулятивні Intercellular Adhesion Molecule-1,» в Springer et al., сигнали для активації Т-клітин. Антиген-1, пов'яза(eds), Leukocyte Adhesion Molecules New York: ний з лімфоцитною функцією (LFA-1, або Springer, (1988), p. 274; Cosimi et al., J. Immunology, 144:4604-4612 (1990)]. Крім того, ввеCD11a/CD18, L 2, де L = CD11a, а 2 = CD18) дення in vivo MAb до CDl1a мавп Cynomolgus проідентифікований як головний інтегриновий рецеплонгувало життєздатність дермальних алотранстор в лімфоцитах, що бере участь в цих взаємодіплантатів [Berlin et al., Transplantation, 53: 840-849 ях клітинного зчеплення, які ведуть до кількох па(1992)]. тологічних станів. ІСАМ-1, імуноглобуліноподібна Перше успішне використання антитіла пацюка адгезійна молекула ендотеліальної клітини, є відо мишачого CD11a (25-3; IgGI) у дітей із спадкодомим лігандом для LFA-1 і безпосередньо причевими захворюваннями для запобігання відторгтна до відторгання трансплантатів, псоріазу і артненню гаплоідентичних трансплантатів невідповіриту. дного кісткового мозку описане Fischer et al., LFA-1 необхідний для ряду лейкоцитарних Lancet, 2: 1058 (1986). Спостерігалися мінімальні функцій, включаючи вироблення лімфокинів Тпобічні ефекти. Див. також Fischer et al., Blood, 77: клітинами-помічниками у відповідь на присутність 249 (1991); van Dijken et al. Transplantation, 49:882 антиген-представляючих клітин, Т-лімфоцит(1990) і Perez et al., Bone Marrow Transplantation, опосереднений лізис клітин-мішеней і вироблення 4.379 (1989). Крім того, антитіло 25-3 виявилося імуноглобуліну шляхом взаємодій Т-клітин/Вефективним при регулюванні стероїд-стійкої гостклітини. Активація рецепторів антигена на поверхрої реакції «трансплантат проти господаря» у люні Т-клітин і B-клітин дозволяє LFA-1 зв'язуватися з дей [Stoppa et al., Transplant. Int., 4:3-7 (1991)]. його лігандом з більш високою спорідненістю. 15 74531 16 Однак ці результати не показали відтворення ЕР 314,863, ЕР 319,815, ЕР 468, 257, ЕР 362,526, у дорослих лейкозних пацієнтів, прищеплених цим ЕР 362, 531, ЕР 438,310. MAb [Maraninchi et al., Bone Marrow Transplant, Інші описи використання пептидних фрагмен4:147-150 (1989)], або Mab до CD18, дія якого натів і антагоністів LFA-1 і lСAM включають Патент правлена на інваріантний ланцюг LFA-1, в іншому США No.5,149,780, Патент США No.5,288,854, Паекспериментальному дослідженні [Baume et al.. тент США No.5,340,800, Патент США No.5,424,399, Transplantation, 47: 472 (1989)]. Крім того, антитіло Патент США No.5,470,953, WO 90/03400, WO пацюка до мишачого CD11a, 25-3, виявилося не90/13316, WO 90/10652, WO 91/19511, WO здібним регулювати хід гострого відторгання тран92/03473, WO 94/11400, WO 95/28170, JP 4193895, сплантованої нирки у людей [LeMauff et al., EP 314,863, EP 362,526 і ЕР 362,531. Transplantation, 52: 291 (1991)]. Вищеописані методики, що успішно викорисОгляд використання моноклональних антитіл товують антитіла до LFA-1 або до lСAM, пептиди, при трансплантаціях у людей представлений фрагменти або пептидні антагоністи LFA-1 або Dantal and Soulillou, Current Opinion in Immunology, lСAM, є крок уперед в порівнянні з традиційним 3:740-747 (1991). лікуванням імунодепресивними препаратами. Ці У більш ранній публікації вказувалося, що кодослідження показують, що LFA-1 і lСAM є відпороткочасне лікування моноклональними антитілавідними мішенями для антагонізму. Існує необхідми до LFA-1 або до ІСАМ-1 мінімально пролонгує ність в поліпшенні лікування розладів, опосереджиттєздатність первинно васкуляризованих гетенених LFA-1, включаючи автоімунні захворювання, ротопних серцевих алотрансплантатів у мишей реакції «трансплантат проти господаря» або «гос[Isobe et al., Science, 255:1125 (1992)]. Однак для подар проти трансплантата», а також запальні досягнення тривалої життєздатності трансплантареакції Т-клітин, щоб мінімізувати побічні ефекти і тів в цій моделі було потрібне комбіноване лікувиробити специфічну толерантність до власних і вання обома цими Mab. чужерідних антигенів. Також існує необхідність в Незалежно було продемонстровано, що лікустворенні непептидних або пептидоміметичних вання тільки антитілом до LFA-1 ефективно проантагоністів до взаємодії LFA-1:ІСАМ-1. лонгує життєздатність гетеротопних (із зовнішніх Щонайменше один пептидоміметичний антавух) непервинно васкуляризованних серцевих гоніст взаємодії LFA-1:ICAM-1 показав трансплантатів миші з використанням максимальної дози 4мг/кг/день і застосування 1 раз в тиждень після щоденного дозування [Nakakura et al., J. Heart Lung Transplant, 11:223 (1992)]. Непервинно васкуляризовані серцеві алотрансплантати більш імуногенні і більш стійкі до пролонгування життєздатності моноклональними антитілами, ніж первинно васкуляризовані серцеві алотрансплантати [Warren et al., Transplant. Proc., 5:717 (1973); Trager et al., Transplantation, 47:587 (1989)]. У останньому посиланні описано лікування антитісебе перспективним в різних дослідах in vivo. лами L3T4 з використанням високого початкового 2-Бромбензоїлтриптофан показує значення дозування і більш низького подальшого дозування. IC50 біля 2мкМ і 10мкМ, відповідно, в описаних тут Інше дослідження в області лікування склероаналізах на зв'язування людських рецепторів LFAзоподібного захворювання у гризунів з викорис1:ICAM-1 і на адгезію людських Т-клітин. танням антитіл, подібних тим, що використовуваНещодавно в Патенті США 5,472,973 були лись Nakakura et aL, вище, описане Yednock et al., описані флуоренові похідні амінобензойної кислоNature, 356:63-66 (1992). ти як корисні протизапалювальні агенти. Їх предДодаткові описи використання антитіл до LFAставником може служити сполука 1, а також ІСАМ-1, ІСАМ-2 і ІСАМ-3 і їх антитіл для лікування LFA-1-опосереднених розладів включають WO 91/18011, опубл. 11/28/91, WO 91/16928, опубл. 11/14/91, WO 91/16927, опубл. 11/14/91, патентна заявка Канади 2,008,368, опубл. 6/13/91, WO 90/03400, WO 90/15076, опубл. 12/13/90, WO 90/10652, опубл. 9/20/90, ЕР 387,668, опубл. 9/19/90, WO 90/08187, опубл. 7/26/90, WO 90/13281, WO 90/13316, WO 93/06864, WO 93/21953, WO 93/13210, WO 94/11400, EP 379,904, опубл. 8/1/90, EP 346,078, опубл. 12/13/89, Патент США No.5,002,869, Патент США No.5,071,964, Патент США No.5,209,928, Патент США No.5,223,396, Патент США No.5,235,049, Патент США Задачі винаходу No.5,284,931, Патент США No.5,288,854, Патент Таким чином, задачею даного винаходу є США No.5,354,659, патентна заявка Австралії створення композицій і терапевтичних методик 15518/88, опубл. 11/10/88, ЕР 289,949, опубл. для модулювання адгезії між внутрішньоклітинни11/9/88, і ЕР 303,692, опубл. 2/22/89, ЕР 365,837, ми адгезійними молекулами (наприклад, ІСАМ-1, 17 74531 18 2 і -3) і лейкоцитарним інтегриновим сімейством рмулою І, також здатні до антагонізації зв'язування рецепторів. Мас-1 CD11b( М)/CD18( 2) з ІСАМ і додатковими Задачею є протидія рецепторам CD11/CD18, лігандами, включаючи ІС3b, фібриноген і фактор пов'язаним з лейкоцитами, особливо розладам, X. Таким образом, ці сполуки корисні для інгібуопосередненим Мас-1 і LFA-1, з мінімальними повання адгезії нейтрофілів і лейкоцитів, що вирабічними ефектами. жають обидва або один з інтегринів LFA-1 і Мас-1 Задачею є регулювання небажаних запальних як при хронічних, так і при гострих розладах, опореакцій і запобігання пошкодженню здорових ткасереднених лейкоцитами/нейтрофілами. Більш нин. конкретно, ці розлади включають: поразку при Більш конкретно, задачею є лікування LFA-1ішемії/реперфузии, опосереднену нейтрофілами, опосредкованних розладів, що включають: псорітаку як гострий інфаркт міокарда, рестеноз після аз; реакції, пов'язані із запальними кишковими ЧТКА (черезшкірної транслюмінальної коронарної захворюваннями (такими як хвороба Крона і вираангіопластики), інвазійних операцій, таких як серзковий коліт), дерматит, менінгіт, енцефаліт, увеїт, дечно-легенева шунтуюча хірургія, церебральний алергічні стани, такі як екзема і астма, стани, що набряк, інсульт, травматична поразка мозку, мновикликають інфільтрацію Т-клітин, і хронічні запажинний склероз, системна червона волчанка, гельні реакції, реакції шкіряної гіперчутливості морагічний шок, опіки, ішемічна ниркова хвороба, (включаючи сумах, що вкорінюється); атеросклемножинна поразка органів, загоєння ран і утворенроз, автоімунні захворювання, такі як ревматоїдня шрамів, атеросклероз, а також постний артрит, системна червона волчанка (СКВ), трансплантаційне пошкодження органу. цукровий діабет, множинний склероз, синдром Вказаний антагоніст представлений формуРейнода, автоімунний тиреоїдит, експериментальлою І ний автоімунний енцефаломієліт, синдром Шегрена, юнацький діабет і імунні реакції, пов'язані з уповільненою гіперчутливістю, опосередненою цитокінами і Т-лімфоцитами, що звичайно спостерігаються при туберкульозі, саркоїдозі, поліміозиті, гранулематозі і васкуліті; злоякісна анемія; захворювання, що викликають лейкоцитарний діапедез; запальні розлади ЦНС, синдром множинної поразки внутрішніх органів внаслідок зараження крові або травми; автоімунна гемолітична анемія; важка (І) псевдопаралітична міастенія, захворювання, оподе D - моно-, бі- або трициклічне насичене, середнені комплексом антиген-антитіло; всі типи ненасичене або ароматичне кільце, при цьому трансплантацій, включаючи реакції «трансплантат кожне кільце містить 5, 6 або 7 атомів, а кільцеві проти господаря» або «господар проти транспланатоми являють собою вуглець або 1-4 гетероатотата», ВІЛ і риновірусні інфекції, фіброз легенів і ма з групи, що включає азот, кисень і сірку, де т.д. будь-який атом сірки в кільці може (необов'язково) Ці і інші задачі будуть очевидні будь-якому бути окисленим, а будь-який атом вуглецю в кільці звичайному фахівцеві в цій галузі. може утворювати подвійний зв'язок з О, NRn і Резюме винаходу CR1R1' , при цьому кожний атом азоту в кільці заДані задачі вирішуються шляхом створення міщений Rn, а будь-який атом вуглецю в кільці заспособу і композицій антагоністів для модулюванміщений Rd. ня адгезії між внутрішньоклітинними адгезійними D може являти собою (необов'язково) аромамолекулами (наприклад, ІСАМ-1, -2, і -3) і лейкотичний гомоцикл або ароматичний гетероцикл, що цитарним інтегриновим сімейством рецепторів. містить 1-3 гетероатома, вибраних з групи, що Спосіб і антагоністи особливо корисні для лікуванвключає N, S і О, де гомо- або гетероцикли вибраня розладів, опосереднених CD11/CD18, особливо ні з: Мас-1 і LFA-1, у ссавців, особливо людини, і включають введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості антагоніста. Відповідні антагоністи лейкоцитарних інтегринів, особливо антагоністи Мас-1 і LFA-1 за даним винаходом представлені нижче структурною формулою І. Переважно, антагоніст LFA-1 являє собою специфічний антагоніст лейкоцитарного інтегрина CD11a( L)/CD18( 2). Такі антагоністи особливо корисні для лікування хронічних розладів, опосереднених LFA-1. Переде Υ1, Υ2, Υ3, Υ4 и Υ5 являють собою CH, CRd важно, ці антагоністи LFA-1 використовуються для 1 n или Ν, Ζ являє собою Ο, S, NH або NR , a n = 0-3. лікування: псоріаза, алопеції, трансплантації оргаБільш конкретно, D може являти собою: нів, запального кишкового захворювання (ВКЗ), 1) 5-членний ароматичний гетероцикл, або гет, ревматоїдного артриту (РА), системної червоної вибраний з волчанки (СКВ), діабету 1-го типу, множинного склерозу (MC), астми, реакції "трансплантат проти господаря" (ТПХ), склередеми, ендометріоза і вітиліго. Іноді деякі з'єднання, що охоплюються фо 19 74531 20 і 2) 9-членний ароматичний гетеробіцикл, вибраний з 3) 6-членний ароматичний гетеро- або гомоцикл, виораний з 21 74531 22 де Аі вибраний з і L бівалентна з'єднувальна група, вибрана з де: L1 може бути оксо- (О), S(O)S, С(=О), C(=N-Rn), C(=CR1R1'), C(R1R1'), C(R1), С, гет, N(Rn) або Ν; L2 може бути оксо- (О), S(O)S, С(=О), C(=N-OO R ), C(=CR2R2'), C(R2R2'), C(R2), С, гет, N(Rn) або Ν; L3 може бути оксо- (О), S(O)S, C(=O), C(=N-OO 3 3' 3 3' 3 n R ), C(=CR R ), C(R R ), C(R ), С, гет, N(R ) або Ν; L4 відсутній або може бути оксо- (О), S(O)S, С(=О), C(=N-O-RO), C(=CR4R4'), C(R4R4'), C(R4), С, NRn або Ν; і L5 відсутній або може бути оксо- (О), S(O)S, C(=O), C(=N-Rn), C(=CR5R5'), C(R5R5'), C(R5), С, NRn або Ν; за умови, що тільки одна з груп L1 - L3 може являти собою гет, і що якщо одна з груп L1 - L3 являє собою гет, інші групи L1 - L5 можуть бути відсутні. Кожний з радикалів R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, 4' R , R5 и R5' незалежно вибраний з Ra, Rc і U-Q-VW. Як варіант, R2 і R2 окремо або разом можуть утворювати насичене, ненасичене або ароматичне злите кільце, що містить групу В, через замісник RP в групі В, де злите кільце містить 5, 6 або 7 кільцевих атомів і, як варіант, містить 1-3 гетероатома, вибраних з групи, що включає О, S і N, де будь-який з атомів S або N може бути, як варіант, оксидований. Як варіант, R3 і R3, окремо або разом, і R4 і R4, окремо або разом, можуть утворювати насичене, ненасичене або ароматичне злите кільце, що містить групу D, через замісник Rd в групі D, де злите кільце містить 5, 6 або 7 кільцевих атомів і, як варіант, містить 1-3 гетероатома, вибраних з групи, що включає О, S і N, де будьякий з атомів S або N може бути, як варіант, оксидований. Також як варіант, кожний з радикалів R1 R5 або NRn разом з будь-яким іншим R1 - R або NRn можуть утворювати 5, 6 або 7-звенний гомоабо гетероцикл, насичений, ненасичений або ароматичний, як варіант - утримуючий 1-3 додаткових гетероатома, вибраних з N, О і S, при цьому кожний цикл заміщений 0-3 радикалами Rd, a s = 0-2 і де будь-який кільцевий атом вуглеводу або сірки може бути, як варіант, оксидований. Більш конкретно, бівалентний лінкер L може являти собою: -(CR6R6')o-Ai-(CR8R8')P-, -(CR6R6')o-гет-(CR8R8')Р-, -(CR6=CR7)q-Ai-(CR8R8')P- и -(CR6R6')o-Ai-(CR8=R9)r-, де о = 0-1, р = 0-1 і r = 0-1. Гет являє собою будь-яке моно-, бі- або трициклічне насичене, ненасичене або ароматичне кільце, де щонайменше одне кільце є 5-, 6- або 7ланковим кільцем, що містить від 1 до 4 гетероатомів з групи, що включає азот, кисень і сірку, при цьому 5-ланкове кільце містить від 0 до 2 подвійних зв'язків, а 6- або 7-ланкове кільце містить від 0 до3 подвійних зв'язків, і де будь-які атоми вуглецю або сірки в кільці можуть бути, як варіант, оксидовані, і де будь-який гетероатом азоту може бути, як варіант, кватернізований, і де будь-яке кільце може містити від 0 до 3 радикалів Rd. Як варіант, L являє собою бівалентну з'єднувальну групу, вибрану з групи, що включає: С3-С5-алкіл-, -С3-С5-алкеніл-, -CH2C(=O)NH-, CH2NH-C(=O)-, -O-CH2-C(=O)-, -СН2-СН2-С(=О)-, CH=CH-C(=O)NH-CH2-, -CH=CH-C(=O)NH-CH(CH3)-, -СН(ОН)-СН2-О-, -CH(OH)-CH2-N(CH3)-, СH(ОH)-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(ОН)-, -О-СН2СН(ОН)-, -О-СН2-СН(ОН)-СН2-, -О-СН2-СН2СН(ОН)-, -О-СН2-СН2-О-, -СН2-СН2-СН2-О-, -СН2СН(ОН)-СН2-О-, -СН2-СН2-О-, -CH-(CH3)-NH-C(=O), -CH2-NH-SO2-, -NH-SO2-CH2-, -CH2-SO2NH-, SO2NH-CH2-, -C(=O)-NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH-, NH-C(=O)-NH-CH2-, -CH2-NH-C(=O)-NH-, -C(=O)NH-CH2-C(=O)-NH -, -NH-C(=O)-O- и -O-C(-O)-NH-. Як варіант, специфічні комбінації D-L вибрані з: 23 В вибраний з групи, що включає: де злите гетеро- або гомоциклічне кільце, що містить 5, 6 або 7 атомів, при цьому кільце може бути ненасиченим, частково насиченим або ароматичним, а гетероатоми вибрані з 1-3 атомів О, S і N. Y1 вибраний з СН і N, a n = 0-3. G вибраний з водня і С1-С6-алкіла; як варіант, G разом з Τ можуть утворювати С3-С6-циклоалкіл, можливо, заміщений -V-W. Τ вибраний з групи 1) природних αамінокислотних бокових ланцюгів або їх похідних і 2) U-Q-V-W. Група U являє собою бівалентний радикал, можливо, заміщений, вибраний з групи, що включає: С1-С6-алкіл, С0-С6-алкіл-Q, С2-С6-алкеніл-Q і С2-С6-алкініл-Q, де замісники в будь-якому алкілі, алкенілі або алкінілі являють собою 1-3 радикали Ra. 74531 24 Q відсутній або вибраний з групи, що включає: - -О-, -S(O)S-, -SO2-N(Rn)-, -N(Rn)-, -N(Rn)-C(=O), N(Rn)-C(-O)-O-, -N(Rn)-SO2-, -C(-O)-, -C(=O)-O-, гет-, -С(=О)- N(Rn)-, -PO(ORC)O- і -Р(О)О-, де s = 0-2, а гет являє собою моно- або біциклічне 5-, 6-, 7-, 9- або 10-ланкове гетероциклічне кільце, причому кожне кільце містить 1-4 гетероатома, вибраних з Ν, Ο і S, де гетероциклічне кільце може бути насиченим, частково насиченим або ароматичним, а будь-який з атомів N або S може бути, як варіант, оксидованим, і гетероциклічне кільце заміщене 0-3-ма радикалами Rh. Група V відсутня або являє собою бівалентну групу, можливо, заміщену, вибрану з С1-С6-алкіла, С3-С8-циклоалкіла, С0-С6-алкіл-С6-С10-аріла і С0С6-алки-гета, де замісники в будь-якому алкілі являють собою 1-3 радикали Ra, а замісники в будьякому арилі або геті являють собою 1-3 радикали Rd. Група W вибрана з групи, що включає: водень, -ORO, -SRm, -NRnRn', -NHC(=O)-O-RC, -NH-C(=O)NRnRn', -NH-C(=O)-RC, -NH-SO2-RS, -NH-SO2NRnRn', -NH-SO2-NH-C(=O)-RC, -NH-C(=O)-NH-SO2RS, -C(=O)-NH-C(O)-O-Rc, -C(=O)-NH-C(=O)-RC, C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn', -C(=O)-NH-SO2-RS, -C(-O)NH-SO2-NRnRn', -C(=S)- NRnRn', -SO2-RS, -SO2-O-RS, -SO2- NRnRn', -SO2-NH-C(=O)-O-RC, -SO2-NH-C(=O)NRnRn', -SO2-NH-C(=O)-RC, -O-C(=O)-NRnRn', -O-C(O)-RC, -O-C(-O)-NH-C(=O)-RC, -O-C(=O)-NH-SO2-RS и -O-SO2-RS. R вибраний из -C(=O)-RZ, -C(=O)-H, -CH2(OH) и -СН2О-С(=О)-С1-С6-алкіла. a a' a" R являє собою радикал R або R , заміщений a 1-3 радикалами R '. Ra' вибраний з групи, що включає: водень, галоген (F, СІ, Вr, І), ціаногрупу, ізоціанат, карбоксигрупу, карбокси-С1-С11-алкіл, аміногрупу, аміно-С1С8-алкіл, амінокарбоніл, карбоксамідогрупу, карбамоїл, карбамоїлоксигрупу, форміл, формілокси, азидогрупу, нітрогрупу, імідазоїл, уреїдогрупу, тіоуреїдогрупу, тіоціанатогрупу, гідроксигрупу, С1-С6алкоксигрупу, меркаптогрупу, сульфонамідогрупу, гет, феноксигрупу, феніл, бензамідогрупу, тозил, морфоліногрупу, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролініл, імідазоліл і індоліл. Ra'' вибраний з групи, що включає: С0-С10алкіл-Q-С0-С6-алкіл, С0-С10-алкеніл-Q-С0-С6-алкіл, C0-C10-aлкiнiл-Q-C0-C6-aлкiл, С3-С11-циклоалкіл-QС0-С6-алкіл, С3-С10-циклоалкеніл-Q-С0-С6-алкіл, С1С6-алкіл-С6-С12-аріл-Q-С0-С6-алкіл, С6-С10-аріл-С1С6-алкіл-Q-С0-С6-алкіл, С0-С6-алкіл-гет-Q-С0-С6алкіл, С0-С6-алкіл-Q-гет-С0-С6-алкіл, гет-С0-С6алкіл-Q-С0-С6-алкіл, С0-С6-алкіл-Q-С6-С12-аріл і QC1-С6-алкіл. RC вибраний з водня і заміщеного або незаміщеного С1-С10-алкіла, С2-С10-алкеніла, С2-С10алкініла, С3-С11-циклоалкіла, С3-С10циклоалкеніла, С1-С6-алкіл-С6-С12-аріла, С6-С10аріл-С1-С6-алкіла, С1-С6-алкіл-гета, гет-С1-С6алкіла, С6-С12-аріла і гета, де замісниками в будьякому алкілі, алкенілі або алкінілі є 1-3 радикали Ra, а замісниками в будь-якому арилі або геті є 1-3 радикали Rd. Rd вибраний з RP і Rh. Rh вибраний з групи, що включає: ОН, OCF3, C OR , SRm, галоген (F, СІ, Br, I), CN, ізоціанат, NO2, 25 74531 26 CF3, С0-С6-алкіл-NRnRn', C0-C6-алкіл-C(=O)-NRnRn', RS являє собою заміщену або незаміщену груС0-С6-алкіл-С(=О)-Ra, C1-C8-алкіл, С1-С8-алкокси, пу, вибрану з С1-С8-алкіла, С2-С8-алкеніла, С2-С8С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3алкініла, С3-С8-циклоалкіла, С3-С6-циклоалкеніла, С6-циклоалкеніл, С1-С6-алкілфеніл, феніл-С1-С6С0-С6-алкілфеніла, феніл-С0-С6-алкіла, С0-С6алкіл, С1-С6-алкілоксикарбоніл, феніл-С0-С6алкіл-гета і гет-С0-С6-алкіла, де замісники в будьалкілокси, С1-С6-алкіл-гет, гет-С1-С6-алкіл, SO2-rer, якому алкілі, алкенілі або алкінілі являють собою -О-С6-С12-арил, SО2-С6-С12-арил, SО2-С1-С6-алкіл і 1-3 радикали Ra, а замісники в будь-якому арилі гет, де будь-який алкіл, алкеніл або алкініл можуть або геті являють собою 1-3 радикали Rd. бути, як варіант, заміщені 1-3 групами, вибраними RZ являє собою заміщену або незаміщену груз ОН, галогену (F, СІ, Вr, І), нітрогрупи, аміногрупи і пу, вибрану з гідрокси, С1-С11-алкокси, С3-С12амінокарбоніла, а замісники в будь-якому арилі циклоалкокси, С8-С12-аралкокси, С8-С12або геті можуть являти собою 1-2 гідроксигрупи, арциклоалкокси, С6-С10-арилокси, С3-С10галогена (F, СІ, Вr, І), CF3, С1-С6-алкіла, С1-С6алкілкарбонілоксиалкілокси, С3-С10алкокси, нітро- і аміногрупи. алкоксикарбонілоксиалкілокси, С3-С10Rm вибраний з S-C1-С6-алкіла, С(=О)-С1-С6алкоксикарбонілалкілокси, С5-С10алкіла, C(-O)-NRnRn', С1-С6-алкіла, галоген(F, СІ, циклоалкілкарбонілоксиалкілокси, С5-С10Вr, І)-С1-С6-алкіла, бензила і феніла. циклоалкоксикарбонілоксиалкілокси, C5-C10Rn вибраний з групи, що включає: RC, NHциклоалкоксикарбонілалкілокси, С8-С12C(=O)-O-RC, NH-C(=O)-RC, NH-C(-O)-NHRC, NHарилоксикарбонілалкілокси, С8-С12SO2-RS, NH-SO2-NH-C(=O)-RC, NH-C(=O)-NH-SO2арилоксикарбонілоксиалкілокси, C8-C12RS, C(=O)-O-RC, C(=O)-RC, C(=O)-NHRC, C(=O)-NHарилкарбонілоксиалкілокси, С5-С10C(=O)-O-RC, C(=O)-NH-C(=O)-RC, C(=O)-NH-SO2алкоксиалкілкарбонілоксиалкілокси, (Rn)(Rn')N(C1RS, C(-O)-NH-SO2-NHRS, SO2-RS, SO2-O-RS, SO2С10алкокси), N(RC)2, SO2-NH-C(-O)-O-RC, SO2-NH-C(=O)-O-RC и SO2-NH-C(=O)-RC. Rn вибраний з групи, що включає: галоген, гідрокисгрупу і заміщений або незаміщений С1-С11алкіл, С1-С11-алкокси, С2-С10-алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С11-циклоалкіл, С3-С10-циклоалкеніл, С1-С6-алкіл-С6-С12-арил, С6-С10-арил-С1-С6-алкіл, С6-С10-арил-С0-С6-алкокси, С1-С6-алкіл-гет, гет-С1С6-алкіл, С6-С12-арил, гет, С1-С6-алкілкарбоніл, С1С8-алкоксикарбоніл, С3-С8-циклоалкілкарбоніл, C3C8-циклоалкоксикарбоніл, С6-С11де замісники в будь-якому алкілі, алкенілі або арилоксикарбоніл, С7-С11-арилалкоксикарбоніл, алкінілі являють собою 1-3 радикали Ra, а заміснигетероарилалкоксикарбоніл, гетероарилалкілкарки в будь-якому арилі або геті являють собою 1-3 боніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилалкілсульрадикали Rd, а також фармацевтично прийнятні фоніл, гетероарилсульфоніл, С1-С6солі цих сполук. алкілсульфоніл і С6-С10-арилсульфоніл, де замісФіг.1 - малюнок, що показує накопичення лімники в кожному алкілі, алкенілі або алкінілі можуть фоцитів на ділянці інфекції. Показано перекочення являти собою 1-3 радикали Ra, а замісники в кожі адгезія лімфоцитів до клітин, що виражають ІСАМ ному арилі, геті або гетероарилі являють собою 1(лейкоцитам, ендотелію, епітелію). 3 радикали Rd. n n" Фіг.2 - малюнок, що показує аналіз на зв'язуЯк варіант, R і R , взятий разом із загальним вання людського ІСАМ з рецептором LFA-1 (протеазотом, до якого вони прикріплені, можуть утворюїн-протеїновий аналіз). Інгібування взаємодії вати гетероцикл, можливо, заміщений, вибраний з CD11a/CD18-ICAM-1 вимірюється шляхом доданморфолініла, піперазиніла, тіаморфолінила, піроня відомих кількостей інгібіторів в систему протеїнлідиніла, імідазолідиніла, індолініла, ізоіндолініла, протеїнового аналізу, описану в Прикладі 3. 1,2,3,4-тетрагідро-хінолініла, 1,2,3,4-тетрагідроФіг.3 - малюнок, що показує аналіз на адгезію ізохінолініла, тіазолідиніла і азабіциклононіла, де a людських Т-клітин, описаний в Прикладі 4. замісники являють собою 1-3 радикали R . Фіг.4 - малюнок, що показує аналіз на проліRO вибраний з водня і заміщеного або незаміферацію людських Т-клітин. Проліферацію клітин щеного С1-С6-алкіла, С1-С6-алкілкарбоніла, С2-С6вимірювали шляхом поглинання тимідина, міченоалкеніла, С2-С6-алкініла, С3-С8-циклоалкіла і бенго тритієм. зоїла, де замісники в будь-якому алкілі являють a Опис переважних варіантів здійснення собою 1-3 радикали R , а замісники в будь-якому А. Визначення арилі являють собою 1-3 радикали RP. Вислів «розлади, опосереднені LFA-1» стосуRP вибраний з групи, що включає: ОН, галоген ється патологічних станів, викликаних взаємодіями (F, СІ. Вr, І), CN, ізоціанат, ORC, SRm, SORC, NO2, C n n' n C n клітинного зчеплення, що стосуються рецепторів CF3, R , NR R , N(R )-C(=O)-O-R , N(R )-C(=O)C С n n' LFA-1 і лімфоцитів. Приклади таких розладів R , C0-C6-алкіл-SО2-R , C0-C6-алкіл-SО2-NR R , включають Т-клітинні запальні реакції, такі як заC(=O)-RС, O-C(=O)-RС, C(=O)-O-RС і C(=O)-NRnRn', пальні захворювання шкіри, включаючи псоріаз; де замісники в будь-якому алкілі, алкенілі або алреакції, пов'язані із запальним кишковим захворюкінілі являють собою 1-3 радикали Ra, a замісники ванням (таким як хвороба Крона і виразковий ков будь-якому арилі або геті являють собою 1-3 d літ); респіраторний дистрес-синдром дорослих; радикали R . 27 74531 28 дерматит; менінгіт; енцефаліт; увеїт; алергічні Термін «донор» тут відноситься до представстани, такі як екзема і астма, і інші стани, що виників ссавців, мертвих або живих, від яких беретькликають інфільтрацію Т-клітин і хронічні запальні ся трансплантат. Переважно, донором є людина. реакції; реакції шкіряної гіперчутливості (включаюЛюдські донори переважно являються добровільчи сумах, що вкорінюється), атеросклероз; лейконими донорами-родичами нормального фізичного цитарна адгезійна недостатність; автоімунні застатусу і однакової основної групи крові «АВО», хворювання, такі як ревматоїдний артрит, оскільки подолання бар'єрів основної групи крові системна червона волчанка (СКВ), цукровий діаможе пошкодити життєздатності алотрансплантабет, множинний склероз, синдром Рейнода, автоіта. Однак можлива, наприклад, трансплантація мунний тиреоїдит, експериментальний автоіммуннирки донора групи «О» реципієнту групи «А», «В» ний енцефаломієліт, синдром Шегрена, діабет або «AB». типу 1, юнацький діабет і імунні реакції, пов'язані з Термін «трансплантація» і його варіації відноуповільненою гіперчутливістю, опосередненою ситься до введення трансплантата в організм госцитокінами і Т-лімфоцитами, що звичайно спостеподаря, де трансплантація може бути сингенною рігаються при туберкульозі, саркоїдозе, поліміози(коли донор і реципієнт генетично ідентичні), алоті, гранулематозі і васкуліті; злоякісна анемія; загенною (коли донор і реципієнт мають різне генехворювання, що викликають лейкоцитарний тичне походження, але відносяться до одного видіапедез; запальні розлади ЦНС, синдром мноду) або ксеногенною (коли донор і реципієнт жинної поразки внутрішніх органів внаслідок заравідносяться до різних видів). Таким чином, в типоження крові або травми; автоімунна гемолітична вому сценарії господар є людиною, а трансплананемія; важка псевдопаралітична міастенія, захвотат являє собою ізотрансплантат, отриманий від рювання, опосереднені комплексом антигенлюдини того ж або іншого генетичного походженантитіло; всі типи трансплантацій, включаючи реаня. У іншому сценарії трансплантат отримують від кції «трансплантат проти господаря» або «госповиду, відмінного від виду, в який його транспландар проти трансплантата», і т.д. тують, наприклад, серце бабуїна, що транспланту«Лікування» таких захворювань включає терається людині, включаючи тварин з філогенетично пію, профілактичне лікування, запобігання відторгрізноманітних видів, наприклад, серцевий клапан ненню трансплантатів і вироблення толерантності свині, або -інсулоцитні клітини або нейрони тватрансплантатів на довготривалій основі. рин, що трансплантуються господареві-людині. Термін «трансплантат» тут стосується біологіВислів «антагоніст LFA-1» тут відноситься зачного матеріалу, взятого від донора для трансплагалом до бензоїл-амінокислотних (АК) похідних нтації реципієнту. Трансплантати включають такий або їх пептидоміметиків, які діють у якості конкурізноманітний матеріал, як, наприклад, ізольовані рентного інгібітора взаємодії CD11а і/або CD18 з клітини, такі як інсулоцити, тканини, такі як амніоІСАМ-1, розчинними формами ІСАМ-1, і зв'язанитичні оболонки новонароджених, кістковий мозок, ми або розчинними формами ІСАМ-2, ІСАМ-3 і гематопоетичні клітини-попередники, або органи, теленцефаліна. такі як шкіра, серце, печінка, селезінка, підшлункоВислів "імунодепресивний агент", що викорисва залоза, частка щитовидної залози, легеня, ниртовується тут для допоміжної терапії, відноситься ка, трубчасті органи (наприклад, кишки, кровоносні до речовин, які діють для пригнічення або маскусудини або стравохід) і т.д. Трубчасті органи мовання імунної системи господаря, в організм якого жуть використовуватися для заміни пошкоджених пересаджується трансплантат. Ці агенти можуть частин стравоходу, кровоносних судин або жовчвключати речовини, які пригнічують продукування ного протоку. Трансплантати шкіри можуть викоцитокинів, знижують або пригнічують експресію ристовуватися не тільки при опіках, але також і як самоантигенів або такі, що маскують антигенні оболонка для пошкоджених кишок або для покритГКТ. Приклади таких агентів включають 2-аміно-6тя деяких дефектів, таких як діафрагматична гриарил-5-заміщені піримідини [див. Патент США жа. Трансплантати отримують з будь-якого джереNo.4,665,077, вище, опис якого включений в дану ла походження з ссавців, включаючи людину, в заявку у вигляді посилання], азатіоприн (або циктому числі від трупів або від живих донорів. Перелофосфамід, якщо є несприятлива реакція на азаважно, трансплантат являє собою кістковий мозок тіоприн); бромокриптин; глутаральдегід (який масабо орган, такий як серце, а донор трансплантата і кує антигенні ГКТ, як описано в Патенті США господар відповідають один одному за класом II No.4,120,649, вище,); анти-ідіотипічні антитіла для ЛАЧ. антигенів ГКТ і фрагментів ГКТ; циклоспорин А; Термін «ссавці» стосується будь-якої тварини, стероїди, такі як глюкокортикостероїди, наприклад, класифікованої як «ссавець», включаючи людей, преднізон, метилпреднізолон і дексаметазон; андомашніх і диких тварин, таких як собаки, коні, тагоністи цитокінів або цитокінових рецепторів, кішки, корови і т.д. Переважним ссавцем у даному включаючи антитіла до інтерферона- или -α; анвинаході є людина. титіла до фактора а пухлинного некрозу; антитіла Вислів «господар-ссавець» стосується до до фактора β пухлинного некрозу; антитіла до інбудь-якого сумісного реципієнта трансплантата. терлейкина-2 і антитіла до рецептора інтерлейки«Сумісний» відноситься до господаря-ссавця, для на-2; антитіла до L3T4; гетерологічний протилімякого буде прийнятним донорський трансплантат. фоцитний глобулін; пан-Т-антитіла, переважно Переважно, господарем є людина. Якщо донором антитіла до CD-3 або до CD4/CD4a; розчинний трансплантата і господарем являються люди, вони пептид, що містить LFA-3-зв'язуючий домен (WO переважно відповідають один одному за класом II 90/08187, опубл. 7/26/90), стрептокіназу; РНК або ЛАЧ, щоб поліпшити біосумісність. ДНК від господаря; FK506; RS-61443; дезоксиспер 29 74531 30 гуалін; рапаміцин; рецептор Т-клітин [Cohen et al., ксиметил, алкілоксикарбонілметил, алкілоксикарПатент США No.5,114,721]; фрагменти рецепторів боніламінометил, карбамоїлоксиметил, метоксиТ-клітин [Offner et al., Science, 251:430-432 (1991); метил, етоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетокзаявка США, сер. №07/853,362, від 18.03.1992, симетил, хлорметил, бромметил, йодметил, опис якої включений в дану заявку у вигляді поситрифторметил, 6-гідроксигексил, 2,4-дихлор(nлання; Howell, WO 90/11294; Ianeway, Nature, бутил), 2-аміно(ізопропил), 2-карбамоїлоксиетил і 341:482 (1989); і Vandenbark, WO 91/01133]; і антит.п. Переважна група прикладів вищезазначених тіла до рецепторів Т-клітин (ЕР 340,109), такі як «заміщених С1-С12-алкілов» включає заміщену Т10В9. Ці агенти приймаються в один і той же час метальну групу, наприклад, метальну групу, заміабо в різний час з антагоністами CD-11а або CD18, щену тими ж замісниками, що «заміщений Сn-Сmщо застосовуються за даним винаходом, і викориалкіл». Приклади заміщеної метальної групи стовуються при такому ж або меншому дозуванні, включають такі групи, як гідроксиметил, захищеніж встановлене в звичайній практиці. ний гідроксиметил (наприклад, тетрагідропіранілоПереважний допоміжний імунодепресивний ксиметил), ацетоксиметил, карбамоїлоксиметил, агент буде залежати від багатьох факторів, вклютрифторметил, хлорметил, бромметил і йодметил. чаючи тип розладу, що виліковується, тип транспТерміни «С1-С12-алкілокси» або «С1-С12лантації, що виконується, а також історії пацієнта, алкокси» тут є взаємозамінними і означають такі але загалом перевага віддається агентам, вибрагрупи, як метокси, етокси, n-пропокси, ізопропокси, ним з циклоспорина А, глюкокортикостероїдов n-бутокси, трет-бутокси і т.п. (найбільш переважно преднізон або метилпредніТерміни «С1-С12-ацилокси» або «С1-С12золон), моноклонального антитіла ОКТ-3, азатіопалканоілокси» тут є взаємозамінними і означають рина, бромокриптина, гетерологичного протилімтакі групи, як формілокси, ацетокси, пропіонілокси, фоцитного глобуліну або їх суміші. бутирилокси, пентаноїлокси, гексаноїлокси, гептаВислів «підвищення толерантності пересаноїлокси і т.п. дженого трансплантата» у господаря відноситься Терміни «С1-С12-алкілкарбоніл», «С1-С12до пролонгування життєздатності трансплантата в алканоїл» або «С1-С12-ацил» тут є взаємозамінниорганізмі господаря, тобто, пригнічення імунної ми і означають такі групи, як форміл, ацетил, просистеми господаря таким чином, щоб він краще піоніл, бутирил, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл, приймав чужерідний трансплантат. бензоїл і т.п. Термін «алкіл» означає розгалужений або неТермін «циклоалкіл» тут відноситься до моно-, розгалужений насичений аліфатичний вуглеводбі- або трициклічного насиченого або ненасиченоневий радикал, який містить вказане число вуглего кільця, де кожне кільце містить від 3 до 14 вугцевих атомів, або, якщо число атомів не вказане, лецевих атомів, переважно від 3 до 7 вуглецевих містить до 12 вуглецевих атомів. Якщо не вказане атомів. Як варіант, будь-яке кільце може бути окінше, термін також включає ненасичені алкіли, що сидованим до утворення карбоніла. визначаються як «циклоалкіл», «алкеніл» і «алкіТермін «алкеніл» означає розгалужений або ніл», визначення яких приведене нижче. Приклади нерозгалужений вуглеводневий радикал, що міспереважних алкільних радикалів включають метить вказане число вуглецевих атомів і що вклютил, етил, n-пропил, ізопропил, n-бутил, ізобутил, чає один або більше вуглець-вуглецевих подвійвтор-бутил, трет-бутил, n-пентил, 2-метилбутил, них зв'язків, де кожний подвійний зв'язок 2,2-диметилпропил, n-гексил, 2-метилпентил, 2,2незалежно утворює цис-, транс- або негеометричдиметилбутил, n-гептил, 2-метилгексил і т.п. Терний ізомер. мін «С0-С6-алкіл» і подібні терміни, що містить Термін «алкініл» означає розгалужений або «C0», означають ковалентний зв'язок, коли число нерозгалужений вуглеводневий радикал, що місвуглецевих атомів дорівнює нулю (С0) або С1-С6тить вказане число вуглецевих атомів і що вклюалкілу. Якщо необхідно запобігти вільній валентчає один або більше вуглець-вуглецевих потрійних ності, термін «C0» може включати атом водня. Пезв'язків. реважною групою «С1-С6-алкіл» є метил. Терміни «С1-С12-алкілтіогрупа» і «С1-С12Термін «заміщений Сn-Сm-алкіл», де n і m є цізаміщена алкілтіогрупа» означають С1-С12лі числа, що визначають діапазон вуглецевих атоалкільну і С1-С12-заміщену алкільну групу, відповімів, які містяться в алкільній групі, означає вищедно, прикріплену до атома сірки, який, в свою черзгадані алкільні групи, заміщені переліченими гу, є точкою прикріплення алкілтіогрупи або замігрупами, або, якщо групи не перелічені, - одним, щеної алкілтіогрупи до вказаної групи або двома або трьома галогенами, гідроксигрупою, замісника. захищеною гідроксигрупою, аміногрупою, захищеТермін «арил» при використанні без доповною аміногрупою, С1-С7-алкоксигрупою, нітрогрунень означає гомоциклічний ароматичний радипою, карбоксигрупою, захищеною карбоксигрупою, кал, злитий або незлитий, який містить вказане карбамоїлом, карбамоїлоксигрупою, ціаногрупою, число вуглецевих атомів. Переважні арильні групи метилсульфоніламіногрупою або С1-С4включають феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, алкоксигрупами. Заміщені алкільні групи можуть нафтаценіл і т.п. [див., наприклад, Lang's бути заміщені одним, двома або трьома однакоHandbook of Chemistry (Dean, J.A., ed.) 13th ed. вими або різними замісниками. Табл. 7-2 [1985]]. Приклади вищезазначених заміщених алкільТермін «заміщений феніл» або «заміщений них груп включають (але не обмежуються ними) арил» означає фенільну групу або арильну групу, ціанометил, нітрометил, гідроксиметил, триетилозаміщену одним, двома або трьома замісниками, ксиметил, пропіонілоксиметил, амінометил, карбовибраними з перелічених груп або вибраними з 31 74531 32 галогену (F, СІ, Вr, І), гідроксигрупи, заміщеної гід(метилсульфоніламіно)групи або С1-С4роксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-С6-алкіла, алкоксигрупи. Як варіант, арильна група може бути С1-С6-алкоксигрупи, карбоксигрупи, захищеної казаміщеною однією, двома або трьома групами, рбоксигрупи, карбоксиметила, захищеного карбоквибраними з галогену, гідроксигрупи, заміщеної симетила, гідроксиметила, захищеного гідроксигідроксигрупи, нітрогрупи, С1-С6-алкіла, С1-С4метила, амінометила, захищеного амінометила, алкоксигрупи, карбоксигрупи, захищеної карбокситрифторметила, N-(метилсульфоніламіно)групи групи, карбоксиметила, захищеного карбоксимеабо інших вказаних груп. тила, гідроксиметила, захищеного гідроксиметила, Приклади «заміщеного феніла» включають амінометила, захищеного амінометила або Ν(але не обмежуються ними) моно- або (метилсульфоніламіно)групи. Як указано вище, ди(галогено)фенільну групу, таку як 4-хлорфеніл, якщо C1-C8-алкільна частина або арильна частина, 2,6-дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4або обидві ці частини є дизаміщеними, де заміснидихлорфеніл, 3-хлорфеніл, 3-бромфеніл, 3,4ки можуть бути однаковими або різними. дибромфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 2-фторфеніл і Приклади «заміщеного С6-С10-аріл-С1-С8т.п.; моно- або ди(гідрокси)фенільну групу, таку як алкіла» включають такі групи, як 2-феніл-14-гідроксифеніл, 3-гідроксифеніл, 2,4хлоретил, 2-(4-метоксифенілетил), 2,6-дигідроксидигідроксифеніл, їх похідні з захищеною гідроксиг4-феніл(n-гексил), 5-ціано-3-метокси-2-феніл(nрупою і т.п.; нітрофенільну групу, таку як 3- або 4пентил), 3-(2,6-диметилфеніл)n-пропил, 4-хлор-3нітрофеніл; ціанофенільну групу, наприклад, 4амінобензил, 6-(4-метоксифеніл)-3-карбокси(nціанофеніл; моно- або ди(нижчий алкіл)фенільну гексил), 5-(4-амінометилфеніл)-3-(амінометил)(nгрупу, таку як 4-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2пентил) і т.п. метилфеніл, 4-(ізопропил)феніл, 4-етилфеніл, 3Термін «карбокси-захисна група» тут відно(n-пропил)феніл і т.п.; моноабо ситься до одного з складноефірних похідних карди(алкокси)фенільну групу, таку як 2,6боксильної групи, що звичайно використовується диметоксифеніл, 4-метоксифеніл, 3-етоксифеніл, для блокування або захисту карбоксильної групи 4-(ізопропокси)феніл, 4-(трет-бутокси)феніл, 3при проведенні реакцій на інших функціональних етокси-4-метоксифеніл і т.п.; 3або 4групах сполуки Приклади таких карбокси-захисних трифторметилфеніл; моно- або дикарбоксифенігруп включають 4-нітробензил, 4-метоксибензил, льну або (захищену карбокси)фенільну групу, таку 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6як 4-карбоксифеніл; моноабо триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентади(гідроксиметил)феніл або (захищений гідроксиметилбензил, 3,4-метилендіоксибензил, бензгідметил)феніл, такий як 3-(захищений гідроксимерил, 4,4'-диметоксибензгідрил, 2,2',4,4'тил)феніл або 3,4-ди(гідроксиметил)феніл; монотетраметоксибензгідрил, трет-бутил, трет-аміл, або ди(амінометил)феніл або (захищений амінотритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, метил)феніл, такий як 2-(амінометил)феніл або 4,4',4"-триметокситритил, 2-фенілпроп-2-іл, триме2,4-(захищений амінометил)феніл; або моно- або тилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, фенацил, ди(N-(метилсульфоніламіно))феніл, такий як 3-(N2,2,2-трихлоретил, b-(триметилсиліл)етил, b-(ди(nметилсульфоніламіно))феніл. Крім того, термін бутил)метилсиліл)етил, р-толуолсульфонілетил, 4«заміщений феніл» відноситься до дизаміщених нітробензилсульфонілетил, аліл, циннаміл, 1фенільних груп, замісники в яких є різними, напри(триметилсилілметил)проп-1-ен-3-іл і інші подібні клад, 3-метил-4-гідроксифеніл, 3-хлор-4угрупування. Вибрані представники карбоксигідроксифеніл, 2-метокси-4-бромфеніл, 4-етил-2захисних груп не мають вирішальної важливості, гідроксифеніл, 3-гідрокси-4-нітрофеніл, 2-гідроксиза умови що дериватизована карбонова кислота 4-хлорфеніл і т.п. Переважні заміщені фенільні стійка до умов подальшої реакції (реакцій) в інших групи включають 2- і 3-трифторметилфеніл, 4положеннях бензодіазепиндіонової молекули і гідроксифеніл, 2-амінометилфеніл і 3-(Nможе бути видалена у відповідній точці без розри(метилсульфоніламіно))феніл. ву іншої частини молекули. Зокрема, важливо не Термін «арилалкіл» означає одну, дві або три піддавати карбокси-захищену бензодіазепиндіоноарильні групи, що містять вказане число вуглецеву молекулу впливам сильних нуклеофільних освих атомів, приєднаних до алкільного радикала, нов або відновним умовам, що використовують який містить вказане число вуглецевих атомів, високоактивовані металеві каталізатори, такі як включаючи (але не обмежуючись ними) бензил, нікелевий каталізатор Ренея. (Також слід уникати нафтилметил, фенетил, бензгідрил (дифенілметаких жорстких умов при видаленні аміно-захисних тил), тритил і т.п. Переважна арилалкільна група груп і гідрокси-захисних груп, описаних нижче) Пеявляє собою бензил. реважні карбокси-захисні групи включають алільну Термін «заміщений С6-С10-аріл-С1-С8-алкіл» і р-нітробензильну групи Подібні карбокси-захисні означає С1-С8-алкільну групу, заміщену у одного групи, що використовуються у виробництві цефавуглеця С6-С10-арильною групою, зв'язаною з алкілоспорина, пеніциліну і пептидів, можуть також льною групою в будь-якому арильному кільцевому використовуватися для захисту замісників карбокположенні і заміщеної в С1-С8-алкільній частині сигруп в бензодіазепиндіоні. одній, двома або трьома групами, вибраними з Додаткові приклади цих груп можна знайти в галогену (F, СІ, Вr, І), гідроксигрупи, захищеної Е. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", гідро ксигрупи, аміногрупи, захищеної аміногрупи, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., С1-С7-алкокси, нітрогрупи, карбоксигрупи, захище1973, Chapter 5, and T.W. Greene, " Protective ної карбоксигрупи, карбамоіла, карбамоілоксигруGroups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, пи, ціаногрупи, С1-С6-алкілтіогрупи, NNew York, NY, 1981, Chapter 5. Термін «захищена 33 74531 34 карбоксигрупа» відноситься до карбоксигрупи, золіл, переважно 1Н-тетразол-5-іл. Переважна заміщеної однією з вищезазначених карбоксигрупа прикладів бензо-злитих похідних включає захисних груп. бензоксазол-2-іл, бензтіазол-2-іл і бензімідазол-2Термін «амід-захисна група» відноситься до іл. будь-якої групи, що звичайно використовується у Додаткові відповідні специфічні приклади вивиробництві пептидів для захисту азотних атомів в щезазначених гетероциклічних кільцевих систем пептидах від небажаних побічних реакцій. Такі включають 6-ланкові кільцеві системи, що містять групи включають р-метоксифеніл, 3,4від 1 до 3-х атомів азоту. Такі приклади включають диметоксибензил, бензил, О-нітробензил, ди-(рпіридил, наприклад, пірид-2-іл, пірид-3-іл і пірид-4піридилметил), m-2-(піколіл)-N'-оксид, 5іл; піримідил, переважно пірімід-2-іл і пірімід-4-іл; дибензосуберил, триметилсиліл, треттриазиніл, переважно 1,3,4-триазин-2-іл і 1,3,5бутилдиметилсиліл і т.п. Додаткові описи цих затриазин-4-іл; піридазиніл, зокрема, піридазин-3-іл, хисних груп можна знайти в "Protective Groups in і піразиніл. Пірідин N-оксиди і піридазина NOrganic Chemistry", Theodora W. Greene, 1981, оксиди, а також піридил, піримід-2-іл, піримід-4-іл, John Wiley and Sons, New York. піридазиніл і 1,3,4-триазин-2-іл складають переваЯкщо не вказане інше, терміни «гетероциклічжну групу радикалів. на група», «гетероциклічний», «ΓΈΤ», «гет» або Заступники для заміщеної (як варіант) гетеро«гетероцикліл» використовуються тут взаємозациклічної кільцевої системи і додаткові приклади мінно і відносяться до будь-якого моно-, бі- або 5- і 6-ланкових кільцевих систем, описані вище, трициклічного насиченого, ненасиченого або ароможна знайти в W.Druckheimer et al., патент США матичного кільцю, що містить вказане число атоNo.4,278,793. мів, де щонайменше одне кільце являє собою 5-, Інша переважна група «гетероциклілів» або 6- або 7-ланкового кільця, що містить від 1 до 4 «гетів» включає: 1,3-тіазол-2-іл, 4гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, (карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 4кисень і сірку (Lang's Handbook of Chemistry, ви(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іла натрієва ще). Звичайно 5-ланкове кільце містить від 0 до 2 сіль, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-метил-1,2,4-тіадіазол-5подвійних зв'язків, а 6- і 7-ланкове кільце містить іл, 1,3,4-триазол-5-іл, 2-метил-1,3,4-триазол-5-іл, від 0 до 3 подвійних зв'язків, а атоми азоту, вугле2-гідрокси-1,3,4-триазол-5-іл, 2-карбокси-4-метилводу або сірки в кільці можуть бути, як варіант, 1,3,4-триазол-5-іла натрієва сіль, 2-карбокси-4оксидованими (наприклад, NO2, С=О і SO2), і будьметил-1,3,4-триазол-5-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3,4який азотний гетероатом може бути кватернізоваоксадіазол-5-іл, 2-метил-1,3,4-оксадіазол-5-іла, 2ний. В область визначення входять будь-які біцик(гідроксиметил)-1,3,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,4лічні групи, де будь-який з вищезазначених гетеоксадіазол-5-іл, 1,3,4-тіадіазол-5-іл, 2-тіол-1,3,4роцикліческих кілець злите з бензольним кільцем. тіадіазол-5-іл, 2-(метилтіо)-1,3,4-тіадіазол-5-іл, 2Гетероцикліли, в яких гетероатомами є кисень або аміно-1,3,4-тіадіазол-5-іл, 1Н-тетразол-5-іл, 1сірка, переважні, коли гетероциклил утворює всю метил-1Н-тетразол-5-іл, 1-(1-(диметиламіно)ет-2або частину групи «D» в формулі І. іл)-1Н-тетразол-5-іл, 1-(карбоксиметил)-1ННаведені далі кільцеві системи є прикладами тетразол-5-іл, 1-(карбоксиметил)-1Н-тетразол-5гетероциклічних (заміщених або незаміщених) іла натрієва сіль, 1-(метилсульфонової кислоти)радикалів, позначених терміном «гетероцикліл» 1Н-тетразол-5-іл, 1-(метилсульфонової кислоти)або «гет»: тієнил, фурил, піроліл, імідазоліл, піра1Н-тетразол-5-їла натрієва сіль, 2-метил-1Нзоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тетразол-5-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1-метил-1,2,3триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, триазол-5-іл, 2-метил-1,2,3-триазол-5-іл, 4-метилтіатриазоліл, оксатриазоліл, піридил, піримідил, 1,2,3-триазол-5-іл, пірид-2-іла N-оксид, 6-метоксипіразиніл, піридазиніл, тіазиніл, оксазиніл, триази2-(n-оксид)-піридаз-3-іл, 6-гідроксипіридаз-3-іл, 1ніл, тіадіазиніл, оксадіазиніл, дитіазиніл, діоксазиметилпірид-2-іл, 1-метилпірид-4-іл, 2ніл, оксатіазиніл, тетразиніл, тіатриазиніл, оксатгідроксипіримід-4-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-5,6-діоксориазиніл, дитіадіазиніл, імідазолініл, 4-метил-аз-триазин-3-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-4дигідропіримідил, тетрагідропіримідил, тетразо(формілметил)-5,6-діоксо-аз-триазин-3-іл, 2,5ло[1,5-b]піридазиніл і пурініл, а також бензо-злиті дигідро-5-оксо-6-гідрокси-аз-триазин-3-іл, 2,5похідні, наприклад, бензоксазоліл, бензофурил, дигідро-5-оксо-6-гідрокси-аз-триазин-3-іла натрієва бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, сіль, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метил-азбензоімідазоліл і індоліл. триазин-3-іла натрієва сіль, 2,5-дигідро-5-оксо-6Гетероциклічні 5-ланкові кільцеві системи, що гідрокси-2-метил-аз-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5містять атом сірки або кисня і від одного до трьох оксо-6-метокси-2-метил-аз-триазин-3-іл, 2,5атомів азоту, також придатні для використання в дигідро-5-оксо-аз-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксоданому винаході. Приклади таких переважних груп 2-метил-аз-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-2,6включають тіазоліл, зокрема, тіазол-2-іл і тіазол-2диметил-аз-триазин-3-іл, тетразоло[1,5іла N-оксид, тіадіазоліл, зокрема, 1,3,4-тіадіазол-5b]піридазин-6-іл і 8-амінотетразоло[1,5іл і 1,2,4-тіадіазол-5-іл, оксазоліл, переважно оксаb]піридазин-6-іл. зол-2-іл, і оксадіазоліл, такий як 1,3,4-оксадіазолАльтернативна група «гетероциклілів» вклю5-іл і 1,2,4-оксадіазол-5-іл. Група додаткових печає: 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 4реважних прикладів 5-ланкових кільцевих систем з (карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іла натрієва 2-4 атомами азоту включає імідазоліл, переважно сіль, 1,3,4-триазол-5-іл, 2-метил-1,3,4-триазол-5-іл, імідазол-2-іл; триазоліл, переважно 1,3,4-триазол1Н-тетразол-5-іл, 1-метил-1Н-тетразол-5-іл, 1-(15-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, і тетра(диметиламіно)ет-2-іл)-1Н-тетразол-5-іл, 1 35 74531 36 (карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-іл, 1пропиламін, диетиламін, етаноламін, триметамін, (карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-іла натрієва сіль, дициклогексиламін, холін і кофеїн. 1-(метилсульфонової кислоти)-1Н-тетразол-5-іл, 1Термін «проліки» тут означає похідне або по(метилсульфонової кислоти)-1Н-тетразол-5-іла передник молекули основних ліків, який поліпшує натрієва сіль, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,4,5,6фармацевтично бажані характеристики або властетрагідро-5,6-діоксо-4-метил-аз-триазин-3-іл, тивості (наприклад, транспорт, біоакумуляцію, фа1,4,5,6-тетрагідро-4-(2-формілметил)-5,6-діоксо-азрмакодинамику і т.д.) і який вимагає біотрансфортриазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2мації, спонтанної або ферментативної, всередині метил-аз-триазин-3-іла натрієва сіль, 2,5-дигідроорганізму для вивільнення активних основних лі5-оксо-6-гідрокси-2-метил-аз-триазин-3-іл, тетраків. Приклади карбоксильних проліків включають золо[1,5-b]піридазин-6-іл і 8-амінотетразоло[1,5такі попередники, як альдегіди, спирти або аміни, b]піридазин-6-іл. або такі похідні, як складний ефір. Бівалентні радикали L, розгалужені або нерозАнтагоністи LFA-1 і/або Мас-1 по даному винагалужені, отримані з алканів, алкенів, алкадієнів, ходу підходять для терапевтичного застосування алкінів, алкадіінів і аренів, які, можливо, містять при таких захворюваннях і станах, для яких покаатоми О, N і/або S, або гомо- і гетероцикли, арозане інгібування або модуляція взаємодії LFA-1 матичні або аліфатичні, позначаються шляхом і/або Мас-1 з lСAM, особливо ІСАМ-1. Такі захвододання вільної валентності «-» на обох кінцях рювання і стани включають: Т-клітинні запальні відповідного моновалентного радикала. Атоми, що реакції, такі як запальні захворювання шкіри, мають вільні валентності, можуть включати будьвключаючи псоріаз; реакції, пов'язані із запальним який з атомів З, О, N або S. кишковим захворюванням (таким як хвороба Крона «Фармацевтично прийнятні солі» включають і виразковий коліт); респіраторний дістрессолі, отримані внаслідок реакцій як з кислотами, синдром дорослих; дерматит; менінгіт; енцефаліт; так і з основами. Вислів «Фармацевтично прийняувеїт; алергічні стани, такі як екзема і астма, і інші тні солі з кислотами» відноситься до тих солей, які стани, що викликають інфільтрацію Т-клітин і хрозберігають біологічну ефективність і властивості нічні запальні реакції; реакції шкіряної гіперчутливільних основ і які не є небажаними в біологічному вості (включаючи сумах, що вкорінюється); алергіабо іншому відношенні, утворені з неорганічними чний контактний дерматит; атеросклероз; кислотами, такими як соляна кислота, бромистоавтоімунні захворювання, такі як ревматоїдний воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, артрит, системна червона волчанка (СКВ), цукровугільна кислота, фосфорна кислота і т.п., і органівий діабет, множинний склероз, синдром Рейнода, чними кислотами, які можуть бути вибрані з аліфаавтоімунний тиреоїдит, експериментальний автоітичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфамунний енцефаломієліт, синдром Шегрена, юнатичних, гетероциклічних, карбонових і цький діабет і імунні реакції, пов'язані з уповільсульфонових класів органічних кислот, такі як муненою гіперчутливістю, опосередненою рашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кисцитокінами і Т-лімфоцитами, що звичайно спостелота, гліколева кислота, глюконова кислота, молорігаються при туберкульозі, саркоїдозі, поліміозиті, чна кислота, піровиноградна кислота, щавлева гранулематозі і васкулиті; злоякісна анемія; захвокислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, марювання, що викликають лейкоцитарний діапедез; лоновая кислота, янтарна кислота, фумарова кисзапальні розлади ЦНС, синдром множинної поразлота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагіки внутрішніх органів внаслідок зараження крові новая кислота, аскорбінова кислота, глутамінова або травми; автоімунна гемолітична анемія; важка кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, псевдопаралітична міастенія, захворювання, опокорична кислота, мигдалева кислота, ембонатова середнені комплексом антиген-антитіло; всі типи кислота, фенілоцтова кислота, метансульфокистрансплантацій, включаючи реакції «трансплантат лота, етансульфокислота, рпроти господаря» або «господар проти трансплантолуолсульфокислота, саліцилова кислота і т.п. тата», ВІЛ-інфекцію і т.д. «Фармацевтично прийнятні солі з основами» Інші лейкоцитарно-опосереднені захворюванвключають солі, отримані з неорганічних основ, ня, для яких можуть бути використані дані конкутакі як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, рентні інгібітори, включають: геморагічний шок, магнію, заліза, цинку, міді, марганця, алюмінію і ішемічна/реперфузійна поразка, шунтуюча хірурт.д. Особливо переважні аммонієві, калієві, натрієгія, опіки, інсульт, наслідки аорто-коронарного шуві, кальцієві і магнієві солі. Солі, отримані з фарнтування (АКШ), васкуліт, церебральний набряк мацевтично прийнятних органічних нетоксичних (ширше - рестеноз, гострий інфаркт міокарда і іноснов, включають солі первинних, вторинних і трефаркт міокарда без зубця Q). тинних амінів, заміщених амінів, включаючи приС. Переважні варіанти здійснення родні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іоно1. Конкурентні інгібітори CD11a/CD18:ICAM-1 обмінні смоли, такі як ізопропиламін, Один з варіантів здійснення винаходу включає триметиламін, диетиламін, триетиламін, трипросполуку, представлену формулою І, яка здатна пиламін, етаноламін, 2-диетиламіноетанол, триінгібувати зв'язування лейкоцитарного рецептора метамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістиLFA-1 з його нативним in vivo лігандом (лігандами), дин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, особливо ІСАМ-1. Переважні інгібітори включають етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобросполуки, представлені структурною формулою І мін, пурини, піперизин, піперидин, Nетилпіперидин, поліамінні смоли і т.п. Особливо переважні такі органічні нетоксичні основи, як ізо 37 74531 38 можливо, заміщений феніл або гетероцикл. Гетероцикл звичайно являє собою 5- або 6-ланкове кільце з одним або двома гетероатомами, вибраними з Ν, Ο або S. Такие гетероцикли включають фуран, тіофен, пірол, піридин і піперидин. Замісники включають галогени, такі як Сl і F , нітрогрупу, ціаногрупу, алкіл і галогензаміщенний алкіл, заміщені або незаміщені аміди, аміни, карбамати, сульфонаміди, уреїдогрупи і т.п. Приклади Τ також включають нижчий алкіл, На основі формули І можуть бути ідентифікоциклоалкіл, алкеніл або алкініл, заміщений аромавані такі важливі структурні особливості даних тичним кільцем, особливо гетероарилом або С6пептидоміметичних інгібіторів LFA-1: С14-арилом, заміщеним 0-3-ма радикалами Rd. a. Негативно заряджене кислотне угрупування Відповідні ароматичні кільця включають будь-яке R або її пролікарська форма; моно-, бі- або трициклічне насичене, ненасичене b. Замісник Т, природний амінокислотний бічабо ароматичне кільце, що містить від 3 до 7 кільний ланцюг і її похідні; цевих атомів, де щонайменше одне кільце є 5-, 6з. Амідний азот (N) і замісники (Rn); або 7-ланковим кільцем, що містить від 0 до 4 геd. Заміщене «бензоїльное» кільце В; P тероатомів з групи, яка включає азот, кисень і сірe. Замісники кільця В, а саме R ; ку, можливо, заміщеним радикалом R . Як варіант, f. Роздільник або з'єднувальне угрупування L. ароматичні кільця можуть бути з'єднані через С1g. Дистальне ароматичне угрупування D і С4-алкіл. Переважні кільця являють собою заміh. Замісники угрупування D, а саме Rd. щений феніл і гет, визначення яких наведене ви(а) Негативно заряджене кислотне угрупуванще, можливо, заміщені радикалом Rd. Найбільш ня R переважні, як варіант, заміщені ароматичні кільця Переважне негативно заряджене кислотне вибрані з групи: угрупування R являє собою карбоксильну групу (СООН) або її пролікарську форму. Звичайно карбоксильна група R і її пролікарськи форми позначаються як CORZ. Відповідні RZ включають C1-C8алкокси, С1-С8-диалкіл-амінокарбонілметокси і С6С10-арил-C1-C8-диалкіламінокарбонілметокси. Інші відповідні проліки RZ включають такі групи: де RA1 являє собою 0-3 радикали Rd або U-VW. (b) Замісник Τ або U-Q-V-W Τ в формулі І звичайно являє собою бічний ланцюг будь-якої α-амінокислоти, переважно Lконфігурації, або її гомолог або похідне. Переважно, Τ містить групу, що віддає водневий зв'язок, таку як CONH2, NHCOH, NH2, ОН або ΝΗ. Τ часто може бути алканом з 1-4 вуглецевих атомів, що містить амід, карбамат, уреїдо, сульфонамід і, Інші переважні замісники Τ являють собою угрупування U-Q-V-W, описане нижче. Зокрема, Τ переважно може являти собою -С1-С6-алкіл-Q-VW, де Q являє собою -N(Rn)-, -C(=O)-, -C(=O)N(Rn)-, N(Rn)-C(=O)-N(Rn)-, N(Rn)-C(=O)-O-, -OC(=O)-N(Rn)-, -N(Rn)-S(=O)2-, -S(=O)2-N(Rn)-, C(=O)-O- или -O-; V може являти собою гет або може бути відсутнім, а група W представлена в Табл. 1. Як правило, U, Q, V і W вибрані незалежно один від одного відповідно до таблиці 1. U, Q і V можуть також бути відсутніми незалежно один від одного (тобто, один або більше U, Q і V можуть являти собою ковалентний зв'язок). 39 74531 40 Таблиця 1 U -С1-С6алкіл-С2-С6алкеніл-С1-С6алкініл-С3-С8циклоалкіл-С6-С10арил Q -O-SO0-2-SO2N(Rn)-N(Rn)-N(Rn)C(=O)-N(Rn)C(=O)-O-N(Rn)-SO2-С(=О)-C(=O)-O-гет-C(=O)-N(Rn)-O-C(=O)-N(Rn)-PO(ORC)-O-P(О)-О V -С1-С6алкіл-С3-С8циклоалкіл-С0-С6алкіл-гет-C1-С6алкіл-С6-С10арил-С2-С6алкенілФуран Тіофен Пірол Феніл Піперидин Піперазин Морфолін Піридин W Ra ОRО SRm NRnRn' NHCOORC NHCONRnRn' NHCORC NHSO2RS NHSO2NRnRn' NHSO2NHCORC NHCONHSO2RS CONHCOORC CONHCORC CONHCONRnRn' CONHSO2RS CONHSO2NRnRn' CSNRnRn' SO2RS SO3RS SO2NRnRn' OSO2RS SO2NHCOORC де будь-який алкіл, алкеніл або алкиніл заміщені 0-3 радикалами Ra, а будь-який арил або гет заміщені 0-3 радикалами Rd, і де визначення Rd, Rc, Rd, Rm, Rn, Rn', RО і RS наведені вище. Більш конкретно, кожна з груп U, Q, V і W може бути незалежно вибрана у відповідності з Табл. 2. Таблиця 2 U -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2СН2 Q -N(Rn)C(=O)-N(Rn)C(=O)-N(Rn)C(=O)-O-C(=O)-NH2 -N(Rn)C(=O)-NH-C(=O)-NH-N(Rn)-SO2-O-C(=O)-NH-N(Rn)-SO2-NH-SO2-NH-SO2-NH-C(=O)-NH-C(=O)-NH-C(-O)-NH-C(=O)-NH-C(=O) (c) Замісники (Rn) для амідного атома азоту N являють собою нижчий алкіл або водень, переважно водень. (d) Заміщене «бензоїльне» кільце В переважно вибрано з групи, що включає: V 2-тієніл 2-фурил -CH2-CH=CH22-тієнил Феніл 2-тієнил Феніл Тіоімідазол Феніл 2-тієнил Пірол 3-хлор-2-тієнил Циклопропил 2-тієнил 2-фурил W Галоген -CN — Метил -NH-C(=O)-CH3 -NH-C(=O)-CH3 Триметил Метилсульфоніл СІМетил 41 74531 42 СН(ОН)-СН2-О-, -СН2-СН2-О-, -СН(ОН)-СН2-О-, CH-(CH3)-NH-C(=O)-, -CH2-NH-SO2-, -NH-SO2-CH2-, злите гетеро- або гомоциклічне кільце, -CH2-SO2NH-, -SO2NH-CH2-, -C(=O)-NH-C(=O)-, що містить 5, 6 або 7 атомів, при цьому кільце моNH-C(=O)-NH-,-NH-C(-O)-NH-CH2-, -CH2-NH-C(=O)же бути ненасиченим, частково насиченим або NH-, -C(=O)-NH-CH2-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- і -Oароматичним, гетероатоми вибрані з 1-3 атомів О, C(=O)-NH-. S або Ν, Υ вибраний з СН або Ν, n = 0-3. ПереваПереважні приклади бівалентних з'єднувальжно, В являє собою пара-заміщену бензоїльну них груп L, що містять гетероцикл, групу. (e) Замісники В (RP) визначені вище. Сприятливо, якщо В являє собою пара-заміщену бензоїльную групу, інші положення в В заміщені одним або більше атомами галогенів (F, СІ, Вr) або нижчими алкільними групами. (f) З'єднувальна група L Довжина бівалентного радикала L представляється важливою для оптимальної біологічної активності. Під довжиною мається на увазі відстань між групою «В» або бензоїльним угрупуванвключають: ням (наприклад, від пара-положення в В), включаБудь-який вуглецевий атом в бівалентних ючи амід або амідну ізостеру, зв'язану з з'єднувальних групах може бути (необов'язково) бензоїльним угрупуванням, і дистальною групою заміщений галогеном, особливо фтором. D. Переважно, довжина L становить 3, 4 або 5 ме(g) Дистальне угрупування D може являти сотиленових (-СН2-) еквівалентів, в залежності від бою моно-, бі- або трициклічне насичене, ненасиатомів, що є в L, і природи D. Таким образом, L чене або ароматичне кільце, при цьому кожне кіскладається з L1-L3 і, можливо, L4-L5. Кожний L1-5 льце містить 5, 6 або 7 атомів, а кільцеві атоми незалежно вибраний з оксо- (-О-), S(O)S, C(=O), являють собою вуглець або 1-4 гетероатома з груCR1-5R1'-5', CR1-5, гет, NRn або N, де s = 0-2. Наприпи, що включає азот, кисень і сірку; кожне кільце клад, функціональні групи в L (в доповнення до 1-5 1'-5' заміщене 0-3 радикалами Rd. СН2- или CR R ) включають одну або більше з Як варіант, D являє собою ароматичний гомотаких груп: цикл або ароматичний гетероцикл, що містить 1-3 гетероатома, вибраних з групи, що включає N, S і О, при цьому гомо- або гетероцикли вибрані з: які можуть бути розташовані всередині лінкера L (наприклад, утворюючи аміди, іміди, амідини, гуанідиногрупи, уреїдогрупи, карбамати, простий ефір, тіоефіри, кетон, сульфоксиди, сульфонаміди і т.п.) або з'єднуватися в будь-якій комбінації, за однєї умови, що сполуки, отримані таким чином, стійкі у водному розчині і не перевищують встановлених вище вимог по довжині. Наприклад, переважні функціональні групи в L, відмінні від С3-С5алкіла, являють собою: простий ефір, діефіри, кетон, спирти, складний ефір, аміди, уреїдогрупи, карбамати, каробонати, сульфонаміди, сульфоксиди, сульфони та їх сполуки. Переважні значення довжини для L складають від 0 до 4, а найбільш переважні - від 1 до 3 метиленових еквівалентів. При підрахунку атомів, що входять в L, рахуються тільки ті атоми, які послідовно з'єднують бензоїльне угрупування В і дистальну групу D, за винятком випадків, коли в L входить гомо- або гетероцикл (наприклад, гет); тоді підраховується найменше число атомів, що розділяють ці угрупування. Переважні приклади бівалентних з'єднувальних груп L включають: -С3-С5-алкіл-, -С3-C5алкеніл-, -CH2C(=O)NH-, -CH2NH-C(=O)-, -О-СН2С(=О)-, -СН2-СН2-С(=О)-, -CH=CH-C(O)NH-CH2-, CH=CH-C(=O)NH-CH-(CH3)-, -СН(ОН)-СН2-О-, СН(ОН)-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(ОН)-, -О-СН2СН(ОН)-, -О-СН2-СН(ОН)-СН2-, -О-СН2-СН2СН(ОН)-, -О-СН2-СН2-О-, -СН2-СН2-СН2-О-, -СН2 де Υ1, Υ2, Υ3, Υ4 і Υ5 являють собою CH, CRd або Ν, Ζ1 являє собою Ο, S, NH або NRn, a n = 0-3. Більш конкретно, D може являти собою: 1) 5-членний ароматичний гетероцикл, вибраний з: 43 2) 9-членний ароматичний гетеробіцикл, вибраний з: 74531 44 45 3) 6-членний ароматичний гетеро- або гомоцикл, вибраний з: Сполуки, що містять вищезазначений переважний 5-ланковий ароматичний гетероцикл і 9ланковий ароматичний гетеробіцикл (пункти 1 і 2) у якості групи D, переважні як специфічні антагоністи LFA-1, а 6-ланковий ароматичний гетеро- або гомоцикл (п. 3) переважний як група D для інгібування як LFA-1, так і Мас-1. У цьому останньому випадку група D переважно заміщена гідроксилом або його попередником. (h) Переважні замісники D включають одну або більше груп, вибраних з ОН, NH2, SO2NH2, SO2CH3, СН3, СН2ОН, CN, CH3C(=O)-NH-, NH2C(=O)-, NHCONH2, CF3, С1-C6-алкокси и галогена (F, Cl, Br, I). Приклади переважних з'єднань по даному винаходу включають: 74531 46 47 D Способи виробництва Один із способів отримання антагоністів LFA-1 включає хімічний синтез «пептида» або пептидоміметика. Цей синтез може проводитися по методиці, добре відомій досвідченим фахівцям в цій галузі, [див. Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chemical Co. Rockford, lL (1984); см. також Патент США No.4,105,603, 3,972,859, 3,842,067 і 3,862,925)]. 74531 48 3 огляду сполук, приведених вище, стає ясно, що всі вони містять один або більше амідних або пептидних зв'язків, і тому можуть розглядатися як пептидоміметики. Пептидоміметики по винаходу зручно також отримувати з використанням твердофазного пептидного синтезу [Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 85:2149 (1964); Hougten, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:5132-5159 (1985)]. Твердофазний синтез починається з карбоксильного закінчення запланованого пептида шляхом з'єднання захищеної амінокислоти з відповідною полімерною смолою (наприклад, хлорметильованою полістирольною смолою), як показано на Фіг.1-1 і 1-2, на стор.2 і 4 роботи Stewart and Young, вище. Після видалення α-аміно-захисної групи за допомогою, наприклад, трифтороцтової кислоти (TFA) в метиленхлориді і нейтралізації, наприклад, в TEA, в синтез додається наступна α-амінокислота і амінокислота із захищеним бічним ланцюгом. αАмінокислоти, що залишилися, і, якщо необхідно, амінокислоти із захищеним бічним ланцюгом приєднуються послідовно в бажаному порядку шляхом конденсації для отримання проміжної сполуки, з'єднаної з полімерною смолою. В альтернативі, деякі аміни і кислоти можуть з'єднуватися одне з одним, утворюючи пептид, до додання пептида в зростаючий твердофазний пептидний ланцюг. Конденсація між двома амінокислотами може проводитися звичайними способами конденсації, такими як азидний спосіб, змішаний кислотноангідридний спосіб, способи DCC (Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид) або DEPC (Ν,Ν'діізопропилкарбодіімід), спосіб активного ефіру (спосіб р-нітрофенілового ефіру, спосіб ВОР [бензотриазол-1-іл-окси-трис(диметиламіно)фосфонія гексафторфосфат], спосіб N-гідроксиянтарної кислоти імідоефіра і т.д., а також спосіб реагента К Вудворда.) Загальним для всіх хімічних синтезів пептидів є захист будь-яких реакційноздатних груп бічних ланцюгів амінокислот відповідними захисними групами. Наприкінці, після послідовного збирання потрібного поліпептидного ланцюга, ці захисні групи видаляються. Також загальним є захист αаміногрупи в амінокислоті або фрагменті, поки цей елемент реагує на ділянці карбоксильної групи, з подальшим виборчим видаленням α-амінозахисної групи для забезпечення можливості реакції тепер на цій ділянці. Таким чином, для пептидного синтезу загальним є те, що виробляється проміжна сполука, в якій амінокислотні залишки розташовуються в пептидному ланцюгу в бажаній послідовності, а до бічних ланцюгів цих залишків прикріплені захисні групи. Ці захисні групи потім видаляються разом, по суті, одночасно, щоб отримати бажаний результуючий продукт після відділення від полімерної смоли. Відповідні захисні групи для захисту - і аміно-груп бічних ланцюгів включають бензилоксикарбоніл (CBZ), ізонікотинілоксикарбоніл (iNOC), про-хлорбензилоксикарбоніл (2-Сl- CBZ), рнітробензилоксикарбоніл [Z(NO2)], pметоксибензилоксикарбоніл [Z(OMe)], третбутоксикарбоніл (ВОС), трет-амілоксикарбоніл (АОС), ізоборнілоксикарбоніл, адаматилоксикарбоніл, 2-(4-біфеніл)-)(2-пропил-оксикарбоніл 49 74531 50 (ВРОС), 9-флуоренілметоксикарбоніл (FMOC), («Principles of Peptide Synthesis, M.Bodansky, метилсульфо-наїетоксикарбоніл (Msc), трифтораSpringer-Verlag, 2nd Ed., 1993; "Synthetic Peptides: цетил, фталіл, форміл, 2-нітрофенілсульфеніл A Users Guide", G.A. Grant, Ed, W.H.Freeman and (NPS), дифенілфосфінотіоїл (Ppt), диметилфосфіCo., 1992; і список посилань до них), або іншими нотіоїл (Mpt) і т.п.) загальновідомими способами. Синтез сполук по Захисні групи для карбоксильної функціональданому винаходу, які є пептидоміметичними за ної групи представлені такими прикладами: бензиприродою (тобто, містять відмінні від стандартних ловий ефір (Obzl), циклогексиловий ефір (Chx), 4амідні зв'язки між двома або більше амінокислонітробензиловий ефір (OtBu), 4-піридилметиловий тами), можуть бути отримані шляхом удосконаефір (Оріс) і т.п. Часто бажано, щоб специфічні лення методик, описаних в Прикладах 6, і шляхом амінокислоти, такі як аргінін, цистеїн і серин, що загальних методів синтезу, описаних в містять функціональну групу, відмінну від аміно- і «Comprehensive Organic Transformations», R.C. карбоксильної груп, були захищені відповідною Larock, VHC Publishers, 1989, а також іншими загазахисною групою. Наприклад, гуанідино-група арльними способами, відомими фахівцям. гініна може бути захищена нітрогрупою, рДля сполук по п. 1, в яких амідні зв'язки (толуолсульфонілом, бензилоксикарбонілом, ада3(=O)-NH-) замінені амідними ізостеричними (Аі) мантилоксикарбонілом, рзв'язками, такими як (-C(=S)-)(NH-), (-S(=O)2-NH-), метоксибензолсульфонілом, 4-метокси-2,6CH2-NH-, -СН2-S-, -СН2-О-, -СН2-СН2-, -СН=СНдиметилбензолсульфонілом (Mds), 1,3,5(цис- і транс-), -С(=О)-СН2-, -СН(ОН)-СН2-, триметилфенілсульфонілом (Mts) і т.п. Тіоловая CH(CN)-NH-, -O-C(-O)-NH- і -CH2-SO-, застосовугрупа цистеїна може бути захищена рються відомі методики заміни амідних зв'язків. метоксибензилом, трифенілметилом, ацетиламіНаступні посилання описують отримання амідних нометилетилкарбамоїлом, 4-метилбензилом, ізостеричних зв'язків, які включають ці альтерна2,4,6-триметилбензилом (Tmb) і т.д., а гідроксильтивні з'єднувальні групи: Spatola, A.F., Vega Data на група серина може бути захищена бензилом, 1(3): «Peptide Backbone Modifications» (General трет-бутилом, ацетилом, тетрагідропіранілом і т.п. Review) (Mar 1983), Spatola, A.F., in «Chemistry and Stewart and Young, вище, надають детальну biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins», інформацію відносно методик отримання пептидів. B. Weinstein, ed., Marcel Dekker, New York, P. 267 Захист α-аміногруп описаний на стор.14-18, а бло(1983); Morley Trends Pharm. Sei. pp. 463-468; кування бічних ланцюгів описане на стор.18-28. Hudson et al. Int. J. Pept. Prof. Res, 14:177-185 Таблиця захисних груп для аміно-, гідроксильної і (1979) (-CH2NH-, -СН2СН2-); Spatola et al., Life Sei. сульфгідрильної функціональних груп приведена 38:1243-1249 (1986) (-CH2-S-); Наші J. Chem. Soc. на стор.149-151. Perkin. Trans. l 307-314 (1982) (-CH=CH-, цис- и Після складання бажаної амінокислотної постранс-); Almquist et al., J. Med. Chem. 23:1392-1398 лідовності проміжний пептид відділяється від по(1980) (-C(=O)-CH2-); Jennings-White et al., лімерної підкладки шляхом обробки відповідним Tetrahedron Lett 23:(1982) (-C(=O)-CH2-); Szelke et реагентом, таким як рідкий HF і один або більше al., EP Application No. 45665 (1982) Chem Abs сірковмісних очищувачів, які не тільки відщеплю.9739405 (1982) (-CH(OH)-CH2); Holladay et al., ють пептиди від смоли, але також відщеплюють всі Tetrahedron Lett 24:4401-4404 (1983) (-С(ОН)-СН2захисні групи бічних ланцюгів, що залишилися. ); Hruby Life Sci 31:189-199 (1982) (-CH2S-); Cho et Після HF-відщеплення пептидний залишок промиal. Science 261:1303-1305 (1993) (-O-C(=O)-NH-); вається ефіром і екстрагується із смоли шляхом Sherman et al., Biochem Biophys Res Comm 162(3). промивки водним ацетонітрилом і оцтовою кисло1126-1132 (1989) (-C(=S)-NH-); Calcagni et al., Int. J. тою. Peptide Protein Res. 34:319-324 (1989) (-S(=O)2-NHПереважно, для того щоб уникнути алкілуван); TenBrink, J. Org. Chem. 52:418-422 (1987) (-CH2ня залишків в поліпептиді (наприклад, алкілування O-). залишків метіоніна, цистеїна і тирозина), викорисСхема І ілюструє один з синтетичних підходів, товується тіокрезольна і крезольна очищувальна що забезпечують отримання неприродних аміносуміш. кислотних бічних ланцюгів, зокрема, для замісника Інші загальні методики Τ в формулі І. Спосіб забезпечує α-алкілування Пептидоміметичні сполуки по даному винахо"гліцинового" бічного ланцюга з використанням ду зручно також отримувати способами пептиднотвердофазного синтезу в апараті, що випускається го синтезу, описаними в таких монографіях, як серійно, такому як Argonaut Nautilus 2400. 51 74531 52 По вищенаведеній схемі алкілування в антагоністи LFA-1 можуть вводитися такі приклади R-груп: Якщо "R" в схемі І являє собою алкіламін, отриманий з амінокислот лізина, орнітина або DAP А, відновленням нітрилов, приклади яких наведені вище, або отриманий із захищеного (наприклад, FMOC) аміноалкілгалогеніда, існують синтетичні способи для отримання похідних Т, включаючи сечовини, карбамати, аміди і сульфонаміди, за допомогою відомих методик. Схема II ілюструє твердофазний спосіб отримання цих похідних Т. 53 74531 54 Сечовини, отримані за схемою ll, можуть синтезуватися з таких характерних ізоціанатів, що випускаються серійно (RNCO): Інші характерні заміщені арилізоціанати, придатні для використання в наведеній вище схемі, включають: Якщо "R" в Схемі І являє собою спирт, то ці та інші ізоціанати можуть використовуватися для отримання карбаматів за Схемою На: 55 74531 56 Карбамати (орієнтації, протилежній Схемі llа), аміди і сульфонаміди, синтезовані за Схемою ll, можуть бути отримані з характерних сполук, що випускаються серійно -ROCOCl, RCOCl і RSO2Cl, включаючи такі: Схема III ілюструє загальний хід синтезу для алкільних лінкерів, L, для дихлор-заміщених бензоїламінокислот або їх похідних. Ключовою проміжною речовиною в цьому способі є йод-, дихлорбензоїл-АА (4). 57 74531 58 Ключова проміжна сполука (4) з'єднується з різними алкінами для отримання алкільних лінкерів різної довжини. Наприклад, вуглецевий лінкер 3 може бути отриманий шляхом з'єднання (4) з алкіновою проміжною сполукою (5), отриманою за схемою lllа. Схема IV ілюструє синтез заміщених і незаміщених алканів і заміщених алкінових лінкерів. 59 74531 60 Вуглецевий лінкер 4 може бути отриманий шляхом з'єднання (4) з алкіновою проміжною сполукою (6), отриманою за схемою V. Схема VI ілюструє синтез незаміщеного алканового і алкінового лінкера. Схеми Vla і VIb ілюструють синтез заміщених і незаміщених алканового і алкінового лінкерів довжиною у 3-5 вуглецевих атомів.