Застосування високоочищеної етилейкозапентенової кислоти для лікування або запобігання неврологічним розладам (варіанти)

1. Застосування композиції, що містить ейкозапентенову кислоту (ЕРА) у придатній для засвоєння формі, причому з усіх жирних кислот, присутніх у згаданій композиції, щонайменше 90% присутні у формі ЕРА та менше ніж 5% присутні у формі докозагексенової кислоти (DHA), для приготування лікарського засобу для лікування хореї Гентингтона або будь-якого розладу, зумовленого тринуклеотидними повторами, у тому числі спадкової атаксії Фридрейха, аміатонічної дистрофії та синдрому недосконалої Х-хромосоми. 2. Застосування за п.1, де з усіх жирних кислот, що містяться у згаданій композиції, щонайменше 95% присутні у формі ЕРА та менше ніж 3% присутні у формі DHA. 3. Застосування за п.1 або 2 для лікування хореї Гентингтона. 4. Застосування за будь-яким з пп.1-3, де згадана композиція додатково містить лікарський засіб, що діє, головним чином, на метаболізм або рецептори нейромедіатору. 5. Застосування за п.4, де згаданим додатковим лікарським засобом є клозапін. 6. Застосування за п.4, де згаданим додатковим лікарським засобом є будь-який лікарський засіб із класу типових або атипових нейролептиків, у тому числі хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, оланзапін, сертиндол, ципразидон, зотепін або амісульпірид. 7. Застосування за будь-яким з пп.1-6, де ЕРА знаходиться у формі етил-ЕРА, літій-ЕРА, моно-, ди- або тригліцериду ЕРА або будь-якого іншого ефіру або солі ЕРА, або у вільнокислотній формі ЕРА, або у формі іншої відповідної біодоступної похідної ЕРА, яка підвищує рівні ЕРА в організмі. 8. Застосування за будь-яким з пп.1-7, де ЕРА UA (21) 2001085934 (22) 21.01.2000 (24) 15.08.2006 (86) PCT/GB00/00164, 21.01.2000 (31) 9901809.5 (32) 27.01.1999 (33) GB (46) 15.08.2006, Бюл. № 8, 2006 р. (72) Піт Малколм , GB, Ваддаді Крішнарао Сітамрао, AU (73) ЛАКСДЕЙЛ ЛІМІТЕД, GB (56) WO, A, 98/16216, 23.04.1998 JP, A, 04 182426, 30.06.1992 EP, A, 0 606 012, 13.07.1994 WO, A, 97/39759, 30.10.1997 US, A, 5 589 508, 31.12.1996 Shah S. et al.: "Eicosapentaenoic acid (EPA) as an adjunct in the treatment of schizophrenia", SCHIZOPHRENIA RESEACH, 1998, vol. 29, no. 1/02, p.158 Yoshimura, Toshihiro et al.: "Effects of highly purified eicosapentaenoic acid on plasma beta thromboglobulin level and vascular reactivity to angiotensin II", ARTERY, 1987, vol.14, no. 5, pages 295-303 Yamazaki, Katsuya et al.: "Changes in fatty asid composition in rat blood and organs after infusio of eicosapentaenoic asid ethyl ester", BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, 1992, 1128(1), pages 35-43 URAKAZE, MASAHARU et al.: "Infusion of emulsified trieicosapentaenoylglycerol into rabbits. The effects on platelet aggregation, polymorphonuclear leukocyte adhesion, and fatty asid composition in plasma and platelet phospholipids", THROMB. RES., 1986, 44(), pages 673-682 Black K.L. et al.: "Effect of intravenous eicosapentaenoic acid on cerebral blood flow, edema and brain prostsglsndins in ischemic gerbils", PROSTAGLANDINS, 1984, 28 (4), pages 545-556 Sato M. et al.: "General pharmacological studies on 5,8,11,14,17 eicosapentaenoic acid ethyl ester EPAE", FOLIA PHARMACOL JPN, 1989, 94 (1), pages 35-48 2 (19) 1 3 76405 4 знаходиться у формі 2-заміщеної похідної або інбез погіршення його біологічної активності. шої похідної, яка зменшує швидкість оксидування 16. Застосування композиції, що містить ЕРА у без погіршення його біологічної активності. придатній для засвоєння формі, причому з усіх 9. Застосування композиції, що містить ЕРА у прижирних кислот, присутніх у згаданій композиції, датній для засвоєння формі, причому з усіх жирщонайменше 90% присутні у формі ЕРА та менше них кислот, присутніх у згаданій композиції, щоніж 5% присутні у формі докозагексенової кислоти найменше 90% присутні у формі ЕРА та менше ніж (DHA), для приготування лікарського засобу для 5% присутні у формі докозагексенової кислоти лікування епілепсії. (DHA), для приготування лікарського засобу для 17. Застосування за п.16, де з усіх жирних кислот, лікування розсіяного склерозу. що містяться у згаданій композиції, щонайменше 10. Застосування за п.9, де з усіх жирних кислот, 95% присутні у формі ЕРА та менше ніж 3% присущо містяться у згаданій композиції, щонайменше тні у формі DHA. 95% присутні у форму ЕРА та менше ніж 3% при18. Застосування за п.16 або 17, де згадана комсутні у формі DHA. позиція додатково містить лікарський засіб, що діє, 11. Застосування за п.9 або 10, де згадана компоголовним чином, на метаболізм або рецептори зиція додатково містить лікарський засіб, що діє, нейромедіатору. головним чином, на метаболізм або рецептори 19. Застосування за п.18, де згаданим додатковим нейромедіатору. лікарським засобом є клозапін. 12. Застосування за п.11, де згаданим додатковим 20. Застосування за п.18, де згаданим додатковим лікарським засобом є клозапін. лікарським засобом є будь-який лікарський засіб із 13. Застосування за п.11, де згаданим додатковим класу типових або атипових нейролептиків, у тому лікарським засобом є будь-який лікарський засіб із числі хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, класу типових або атипових нейролептиків, у тому оланзапін, сертиндол, ципразидон, зотепін або числі хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, амісульпірид. оланзапін, сертиндол, ципразидон, зотепін або 21. Застосування забудь-яким з пп.16-20, де ЕРА амісульпірид. знаходиться у формі етил-ЕРА, літій-ЕРА, моно-, 14. Застосування за будь-яким з пп.9-13, де ЕРА ди- або тригліцериду ЕРА або будь-якого іншого знаходиться у формі етил-ЕРА, літій-ЕРА, моно-, ефіру або солі ЕРА, або у вільнокислотній формі ди- або тригліцериду ЕРА або будь-якого іншого ЕРА, або у формі іншої відповідної біодоступної ефіру або солі ЕРА, або у вільнокислотній формі похідної ЕРА, яка підвищує рівні ЕРА в організмі. ЕРА, або у формі іншої відповідної біодоступної 22. Застосування за будь-яким з пп.16-21, де ЕРА похідної ЕРА, яка підвищує рівні ЕРА в організмі. знаходиться у формі 2-заміщеної похідної або ін15. Застосування за будь-яким з пп.9-14, де ЕРА шої похідної, яка зменшує швидкість оксидування знаходиться у формі 2-заміщеної похідної або інбез погіршення його біологічної активності. шої похідної, яка зменшує швидкість оксидування Незважаючи на те, що впродовж останніх двадцяти років було викрито багато нових лікарських засобів, психіатричні розлади все ще лікуються відносно погано. Щодо більшості психіатричних захворювань лікування лікарськими засобами успішно лікує не усіх пацієнтів. Це стосується шизофренії, шизоафективних розладів та розладів, що нагадують шизофренію, біполярного розладу (маніакально-депресивного), уніполярного розладу, деменцій, нападів панічного страху, стривоженості, розладів сну, розладів уваги, гіперактивності та розладів поведінки, аутизму, розладів особистості та усіх інших психіатричних станів. Наприклад, у стані депресії стандартні лікарські засоби забезпечують 50% зниження стандартних показників депресії у приблизно двох третин пацієнтів; інші не реагують. У разі шизофренії середній рівень поліпшення досягає лише порядку 20-30)% [С.Льюхт (S.Leucht) та інші, Schizophrenia Research 1999; 35:51-68], хоча у окремих пацієнтів цей показник може бути набагато краще. Те ж саме стосується неврологічних розладів, наприклад, хвороби Альцгеймера та інших деменцій, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, апоплексії, епілепсії та хореї Гентингтона. І, знову ж таки, багато пацієнтів не реагує на існуючі лікувальні заходи або реагує у обмежених рамках. Для жодного зі згаданих станів не існує лікарських за собів, які б надійно викликали повну ремісію симптомів. Існує, таким чином, велика потреба у нових лікувальних заходах, зокрема, у таких які мають нові механізми дії. [У заявці РСТ WO 98/16216] увагу було привернуто до значення конкретної жирної кислоти, ейкозапентенової кислоти (ЕРА), та її похідних, у лікуванні шизофренії, депресії та деменцій. ЕРА є високоненасиченою жирною кислотою, яку можна одержати з харчової незамінної жирної кислоти, αліноленової кислоти, за допомогою трьох реакцій (Фіг.1). ЕРА представляє собою жирну кислоту, до складу якої входить 20 атомів вуглецю та 5 подвійних зв'язків, усі з цис-конфігурацією. Згадані подвійні зв'язки займають 5, 8, 11, 14 та 17 положення і повною хімічною назвою згаданої кислоти, таким чином, є повністю цис (або повністю z) 5, 8, 11, 14, 17-ейкозапентенова кислота (або, інколи, ікозапентенова кислота). Скороченням, яке завжди використовують, є ЕРА. ЕРА є однією з високоненасичених жирних кислот, головні типи яких наведено на Фіг.2. Реакції, які перетворюють альфаліноленову кислоту на ЕРА, у людському тілі відбуваються повільно і лише невелика частина харчової α-ліноленової кислоти перетворюється на ЕРА. ЕРА знаходять також у морських мікроорганізмах, і згадана кислота, через харчовий ланцюг, складає від 3% до 30% природних морських олій, 5 76405 6 які одержують з жирної риби та морських ссавців. розладу особистості; аутизму; хвороби АльцгейВстановлено, що ЕРА є зв'язаною з багатьма різмера, деменції, пов'язаної з ураженням кровоносними хімічними структурами. її можна знайти у них судин, або деменції іншого типу, у тому числі формі фосфоліпідів, три-, ди- та моногліцеридів, мультиінфарктної деменції, деменції, пов'язаної з амідів, ефірів багатьох різних типів, солей та інших хворобою тілець Луї та хвороб, пов'язаних, як гасполук. У кожному випадку ЕРА складову можна дають, з пріонними розладами; хвороби Паркінсонормально відщепити від комплексної молекули з на, або інших розладів рухової системи; розсіяного одержанням вільної кислоти, яку, у подальшому, склерозу; апоплексії; епілепсії; хореї Гентингтона можна знову зв'язувати з іншими комплексними або будь-якого іншого нейродегенеративного розмолекулами. ладу. За описом, який було наведено [у заявці WO Цей винахід додатково надає лікарські форми 98/16216], несподівано було встановлено, що олія, для застосування з метою лікування психіатричних збагачена ЕРА, є важливою для лікування шизофта неврологічних розладів, у яких лікарський засіб, ренії, у той час як олія, збагачена близькоспорідякий впливає головним чином на метаболізм нейненою жирною кислотою, докозагексеновою кисромедіаторів або рецептори, готують для спільнолотою (DHA), такого значення не має. Це го введення з фармацевтичним препаратом за викликало подив, оскільки DHA знаходиться у знапершим аспектом цього винаходу, а також фармачній кількості у головному мозку людини, у той час цевтичні лікарські форми, до складу яких входить як ЕРА знаходиться лише у слідових кількостях. препарат за першим аспектом цього винаходу раЗавдяки цьому очікували, що DHA повинна бути зом з лікарським засобом, який впливає головним ефективною, а ЕРА ні. Фактично було встановлено чином на метаболізм нейромедіаторів або рецеппротилежне. [У WO 98/16216] розкрито застосутори. Згаданий традиційний лікарський засіб може вання ЕРА та її похідних для лікування психіатривводитись у стандартній дозі, та згадані лікарські чних розладів. форми ЕРА за першим аспектом цього винаходу Цей винахід надає фармацевтичний препарат, можуть вводитись пацієнту окремо. Традиційний до складу якого ЕРА входить у відповідно придатлікарський засіб може комбінуватись із препараній для засвоєння формі, де як мінімум 90%, за тами ЕРА за першим аспектом цього винаходу у переважним варіантом як мінімум 95%, усіх жиркомбінованій лікарській формі, або вони можуть них кислот, присутніх у згаданому препараті, знанадаватись у вигляді окремих роздільних лікарсьходяться у формі ЕРА та менш ніж 5%, за переваких форм, але у комбінованому пакунку. жним варіантом менш ніж 3%, знаходяться у Препарати, до складу яких входить ЕРА, за формі докозагексенової кислоти. Такі препарати цим винаходом можуть вводитись із будь-яким призначені для лікування будь-якого розладу, за лікарським засобом, який, як відомо, має вплив на виключенням хвороби периферичних кровоносних лікування психіатричних розладів та розладів судин та гіпертригліцеридемії. центральної нервової системи, для поліпшення За переважним варіантом серед інших присутефективності згаданого лікувального засобу або ніх жирних кислот менше ніж 5%, та за переважзменшення його побічних ефектів. ним варіантом менше ніж 3%, складають, кожна Придатними лікарськими засобами для ввеокремо, арахідонова кислота (АА) та докозапентедення разом із препаратами ЕРА за першим аспенова кислота-n-3 (DPA-n-3). Те ж саме за перевактом цього винаходу є клозапін (clozapine) або жним варіантом стосується будь-яких інших жирбудь-який лікарський засіб із класу типових або них кислот, які можуть конкурувати з ЕРА. атипових нейролептиків, у тому числі хлорпромаПеревага надається тому, щоб сукупний вміст зин (chlorpromazine), галоперидол (haloperidol), DHA, АА та/або DPA-n-3 становив менше ніж 10% рісперидон (risperidone), оланзапін (olanzapine), від загального вмісту присутніх жирних кислот, за сертиндол (sertindole), ципразидон (ziprasidone), переважним варіантом менше ніж 5%. зотепін (zotepine) або амісульпірид (amisulpiride). ЕРА може бути у вигляді етил-ЕРА, літій-ЕРА, Інші лікарські засоби згадуються далі. моно-, ди- або тригліцеридної ЕРА, іншого ефіру Цей винахід додатково надає також спосіб ліабо солі ЕРА, або вільнокислотної форми ЕРА. кування або запобігання побічним ефектам лікарЕРА може бути також у формі 2-заміщеної похідної ського засобу, який застосовується для лікування або іншої похідної, яка уповільнює швидкість свого психіатричних або неврологічних розладів шляхом оксидування, однак жодним іншим суттєвим чином введення згаданого лікарського засобу та фармане змінює свого біологічного впливу на психіатрицевтичного препарату за першим аспектом цього чні розлади або розлади діяльності головного мозвинаходу. ку [Н. Уілламсен (N. Willumsen) та ін., Biochimica Під час лікування психіатричного розладу ваBiophysica Acta, 1998, 1369:193-203]. жливо застосовувати чисті або майже чисті ЕРА та Такі фармацевтичні препарати можна застопохідні ЕРА. Подив викликає висновок, суть якого совувати для лікування психіатричного розладу полягає у тому, що DHA та споріднені жирні кислоабо розладу центральної нервової системи, у тому ти можуть не тільки бути неефективними, але фачислі: шизофренії, шизоафективного розладу або ктично зменшувати ефективність ЕРА та її похідрозладу, що нагадує шизофренію; депресії або них. маніакально-депресивного стану (біполярного роФосфоліпіди є головними складовими мемзладу); стану тривоги або розладу, пов'язаного з бран нервових клітин. У нервових клітинах середнападами панічного страху, або соціальних фобій; ній атом вуглецю фосфоліпідів, відомий як Sn2, є, розладу сну або розладу, пов'язаного з порушензвичайно, зв'язаним із високоненасиченою жирною ням уваги, розладу поведінки, гіперактивності або кислотою (HUFA), наприклад, DHA, арахідоновою 7 76405 8 кислотою (АА) та, іноді, ЕРА. Високоненасичені струють, що три головні психічні захворювання жирні кислоти (HUFAs) представляють собою жирмають підвищену активність однієї або декількох ні кислоти, до складу яких входять (18-26) атомів фосфоліпазних груп ферментів, зокрема, однієї вуглецю та три або більше подвійних зв'язків. У або декількох груп PLA2. Трьома згаданими хвороразі активації нервових клітин, наприклад, допамібами є шизофренія, біполярний розлад та класичном або серотоніном, часто підвищується активний депресивний синдром: три згадані розлади ність групи ферментів, колективно відомих під начасто виявляються разом у тих же самих родинах і звою фосфоліпази А2 (PLA2). PLA2 вивільняє часто мають симптоми, діапазон яких перекриваHUFA з положення Sn2, надаючи вільну молекулу ється. Здавна висловлюють думку про те, що як HUFA та молекулу того, що є відомим під назвою мінімум частина цієї біохімічної основи є загальлізофосфоліпіду (LyPL) (фосфоліпід без жирної ною для усіх трьох розладів, і можливо також, що кислоти, прикріпленої до положення Sn2) (Фіг.3). цим загальним фактором є розлад PLA2. При шиОбидві згадані молекули можуть самі по собі бути зофренії спостерігаються підвищені рівні РІА2 у високоактивними клітинно-сигналізуючими фактосистемі кровообігу. У разі біполярного розладу рами і можуть змінювати функціонування клітини було показано, що літій, який є головним встановбагатьма різноманітними шляхами. На додаток до леним лікарським засобом, пригнічує активність цього, HUFA може перетворюватись на простагPLA2. При класичному депресивному синдромі ландини, лейкотриєни, оксикислоти та цілий ряд спостерігається вичерпання HUFAs ряду n-3 з короткоіснуючих молекул, які регулюють функцію мембран разом з активацією запальних реакцій, нейронів. Наприклад, одна зі згаданих молекул, яка відбувається у разі підвищеної активності яку було одержано з арахідонової кислоти, лейкоРLА2. Кожне зі згаданих захворювань, однак, спритриєн С4, видається абсолютно необхідною для чинює більше одного біохімічного відхилення від нормального росту та розвитку нервових клітин норми: у той час як розлад функціонування РLА2 [Е.Маятепек (Е.Mayatepek) та Б.Флок (В.Flock), або спорідненої фосфоліпази може бути загальLeukotriene C4-synthesis deficiency: a new inborn ним для усіх трьох, інші відхилення від норми є, error of metabolism linked to a fatal developmental можливо, специфічними для кожної хвороби. syndrome, Lancet, 1998; 352:1514-7]. Щодо шизофренії, нещодавно було відкрито Для нормального функціонування клітини ваіснування другого відхилення від норми у циклі жливо, щоб згадана активація була тимчасовою та жирних кислот. Це розлад функціонування FACL-4, закінчувалась видаленням вільної HUFA та LyPL. фермента, який зв'язує HUFAs з коферментом А у У протилежному разі наслідком може бути пошкоголовному мозку людини [І.Као (Y.Сао) та ін., дження мембрани, оскільки LyPL може бути руйніCloning, expression and chromosomal localization of вним. Окрім того, вільні HUFAs легко оксидуються human long-chain fatty acid-CoA ligase 4 (FACL4), до високоактивних вільних радикалів, які можуть Genomics, 1998; 49:327-330]. Відомо про існування накоїти багато шкоди. Складається загальна узгопорушення у включенні HUFAs до фосфоліпідів джена думка, що таке пошкодження мембрани при шизофренії, але точний фермент залишався може бути фундаментальною патологічною осноневідомим. Однак FACL-4, який знаходиться у говою багатьох нейродегенеративних розладів, у ловному мозку, є специфічним для HUFAs і, у разі тому числі хвороби Альцгеймера та інших деменвідсутності, викликає розлади у функціонуванні цій, хвороби Паркінсона, апоплексії, хореї Гентингголовного мозку, а також незначні відхилення від тона, ішемічних пошкоджень усіх типів та розсіянофізичної норми, наприклад, піднебіння з високим го склерозу. Цілий ряд стимулювальних причинних склепінням, яке є типовим для пацієнтів, хворих на факторів може спричинювати пошкодження тим же шизофренію [М.Піккіні (М.Ріссіnі) та ін., FACL-4, a самим загальним шляхом. Розщеплення фосфоліnew gene encoding long-chain acyl-CoA synthetase підів на LyPLs та вільні HUFAs може також бути 4, is deleted in a family with Alport Syndrome, важливим при епілепсії. elliptocytosis and mental retardation. Genomics, Процеси трансдукції сигналу, які залучають 1998; 47:350-358]. Згадана хвороба викликається HUFAs та LyPLs, закінчуються, у більшості випадсукупною присутністю обох згаданих ферментатиків, двома послідовними реакціями. По-перше, вних розладів. HUFA зв'язується з коферментом А групою ферДруге або інші відхилення від норми при біпоментів, відомих як лігази, які зв'язують жирну кислярному розладі та при класичному депресивному лоту та кофермент A (FACLs). Ці ферменти відомі синдромі поки що залишаються невідомими. До також як ацил-СоА-синтетази. Після цього похідна біполярного розладу може бути утягнута інша фоHUFA-коферменту А зв'язується з LyPL групою сфоліпаза, PLC, яка діє у положенні Sn3 із вивільферментів, відомих як ацил-СоАненням інозитолфосфатів та діацилгліцеролу. лізофосфоліпідацилтрансферази (ACLATs), які під Обидві ці молекули, як і LyPL та HUFAs, утягнуті час цього процесу вивільняють кофермент А до клітинного сигналізування: з біполярним розла[А.Ямашіта (A.Yamashita) та ін., Acyltransferases дом, ймовірно, пов'язується надактивація як PLC, and transacylases involved in fatty acid remodelling of так і PLA2. phospholipids and metabolism of bioactive lipids in При нейродегенеративних станах спостерігаmammalian cells. J.Biochem., 122:1-16, 1997]. Таким ється неконтрольована активація ферментів руйчином, ця послідовність видаляє з нервової клітинування мембрани, наприклад, фосфоліпаз, поєдни HUFAs та LyPLs та кладе кінець явищам, пов'янана з підвищеним утворенням вільних радикалів, заним із трансдукцією сигналу, готуючи таким чипов'язаним з оксидуванням HUFAs та пошкодженном нейрон для наступного збудника (Фіг.3). ням мембрани, яке викликається LyPL. Явище Зараз існує значна кількість даних, які демонцього типу, з пошкодженням мембрани, яке пов'я 9 76405 10 зують з надлишковою активацією фосфоліпази, надактивних фосфоліпаз, які виділяють АА, яка було добре описано багатьма дослідниками хвоможе перетворюватись на передзапальні сполуки. роби Альцгеймера та інших деменцій, розсіяного Процес очищення ЕРА є важким та складним. склерозу, апоплексії та інших розладів діяльності Оскільки усі її п'ять подвійних зв'язків повинні заголовного мозку, викликаних ішемією або пошкоймати правильні положення у вуглецевому ланцюдженням, хвороби Паркінсона, епілепсії та хореї зі та усі повинні мати цис-конфігурацію, ЕРА важко Гентингтона. При розладах, пов'язаних з порушенсинтезувати. За природних умов ЕРА майже завням уваги, відомих також як гіперактивність, спожди знаходиться у суміші з іншими жирними кисстерігається недостатність у крові високоненасилотами у формі тригліцеридів та фосфоліпідів. чених жирних кислот, на які можуть діяти Принципи очищення ЕРА є добре відомими фахівфосфоліпази. цям у цій галузі та включають низькотемпературну В усіх згаданих ситуаціях, таким чином, існує кристалізацію, фракціонування сечовини, кристадеяка ознака підвищеної фосфоліпазної активнослізацію літію, фракційну перегонку, рідинне хроматі та активності трансдукції сигналу, які можуть не тографування високого тиску, хроматографування закінчуватись нормальним шляхом. Таким чином, на діоксидновуглецевих колонках за суперкритичфосфоліпази, FACLs та ацилтрансферази предних умов та різні інші форми хроматографування з ставляють собою нові мішені для дії лікарських використанням силікагелевих та інших наповнюзасобів. Наше спостереження, суть якого полягає вачів колонки. Відомі способи важко застосувати у тому, що збагачені ЕРА матеріали є благотворна практиці у значних масштабах і тільки нещоданими при лікуванні психіатричних розладів, може, вно чиста ЕРА (чистіша за 90% та за більш перетаким чином, пояснюватись декількома шляхами. важним варіантом чистіша за 95%) стала доступВідомо, що ЕРА пригнічує фосфоліпазу А2 ною для випробувань у психіатрії та при розладах [М.Дж.Фіннен (M.J.Finnen) та К.Р.Ловелл центральної нервової системи. За одним із варіан(C.R.Lovell), Biochem. Soc. Transactions, 1991; тів процесу очищення тригліцериди природного 19:915] і, таким чином, буде допомагати у регуляриб'ячого жиру, багаті на ЕРА, омилюються, і жирції початкового процесу активації за типом зворотні кислоти переходять до етиловоефірної форми. ного зв'язку. Після цього, шляхом молекулярної перегонки зі Цікаво те, що у цій системі випробувань спорізбиранням відповідної фракції, одержують препаднена жирна кислота, докозагексенова кислота рат, збагачений етил-ЕРА. Після цього одержану (DHA), не мала ефекту. фракцію, шляхом осадження сечовиною, перетвоЕРА має надзвичайно високу спорідненість до рюють на препарат, до складу якого входить більферменту FACL-4 головного мозку людини (I.Као ше за 80% етил-ЕРА. Кінцевий препарат чистішої (Υ.Сао) та інші, 1998, дивись вище). Як правило, у за 96% етил-ЕРА одержують шляхом гельразі ферментів, які діють на HUFAs, активність із хроматографування або шляхом рідинного хромаHUFAs, наприклад, ЕРА, DHA та АА є подібною, тографування високого тиску. або, дуже часто, DHA та АА є більш активними, У більшості досліджень щодо застосування аніж ЕРА. Із FACL-4, однак, активність з АА більше ЕРА та споріднених жирних кислот традиційно ніж удвічі перевищувала активність з DHA, у той використовували матеріали, частково збагачені час як відповідний показник відносно ЕРА майже ЕРА, до складу яких входили також значні кількості на 50% перевищував відповідний показник для АА інших жирних кислот, зокрема, докозагексенової (І. Као (Y. Сао) та інші, 1998). Це означає, що ЕРА кислоти (DHA), яка, разом з ЕРА, входить до склабуде з більшою готовністю, аніж інші HUFAs, встуду більшості природних олій. Згадані жирні кислопати до циклу, утворювати похідну ЕРА-СоА, зв'яти знаходились, як правило, у тригліцеридній фозуватись з LyPL і таким чином припиняти активрмі або формі етилового ефіру, подеколи, у формі ність вільного LyPL. Таким чином, ЕРА з більшою вільних кислот та фосфоліпідів. Докозапентенова ефективністю, аніж інші HUFAs, буде припиняти кислота (DPA n-3) також є традиційним складниактивацію після її започаткування. ком таких матеріалів. Нове розуміння можливих Оскільки ЕРА буде конкурувати з АА за вклюмеханізмів дії ЕРА, розроблене нами, дозволило, чення до положення Sn2 фосфоліпідів, ЕРА буде однак, зрозуміти, що чим чистішою є ЕРА, тим також зменшувати кількість АА, включеної до цьокращою є її активність. Це не просто питання дози, го положення. Це, ймовірно, буде особливо важхоча і це є дійсно важливим аспектом застосуванливим у депресивному стані, де рівні АА є відносня чистої ЕРА. Із точки зору пацієнта, зокрема, но або абсолютно патологічно великими. пацієнта з порушеною психікою, очевидно, краще ЕРА є HUFA, яка може перетворюватись на одержати, скажімо, 1г ЕРА як препарат 95% чистобажані сполуки, наприклад, простагландин І3 ти, аніж, скажімо, 5г препарату 19% чистоти, який (PGI3) та простагландин Е3 (PGE3), які мають діазабезпечує ту ж саму загальну кількість ЕРА. Паціпазон протизапального та антитромбоцитарного єнт набагато скоріше погодиться з нижчими об'євпливу, та які можуть бути особливо придатними мами, які є необхідними у разі високоочищеної під час нейродегенеративних розладів та у депресполуки. сивному стані. Сполуки, одержані з ЕРА, як видаВажливішим є те, що інші жирні кислоти, нається, є менш потенційно шкідливими, аніж еквіваприклад, АА, DPA n-3 та DHA, структура яких є лентні сполуки, одержані з АА. Заміщення АА на відносно подібною до структури ЕРА, але які не ЕРА, таким чином, може, мабуть, мати особливе мають того ж самого спектру біологічної активносзначення під час усіх нейродегенеративних розлаті, конкурують з ЕРА за зв'язування з активними дів, опис яких було наведено перед тим, де як міцентрами усіх відповідних ферментів. Таким чинімум частину пошкодження відносять на рахунок ном, інші згадані жирні кислоти будуть конкурувати 11 76405 12 з ЕРА за зайняття згаданих активних центрів та очищена етил-ЕРА, згаданого пацієнта переклюзниження її активності. Чим чистішим є препарат чили на 4 0,5г капсули, що також забезпечувало ЕРА, тим більшою є ймовірність того, що він захоприблизно 2г/день. Це дуже добре контролювало пить відповідні активні центри зв'язування і тим його симптоми. Пацієнт зменшив дозу до 1г/день. ймовірніше буде його здатність до здійснення неУ протилежність до попередньої ситуації зі змішаобхідних біологічних ефектів. ною риб'ячою олією, яка забезпечувала одержанНашу увагу, неочікувано, було звернуто на ваня 1,9г/день ЕРА та 0,6г/день DHA, зменшення жливість високоочищеної ЕРА нашим досвідом із дози етил-ЕРА до 1г/день не викликало відновпацієнтом, жінкою віком 35 років у стані депресії. лення симптомів. Таким чином, 1г/день у чистій Вона мала тривалу історію хвороби на депресію з формі виявився ефективною дозою і, можливо, оцінками за шкалою оцінювання депресії Гамільефективнішою, аніж 1,9г на день ЕРА у суміші з тона у межах від 15 до 25. Випробування декількох DHA та іншими жирними кислотами. різних антидепресантів, у тому числі традиційних Біполярний розлад: У разі біполярного розлатрициклічних сполук та більш нових вибірних інгіду епізодичним є депресивний або маніакальний біторів реабсорбування серотоніну, не принесло стан, або депресивний та маніакальний стани пожодного результату. Завдяки даним про значення чергово змінюються. Стандартними лікувальними ЕРА при депресії згадана жінка впродовж трьох заходами є застосування похідних літію або вальмісяціввипробування одержувала в дозі 4г/день проату, або ж антипсихотичних нейролептичних збагачений ЕРА риб'ячий жир, до складу якого лікарських засобів, які, зокрема, застосовуються входило 25% ЕРА, а також 8% DHA та 10% інших для контролювання маніакальних станів. Інколи високоненасичених жирних кислот. На початку застосовують стандартні антидепресанти, але цього випробування оцінка її стану за шкалою Гавони повинні застосовуватись з обережністю, оскімільтона знаходилась у межах 20-22 балів; перед льки існує ризик того, що вони можуть прискорити завершенням випробування відповідна оцінка за настання маніакального стану. шкалою Гамільтона становила 16-18 балів, невеПовідомлялось, що дуже високі дози (9лике і не дуже значне поліпшення. Вона продов10г/день) змішаних ЕРА та DHA є придатними для жувала приймати збагачену ЕРА олію впродовж надання допомоги пацієнтам з біполярними роздвох наступних місяців без жодних додаткових ладами, оскільки поліпшують стан депресії та змезмін. На цей час у мене з'явилась можливість оденшують ризик рецидиву депресивного або маніаржання препарату етил-ЕРА 96% чистоти з менш кального нападу [А.Столл (A.Stoll) та інші, Omegaніж 3% DHA; було запропоновано переведення 3 fatty acids in bipolar disorder. Archives of General жінки з дози 4г/день 25% препарату ЕРА на дозу Psychiatry, 1999; 56:407-412]. Перед тим як досту1г/день 96% препарату. Ми сподівались, що це пною стала чиста етил-ЕРА, п'ять пацієнтів із бібуде більш зручним, але не очікували жодного полярним розладом, стан яких лише частково конклінічного поліпшення, оскільки денна доза ЕРА тролювався літієм із періодичним введенням залишалась незмінною. Однак на наш подив через нейролептиків для боротьби з маніакальними наприблизно 3-4 тижні вона відчула значне поліппадами, одержували 10-20г/день риб'ячої олії, яка шення; оцінка за шкалою Гамільтона вперше за вміщувала 18% ЕРА та 12% DHA. Це забезпечудекілька років впала нижче 6 балів. Як результат вало одержання 1,8-3,6г ЕРА та 1,2-2,4г DHA на цього та за результатами аналізу даних відносно день. У разі застосування цих лікарських заходів зв'язування ЕРА з FACL-4 та, ймовірно, з іншими пацієнти були менш депресованими та менш схибілками, ми прийшли до висновку про важливість льними до зміни настрою, що засвідчується редля клінічної ефективності введення ЕРА у висозультатами аналізу клінічного ходу їхнього захвокоочищеній формі для одержання максимальної рювання впродовж року. їм було, однак, далеко до клінічної ефективності. Викликає подив те, що та ж повністю нормального стану. Коли доступною стасама денна доза ЕРА у очищеній формі видається ла чиста етил-ЕРА, їх переключили з риб'ячої олії значно ефективнішою, аніж ця ж сама доза у суна чисту ЕРА у дозі 2г/день у формі чотирьох 0,5г міші з іншими жирними кислотами, які можуть конм'яких желатинових капсул. У кожному випадку курувати з ЕРА за зв'язування з відповідними їхній клінічний стан значно поліпшився. їхні депрецентрами дії. сії стали значно кращими і вони демонстрували Цей початковий досвід зараз підтверджено баменшу схильність до зміни настрою. Усі вони, зокгатьма іншими історіями хвороб для цілого ряду рема, помітили поліпшення того, що важно виміряпсихіатричних розладів. До деяких прикладів ти за допомогою традиційних психіатричних оцінозроблених спостережень належать наведені далі: чних шкал. Це відчуття внутрішньої напруги або Шизофренія: Пацієнт з десятирічною історією дисфорії, стану, який асоціюється з захворюванхвороби добре контролювався 16 0,5г капсулами ням, але який може загострюватись або змінювана день риб'ячої олії, до складу якої входило 24% тись антипсихотичними лікарськими засобами на ЕРА та 8% DHA. Це забезпечувало одержання стан сплутаного напруження, який іноді описують приблизно 1,9г/день ЕРА та 0,6г/день DHA. Інших як відчуття того, що головний мозок заміщується антипсихотичних лікарських засобів згаданий паціватою, та затруднення чіткого послідовного мисєнт не приймав. Однак йому не подобалось прилення. Слід звернути увагу на те, що пацієнти пойняття високих доз риб'ячої олії і він пробував відомляли, що це відчуття дисфорії, напруження зменшити дозу. Однак, коли він вдався до цього, та "ватного мислення" значно зменшилось або симптоми відновились; прийшли до висновку, що повністю зникло. Вони не помічали цього ефекту для зберігання доброго стану він повинен приймапід час лікування підвищеною дозою ЕРА у формі ти приблизно 2г/день ЕРА. Коли доступною стала суміші EPA/DHA у риб'ячій олії. Таким чином, зно 13 76405 14 ву очищена ЕРА мала більший ефект, який кількіпотіння, відчуття дискомфорту у черевній порожсно відрізнявся від змішаних ЕРА та DHA, що нанині, відоме як "метелики у животі", та відчуття давало підтвердження ідеї про те, що DHA фактипідламування ніг. Дуже часто з усіма цими психочно зменшує терапевтичний ефект ЕРА і що логічними симптомами пов'язується тахікардія, яка високоочищена ЕРА є терапевтично більш ефекпредставляє собою суб'єктивне відчуття прискотивною. реного серцебиття. Звичайним є безсоння, і пацієРозлад уваги (гіперактивність) (ADHD): ADHD нти часто несподівано прокидаються серед ночі із та близькоспоріднені стани, наприклад, розлад прискореним серцебиттям та відчуттям панічного уваги та розлади поведінки, звичайно виявляютьстраху. Пацієнти також часто знаходяться у стані ся у дітей. Іноді їх можна успішно лікувати шляхом депресії. Традиційними лікувальними заходами є модифікування поведінки, за допомогою інших застосування лікарських засобів від тривоги, напсихологічних способів або дбайливою увагою до приклад, бензодіазепінів, бета-блокаторів для конхарчування. У більшості випадків, однак, необхідтролювання прискореного серцебиття, та антиденим є парадоксальне лікування з застосування пресантів. одного зі стимулювальних лікарських засобів, які Ми лікували декілька пацієнтів, які мали розза своєю дією нагадують дію амфетаміну. Найчаслади, пов'язані з нападами панічного страху та тіше вдаються до метилфенідату (methylphenidate) тривоги, очищеною етил-ЕРА з надзвичайно добта декстроамфетаміну (dextroamphetamine). Хлорими результатами. Далі наведено три історії хвопець у віці семи років із небезпечним ADHD з дироби. 29-річна жінка втратила працездатність як тинства, доводив своїх батьків до нервовонаслідок частих та неконтрольованих нападів папсихічного збудження. Психологічні заходи та ранічного страху та прискореного серцебиття. Лікуціон не дали жодних результатів і його стан лише вання бензодіазепінами, бета-блокаторами та анчастково контролювався метилфенідатом. Батьків тидепресантами виявилось лише частково турбували довгострокові наслідки застосування ефективним щодо контролювання її симптомів. стимулювальних лікувальних засобів. Унаслідок Після цього їй призначили етил-ЕРА у дозі 2г на цього хлопчика спробували перевести на дві капдень у вигляді чотирьох 500мг капсул. її стан різко сули чистої етил-ЕРА на день. Впродовж перших поліпшився і впродовж трьохмісячного періоду двох тижнів зміна була незначною, однак потім напади панічного страху та прискореного серцез'явилось значне поліпшення поведінки. Хлопець биття були майже повністю відсутні, за виключенстав не таким напруженим та дратівливим, менш ням лише двох відносно слабких нападів. Це лікугіперактивним, більш відкритим для розумного вання було набагато ефективнішим за будь-які обговорення та набагато спокійнішим як удома, попередні лікувальні заходи, які були нею одержатак і у школі. Навіть після припинення приймання ні. 56-річна жінка страждала на незначні напади метилфенідату його поведінка залишалась поліпстривоженості та панічного страху впродовж більшеною. шої частини життя; однак цей стан значно погірДеменція: У 75-річної жінки з'явилась деменшився впродовж декількох попередніх років у зв'яція, ймовірно, альцгеймерівського типу, але, можзку з різними проблемами, які були пов'язані з її ливо, з мультиінфарктними внесками у зв'язку з дітьми. Антифобічні седативні засоби та антидепасоційованою серцево-судинною хворобою. Як ресанти мали лише скромний ефект і прискорене часто трапляється, у неї з'явились ознаки аутизму серцебиття не піддавалось контролюванню навіть та депресії, однак, на жаль, цей стан порушувався за допомогою відносно високих доз бетаіраціональними та сильними вибухами гніву, які, як блокаторів. І знову вдались до її лікування за доправило, спрямовувались на членів її родини, але помогою етил-ЕРА впродовж чотирьох місяців. також, іноді, на зовсім незнайомих сторонніх люНапади тривоги та панічного страху стали набагадей. її спробували лікувати двома холінергічними то легшими і навіть під час проходження вони були лікарськими засобами: незважаючи на те, що вони позбавлені прискореного серцебиття, яке раніше дещо поліпшили стан її пізнавальної діяльності, значною мірою занепокоювало її. Третім пацієнтом вони не спричинили ніякого впливу на її депресію, була 55-річна домогосподарка, яка перенесла два роздратування та гнів. Вона почала одержувати розлучення і знаходилась у довгостроковому зв'язку. Кожного тижня вона мала декілька нападів дозу 4 0,5г капсул чистої етил-ЕРА, дві з яких панічного страху, іноді серед ночі, які завжди сувранці та дві ввечері. Впродовж чотирьох тижнів проводжувались сильним серцебиттям, яке її дуже вона відчула значне поліпшення, стала більш базанепокоювало. Ці напади панічного страху супродьорою та приязною, значно зменшилась також її воджувались депресією. Вона майже не покидала дратівливість. її родина гадає також, що поліпшидомівки з остраху перед нападами, і це серйозно лась і її пізнавальна діяльність, однак важко мати погіршило її життя. І у цьому випадку антидепревпевненість щодо цього завдяки її поліпшеному санти, бета-блокатори та антифобічні седативні настрою. засоби мали лише обмежений благотворний Розлади, які супроводжуються панічним страефект. її також лікували етил-ЕРА; впродовж чотихом та тривогою, дуже розповсюджені. Вони пов'ярьох місяців вона відчула значне зменшення визуються з нападами панічного страху, які виникападків нападу панічного страху та прискореного ють зовсім несподівано без будь-яких факторів, які серцебиття. Іноді вона відчувала наближення наб їх прискорювали, або можуть пов'язуватись із паду прискореного серцебиття, однак вони рідко незначними стресовими ситуаціями, які у нормадійсно траплялись. Як результат, вона відчула льної людини не викликали б таких реакцій. Харазростання впевненості і змогла відновити набагато ктерними ознаками нападів панічного страху є нормальніше життя. Ці спостереження демонвідчуття сильного занепокоєння, важке дихання, 15 76405 16 струють, що очищена етил-ЕРА є ефективним заклозапін (clozapine). Ці атипові лікарські засоби собом надання допомоги при розладах, пов'язаних мають дуже низьку спорідненість до рецепторів D2, із нападами панічного страху. і часто мають широкий діапазон інших рецепторІншим варіантом застосування етил-ЕРА є її них впливів. Сюди може входити блокада одного застосування як додаткового лікувального заходу або декількох інших рецепторів допаміну, таких як при наданні допомоги у разі тяжкої депресії з заD1, D3 або D4, а також, як правило, блокада одного стосуванням електроконвульсивної терапії (ЕСТ). або декількох класів рецепторів серотоніну. Вони До ЕСТ найчастіше вдаються тоді, коли інші лікуне викликають значного секретування пролактину вальні заходи виявились неефективними. Це лікута рідко спричинюють екстрапірамідальні рухові вання включає здійснення електрошоку під анесрозлади. Вони можуть також впливати на інші ретезією, однак, незважаючи на ефективність, до цептори, у тому числі рецептори гістаміну, глутанього з небажанням вдаються як пацієнти, так і мату та ацетилхоліну. До лікарських засобів цього лікарі з остраху перед тим, що воно може пошкокласу належить клозапін (clozapine), оланзапін дити головний мозок та викликати втрату пам'яті. (olanzapine), кетіапін (quetiapine), рісперидон Впродовж курсу лікування може бути здійснено від (risperidone), ципразидон (ziprasidone), сертиндол п'яти до двадцяти або навіть більше електрошоків. (sertindole) та, можливо, зотепін (zotepine) та аміВкрай бажаною була б можливість обмеження сульпірид (amisulpiride). На початковому етапі розкількості електрошоків, необхідної для досягнення робки знаходиться багато лікарських засобів цього благотворного ефекту і нам це дійсно вдалось типу, усі з яких характеризуються більш низькою виявити у невеликої кількості пацієнтів. спорідненістю до рецепторів D2, аніж "типові" нейЦі спостереження вказують на те, що чиста ролептики. етил-ЕРА є цінною для лікування цілого ряду псиЗгаданого пацієнта лікували клозапіном, кінхіатричних та неврологічних розладів, що відоцева максимальна доза якого досягла 900мг/день. бражує сумісне ураження мембрани та відхилення Це викликало деяке поліпшення, однак пацієнт функціонування фосфоліпідів від норми при цих залишався тяжко хворим. Він був напруженим, станах. страждав на аутизм та підозрілість, а також деОднак Ε-ЕРА є придатною не лише як терапемонстрував дивну поведінку. Наприклад, він забовтичний засіб сам по собі. Ε-ЕРА може спільно роняв будь-який звук, коли включав телевізійний вводитись зі стандартними лікарськими засобами, приймач, із причини параноїдальної підозрілості які застосовуються для лікування різних психіатщодо людей, які нібито розмовляли з ним. Це, ричних та неврологічних станів, і може значно підприродно, дратувало тих, хто пробував дивитись силювати реакцію на стандартні терапевтичні зателевізор разом із ним. Пацієнта спробували лікуходи, а також зменшувати багато побічних ефектів вати оланзапіном, кетіапіном та рісперидоном без стандартної терапії. Цей винахід надає комбіновасуттєвого поліпшення. Із клінічної точки зору, найний спосіб лікувального впливу, який включає спіпридатнішим для нього видавався клозапін, тому льне введення Ε-ЕРА зі стандартними лікарськими його й утримували впродовж багатьох місяців на засобами, які входять до складу однієї лікарської дозі 900мг/день. Головним побічним ефектом клоформи або одного пакунку. запіну, який непокоїв його, була гіперсалівація. Наша увага була привернута до цієї можливоКлозапін було доповнено Ε-ЕРА у дозі 2г/день. сті вражаючою історією хвороби. Пацієнт середНезважаючи на те, що ЕРА є ефективний лікуванього віку з довгою історією захворювання на шильний засіб для шизофренії, початок її дії є повізофренію припинив реагувати на лікування льним і значне поліпшення спостерігається, як "типовими" нейролептиками. "Типовими" нейролеправило, лише через 4-8 тижнів після започаткуптиками є лікарські засоби із сильним блокуванням вання лікування [Б.Парі (В.Рurі) та інші, Sustained рецепторів допаміну D2 [Б.Леонард (В.Leonard), remission of positive and negative symptoms of Fundamentals of Psychopharmacology, 2 видання, schizophrenia following treatment with Wiley, New York, 1997]. Гадають, що цим механізeicosapentaenoic acid, Archives of General мом пояснюється їх швидкий вплив на так звані Psychiatry 55:188-189, 1998]. Однак у цього пацієн"позитивні" симптоми шизофренії (такі як галюцита, якого було ліковано оланзапіном та який був нації, марення та порушення мислення). Ці лікардуже серйозно хворим впродовж багатьох років, ські засоби, однак, мають незначний вплив на так ефект лікування став очевидним через декілька звані "негативні" симптоми шизофренії, такі як анднів і різко вираженим через два тижні. Ефект лігедонізм, відсутність емоційних реакцій, емоційний кування було помічено як самим пацієнтом, так і та соціальний аутизм. Наслідком блокування D2 є його родиною та друзями. Зокрема, замість депретакож численні негативні ефекти цих лікарських сії він став бадьорим, замість напруженості він засобів, які включають екстрапірамідальні рухові розслабився, замість аутизму та відмови від розрозлади, надлишкове секретування пролактину та мов він став відкритим та говірливим. Для його пізню дискінезію. Прикладами широко розповсюродини та друзів один із перших та найбільш враджених лікарських засобів цього класу є хлорпрожаючих ефектів полягав у тому, що він дозволив мазин (chlorpromazine), тіорідазин (thioridazine), включити телевізійний приймач із нормальним галоперидол (haloperidol), пімозид (pimozide), звуком. Психіатр, який займався цим пацієнтом, флюпентіксол (flupenthixol) та сульпірид (sulpiride). сказав: "Не пам'ятаю, щоб мені доводилось колиПацієнт не реагував, незважаючи на лікування небудь бачити таке різке поліпшення при шизофповними дозами декількох зі згаданих лікарських ренії впродовж менше 2 тижнів". Особливо важлизасобів. Унаслідок цього йому був призначений вим аспектом цього випадку було те, що викликаперший з так званих "атипових" нейролептиків, на клозапіном гіперсалівація значно зменшилась. 17 76405 18 У цього пацієнта клозапін та інші нейролептики карські засоби повинні мати адитивні або синергіяк типові, так і атипові, безсумнівно мали дуже чні ефекти з лікарськими засобами, які діють на обмежені благотворні ефекти. Із іншого боку, Ерівні пострецепторної трансдукції сигналу, оскільки ЕРА мала напрочуд великий та неочікувано швиду цьому випадку комбінація лікарських засобів діякий ефект, який, як правило, не спостерігається у ла б на двох різних рівнях у нейроні. разі, якщо Ε-ЕРА вводиться самостійно. Це дозвоГоловним ефектом Ε-ЕРА є модулювання посляє припустити можливість сильної благотворної трецепторної трансдукції сигналу, пов'язаного з взаємодії між клозапіном та Ε-ЕРА, а також висуфосфоліпідами. Після цього ці дії опосередковано нути припущення про те, що клозапін та Ε-ЕРА модулюють інші процеси або ферменти, наприслід вводити разом як мінімум деяким пацієнтам. клад, протеїнкінази, переміщення кальцію, метаІснують суттєві причини того, чому Ε-ЕРА поболізм циклічних нуклеотидів або експресію генів. винна мати адитивні і навіть синергічні ефекти у Існують, таким чином, сильні та потенційно важлипоєднанні із традиційними психотропними лікарсьві взаємодії між ЕРА та лікарським засобом будькими засобами не тільки для шизофренії, але таякого з інших згаданих класів. кож для усіх інших психіатричних та неврологічних Ця історія хвороби одного пацієнта неочікуварозладів. Це пояснюється тим, що більшість лікарно звернула нашу увагу на загальний принцип, а ських засобів, які застосовуються для надання саме, на ідею про те, що Ε-ЕРА або фактично допомоги у разі психіатричних та неврологічних будь-яка інша форма біологічно активної ЕРА морозладів, впливають на метаболізм нейромедіатоже ефективно вводитись спільно із будь-яким псиру або на рецептори нейромедіатору з модулюхотропним або неврологічним лікарським засобом, ванням синтезу, інактивації, реабсорбування або який діє, головним чином, на метаболізм нейрореакцій на нейромедіатори, такі як норадреналін, медіаторів або рецептори нейромедіаторів. серотонін, допамін, глутамат, ацетилхолін та гамДо лікарських засобів, які можуть ефективно ма-аміномасляна кислота (GABA). Однак багато вводитись спільно із ЕРА, належать типові та атиявищ у нервових клітинах відбувається після того пові протишизофренічні лікарські засоби, антидепяк рецептор було зайнято нейромедіатором або ресанти усіх класів, лікарські засоби, які викорисблокатором. Наслідком зайняття рецептора є батовують для подолання тривоги або панічного гато змін у функціонуванні клітини, які відбуваютьстраху, лікарські засоби, які застосовують для реся під загальною назвою "трансдукція сигналу" або гулювання сну та лікарські засоби, які застосову"передача сигналу клітиною", та які включають ють для надання допомоги при хворобі Паркінсона зміни у G білках, у переміщенні кальцію, у переміабо деменції. Усі ці лікарські засоби діють, головщенні натрію та калію, у метаболізмі фосфоліпідів ним чином, на рівні нейромедіаторів або їхніх рета ейкозаноїдів, у циклічних нуклеотидних змінах цепторів. та у генетичній регуляції. Це лише деякі приклади Загальний принцип, який полягає у тому, що процесів, які відбуваються під загальною назвою Ε-ЕРА може підсилювати ефекти стандартної фатрансдукції сигналу. Конкретний приклад активації рмакотерапії, може бути проілюстрований додатциклу PLA2, яка може відбуватись після активації ковими історіями хвороби. 50-річного чоловіка, рецепторів допаміну, серотоніну, ацетилхоліну або який страждав на сильну депресію, безуспішно глутамату, наведено на Фіг.3. лікували декількома антидепресантами. На кінцеЗростає кількість даних, які вказують на те, що вому етапі його лікували вибірним інгібітором реадеякі відхилення від норми, які викликають психіабсорбування серотоніну (SSRI), який має назву тричні та неврологічні розлади, знаходяться не на циталопрам (citalopram), який, напрочуд, полегшив нейромедіаторному або рецепторному рівні, але стан його депресії, незважаючи на те, що застосуна рівні пострецепторної трансдукції сигналу. Бавання інших SSRIs виявилось невдалим. Цей лігато цих даних відносно психіатричних розладів карський засіб спричинив поліпшення, яке утримубули узагальнені у недавно опублікованій книжці валось впродовж декількох місяців, незважаючи на [Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry, редате, що впродовж цього періоду часу він продовжуктори М.Піт (М.Peet), І.Глен (I.Glen), Д.Ф.Хорробін вав залишатись у помірно депресованому стані. (D.F.Horrobin), Marius Press, Carnforth, ВеликобриНа додаток до циталопраму, він одержував етилтанія, 1999]. Якщо це дійсно так, тоді більшість ЕРА у дозі 1г/день. Через чотири тижні, вперше за лікарських засобів, які застосовуються зараз та декілька років, він відчув покращення настрою і у діють на нейромедіаторному або рецепторному нього відновився інтерес до життя, який він вважав рівні, будуть мати обмежену ефективність. Це стовтраченим назавжди. Іншим випадком була молосується лікарських засобів для лікування психіатда жінка у віці 21 року, яка покинула коледж у зв'яричних та неврологічних розладів багатьох типів, зку з шизофренічним зривом. Вона мала слухові більшість з яких діє, головним чином, на нейромегалюцинації; голоси постійно казали їй, що один з діаторному або рецепторному рівні. До захворюїї викладачів збирався знищити її кар'єру у колевань, які на цей час лікуються лікарськими засоджі, вона почала ставитись з абсолютною недовібами, які впливають на метаболізм рою до своїх близьких друзів-студентів, і вона нанейромедіаторів та рецептори нейромедіаторів, писала дивну серію учбових есе, які ілюстрували належать шизофренія, депресія, біполярний розтяжке порушення мислення. її лікували оланзапілад, порушення уваги, розлади поведінки та споном у дозі 10мг/день, який припинив її галюцинації, ріднені розлади, хвороба Паркінсона, деменція, зменшив параною та порушення мислення, однак, розлади, пов'язані з нападами тривоги, панічного за її заявою, зробив її дисфорійною, "невизначестраху, соціальні фобії та передменструальний ною" та нездатною до чіткого мислення. Він також синдром. Можна було б очікувати, що сучасні лізробив її дуже сонною та спричинив великий апе 19 76405 20 тит, завдяки чому вона набрала у вазі. їй був приприклад, оланзапін, часто виглядають ще гіршими значений етил-ЕРА у дозі 2г/день; через приблизкривдниками, аніж типові нейролептики. Молоду но 4 тижні дівчина заявила, що її думки стали жінку, яка мала шизофренічний зрив у віці, дещо більш чіткими і апетит зменшився, завдяки чому старішому за двадцять років, лікували типовими вона позбавилась ваги. Через рік вона змогла понейролептиками впродовж приблизно 10 років, вернутись до коледжу, де знову почала постійно після чого, впродовж двох останніх років, оланзазайматись на рівні дуже добрих оцінок. піном. Жінка надавала перевагу оланзапіну, однак 40-річний чоловік захворів на шизофренію у вона не позбавилась аутизму та була нездатною 25-річному віці. Він мав химерні галюцинації та до нормального спілкування з друзями або родипараною, а також відокремився від більшості своїх ною. На її біду оланзапін викликав зростання її друзів та жив на самотині. Він пробував лікуватись маси більше ніж на 10кг. Її лікар на додаток до різними лікарськими засобами, деякі з яких виклиоланзапіну вирішив випробувати етил-ЕРА. Впрокали побічні ефекти, які йому не подобались. Надовж подальших шести місяців симптоми аутизму решті було встановлено дозу типового нейролеппоступово поліпшились і вона знову почала вистутику, галоперидолу, яка поклала край більшості з пати як музика, чим не займалась впродовж декійого галюцинацій та утримувала його параною у лькох років. Однаково важливою для її самооцінки розумних межах, однак, як видається, підсилила була втрата більшості зайвих кілограмів, які вона його аутизм. Він залишався самотнім, припинив набрала, коли вперше почала лікуватись оланзаспілкування з більшістю своїх друзів, блукав по піном. місту наодинці та щось бурмотів про себе. Його Ці історії хвороби чітко демонструють те, що психіатр почув про етил-ЕРА і вирішив спробувати наведено далі: застосувати її разом зі стандартним лікарським 1. Чиста етил-ЕРА має свій власний терапевзасобом. Через вісім тижнів лікування у дозі тичний вплив на шизофренію, біполярний розлад, 4г/день його вигляд докорінно змінився. Залишкові депресію, розлад, пов'язаний з порушенням уваги, галюцинації зникли; емоційно він став набагато та деменцію. Подібно іншим лікарським засобам з теплішим та більш приязним. Його навіть перекоантипсихотичною дією, вона, ймовірно, має деякий нали виїхати на вихідні зі своєю родиною, де він благотворний вплив на більшість психіатричних добре відпочив та познайомився з новими друзярозладів, а також на неврологічні розлади, пов'ями. Таким чином, ЕРА надала зворотне спрямузані з пошкодженням мембрани. До них належать вання його екстремальному аутизму, який, видарізні типи деменції (у тому числі хвороба Альцгейється, був загострений галоперидолом. мера, деменція, пов'язана з ушкодженням кровоТипові нейролептики викликають у деяких паносних судин унаслідок численних інфарктів та цієнтів патологічний стан, який має назву пізня хвороби тілець Луї), розсіяний склероз, хвороба дискінезія. Це частково обумовлене незворотними Паркінсона та хорея Гентингтона. змінами головного мозку, оскільки згаданий стан 2. Чиста етил-ЕРА підсилює благотворні ефекчасто не зменшується у разі припинення фармакоти різноманітних психіатричних та неврологічних терапії. У пацієнта спостерігаються неконтрольолікарських засобів. Це є дуже важливим, оскільки ване сіпання та інші рухи. Вони можуть уражати все зрозумілішим стає те, що багато відхилень від будь-яку частину тіла, однак, як правило, уражанорми у психіатрії та невропатології знаходиться ють обличчя, де вони викликають особливе відза межами рецептора нейромедіатору у системах чуття дискомфорту. Відбувається сіпання та рутрансдукції сигналів нейрону та інших клітин. ЕРА хання обличчя, у тому числі висовування та впливає на ці системи трансдукції сигналу, що неконтрольовані рухи язиком. Декілька пацієнтів, надає раціональне пояснення позитивним взаємояких ми лікували за допомогою ЕРА, відчули значдіям між ЕРА та іншими лікарськими засобами. не полегшення від пізньої дискінезії. Рухи стали 3. Повністю неочікуваною була здатність ЕРА значно меншими а у деяких пацієнтів зовсім зникдо зменшення шкідливих ефектів психіатричних та ли. неврологічних лікарських засобів. Цей механізм Клозапін багатьма психіатрами вважається залишається невідомим, однак це видається відособливо ефективним лікарським засобом, однак носно загальним явищем, оскільки воно було завін має цілий ряд тяжких побічних ефектів. Із точки реєстровано у разі індукованого лікарськими засозору пацієнта одним із тих ефектів, який завдає бами ожиріння, рухових розладів, седативного найбільше турбот, є гіперсалівація. Це може звуефекту, дисфорії та слиновиділення. чати не дуже серйозно, але постійний потік велиНезважаючи на те, що історії хвороб з ефеккої кількості слини є фактично дуже дискомфорттами етил-ЕРА є переконливими та у деяких випаним для самого пацієнта та для тих, хто з ним дках навіть ефектними, однозначний доказ її ефепов'язаний. Механізм гіперсалівації є невідомим. ктивності можуть надати лише рандомізовані Зовсім неочікувано у трьох пацієнтів, які лікуваплацебо-контрольовані випробування. Для цього лись клозапіном та для яких гіперсалівація була ми провели рандомізоване, плацебоважливою проблемою, лікування етил-ЕРА не контрольоване дослідження ЕРА на 34 пацієнтах, тільки викликало значне поліпшення психічного які мали шизофренію за критеріями, викладеними стану, але також різко зменшило слиновиділення у "Пораднику по діагностиці та статистиці психіатдо нормального рівня на велике полегшення паціричних порушень" Американської психіатричної єнтів, та тих, хто за ними ходив. асоціації (American Psychiatric Association's Ожиріння є іншим загальним побічним ефекDiagnostic and Statistical Manual of Mental том антипсихотропних лікарських засобів. У цьому Disorders) (4 видання, DSM-FV). Усіх цих пацієнтів відношенні деякі з нових лікарських засобів, налікували лікарськими засобами з клозапіном, од 21 76405 22 нак усі вони залишались серйозно хворими з симрозів'ється згадана хвороба. Наслідком повторів є птомами шизофренії. Подібно багатьом шизофренадекспресія гентингтину, який утворює агрегати у нікам, деякі зі згаданих пацієнтів мали також деуражених нейронах. Згадані агрегати можуть попресію. Стан усіх пацієнтів оцінювали на вихідному в'язуватись із мембранами та з цитоскелетом та рівні та через 12 тижнів за допомогою шкали позиспричинювати порушення функції та, в остаточнотивних та негативних симптомів при шизофренії му випадку, загибель залучених нейронів. Пошко(Positive and negative Symptom Scale) (PANSS), а джуватись може майже будь-яка ділянка головного також за допомогою шкали оцінки депресії Монтмозку, однак особливо страждають структури багомері-Асберга (Montgomery-Asberg Depression зальних ядер головного мозку, хвостате ядро та Rating Scale) (MADRS). шкаралупа сочевицеподібного ядра. Після надання письмової згоди усіх пацієнтів Зараз відомо, що з надлишковою кількістю довільно на основі подвійного сліпого принципу тринуклеотидних повторів у інших генах пов'язурозподіляли до однієї з трьох груп: плацебо, ється декілька інших неврологічних захворювань. 1г/день або 2г/день етил-ЕРА у вигляді 0,5г капГадають, що залученими можуть бути подібні месул. Капсули з плацебо та ЕРА зовні не відрізняханізми накопичення білку та пошкодження нейролись одна від одної. нів [С.Т.Уоррен (S.T.Warren), The expanding world У таблиці наведено відсоткові зміни у чотиof trinucleotide repeats, Science 1996; 271:1374рьох групах, порівняно з вихідним рівнем. Стан 1375; П.Джон (Р.Djion) та інші, Coden repeats in усіх пацієнтів до деякої міри поліпшився, тому усі genes associated with human diseases, Proceedings зміни наведено як відсоткове поліпшення. of the National Academy of Sciences of the USA, 1996; 93:417-421]. На додаток до хореї ГентингтоОцінна шкала Плацебо 1г ЕРА 2г ЕРА на, до хвороб, які, як відомо, викликаються подібЗагальна оцінка за PANSS 5,2% 18,8% 17,1% ним же шляхом, належать синдром недосконалої Позитивна оцінка за PANSS 9,5% 20,0% 25,0% Х-хромосоми, спадкова атаксія Фридрейха, атроНегативна оцінка за PANSS 11,1% 22,7% 22,7% фія спинально-бульбарних м'язів, спинальноMADRS 13,3% 35,7% 35,7% церебелярна атаксія типу І, зубчаста палідорубральна атрофія, синдром річки Хо, хвороба Як видно, за усіма оцінними шкалами групи Мачадо-Джозефа та дистрофічна міотонія. ЕРА виглядали значно краще, аніж група плацебо. Хорея Гентингтона може проявляти себе надΕ-ЕРА (етил-ЕРА) ефективно зменшували симпзвичайно широким діапазоном симптомів та ознак томи шизофренії, симптоми депресії та побічні (В.Дж.Корошец (W.J.Koroshetz), 1996), та може ефекти існуючих лікарських засобів. Особливо демонструвати характерні особливості шизофреважливим є одночасний вплив на депресію, на що нії, депресії, тривоги, дратівливості, втрати емовказує шкала MADRS, та шизофренію, на що вкаційного контролю, епілепсії, хвороби Паркінсона та зує шкала PANSS. Таким чином, ці результати деменції. Було висунуто припущення, що фундапідтверджують повідомлення окремих пацієнтів та ментальним кінцевим механізмом різноманітних однозначно демонструють, що Ε-ЕРА має сильний неврологічних захворювань, у тому числі хореї терапевтичний ефект. Гентингтона, бокового аміотрофічного склерозу, Слід звернути особливу увагу на відсутність хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера та інповідомлень про побічні ефекти, пов'язані з Εших деменцій, а також мозочкової дегенерації є ЕРА, та повну відсутність різниці у побічних ефекоксидативне пошкодження мембран та білків тах, за повідомленнями, між плацебо та активним [М.Ф.Біл (M.F.Beal), Aging, energy and oxidative лікуванням. Це означає, що, на різку відміну від stress in neurodegenerative diseases, Annals of майже усіх інших лікарських засобів, які застосоNeurology, 1995; 38:357-366]. Стверджується, що вуються у психіатрії або неврології, ЕРА зовсім не під час цих захворювань нормальні та аномальні має важливих побічних ефектів. білки утворюють агрегати та пошкоджують внутріХорея Гентингтона у багатьох відношеннях є шні та зовнішні мембрани. Різниці між хворобами найбільш спустошливим з усіх захворювань, які пов'язуються із природою білків та місцем знахоуражають головний мозок. Це, переважним чином, дження найбільш уражених нейронів, однак загагенетично успадкований розлад, який, як правило, льні процеси є подібними. проявляє себе у віці від 30 років до 50 років і насУ типового пацієнта з хореєю Гентингтона лідком якого є смерть після курсу, який, як правихвороба розпочинається з незначної рухової дисло, триває впродовж приблизно 15-25 років. У покоординації, забутливості, повільності у здійсненні ловини дітей пацієнтів також розів'ється ця дій та емоційної лабільності із дратівливістю. Дисхвороба [В.Дж.Корошец (W.J.Koroshetz), стор.654координація у подальшому прогресує до очевид661 у "Office Practice of Neurology", під редагуванного неврологічного пошкодження з раптовими ням М.А.Самуелса (М.А.Samuels) та С.Феске різкими рухами та повторними неконтрольованими (S.Feske), Churchill Livingstone, New York, 1996]. судомами та збудженістю, модель, яка має загаУражений ген, який знаходиться на хромосомі льну назву хорея. Часто спостерігається значна 4р16.3, кодує білок, який називають гентингтін. втрата маси, яка, можливо, частково пов'язана із Згаданий ген включає ділянку повторення полі"вправою" унаслідок неконтрольованих рухів. морфного тринуклеотиду CAG. У нормальних інЗрештою пацієнт втрачає здатність до ходіння, дивідуумів кількість повторів CAG є, як правило, стає недоумкуватим із тяжкою втратою пам'яті та меншою ніж 35, у той час як у разі хореї Гентингпотребує цілодобового нагляду. Смерть часто тона кількість повторів перевищує згадану кільспричинюється запаленням легень унаслідок вдикість. Чим більшою є кількість повторів, тим раніше хання їжі або рідини до легень унаслідок нездат 23 76405 24 ності до нормального ковтання. склерозу, апоплексії, пошкодження голови, постаЖоден спосіб лікувального впливу не має поплексичних та посттравматичних синдромів та будь-якого суттєвого значення. Аномальні рухи та хвороб тварин та людей унаслідок накопичення психоз можуть частково реагувати на стандартні пріонів, наприклад, куру, губкоподібної енцефалопротишизофренічні лікарські засоби, у той час як патії великої рогатої худоби, хвороби Крейтцфеантидепресанти, транквілізатори та протиепілепльда-Якоба та скрепі. тичні лікарські засоби можуть тимчасово допомогНещодавно було показано, що хорея Гентингти полегшити деякі симптоми. Ніщо не зупиняє тона пов'язується з активацією ферменту, який невблаганне погіршення. називають каспазою І або інтерлейкінконвертуваОскільки хорея Гентингтона на початковому льним ферментом (ICE). Цей фермент втягнений етапі може мати характерні особливості, які нагадо різноманітних нейродегенеративних хвороб дують шизофренію, рандомізоване випробування головного мозку. Він утворює інтерлейкін-1-бета, етил-ЕРА 96% чистоти було проведено на сімох який активує різноманітні передзапальні явища, які тяжко уражених пацієнтах на кінцевих етапах хореї пошкоджують клітину [В.О.Она (V.O.Ona) та інші, Гентингтона. Усі пацієнти потребували 24Inhibition of caspase-I slows disease progression in a годинного догляду, мали тяжкі рухові розлади, mouse model of Huntington's disease. Nature 1999; були дратівливими та частково недоумкуватими. їх 399:263-267]. Таким чином, одним можливим добуло довільно поділено за подвійним сліпим приндатковим механізмом дії етил-ЕРА є пригнічення ципом на групи, які одержували етил-ЕРА у дозі каспази-І. 2г/день або плацебо у дозі 2г/день впродовж 6 Цей винахід вказує на високу ефективність місяців. Впродовж 6-місячного періоду чотири паетил-ЕРА. Ймовірно, однак, що будь-яка форма цієнти продемонстрували прогресуюче погіршенвисокоочищеної ЕРА, здатна до підвищення рівнів ня, у той час як у трьох пацієнтів хвороба набула ЕРА у крові, є цінною для психіатричних розладів. зворотного спрямування, вони продемонстрували Усі ці сполуки ЕРА будуть мати цінність для лікуполіпшення зі зниженням аномальних рухів, знивання психіатричних та неврологічних розладів у женням емоційної лабільності та дратівливості, а разі одержання у чистому вигляді. Завжди буде також поліпшення пам'яті та пізнавальної функції. важливо утримувати на абсолютному мінімумі Коли код було відкрито, виявилось, що усі чотири присутність споріднених жирних кислот, які можуть пацієнти, стан яких погіршився, одержували плаперешкоджати дії ЕРА. Відомими сполуками, які цебо, у той час як три пацієнти з поліпшенням раніше не одержували або не пропонували у таодержували етил-ЕРА. У чотирьох згаданих пацієкому чистому вигляді для застосування при лікунтів, двох, які одержували етил-ЕРА, та двох, які ванні психіатричних розладів та розладів центраодержували плацебо, дегенерацію головного мозльної нервової системи, є: ку оцінювали на початку та на закінченні дослі1. Етил-ЕРА, яка широко застосовується у дження за допомогою ЯМР-томографії (MRI). Японії для лікування серцево-судинних захворюЯМР-томографія дозволяє точно оцінювати розмір вань. бокових шлуночків, заповнених рідиною проміжків 2. Літій-ЕРА, яку раніше було розкрито [у патеу напівкулях головного мозку. Під час прогресунті США №5,252,333], та яку, однак, тоді не відрізвання хореї Гентингтону бокові шлуночки збільняли від будь-якої іншої похідної літій-HUFA, як шуються, що вказує на втрату тканини головного особливо цінну у разі психіатричних порушень. мозку. У двох пацієнтів, які одержували плацебо Цінність цієї похідної полягає у тому, що сам літій впродовж 6 місяців, шлуночки збільшувались, як і є придатним лікарським засобом у разі біполярноочікувалось. У двох пацієнтів, які одержували го розладу і, як відомо, має також терапевтичні етил-ЕРА, ЯМР-томографія продемонструвала ефекти при шизофренії, шизоафективному розладі зменшення розміру бокових шлуночків, що вказута депресії. Нещодавно було продемонстровано, вало на фактичне зворотне спрямування процесу що пригнічення PLA2 та інозитолфосфатного циклу втрати тканин головного мозку. PLC є важливими діями літію. Оскільки ЕРА має Ці вражаючі результати у пацієнтів на кінцеподібні ж дії, літієва похідна ЕРА буде мати особвому етапі раніше невиліковної хвороби, яка сприливу цінність. чинюється аномальним накопиченням білку, де3. Тригліцериди, моногліцериди або дигліцемонструють значення етил-ЕРА при риди, жирні кислоти у молекулах яких більше ніж нейродегенеративних розладах. Такі розлади все на 90%, за переважним варіантом більше ніж на ще пов'язуються з пошкодженням мембрани, ок95%, складаються з ЕРА. сидативним стресом та активацією фосфоліпаз. 4. Інші ефіри та сполуки, здатні до доставки ЕРА є здатною до репарації мембран, до пригніжирних кислот до тіла, у яких жирні кислоти більчення фосфоліпаз та до підсилення антиоксиданше ніж на 90%, за переважним варіантом більше тного захисту. Результати, які було одержано при ніж на 95%, представлено у вигляді ЕРА. лікуванні хореї Гентингтона, підтримують тезу про У кожному з вищенаведених випадків повинно придатність застосування етил-ЕРА для лікування бути менше ніж 5% та за переважним варіантом неврологічних розладів, пов'язаних із тринуклеоменше ніж 3% кожної з DHA, DPA, АА або іншої тидними повторами та розладів, пов'язаних з окконкурентної жирної кислоти окремо. Агрегат посидативними пошкодженнями мембрани, які іноді винен мати менше ніж 10%, а за переважним варіможуть бути наслідком аномального накопичення антом менше ніж 5% цих конкурентних жирних білка, у тому числі хвороби Альцгеймера та інших кислот. деменцій, деменції, яку викликає хвороба тілець Усі ці сполуки, у формах 90% та за переважЛуї, хвороби Паркінсона, епілепсії, розсіяного ним варіантом 95% або навіть більшої чистоти, 25 76405 26 можуть вводитись перорально за допомогою сисріантом у межах від 0,5г/день до 5г/день. тем доставки, відомих фахівцям у цій галузі, у тоРаніше було висунуте припущення про те, що му числі м'яких або твердих желатинових капсул; омега-3 жирні кислоти, подібні ЕРА, можуть бути мікрокапсул у порошковій, таблетованій або інкапцінними для лікування запальних захворювань сульованій формі; таблеток для твердої сполуки, суглобів, дихальної системи, шлунково-кишкової літій-ЕРА; або емульсій, які одержують за допомосистеми, нирок, шкіри, репродуктивної системи та гою природних або синтетичних емульгаторів, у усіх інших органів. Однак значення чистоти ЕРА тому числі фосфоліпідів або галактоліпідів. Згадараніше не визнавалось. Таким чином, цей винахід ні сполуки можуть також вводитись парентерально буде цінним також у разі згаданих розладів, і цей (безпосередньо) або шляхом включення до складу винахід надає також фармацевтичні композиції лікарських форм у різних оліях або у емульсіях для лікування таких запальних захворювань. або дисперсіях, з введенням інтравенозним, внутНа Фіг.1 показано шлях синтезу ейкозапентерішньоочеревинним, внутрішньом'язовим або піднової кислоти (ЕРА) у людському тілі з альфашкірним шляхами. У межах обсягу цього винаходу ліноленової кислоти. На Фіг.2 показано інші незазнаходиться місцеве введення за допомогою пламінні жирні кислоти, які за структурою є споріднестиру, а також вагінальна або ректальна форми ними до ЕРА. На Фіг.З показано роль фосфоліпази застосування. А2 у трансдукції сигналу у нервових клітинах. Різні Згадані сполуки ЕРА можуть корисно для денейромедіатори, у тому числі допамін, активують яких пацієнтів вводитись спільно з іншими лікарсьPLA2, наслідком чого є утворення лізофосфоліпіду кими засобами, які застосовуються у психіатрії та та HUFA обидва з яких активують клітину. Активаневрології. Такі лікарські засоби можуть включати ція завершується лігазою жирної кислотилікарські засоби типового нейролептичного класу, коферменту A (FACL), зокрема, FACL-4, яка зв'ятакі як хлорпромазин, галоперидол, тіоксантен зує кофермент А з HUFA, а потім ацил-кофермент (thioxanthene), сульпірид, дроперидол (droperidol), А-трансферазою (ACT), яка зв'язує HUFAперфеназин (perphenaxine), локсапін (Іохаріпе), кофермент А з лізофосфоліпідом. Впродовж цього тіорідазин (thioridazine), флуфеназин, периціазин процесу вивільнюється кофермент А, знову утво(pericyazine), метотримепразин (methotrimeprazine) рюється стабільна молекула фосфоліпіду і процес або пімозид (pimozide), у тому числі клозапін; ліактивації завершується. карські засоби атипового нейролептичного класу, у Іншими похідними ЕРА, які можуть використотому числі оланзапін, рісперидон, сертиндол вуватись, є 2-заміщені похідні ЕРА, [які описали (sertindole), ципразидон, кетіапін, зотепін та амісуН.Уілламсен (N.Willumsen), І.Ваагенсом льпірид; лікарські засоби, які мають антидепресо(І.Vaagenes), Г.Холмсен (Η.Holmsen) та Р.К.Берг рну дію,. у тому числі трициклічні та споріднені (R.K.Berge), (Biochim. Biophys. Acta 1369:193-203, антидепресанти, інгібітори реабсорбування нора1998)]. їхня перевага полягає у тривалішій дії, дреналіну, інгібітори реабсорбування серотоніну, оскільки вони не так легко оксидуються. інгібітори моноаміноксидази та лікарські засоби з Прикладові лікарські форми атиповою антидепресорною дією: лікарські засоби У кожному з наведених далі прикладів продукт для лікування розладів сну, розладів, пов'язаних із має як мінімум 90% та за більш переважним варітривогою, розладів, пов'язаних із нападами панічантом 95% або більшу чистоту. Це дуже важливо, ного страху, соціальних фобій, розладів поведінки, оскільки інші жирні кислоти будуть конкурувати з розладів особистості та дефіциту уваги (гіперактиЕРА за центри зв'язуванння та знижувати її ефеквності); лікарські засоби для лікування будь-якої тивність. Зокрема, жирні кислоти, такі як DHA, АА, форми деменції, у тому числі хвороби АльцгеймеDPA-n-3, будуть, кожна окремо, присутніми у конра, деменцій, пов'язаних з ушкодженням кровоноцентраціях менше ніж 5% та за переважним варіасних судин та множинними інфарктами, хворобою нтом менше ніж 3%. Загальний агрегат таких контілець Луї та інших деменцій; лікарські засоби для курентних сполук повинен бути меншим ніж 10% лікування будь-якої форми неврологічної хвороби, та за переважним варіантом меншим ніж 5%. Цей у тому числі хвороби Паркінсона, розсіяного склеступінь чистоти є також важливим для зведення до розу, хореї Гентингтона та інших нейродегенерамінімуму об'єму матеріалу, який повинен споживативних розладів. тись кожного дня; це головний фактор, який допоУ кожному з вищезгаданих випадків згадана магає піддатливості психіатричних пацієнтів, у сполука ЕРА та інший лікарський засіб можуть яких брак піддатливості є серйозною проблемою. вводитись окремо, кожен у своїй власній лікарській 1. Капсули із твердої або м'якої желатини, які формі. Вони можуть пакуватись окремо або бути вміщують 250мг, 500мг або 1000мг етил-ЕРА, триприсутніми у загальному пакунку. За альтернативгліцериду ЕРА або іншої відповідної форми ЕРА. ним варіантом вдаючись до способів, добре відо2. Таблетки, до складу яких входить 250мг, мих фахівцям у цій галузі, ЕРА та інший лікарський 500мг або 1000мг літій-ЕРА або тверді желатинові засіб можуть разом вводитись до складу однієї капсули, які вміщують такі ж самі кількості. лікарської форми, завдяки чому денна доза ЕРА, 3. Емульсії, розчини або дисперсії, у вигляді яка дорівнює 0,1-10г/день та за більш переважним яких літій-ЕРА, етил-ЕРА, тригліцерид ЕРА або варіантом 0,5-5г/день, надається з нормальною іншу відповідну форму ЕРА одержують у смачній денною дозою іншого лікарського засобу. рідинній формі для перорального введення. У разі самостійного постачання придатна ден4. Супозиторії або песарії, до складу яких на доза ЕРА може бути у межах від 0,05г/день до включають від 100мг до 5г однієї зі згаданих спо50г/день, за переважним варіантом у межах від лук ЕРА. 0,1г/день до 10г/день, та за дуже переважним ва5. Інтравенозні розчини або емульсії, до скла 27 76405 28 ду яких входить від 10мг/мл до 500мг/мл однієї зі дозою будь-якого іншого лікарського засобу, який згаданих сполук ЕРА. застосовують для лікування психіатричних або 5-10. Як у прикладах 1-5, але з використанням неврологічних розладів. 2-заміщених похідних ЕРА. 21-30. Як у 1-10, але згадану сполуку ЕРА 11-20. Як у 1-10, але згадану сполуку ЕРА вводять до складу лікарської форми з клозапіном. вводять до складу лікарської форми зі звичайною Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601