Фармацевтичні композиції, призначені для лікування порушень внутрішнього вуха

1. Застосування композиції, яка містить (і) фармацевтичну діючу речовину, вибрану з групи, що включає арилциклоалкіламін або його похідну або фармацевтично активну сіль, де арилциклоалкіламін являє собою антагоніст рецептора NMDA, і (іі) біосумісний полімер або комбінацію біосумісних полімерів для приготування лікарського засобу для лікування захворювань внутрішнього вуха. 2. Застосування композиції за п. 1, де композиція є твердою, напівтвердою, гелеподібною або рідкою. 3. Застосування композиції за п. 1 або 2, де композиція є розчином, суспензією, емульсією або термореактивним гелем. 4. Застосування композиції за будь-яким з попередніх пп. 1-3, в якій біосумісний полімер вибраний з групи, що включає полісахариди, що зустрічаються в природних умовах, або синтетичні полімери або їх суміш. 5. Застосування композиції за п. 4, в якій біосумісний полімер вибраний з блокспівполімерів. 6. Застосування композиції за п. 4 або 5, в якій біосумісний полімер вибраний з групи, що включає гіалуронову кислоту, лецитинові гелі, (полі)аланінові похідні, плюроніки, полі(етилен)гліколь, полоксамер, хітозан, ксилоглюкан, колаген, фібрин або їх суміш. 7. Застосування композиції за будь-яким з попередніх пп. 4-6, в якій біосумісний полімер є біорозкладаним. 8. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-7, в якій арилциклоалкіламін має загальну формулу І: 2 3 89858 4 17. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1тю дегенерації клітин внутрішнього вуха або пов'я16, де лікарський засіб виготовлений у формі імзаної з віком дегенерації клітин внутрішнього вуха. плантату. 20. Застосування композиції за будь-яким з пп. 118. Застосування композиції за будь-яким з пп. 117, де лікарський засіб вводять ссавцеві, який 17 для приготування лікарського засобу для лікустраждає від захворювання внутрішнього вуха. вання шуму у вухах, втрати слуху, запалень або 21. Застосування композиції за п. 20, де лікарський інфекцій внутрішнього вуха, аутоіммунних порузасіб вводять шляхом поміщення його в середнє шень, запаморочення або хвороби Меньєра. вухо. 19. Застосування композиції за будь-яким з пп. 122. Застосування композиції за п. 21, де лікарський 18 для приготування лікарського засобу, призназасіб вводять шляхом інфузії, ін'єкції або вносять її ченого для лікування індукованої екситотоксичнісза допомогою хірургічного інструменту. Дійсний винахід відноситься до композицій, що містять одне або декілька фармацевтичних сполук, які призначені для попередження і/або лікування шуму у вухах та інших порушень внутрішнього вуха. Різні порушення внутрішнього вуха, наприклад, втрата слуху, інфекційне захворювання внутрішнього вуха або шум у вухах привертають підвищену увагу з погляду розробки нових методів лікування. Наприклад, шум у вухах, тобто сприйняття звуку за відсутності зовнішнього акустичного джерела, є широко поширене порушення внутрішнього вуха. Оцінки показують, що від 7 до 14% популяції зверталися до свого лікаря з приводу шуму у вухах, тоді як шум у вухах, який може приводити до інвалідності, зустрічається приблизно у 1-2,4% людей (Vesterarger V., British Medical Journal, 314 (7082), 1997, cc. 728-731). Шум у вухах часто пов'язаний з іншими порушеннями слуху, такими як втрата слуху або гіперакузія, тобто гіперчутливість до звуку (Sahley Т. і Nodar R., Hearing Research (152), cc. 43-54), і часто його причина пов'язана з порушеннями у внутрішньому вусі. Для лікування захворювань внутрішнього вуха, наприклад, шуму у вухах, вже були тестовані на моделях з використанням тварин і на людях різні фармацевтичні сполуки, такі як лідокаїн, габепентин, нортриптлін, мелатонін, кароверин, баклофен, алпразолам, гациклідин, 7-хлорокінуренат або кетамін. Хоча для деяких з них були отримані багатообіцяючі результати, жодна з вказаних сполук до теперішнього часу не знайшла регулярного клінічного застосування. Одна з перешкод, що має вирішальне значення для розробки ефективних шляхів лікування, полягає в тому, що внутрішнє вухо подібно до головного мозку захищене біологічним бар'єром. При системному введенні лікарського засобу для досягнення необхідної терапевтичної дії у внутрішньому вусі, як правило, необхідно використовувати порівняно високі дози, що супроводжується ризиком виникнення сильних побічних дій на центральну або периферичну нервову систему. З іншого боку, як встановлено в результаті фармакокінетичних досліджень внутрішнього вуха, місцеве введення у внутрішнє вухо дозволяє здійснювати направлене введення сполук, при якому потрібні істотно нижчі дози (Chen та ін., Audiol. Neurootol. 8, 2003, cc. 49-56). Доступ у внутрішнє вухо можназдійснювати через різні розділяючі тканинні структури між середнім і внутрішнім вухом, такі як вторинна барабанна перетинка (мем брана вікна завитки), овальне вікно/основа стремена, кільцева зв'язка або ендолімфатичний мішок/ендолімфатична протока. Місцеве введення сполуки у внутрішнє вухо можна здійснювати за допомогою різних методів введення. Вони включають застосування пристроїв для транспорту і/або введення сполуки направленим чином до мембран вікна завитки або овального вікна, де воно дифундує у внутрішнє вухо, або де здійснюють його активну інфузію. Прикладами можуть служити вушні турунди (див., наприклад, U.S. 6120484 на ім'я Silverstein), катетери для вікна завитки (див., наприклад, U.S. 5421818; 5474529; 5476446; 6045528, все на ім'я Arenberg, або 6377849 і його розділення 2002/0082554 на ім'я Lenarz), або мікроімплантати (див., наприклад, WO 2004/064912 на ім'я Jukarainen та ін.). Крім того, можна застосовувати пристрої, які вводять в канал завиток лабіринту внутрішнього вуха або іншу частину завитки (див., наприклад U.S. 6309410 на ім'я Kuzma). Іншим методом введення є транстимпанічна ін'єкція (яку інколи називають також «інтратимпанічною ін'єкцією»), яка полягає в тому, що лікарський засіб вводять шляхом ін'єкції через барабанну перетинку в середнє вухо, як правило, з метою здійснення дифузії через мембрану вікна завитки (див. опис, наприклад, у Light J. і Silverstein H., Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery (12), 2004, cc. 378-383). Цей метод вже давно застосовують в клінічній практиці, і він є відносно нескладним втручанням, яке можна здійснювати в кабінеті лікаря. Для повторних ін'єкцій в барабанну перетинку можна вставляти вентиляційну трубку для внутрішнього вуха, через яку лікарський засіб можна вводити в барабанну порожнину. Носії лікарського засобу, що володіють дуже великою в'язкістю для введення шляхом ін'єкції, можна вносити через невеликий отвір в барабанній перетинці, який роблять за допомогою хірургічного інструменту. Для підвищення терапевтичної ефективності фармацевтичних сполук, призначених для терапії внутрішнього вуха, можна застосовувати, зокрема, препарати, що містять гелі, піни або фібрин або інші носії лікарського засобу. Вони можуть забезпечувати контрольоване вивільнення лікарського засобу протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом декількох годин, днів або тижнів, підсилювати його дифузію у внутрішнє вухо в результаті підвищення проникності розділяючої тканинної структури між середнім і внутрішнім вухом 5 89858 6 або утримування препарату в безперервному кондані про вивільнення гентаміцину при використантакті з такою структурою. Це вигідно відрізняється ні композиції з гіалуроновою кислотою. від введення фармацевтичної сполуки в розчині, У WO 2004/022069 на ім'я Puel та ін. описано при якому може бути потрібним здійснювати деківведення нейромодуляторів, зокрема антагоністів лька ін'єкцій, може відбуватися перколяція лікарNMDA (N-метил-D-аспвртат) гациклідину, D-AP5, ського засобу назад у вушний канал або його знаМК 801 і 7-хлорокінуренату, у вигляді різних пречна втрата через євстахієву трубу і може паратів, що включають такі носії лікарського засовиявитися важким або неможливим забезпечити бу, як пінний гель, гіалуронова кислота або фібрибезперервний контакт з розділяючою тканинною новий клей, для лікування різних захворювань структурою між середнім і внутрішнім вухом. В внутрішнього вуха. Крім того, в WO 2004/022069 ідеальному варіанті носій лікарського засобу є описано багато альтернативних методів введення, біосумісним, а також біорозкладуваним, в останпризначених для внесення препарату до внутрішньому випадку не потрібно здійснювати подальше нього вуха. його видалення. Зважаючи на вказану вище літературу і недоДифузія фармацевтичних сполук через розділіки, властиві багатьом фармацевтичним комполяючі тканинні структури між середнім і внутрішнім зиціям, вживаним для місцевого введення, існує вухом, зокрема, мембрана вікна завитки, залежить необхідність в розробці інших фармацевтичних від різних чинників, таких як молекулярна маса, композицій, придатних для місцевого лікування концентрація, жиророзчинність, електричний заряд порушень внутрішнього вуха, які можна легко ін'єкі товщина мембрани (Goycoolea M. і Lundman L., тувати у внутрішнє вухо, які забезпечують вивільMicroscopy Research and Technique 36, 1997, cc. нення лікарського засобу протягом тривалого пе201-211). Якщо відсутні експериментальні дані, ріоду часу і забезпечують надходження високого отримані in vivo або на зразку тканини мембрани, відсотка лікарського засобу у внутрішнє вухо. то здатність проникати через розділяючі тканинні У дійсному винаході запропоновані композиції, структури між середнім і внутрішнім вухом і отже що містять (і) фармацевтичну діючу речовину, придатність будь-якої фармацевтичної сполуки вибрану з групи, що включає арилциклоалкіламін або препарату для місцевого введення у внутрішабо його похідну, аналог або фармацевтично акнє вухо залишаються невідомими. тивну сіль, і (іі) біосумісний полімер або комбінацію Selivanova із співавторами (Laryngo-Rhino-Otol біосумісних полімерів. Вказані композиції або лі(82), 2003, сс. 235-239) продемонстрували в дослікарські засоби, що містять вказані композиції, модах in vivo, що гіалуронова кислота підвищує прожна застосовувати для попередження і/або лікуникність мембрани вікна завитки і в результаті вання захворювань внутрішнього вуха, наприклад, цього тестована субстанція лідокаїн швидше дишуму у вухах. фундує у внутрішнє вухо і надає більшу дію. Композиція, пропонована в дійсному винаході, Chandrasekhar S. (Otology & Neurotology (22), 2001, містить основу з біосумісного полімеру, в яку сс. 18-23) продемонстрував в дослідах in vivo, що включена в терапевтично ефективній кількості транстимпанічна ін'єкція дексаметазону у поєдщонайменше одна з вказаних вище фармакологічнанні з гістаміном приводить до вищих концентраних діючих речовин. Арилциклоалкіламіновий цій цього стероїду в перилімфі внутрішнього вуха, агент може, наприклад, пригнічувати або знижуваніж при його введенні без гістаміну. ти відчуття шуму у вухах. Переважно композицію Існує чимало літератури, що стосується (місготують так, щоб після введення в середнє вухо цевого) введення фармацевтичних сполук з метою вона була здатна залишатися в контакті щонаймелікування захворювань внутрішнього вуха. Протянше з однією з розділяючих тканинних структур гом деякого часу в клінічній практиці використовуміж середнім і внутрішнім вухом і забезпечувати вали місцеве введення стероїдів і аміноглікозидів пролонговане вивільнення фармакологічної діючої для обробки внутрішнього вуха (див., наприклад, речовини, у внутрішнє вухо. Переважно біосумісHoffer та ін., Otolaryngologic Clinics of North America ний полімер є біорозкладуваним, а також він може (37), 2004, cc. 1053-1060). У Sakata та ін., підвищувати проникність мішені, що є розділяюInternational Tinnitus Journal (2), 1996, cc. 129-135 чою тканинною структурою між середнім і внутрішописана інтратимпанічна інфузія дексаметазону в нім вухом, для посилення дифузії фармакологічної барабанну порожнину людей. У Hoffer та ін., діючої речовини. Otolaryngologic Clinics of North America (36), 2003, На кресленнях показано: cc. 353-358 описані транстимпанічні ін'єкції розчина Фіг.1 - кумулятивне вивільнення S-(+)нів метилпреднізолону для лікування шуму у вухах кетаміну з гелевих препаратів на основі 5 і 7,5%-ої після шумової травми або раптової глухоти. У всіх гіалуронової кислоти у фосфатний буфер залежно цих випадках лікарські сполуки застосовували в від часу; розчинах. Проте, є мало відомостей про місцеве на Фіг.2 - концентрація S-(+)-кетаміну в перизастосування для лікування захворювань внутрішлімфі після вивільнення з препарату на основі нього вуха з використанням інших препаратів. 2,8%-ной гіалуронової кислоти, який був поміщеУ WO 1997/38698 на ім'я Manning та ін. описаний в нішу вікна завитки морських свинок і потім но застосування біосумісних полімерів для введифундував через мембрану вікна завитки у внутдення фармацевтичних сполук у внутрішнє вухо рішнє вухо; для лікування захворювань середнього і внутрішна Фіг.3 - концентрація S-(+)-кетаміну в перинього вуха, наприклад, хвороби Меньера або вірулімфі після вивільнення або з препарату на основі сних і бактерійних інфекційних захворювань. 0,7%-ої гіалуронової кислоти, або з препарату на Представлені отримані in vitro експериментальні основі 20%-ого поліксамеру, які були ін'єктовані в 7 89858 8 нішу вікна завитки морських свинок і потім дифунз органічними кислотами (наприклад, з оцтовою, дували через мембрану вікна завитки у внутрішнє молочною, лимонною, яблучною, мурашиною, вухо. винною, стеариновою, аскорбіновою, янтарною, Основою дійсного винаходу є виявлені експебензойною, метансульфоновою, толуолсульфонориментальним шляхом композиції, які можна завою або памовою кислотою), неорганічними кисстосовувати, перш за все для місцевого введення лотами (наприклад, соляною, азотною, дифосфоарилциклоалкіламіну або його похідної, аналога рною, сірчаною або фосфорною кислотою) і або фармацевтично активної солі перш за все для полімерними кислотами (наприклад, дубильною лікування порушень внутрішнього вуха. кислотою, карбоксиметилцелюлозою, полімером Препарат, пропонований у винаході, містить як молочної кислоти, полігліколевою кислотою або основну діючу речовину, сполуки з класу арилцикспівполімерами полімерів молочної кислотилоалкіламінів. У класі арилциклоалкіламінів перегліколевої кислоти). У переважному варіанті здійсважними є сполуки загальної формули І нення дійсного винаходу кетамін можна вводити у вигляді гідрохлориду (C13H17CI2NO) або у формі вільної основи. Винахід відноситься до композицій, які включають арилциклоалкіламіновий агент, необов'язково в поєднанні щонайменше з одним іншим фармакологічно активним агентом. їх можна готувати в такій формі, щоб можна було здійснювати їх місцеве введення в середнє вухо для контрольованого вивільнення агента з метою його максимального проникнення у внутрішнє вухо. Переважно композицію прикріплюють до розділяючої тканину якій R1, R2, R3, R4, R5, R6 і R7 позначають Η, ної структури між середнім і внутрішнім вухом за Cl, F, I, CH3, CH2CH3, NH2, OH, CONH2, СОСІ або допомогою біоадгезії або на основі механічних СООН. властивостей. Однією з найбільш переважних сполук з класу Біосумісний полімер, що міститься в композиарилциклоалкіламінів є кетамін. Кетамін ції, пропонованій у винаході, може виконувати ці (C13H16ClNO (вільна основа), 2-(2-хлорофеніл)-2функції в основному за допомогою двох механіз(метиламіно)циклогексанон), що має структурну мів. По-перше, за рахунок того, що забезпечується формулу надходження фармацевтичної сполуки до мішені, тобто розділяючої тканинної структури між середнім і внутрішнім вухом, звідки вона дифундує у внутрішнє вухо. Для цього полімер повинен залишатися в області-мішені протягом проміжку часу, необхідного для досягнення необхідної тривалості і ефективності фармакологічного лікування, або завдяки адгезії до відповідної області слизистої оболонки середнього вуха, або завдяки своїм в'язким властивостям, які гарантують, що препарат є неконкурентный антагоніст NMDAзалишається на місці. По-друге, за рахунок підвирецептору, який зв'язується з РСР-зв'язуючим щення проникності мішені, тобто розділяючої ткасайтом, окремим сайтом NMDA-рецепторного нинної структури між середнім і внутрішнім вухом, комплексу, розташованим в іонному каналі, блодля полегшення проникнення фармацевтичної куючи тим самим трансмембранний потік іонів. сполуки у внутрішнє вухо. Як діючу речовину в композиції, пропонованій Композиція, що містить фармацевтично активу винаході, можна застосовувати будь-яку похідну, ний арилциклоалкіламіновий агент (нижче в дійсаналог і/або енантіомерну форму кетаміну або ному описі часто позначений просто як «діюча арилциклоалкіламінової похідної формул II або І речовина»), може знаходитися в твердому, напівтвідповідно. вердому, гелеподібному або рідкому стані. ПереКетамін можна отримувати методами, описаважно композиція є розчином, суспензією, емульними в US 3254124. Конкретніше переважною сією або термореактивним гелем. сполукою є (S)-кетамін, оскільки він зв'язується з Композиція, пропонована у винаході, містить РСР-зв'язуючим сайтом NMDA-рецептору з афінбіосумісний полімер або комбінацію біосумісних ністю, що перевищує в 3-4 рази афінність (R)полімерів. Біосумісний(і) полімер(и) відрізняєтькетамінy (Vollenweider та ін., Eur. ся(ються) тим, що він(и) практично не вступають у Neuropsychopharmacol. 7, 1997, cc. 25-38). Синтез взаємодію з організмом або рідиною організму оптичних ізомерів можна здійснювати згідно метолюдини/тварини. Вони можуть бути полімерами, ду, описаному в DE 2062620 або WO 01/98265, які що зустрічаються в природних умовах, такі як повключені в дійсний опис як посилання. лісахариди, що зустрічаються в природних умовах, Арилциклоалкіламінова похідна, така, що вхоабо отримані шляхом синтезу. дить у фармацевтичну композицію, пропоновану в Переважно полімер, що міститься в композидійсному винаході, може знаходитися у формі фації, розщеплюється in vivo, або в результаті гідрормацевтично прийнятної солі. Прикладами таких лізу, або під дією ферментів, з утворенням біосусолей є (але не обмежуючись ними) солі, утворені місних безпечних в токсикологічному відношенні 9 89858 10 побічних продуктів, які потім видаляються звичайводними або неводними, або бути гелями на осними метаболічними шляхами. Біорозкладуваними нові мікросфер. є різні типи синтетичних і біосинтетичних полімеПрикладами гелеутворюючих біосумісних порів, що зустрічаються в природних умовах. Полілімерів є (але не обмежуючись ними) гіалуронова мер на основі С-С-каркасу має тенденцію не підкислота, відповідно гіалуронати, лецитинові гелі, даватися біорозкладанню, тоді як каркаси (полі)аланінові похідні, плюроніки, пополімерів, що містять гетероатом, надають власлі(етиленгліколь), полоксамери, хітозани, ксилогтивість біорозкладуваності. Таким чином, полімелюкани, колаген, фібрин, складні поліефіри, порам можна надавати властивість біорозкладувалі(лактиди), полі(гліколіди) або їх співполімери ності шляхом відповідного додавання хімічних ПЛГА, ізобутират ацетату целюлози і гліцеринмозв'язків, таких як, серед іншого, ангідридів, складноолеат. Переважними є гелі, які можна легко ноефірний або амідний зв'язки. Розкладання відвводити в середнє вухо, які вивільняють лікарсьбувається в результаті гідролізу або шляхом феркий засіб протягом тривалого періоду часу і дозвоментативного розщеплення, що приводить до ляють забезпечувати надходження вищого відсотрозділення каркаса полімеру. Переважними є біока лікарського засобу у внутрішнє вухо. розкладувані полімери, що мають хімічні зв'язки, Гіалуронова кислота, яку переважно застосоякі легко гідролізують. вують як біосумісний полімер в композиції, пропоДля того, щоб його можна було застосовувати нованій в дійсному винаході, є фізіологічною субсв медичних композиціях, біорозкладуваний політанцією, яка широко поширена в позаклітинному мер має бути біосумісним і переважно повинен матриксі сполучних тканин у всіх органах організзадовольняти іншим критеріям, таким як здатність му. Вона зустрічається у формах з різною молекупіддаватися процесингу під дією біологічних мателярною масою і є дані про те, що вона не володіє ріалів, здатність до стерилізації і володіння контантигенними властивостями. Крім того, вона волорольованою стабільністю або здатністю до розкдіє дуже хорошою біосумісністю і є також біорозкладання в умовах біологічного оточення. Таким ладуваною. Такі високомолекулярні полімери шичином, біосумісність полімеру часто визначається роко застосовують у фармацевтичній і косметичній продуктами розкладання, а необов'язково самим промисловості, наприклад, як офтальмохірургичполімером. ного засобу при різних зовнішніх процедурах, таЯк полімери у фармацевтичних композиціях ких як інтра- і екстракапсулярна хірургічна операможна застосовувати складні поліефіри на основі ція з приводу катаракти, внутрішньоочна полілактиду (ПЛА), полігліколіду (ПГА), полікапроімплантація лінз, кератопластика, хірургічна опелактону (ПКЛ) і їх співполімерів. В результаті розкрація з приводу глаукоми і післятравматична опеладання цих матеріалів утворюються відповідні рація. Гіалуронові кислоти застосовують також при оксикислоти, що робить їх безпечними при застолікуванні проблем з суглобами. Гіалуронова киссуванні in vivo. До інших біорозкладуваних полімелота є полісахаридом, що зустрічається в природрів відносяться, наприклад, полігідроксиалканоати них умовах, глікозаміноглікан, що складається з з класу ПГБ-ПГВ (полігідроксибутилатполімеру з довгим ланцюгом, що містить дисахаполігідроксивінілат), інші складні поліефіри і поліридні ланки Na-глікуронат-N-ацетилглюкозаміну, мери, що зустрічаються в природних умовах, зокщо повторюються. Основна властивість гіалуронорема, модифіковані полісахариди, наприклад крової кислоти полягає в тому, що вона зв'язує воду і хмаль, целюлоза і хітозан. в результаті утворює розкладуваний гель з висоБіосумісний полімер можна вибирати також з кою в'язкістю. В'язкість розчинів гіалуронової кисблокспівполімерів. Придатними продуктами молоти підвищується при збільшенні концентрації і жуть служити, наприклад, багатоблокові співполімолекулярної маси. Фармацевтичні діючі речовимери полі(етиленоксиду), ПЕО, і пони, можна або розчиняти, або суспендувати в гелі лі(бутилентерефталату), ПБТ. Такі продукти гіалуронової кислоти. піддаються як гідролізу (завдяки наявності складБуло встановлено, що фосфоліпіди у поєдноефірних зв'язків), так і окисненню (завдяки наянанні з деякими іншими добавками є дуже перспевності зв'язків, утворених простими ефірами). ктивними носіями для місцевого введення лікарсьШвидкість розщеплення залежить від молекуляркого засобу, тобто лецитиновий органогель (LO). ної маси і складу ПЕО. Співполімер, що володіє LO є термодинамічно стабільними, прозорими, найбільшою здатністю поглинати воду, розкладав'язкопружними, біосумісними і ізотропними геляється найшвидше. ми, що складаються з фосфоліпідів (лецитин), Композиції, пропоновані у винаході, можуть мівідповідного органічного розчинника і полярного стити гомогенну форму біосумісного полімеру або розчинника. Желеподібна фаза складається з триможуть містити суміш одного, двох або більшої вимірної мережі переплетених оборотних циліндкількості різних полімерів, яка може утворюватися ричних (полімероподібних) міцел, які іммобілізують унаслідок того, що різноманітність полімерів, що безперервну або макроскопічно зовнішню органічотримуються промисловими методами, приводить ну фазу, перетворюючи тим самим рідину на гель. до виробництва негомогенної суміші полімерів, Утворення тривимірної мережі в органогелі є реабо яку можна отримувати шляхом об'єднання зультатом переходу на рівні міцел в ньютонівську різних полімерів на окремій стадії змішування. рідину, що володіє низькою в'язкістю, яка складаБіосумісний полімер, вживаний в композиції, ється з лецитинових оборотних міцел, що знахопропонованій в дійсному винаході, переважно водяться в неполярній органічній рідині. При додалодіє здатністю утворювати гелі, які можуть бути ванні води з цього сферичного оборотного як біорозкладуваними, так і не біорозкладуваними, міцелярного стану ліпідних агрегатів утворюються 11 89858 12 подовжені трубчасті міцели, які потім переплітаприродних умовах. Після деацетилювання з нього ються з утворенням тимчасової тривимірної мереотримують біоматеріал хітозан, з якого після гіджі в об'ємі розчину. Остання служить для іммобіліролізу утворюється олігосахарид з дуже малою зації зовнішньої органічної фази, внаслідок чого молекулярною масою. Хітозан є біосумісним і вовиникає форма гелю або желеподібний стан перлодіє антибактеріальними властивостями. Хітозанвинно нев'язкого розчину. гліцеринфосфатний розчин володіє здатністю Полі(етиленгліколь), ПЕГ, є похідною поутворювати оборотний термореактивний гель. І в лі(етиленоксиду), ПЕО, яка має додаткові гідрокцьому випадку також він є рідким при низьких темсильні групи на кожному з кінців молекули. Головні пературах і стає напівтвердим при температурі властивості, які роблять ПЕГ привабливим як потіла після його введення. Цю систему можна залімер для застосування у фармацевтичних компостосовувати, наприклад, для введення гормону зиціях, є біосумісність, гідрофільність і можливість зростання. Хітозан зберігає здатність розчинятися багатобічного використання. Простий водорозчину воді аж до значення рН 6,2. При будь-якому рН, ний лінійний полімер можна модифікувати шляхом що перевищує це значення, відбувається нейтрахімічної взаємодії з отриманням водонерозчинних, лізація заряду і осадження полімеру. Додавання але що володіють здатністю набухати у воді гідрофосфатів на основі цукру трансформує хітозан в гелей. Абсорбуючі полімери, які можуть функціотермозворотну систему гелю для введення лікарнувати як гідрогелі, можна отримувати, наприклад, ського засобу. піддаючи полімери ковалентному перехресному Окрім термозворотних гелів в композиції, прозшиванню або створюючи асоційовані полімери, понованій в дійсному винаході, можна застосовуякі складаються з гідрофільних і гідрофобних комвати інші реагуючі на стимули полімери, які в знапонентів («ефективні» поперечні зв'язки, що є вочній мірі залежать від балансу полімер-полімер і дневими зв'язками). взаємодій полімер-розчинник при дії різних стимуТермореактівні гелі містять полімери, які є рідлів, включаючи зміни температури, значення рН, кими при низькій температурі, але утворюють іонної сили, концентрації розчинника, тиску, зсувомайже тверді імплантати, що володіють великою вої напруги, інтенсивності світла, електричних або в'язкістю, якщо їх поміщають в область, що знахомагнітних полів або комбінації вказаних чинників. диться при температурі тіла. Найбільш поширениПрикладом оборотного залежного від значення рН ми з цих оборотних термореактивних систем є гідрогелю є водний розчин полімеру пополоксамери. Якщо їх розчиняють в концентрації, лі(акрилової кислоти), який зазнає опосередковащо перевищує 20мас.%, то розчини залишаються ний значенням рН фазовий перехід при концентрідкими при низьких температурах, але утворюварації вище 0,1мас.%. тимуть твердоподібні імплантати, що володіють Чутливий до стимулу гель можна отримувати великою в'язкістю, при підвищенні температури (як також з розщепленого ферментами поліпептидноправило, до рівня, що становить приблизно 15°С). го полімеру. Поліпептидні зв'язку в поліпептидноТочну температуру гелеутворення можна змінюваму полімері стабільніші до гідролізу, ніж, наприти шляхом зміни вмісту полоксамеру або шляхом клад, складноефірні зв'язки в полімерній системі додавання інших ексципієнтів. Якщо в них знахоПЕГ/ПЛГА, що забезпечує також вищу стабільність дяться розчинні лікарські засоби, то останні вивіпри зберіганні. Поліпептидний носій може включальняються шляхом дифузії через полімер. Політи також біорозкладуваний полімер, що має біоромерні імплантати не залишаються інтактними зкладуваний поліпептидний блок, пов'язаний з протягом тривалого періоду часу. В областях, де є другим полімерним блоком, внаслідок чого утвозначний потік рідини (наприклад, в підшкірному рюється прищеплений або лінійний полімер. Припросторі), імплантати можуть зберігатися протягом кладом поліпептидного полімеру є полі(аланін) і періоду часу аж до 12-24год. Полоксамери не є його похідні. Поліпептидний носій може бути також біорозкладуваними, оскільки вони є простими побілковою матрицею, відомою як фібрин. Фібриноліефірами (блокспівполімери π оліоксіетилену і ген є білок, що зустрічається в природних умовах, поліоксипропілену). Вони екскретуются інтактними який при об'єднанні з ферментом, що є тромбіном, в сечу, оскільки є порівняно низькомолекулярними тобто інший білок, що зустрічається в природних полімерами (