Біс-арилзв’язані арилтриазолони та їх застосування

Реферат: UA 109650 C2 (12) UA 109650 C2 Даний винахід стосується біс-арилзв'язаних похідних 5-арил-1,2,4-триазолону, способу їх одержання, їх застосування окремо або у комбінаціях для лікування та/або запобігання захворюванням, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема для лікування та/або запобігання серцевосудинним захворюванням. UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується нових біс-арилзв'язаних похідних 5-арил-1,2,4-триазолону, способу їх одержання, їх застосування окремо або у комбінаціях для лікування та/або запобігання захворюванням, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема для лікування та/або запобігання серцево-судинним захворюванням. Вміст рідини в організмі людини залежить від різних фізіологічних механізмів контролю, націлених на утримання його постійного показника (об'ємний гомеостаз). При цьому відповідні сенсори (барорецептори і осморецептори) постійно реєструють об'ємне наповнення кровоносної системи, а також осмотичну концентрацію плазми крові. Інформація, яку передають ці сенсори до відповідних центрів головного мозку, регулює потребу організму у рідині та за допомогою гуморальних і нервових сигналів керує процесом виведення рідини через нирки. Головну роль при цьому відіграє пептидний гормон вазопресин [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]. Вазопресин виробляється спеціалізованими ендокринними нейронами в Nucleus supraopticus і N. paraventricularis в області стінки третього шлуночка (гіпоталамус) і звідти вздовж їх нервових закінчень переноситься у задню долю гіпофізу (нейрогіпофіз). Там гормон при наявності стимулу секретується у кров. Зменшення об'єму рідини, наприклад, в результаті гострої кровотечі, сильного потіння, тривалої спраги або діареї – це стимул для збільшення секреції гормону. І навпаки, секреція вазопресину уповільнюється при збільшенні внутрішньосудинного об'єму, наприклад, внаслідок підвищення кількості рідини. Вазопресин проявляє свою дію в основному через зв'язування з трьома рецепторами, які поділяються на V1a-, V1b- і V2-рецептори і належать до родини рецепторів, зв'язаних з Gбілком. V1a-рецептори локалізовані переважно у клітинах гладкої мускулатури судин. Їх активація викликає звуження судин, через що підвищується періферійний опір і кров'яний тиск. Крім того V1a-рецептори виявляються також у печінці. V1b-рецептори (також відомі як V3рецептори) можуть бути виявлені у центральній нервовій системи. Разом з гормоном, що вивільнює кортикотропін, (кортикотропін-рілізинг-гормон – КРГ) вазопресин через V1b-рецептор регулює базальну і індуковану стресом секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ). V2рецептори знаходяться у дистальному епітелії канальцю і у епітелії збиральної трубочки нирки. Їх активація робить ці епітелії проникними для води. В основі цього процесу лежить вбудовування аквапорину (спеціальних водних каналів) у люмінальні мембрани клітин епітелію. Значення вазопресину для реабсорбції води із сечі у нирці можна продемонструвати на прикладі хвороби нецукрового діабету, викликаної браком гормону, наприклад, в результаті ушкодження гіпофізу. Пацієнти, що страждають на цю хворобу, випускають до 20 літрів сечі за 24 години, якщо гормон у них не заміщений. Цей об'єм відповідає приблизно 10 % первинної сечі. Завдяки своєму великому значенню для реабсорбції води із сечі вазопресин також називають антидіуретичним гормоном (АДГ). Таким чином фармакологічне уповільнення дії вазопресину/АДГ біля V2-рецептора призводить до підвищеного виділення сечі. Однак на відміну від дії інших діуретиків (тіазидів і петльових діуретиків) антагоністи V2-рецептора посилюють виділення води, значно не впливаючи при цьому на виділення електролітів. Це означає, що завдяки V2-антагоністичним лікарським засобам можна відновити об'ємний гомеостаз, не впливаючи при цьому на електролітичний гомеостаз. Тому лікарські засоби, що мають дію антагоністів V2-рецептора, є особливо придатними для лікування всіх станів хвороб, пов'язаних із перевантаженням організму водою без відповідного збільшення кількості електролітів. Найбільша електролітична патологія з клінічно-хімічної точки зору позначається як гіпонатріємія (концентрація натрію < 135 ммоль/л); лише у США така найсерйозніша електролітична патологія зустрічається у стаціонарних хворих із частотою прибл. 5 % або відповідно 250 000 випадків на рік. При зниженні концентрації натрію у плазмі нижче 115 ммоль/л існує загроза коматозних станів і смерті. Відповідно до причин, які лежать в основі захворювання, розрізняють гіповолемічну, еуволемічну і гіперволемічну гіпонатріємію. Клінічно вагомими є форми гіперволемії при утворенні набряків. Типовими прикладами є синдром невідповідної секреції АДГ/вазопресину (SIAD) (наприклад, після черепно-мозкової травми або як паранеоплазія при карциномах) і гіперволемічна гіпонатріємія при цирозі печінки, різних захворюваннях нирок і серцевій недостатності [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. Саме пацієнти із серцевою недостатністю незважаючи на їх відноснугіпонатріємію і гіперволемію часто мають підвищений рівень вмісту вазопресину, що є наслідком загального порушення нейрогуморальної регуляції при серцевій недостатності [Francis G.S. et al., Circulation 82, 17241729 (1990)]. Порушення нейрогуморальної регуляції проявляється в основному підвищенням 1 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 симпатикотонусу і неадекватною активацією системи ренін-ангіотензин-альдостерон. В той час як інгібування цих компонентів блокатором бета-рецепторів з одного боку та ACE-інгібіторами або блокатором рецептору ангіотензину з іншого боку є складовою фармакологічного лікування серцевої недостатності, неадекватне збільшення секреції вазопресину при сильно розвиненій серцевій недостатності до цього часу лікується недостатньо. Поряд із опосередкованим V2рецепторами утримуванням води та пов'язаними з цим невигідними гемодинамічними наслідками опосередкована V1a звуження судин негативно впливає також на спорожнення лівого шлуночка, тиск у судинах легенів та роботу серця. Крім того на основі результатів дослідження тварин вазопресину приписують також безпосередній вплив на серцевий м'яз, що спричиняє гіпертрофію. На відміну від збільшення об'єму нирок, опосередкованого активуванням V2-рецепторів, прямий вплив на серцевий м'яз ініціюється активуванням V1aрецепторів. З цих причин сполуки, які інгібують дію вазопресину біля V2- та/або V1a-рецептора, виявляються придатними для лікування серцевої недостатності. Передусім сполуки з комбінованою активністю біля обох рецепторів вазопресину (V1a та V2) повинні викликати бажані ниркові та гемодинамічні ефекти і таким чином проявляти особливо ідеальні властивості для лікування пацієнтів, що страждають на серцеву недостатність. Одержання таких комбінованих антагоністів вазопресину вважається доцільним, якщо опосередковане блокадою V2-рецептора зменшення об'єму може викликати збудження осморецепторів та як наслідок потягти за собою компенсаторне збільшення продукування вазопресину. При цьому у випадку браку компонентів, які одночасно блокують V1a-рецептор, шкідливий вплив вазопресину, наприклад, звуження судин та гіпертрофія серцевого м'язу, може бути додатково підсилений [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)]. Тому задача даного винаходу полягала у одержанні нових сполук, які б проявляли дію активних селективних або подвійних антагоністів V1a/V2-рецепторів і як такі були придатними для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема для лікування та/або запобігання серцево-судинним захворюванням. У EP 0 412 594-A2, WO 92/20662-A1 і US 2001/0020100-A1 описані 4-(біфенілалкіл)-1,2,4триазолони і їх антагоністична дія по відношенню до ангіотензину II для лікування серцевосудинних захворювань. Із WO 99/31099-A1 відомі різні заміщені 1,2,4-триазолони як терапевтично ефективні антагоністи рецептору інтегрину. Застосування 5-арил-1,2,4триазолонів як лікарських засобів, що мають нейрозахисну дію, висвітлене у WO 99/54315-A2, а у WO 2006/117657-A1 описані похідні 4,5-діарилтриазолону як протизапальні засоби. У WO 2006/078698-A1 заявлені різні гетероциклічні сполуки як інгібітори тирозин-фосфатази для лікування діабетів. У WO 2005/105779-A1 описані 3-гетероцикліл-4-фенілтриазоли як інгібітори V1A-рецептора вазопресину, а у WO 2007/134862-A1 – амідзв'язані 5-арил-1,2,4-триазолони як антагоністи вазопресину. Із WO 00/58306-A1 і WO 00/68227-A1 відомі гетероциклічно заміщені бензоїлпіразоли і -ізоксазоли як гербіциди. Об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) O 2 2 Ar 1 L R L Q N 1 N N 1 2 40 45 50 Ar (R )n (I), в якій 1 R означає (C1-C6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл або (C2-C6)-алкініл, які відповідно можуть бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщені залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлору, ціано, трифторметилу, оксо, гідрокси, дифторметокси, трифторметокси, (C 1-C4)-алкокси, (C3-C7)циклоалкіл і феніл, причому (C3-C7)-циклоалкіл може бути до 2 разів однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, трифторметил, (C 1-C4)-алкіл, оксо, гідрокси, трифторметокси і (C1-C4)-алкокси, та причому феніл може бути до 3 разів однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду: галоген, ціано, нітро, дифторметил, трифторметил, (C 1-C4)-алкіл, гідрокси, гідроксиметил, дифторметокси, трифторметокси, (C 1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкоксиметил, гідроксикарбоніл, (C1-C4)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(C1-C4)-алкіламінокарбоніл і ді 2 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (C1-C4)-алкіламінокарбоніл, або (C3-C7)-циклоалкіл, який може бути 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, трифторметил, (C 1-C4)-алкіл, оксо, гідрокси, трифторметокси і (C1-C4)-алкокси, 1 Ar означає феніл, тієніл або фурил, які відповідно можуть бути 1-3 рази однаково або порізному заміщені залишками, вибраними з ряду, що включає галоген, ціано, нітро, дифторметил, трифторметил, (C1-C4)-алкіл, гідрокси, трифторметокси і (C1-C4)-алкокси, 1 L означає групу CH2, C(=O) або SO2, Q означає фенільне кільце, 5-членне гетероарильне кільце, що містить до 3 кільцевих гетероатомів з ряду N, O та/або S, або 6-членне гетероарильне кільце, що містить до містить до 3 кільцевих атомів азоту, 2 R означає замісник, вибраний із ряду, що включає фтор, хлор, бром, ціано, нітро, (C 1-C4)алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл, феніл, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, аміно, амінокарбоніл-аміно, (C1-C4)алкілкарбоніламіно, гідроксикарбоніл, (C1-C4)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, моно-(C1-C4)алкіламінокарбоніл та ді-(C1-C4)-алкіламінокарбоніл, причому замісник (C1-C4)-алкіл зі свого боку може бути заміщений гідрокси, (C 1-C4)-алкокси, карбамоїлокси, гідроксикарбонілом, (C1-C4)-алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно-(C1-C4)алкіламінокарбонілом або ді-(C1-C4)-алкіламінокарбонілом або до 3 разів фтором, та причому замісник феніл зі свого боку може бути заміщений фтором, хлором, ціано, метилом, трифторметилом або метокси, n означає число 0, 1 або 2, 2 причому у випадку, якщо замісник R зустрічається двічі, його значення можуть бути однаковими або різними, 2 3A 3B L означає зв'язок, O або групу формули (CR R )p, де 3A R означає водень, фтор або метил, 3B R означає водень, фтор, (C1-C4)-алкіл, гідроксикарбоніл, (C1-C4)-алкоксикарбоніл або амінокарбоніл, причому (C1-C4)-алкіл може бути заміщений гідрокси або карбамоїлокси або до 3 разів заміщений фтором, або 3A 3B R і R зв'язані між собою та разом утворюють -(CH2)r-місток, в якому r означає число 2, 3, 4 або 5, а CH2-група цього містка може бути замінена на -O-, та p означає число 1 або 2, 3A 3B 3A 3B причому у випадку, якщо група CR R  зустрічається двічі, окремі значення R і R відповідно можуть бути однаковими або різними, та 2 Ar означає феніл, нафтил або 5- - 10-членний гетероарил, що містить до 3 кільцевих гетероатомів з ряду, що включає N, O та/або S, які відповідно можуть бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщені залишками, вибраними з ряду, що включає галоген, ціано, нітро, дифторметил, трифторметил, (C1-C4)-алкіл, гідрокси, дифторметокси, трифторметокси та (C1C4)-алкокси, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Відповідними винаходу сполуками є сполуки формули (I) та їх солі, сольвати і сольвати солей, охоплені формулою (I) сполуки вказаних нижче формул та їх солі, сольвати і сольвати солей, а також охоплені формулою (I) наведені нижче як приклади виконання сполуки та їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо під охопленими формулою (I) наведеними нижче сполуками вже не мають на увазі солі, сольвати та сольвати солей. Сполуки згідно з винаходом залежно від їх структури можуть існувати у стереоізомерних формах, тобто у вигляді конфігураційних ізомерів або необов'язково як конформаційні ізомери (енантіомери та/або діастереомери, включаючи такі у випадку атропоізомерів). Тому винахід охоплює також енантіомери і діастереомери та їх відповідні суміші. Із таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів стереоізомерні компоненти можуть бути виділені відомими способами, переважно в даному випадку застосовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ-хроматографію на ахіральній або відповідно хіральній фазі. Якщо сполуки згідно з винаходом можуть існувати у таутомерних формах, то даний винахід охоплює всі таутомерні форми. 3 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід включає також всі придатні ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом. При цьому під ізотопним варіантом сполуки згідно з винаходом розуміють сполуку, в якій щонайменше один атом всередині сполуки згідно з винаходом замінений на інший атом із таким же порядковим номером елементу, однак з іншою атомною масою, відмінною від звичайної або від тієї, що переважно зустрічається у природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути введені у сполуку згідно з винаходом, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, 2 3 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 хлору, брому і йоду, такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, N, O, O, P, P, S, S, S, 36 18 36 82 123 124 129 131 S, F, Cl, Br, I, I, I і I. Певні ізотопні варіанти сполуки згідно з винаходом, зокрема такі, у випадку яких введений один або кілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу активної речовини в організмі; завдяки своїй здатності до порівняно простого одержання і виявлення для цієї мети є особливо 3 14 придатними сполуки, марковані ізотопами H або C. Крім того вбудовування ізотопів, таких як, наприклад, дейтерій, може привести до одержання певних переваг з терапевтичної точки зору у наслідок підвищення метаболічної стабільності сполуки, наприклад, до збільшення часу напіврозпаду в організмі або зменшення необхідної ефективної дози; тому такі модифікації сполук згідно з винаходом необов'язково можуть представляти собою переважну форму виконання даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом можуть бути одержані широко розповсюдженими відомими фахівцям способами, наприклад, описаними нижче методами, а також способами, відображеними у прикладах виконання, при цьому використовують відповідні ізотопні модифікації реагентів та/або вихідних сполук. Як солям в рамках даного винаходу перевагу надають фізіологічно прийнятним солям сполук згідно з винаходом. При цьому мають на увазі також солі, які самі непридатні для застосування у фармацевтичних цілях, однак можуть бути використані, наприклад, для виділення, очищення або зберігання сполук згідно з винаходом. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є кислотно-адитивні солі мінеральних, карбонових та сульфонових кислот, наприклад, солі хлорводневої, бромводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, молочної, винної, яблучної, лимонної, фумарової, малеїнової та бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є також солі звичайних основ, такі як, наприклад, і переважно солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) та солі амонію, похідні від аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, як, наприклад, і переважно етиламін, діетиламін, триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, прокаїн, дициклогексиламін, дибензиламін, N-метилпіперидин, N-метилморфолін, аргінин, лізин, та 1,2-етилендіамін. Під сольватами в рамках даного винаходу розуміють такі форми сполук згідно з винаходом, які у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника утворюють комплекс. Гідрати - це спеціальна форма сольватів, в яких координація відбувається з водою. Як сольватам в рамках даного винаходу перевагу надають гідратам. Крім того даний винахід включає також проліки сполук згідно з винаходом. Поняття "проліки" включає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, однак під час їх перебування у тілі перетворюються на сполуки згідно з винаходом (наприклад, метаболічно або гідролітично). В рамках даного винаходу замісники, якщо не зазначено нічого іншого, мають такі значення: (C1-C6)-алкіл та (С1-С4)-алкіл в рамках даного винаходу означають нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 6 або відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкільному залишку, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил, 2гексил і 3-гексил. (C1-C4)-алкілкарбоніл в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, який через карбонільну групу [-C(=O)-] приєднаний до залишку молекули. Переважно як приклад слід назвати: ацетил, пропіоніл, н-бутирил, ізобутирил, н-пентаноїл і півалоїл. (C2-C6)-алкеніл в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкенільний залишок, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і подвійний зв'язок. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкенільному залишку, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: вініл, н-проп-1-ен-1-іл, аліл, ізопропеніл, 2метил-2-пропен-1-іл, н-бут-1-ен-1-іл, н-бут-2-ен-1-іл, н-бут-3-ен-1-іл, н-пент-2-ен-1-іл, н-пент-3 4 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ен-1-іл, н-пент-4-ен-1-іл, 3-метилбут-2-ен-1-іл і 4-метилпент-3-ен-1-іл. (C2-C6)-алкініл в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкінільний залишок, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і потрійний зв'язок. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкінільному залишку, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: етиніл, н-проп-1-ін-1-ін, н-проп-2-ін-1-іл, нбут-2-ин-1-іл, н-бут-3-ин-1-іл, н-пент-2-ин-1-іл, н-пент-3-ин-1-іл і н-пент-4-ин-1-іл. (C1-C4)-алкокси в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить від 1 до 4 вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. (C1-C4)-алкоксиметил в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю та через зв'язану з атомом O метиленову групу [-CH2-] приєднаний до залишку молекули. Переважно як приклад слід назвати: метоксиметил, етоксиметил, н-пропоксиметил, ізопропоксиметил, н-бутоксиметил і третбутоксиметил. (C1-C4)-алкоксикарбоніл в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю та через зв'язану з атомом O карбонільну групу [-C(=O)-] приєднаний до залишку молекули. Переважно як приклад слід назвати: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, нбутоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Моно-(C1-C4)-алкіламіно в рамках даного винаходу означає аміногрупу, що має один нерозгалужений або розгалужений алкільний замісник, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, нбутиламіно і трет-бутиламіно. Ді-(C1-C4)-алкіламіно в рамках даного винаходу означає аміногрупу, що має два однакових або різних нерозгалужених або розгалужених алкільних замісника, що містять відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: N, N-диметиламіно, N, N-діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, N-метил-N-н-пропіламіно, N-ізопропіл-N-метиламіно, N-ізопропіл-N-нпропіламіно, N, N-діізопропіламіно, N-н-бутил-N-метиламіно, N, N-ди-н-бутиламіно і N-третбутил-N-метиламіно. Моно- або відповідно ді-(C1-C4)-алкіламінокарбоніл в рамках даного винаходу означає аміногрупу, яка через карбонільну групу [-C(=O)-] приєднана до залишку молекули та має один розгалужений або нерозгалужений або відповідно два однакові або різні розгалужені або нерозгалужені N-алкільні замісники, що містять відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: метиламінокарбоніл, етиламіно-карбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, н-бутиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, N, Nдиметиламінокарбоніл, N, N-діетиламінокарбоніл, N-етил-N-метиламінокарбоніл, N-метил-N-нпропіламінокарбоніл, N, N-діізопропіламінокарбоніл, N-н-бутил-N-метиламінокарбоніл і N-третбутил-N-метиламінокарбоніл. (C1-C4)-алкілкарбоніламіно в рамках даного винаходу означає аміногрупу, що має один розгалужений або нерозгалужений алкілкарбонільний замісник, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю в алкільному залишку та через карбонільну групу зв'язаний з атомом N. Переважно як приклад слід назвати: ацетиламіно, пропіоніламіно, н-бутириламіно, ізобутириламіно, н-пентаноїламіно і півалоїламіно. (C3-C7)-циклоалкіл і (C3-C6)-циклоалкіл в рамках даного винаходу означають моноциклічну насичену циклоалкільну групу, що містить від 3 до 7 або відповідно від 3 до 6 атомів вуглецю. Перевагу надають циклоалкільному залишку, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю. Переважно як приклад слід назвати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. 5-членний гетероарил у визначенні кільця Q означає ароматичний гетероцикл (гетероароматичну сполуку), що містить загалом 5 кільцевих атомів і до 3 однакових або різних кільцевих гетероатомів з ряду N, O та/або S та приєднаний через кільцеві атоми вуглецю або необов'язково кільцевий атом азоту. Як приклад слід назвати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, 1,2-оксазоліл (ізоксазоліл), 1,3-оксазоліл, 1,2-тіазоліл (ізотіазоліл), 1,3-тіазоліл, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл і 1,3,4тіадіазоліл. 6-членний гетероарил у визначенні кільця Q означає ароматичний гетероцикл (гетероароматичну сполуку), що містить загалом 6 кільцевих атомів, серед яких 1, 2 або 3 кільцеві атоми азоту та приєднаний через кільцеві атоми вуглецю. Як приклад слід назвати: піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, 1,2,4-триазиніл і 1,3,5-триазиніл. Перевагу надають 6-членному гетероарилу, що містить 1 або 2 кільцеві атоми азоту, такому як піридил, піримідиніл, піридазиніл і піразиніл. 5 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5- - 10-членний гетероарил в рамках даного винаходу означає моно- або необов'язково біциклічний ароматичний гетероцикл (гетероароматичну сполуку), що містить загалом від 5 до 10 кільцевих атомів, серед них до 3 кільцевих гетероатомів із ряду N, O та/або S та приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Як приклад слід назвати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, бензофураніл, бензотієніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, індоліл, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піразоло-[3,4-b]-піридиніл. Перевагу надають моно- або необов'язково біциклічним 5- - 10членним гетероарильним залишкам, що містять до 2 гетероатомів з ряду N, O та/або S. Особливу перевагу надають моноциклічним 5- або 6-членним гетероарильним залишкам, що містять до 2 гетероатомів з ряду N, O та/або S, таким як, наприклад, фурил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл. Галоген в рамках даного винаходу включає фтор, хлор, бром і йод. Перевагу надають хлору, фтору або брому, особливу перевагу – фтору або хлору. Оксозамісник в рамках даного винаходу означає атом кисню, який зв'язаний з атомом вуглецю через подвійний зв'язок. В рамках даного винаходу значення всіх залишків, які зустрічаються кілька разів, не залежать одне від одного. Якщо залишки у сполуках згідно з винаходом є заміщеними, то ці залишки, якщо не зазначено нічого іншого, можуть бути заміщені один або кілька разів. Перевагу надають заміщенню одним або двома, або трьома однаковими або різними замісниками. Особливу перевагу надають заміщенню одним або двома однаковими або різними замісниками. Найбільшу перевагу надають заміщенню одним замісником. Перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (I), в якій 1 R означає (C1-C6)-алкіл, який може бути 1-3 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, трифторметил, оксо, гідрокси, метокси, етокси, (C3-C6)-циклоалкіл і феніл, причому (C3-C6)-циклоалкіл може бути до 2 разів однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, метил, трифторметил, етил і гідрокси, та причому феніл може бути до 2 разів однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, ціано, метил, дифторметил, трифторметил, етил, гідрокси, метокси, трифторметокси, етокси, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і амінокарбоніл, або (C2-C6)-алкеніл або (C3-C6)-циклоалкіл, який може бути 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, метил, трифторметил, етил і гідрокси, 1 Ar означає феніл або тієніл, який відповідно може бути 1 або 2 рази однаково або порізному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, ціано, метил, трифторметил, етил, гідрокси, метокси, трифторметокси і етокси, 1 L означає групу CH2 або SO2, Q означає фенільне кільце, 5-членне гетероарильне кільце, що містить до 3 кільцевих гетероатомів з ряду N, O та/або S, або 6-членне гетероарильне кільце, що містить до 2 кільцевих атомів азоту, 2 R означає замісник, вибраний із ряду, що включає фтор, хлор, бром, (C 1-C4)-алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, феніл, (C1-C4)-алкокси, гідроксикарбоніл, (C1-C4)-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл і моно-(C1-C4)-алкіламінокарбоніл, причому (C1-C4)-алкільний замісник із свого боку може бути заміщений гідрокси, (C 1-C4)алкокси, карбамоїлокси, гідроксикарбонілом, (C 1-C4)-алкоксикарбонілом або амінокарбонілом або до 3 разів заміщений фтором та причому фенільний замісник зі свого боку може бути заміщений фтором, хлором, метилом або трифторметилом, n означає число 0 або 1, 2 3A 3B L означає зв'язок або групу формули (CR R )p, в якій 3A R означає водень або метил, 3B R означає водень, (C1-C4)-алкіл, гідроксикарбоніл, (C1-C4)-алкоксикарбоніл або 6 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 амінокарбоніл, причому (C1-C4)-алкіл може бути заміщений гідрокси або карбамоїлокси та p означає число 1 або 2, 3A 3B 3A 3B причому у випадку якщо група CR R  зустрічається двічі, окремі значення R і R відповідно можуть бути однаковими або різними, та 2 Ar означає феніл, який може бути 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, ціано, дифторметил, трифторметил, (C1-C4)-алкіл, метокси, дифторметокси, трифторметокси і етокси, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Особлива форма виконання даного винаходу включає сполуки формули (I), в якій 1 R означає (C1-C4)-алкіл, який може бути 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, трифторметил, оксо і гідрокси, або означає аліл або циклопропіл, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Інша особлива форма виконання даного винаходу включає сполуки формули (I), в якій 1 Ar означає феніл або тієніл, які відповідно заміщені залишком, вибраним з ряду, що включає фтор, хлор, ціано, метил, трифторметил, етил, гідрокси, метокси, трифторметокси і етокси, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Ще одна особлива форма виконання даного винаходу включає сполуки формули (I), в якій 2 Ar означає феніл, який 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, ціано, дифторметил, трифторметил, (C 1-C4)-алкіл, метокси, дифторметокси, трифторметокси і етокси, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Ще одна особлива форма виконання даного винаходу включає сполуки формули (I), в якій Q означає необов'язково заміщене фенільне кільце формули ** * ** * або oder R 30 35 2A R в якій 1 * означає місце приєднання до групи L , 2 ** означає місце приєднання до групи L та 2A R означає водень, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, гідроксиметил, карбамоїлоксиметил, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл або трет-бутиламінокарбоніл, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Ще одна особлива форма виконання даного винаходу включає сполуки формули (I), в якій Q означає піридильне або піримідинільне кільце формули N * ** * ** * * ** ** N 40 45 2A N N або N N , , в якій 1 * означає місце приєднання до групи L , а 2 ** означає місце приєднання до групи L , а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Ще одна особлива форма виконання даного винаходу включає сполуки формули (I), в якій Q означає необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце формули 7 UA 109650 C2 S ** O ** * N , O ** * N , S ** * N , R S ** ** * N H N N , R ** N N R ** ** * 2B R ** * N N N R H N ** * N N , * N , N R 2C N ** * N N N , R N N , R 20 N , N N ** * ** * N N , N O 15 ** * ** 10 N 2C , ** N N 5 , * 2C ** N 2C N ** * , 2B ** * , * N , 2B , N N * N , , 2B ** H N ** * * N N , O , N O ** * * N N , * N * HN або oder N N , S ** N * N в якій 1 * означає місце приєднання до групи L , 2 ** означає місце приєднання до групи L , 2B R означає водень, метил або трифторметил та 2C R означає водень або метил, який може бути заміщений гідроксикарбонілом, метоксикарбонілом або амінокарбонілом, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Особливу перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (I), в якій 1 R означає (C1-C4)-алкіл, який може бути 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, трифторметил, оксо, гідрокси і феніл, причому феніл зі свого боку може бути заміщений залишком, вибраним із ряду, що включає фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, гідроксикарбоніл і метоксикарбоніл, або аліл або циклопропіл, 1 Ar означає феніл або тієніл, які відповідно заміщені залишком, вибраним із ряду, що включає фтор і хлор, 1 L означає групу CH2, Q означає піридильне, піримідинільне або необов'язково заміщене фенільне кільце формули 8 UA 109650 C2 * ** * ** * ** N N N , N ** N , * N , * ** oder або R 2A або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце формули S ** O ** * N , S ** * N , S ** * * N , , 2B R H N ** ** * N ** H N N * N , ** N * N , * N , 2B , R 2B R 2B R ** ** * N N * N N , H N ** N , N N ** * N , * N , 2C R ** N ** N * N 2C N N N , ** * N , ** * N N N N , * N , R ** N oder або 5 10 N ** * HN N ** O , S N N N ** * , N O O ** * , N * N * N в якій 1 * означає місце приєднання до групи L , а 2 ** означає місце приєднання до групи L , 2A R означає водень, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, карбамоїлоксиметил, гідроксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 9 гідроксиметил, амінокарбоніл, UA 109650 C2 5 10 15 метиламінокарбоніл або трет-бутиламінокарбоніл, 2B R означає водень, метил або трифторметил та 2C R означає водень або метил, який може бути заміщений гідроксикарбонілом, метоксикарбонілом або амінокарбонілом, 2 L означає зв'язок або групу CH2 та 2 Ar означає феніл, який 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси і трифторметокси, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Найбільшуперевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (I), в якій 1 R означає (C1-C4)-алкіл, який може бути 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, вибраними з ряду, що включає фтор, трифторметил і гідрокси, або означає циклопропіл, 1 Ar означає п-хлорфеніл, 1 L означає групу CH2, Q означає піримідинільне кільце формули * ** N N ** або oder N * N або необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце формули 20 S ** * N R S ** * N , H N ** N , N N ** * * N , 2B R N , 2C ** N ** N * N R 2C N N N , ** * N , ** * N N N N , N * , ** N oder або N ** 30 O , S N 25 N ** * HN N N ** * , N O O ** * , N * N * N в якій 1 * означає місце приєднання до групи L , а 2 ** означає місце приєднання до групи L , 2B R означає водень, метил або трифторметил та 2C R означає водень або метил, який може бути заміщений гідроксикарбонілом, метоксикарбонілом або амінокарбонілом, 2 L означає зв'язок або групу CH2 та 2 Ar означає феніл, який 1 або 2 рази однаково або по-різному заміщений залишками, 10 UA 109650 C2 5 вибраними з ряду, що включає фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси і трифторметокси, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Окремі значення залишків, вказані для відповідних комбінацій або переважних комбінацій залишків, незалежно від цих відповідних комбінацій можуть бути в будь-якому порядку замінені значеннями залишків інших комбінацій. Найбільш переважними є комбінації двох або більше вказаних вище переважних значень. Іншим об'єктом винаходу є спосіб одержання сполук згідно з винаходом формули (I), який відрізняється тим, що похідну 5-арил-1,2,4-триазолону формули (II) O R HN 1 N N Ar 10 1 (II), 1 1 в якій Ar і R мають вказані вище значення, в присутності основи [A] вводять у взаємодію зі сполукою формули (III) Ar 2 L 2 L 1 1 X Q 2 (R )n 15 20 (III), 2 1 2 2 в якій Ar , L , L , Q, R і n мають вказані вище значення, а 1 X означає групу, що відходить, таку як хлор, бром, йод, мезилат або тозилат, з одержанням сполуки формули (I) або 2 2 [B] у випадку, якщо L у формулі (I) означає зв'язок, а група Ar зв'язана з атомом вуглецю кільця Q, вводять у взаємодію зі сполукою формули (IV) 2 X L 1 1 X Q 2 (R )n 25 (IV), 1 2 в якій L , Q, R і n мають вказані вище значення, 1 X означає групу, що відходить, таку як хлор, бром, йод, мезилат або тозилат, а 2 X означає групу, що відходить, зв'язану з атомом вуглецю кільця Q, таку як хлор, бром, йод, мезилат або трифлат, з одержанням проміжної сполуки формули (V) O 2 X L Q 1 R N 1 N N 2 Ar 1 (R )n 30 (V), 1 1 1 2 2 в якій Ar , L , Q, R , R , X і n мають вказані вище значення, після чого цю сполуку в присутності придатного каталізатора на основі перехідного металу вводять у реакцію сполучення зі сполукою формули (VI) 2 Ar M (VI), 11 UA 109650 C2 2 5 в якій Ar має вказане вище значення, а 4 5 M означає групу формули -B(OR )2, -MgHal, -ZnHal або -Sn(R )3, де Hal означає галоген, зокрема хлор, бром або йод, 4 4 R означає водень або (C1-C4)-алкіл або обидва залишки R зв'язані між собою та разом утворюють -(CH2)2-, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -(CH2)3- або -CH2-C(CH3)2-CH2-місток та 5 R означає (C1-C4)-алкіл, з одержанням сполуки формули (I-A) O Ar 2 L 1 R N Q 1 N N Ar 2 10 15 1 (R )n (I-A), 1 2 1 1 2 в якій Ar , Ar , L , Q, R , R і n мають вказані вище значення, або 2 3A 3B [C] у випадку, якщо L у формулі (I) означає групу (CR R )p, як зазначено вище, приєднану до атому азоту кільця Q, вводять у взаємодію зі сполукою формули (VII) H L 1 1 X Q' 2 (R )n 20 (VII), 1 2 в якій L , R і n мають вказані вище значення, Q' означає 5-членне гетероарильне кільце, як зазначено вище для Q, яке містить тривалентний кільцевий атом азоту, зв'язаний із вказаним атомом водню, та 1 X означає групу, що відходить, таку як хлор, бром, йод, мезилат або тозилат, з одержанням проміжної сполуки формули (VIII) O H L 1 R N Q' 1 N N Ar 2 1 (R )n 25 (VIII), 1 1 1 2 в якій Ar , L , Q', R , R і n мають вказані вище значення, після чого цю сполуку в присутності основи N-алкілують зі сполукою формули (IX) Ar 2 L 2A 3 2 30 X (IX), в якій Ar має вказане вище значення, 2A 3A 3B L означає групу (CR R )p, як зазначено вище, а 3 X означає групу, що відходить, таку як хлор, бром, йод, мезилат або тозилат, з одержанням сполуки формули (I-B) 12 UA 109650 C2 O Ar 2 L 2A L Q' 1 R N 1 N N 2 Ar 1 (R )n (I-B), 1 2A 1 2 в якій Ar , Ar , L , L , Q', R , R і n мають вказані вище значення, та одержані таким чином сполуки формул (I), (I-A) або відповідно (I-B) необов'язково розділяють на їх енантіомери та/або діастереомери та/або за допомогою відповідних (i) розчинників та/або (ii) основ або кислот переводять у їх сольвати, солі та/або сольвати солей. Придатними інертними розчинниками для стадій (II) + (III)  (I), (II) + (IV)  (V), (II) + (VII)  (VIII) і (VIII) + (IX)  (I-B) способу є, наприклад, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретилен або хлорбензол, етери, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, метил-трет-бутиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2диметоксиетан або біс-2-метоксиетиловий етер, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан, циклогексан або фракції нафти, або біполярно-апротонні розчинники, такі як ацетон, метилетилкетон, етилацетат, ацетонітрил, N, N-диметилформамід (ДМФА), N, Nдиметилацетамід (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP) або піридин. Можливо також використовувати суміші зазначених вище розчинників. Переважно використовують тетрагідрофуран, ацетонітрил, ацетон або диметилформамід. Придатними основами для стадій (II) + (III)  (I), (II) + (IV)  (V), (II) + (VII)  (VIII) і (VIII) + (IX)  (I-B) способу є звичайні неорганічні або органічні основи. Сюди належать, наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідроксид літію, натрію або калію, карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію, кальцію або цезію, алкоголяти лужних металів, такі як метилат натрію або калію, етилат натрію або калію, третбутилат натрію або калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або калію, аміди, такі як амід натрію, біс(триметилсиліл)амід літію або калію або діізопропіламід літію, або органічні аміни, такі як триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, N, N-діізопропілетиламін, піридин, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO). Переважно використовують карбонат калію або цезію або гідрид натрію. При цьому основи використовують у кількості від 1 до 5 моль, переважно у кількості від 1 до 2,5 моль у перерахунку на 1 моль сполуки формули (II) або відповідно (VIII). Необов'зково ці стадії способу можуть бути вигідно здійснені при додаванні каталізаторів алкілування, таких як, наприклад, бромід літію, йодид натрію, бромід тетра-н-бутиламонію або хлорид бензилтриетиламонію. Реакцію здійснюють загалом при температурі від -20 °C до +150 °C, переважно від 0 °C до +80 °C. Реакція може протікати при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар); загалом працюють при нормальному тиску. Придатними інертними розчинниками для стадії (V) + (VI)  (I-A) способу є, наприклад, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол або ксилол, етери, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, метил-трет-бутиловий етер, 1,2-диметоксиетан, біс-2-метоксиетиловий етер, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, або біполярно-апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, N, N-диметилформамід (ДМФА), N, N-диметилацетамід (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), N, N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU), N-метилпіролідинон (NMP) або піридин. Можливо також використовувати суміші зазначених вище розчинників. Переважно використовують толуол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або диметилформамід. Реакцію сполучення (V) + (VI)  (I-A) здійснюють загалом за допомогою каталізатора на основі перехідного металу. Придатними для цього є каталізатори на основі міді, такі як, наприклад, йодид міді (I),та зокрема каталізатори на основі паладію, такі як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, ацетат паладію (II), хлорид біс(трифенілфосфінo)паладію (II), хлорид біс(ацетонітрил)паладію (II), хлорид [1,1'-біс(дифенілфосфінo)фероцен]паладію (II), біс(дибензиліденацетон)паладій (0), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) або тетракіс(трифенілфосфінo)паладій (0), необов'язково у комбінації із додатковими фосфановими лігандами, такими як три-трет-бутилфосфін, 2-дициклогексилфосфінo-2'-(N, Nдиметиламіно)біфеніл, дициклогексил-[2',4',6'-трис-(1-метилетил)біфеніл-2-іл]фосфан (XPHOS) або 4,5-біс(дифенілфосфінo)-9,9-диметилксантан (Xantphos) [див., наприклад, J. Hassan et al., 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 13 UA 109650 C2 5 10 15 Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002); V. Farina, V. Krishnamurthy und W.J. Scott, in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998]. 4 Сполучення з арилборонатом [M=B(OR )2; "реакція Сузукі"] здійснюють, як правило, при додаванні неорганічної основи. Придатним для цього є зокрема карбонати, гідрокарбонати, фосфати, гідрофосфати, ацетати або фториди лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, фосфат трикалію, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат дикалію, ацетат натрію, ацетат калію, фторид калію та фторид цезію. Такі основи можуть бути використані також у формі їх водних розчинів. Переважно використовують карбонат натрію або калію або фосфат трикалію. Стадію (V) + (VI)  (I-A) способу здійснюють загалом при температурі від +20 °C до +200 °C, переважно від +60 °C до +150 °C, при нормальному тиску. Однак можливо також здійснювати реакцію при пониженому або підвищеному тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Необов'язково вигідним може виявитися проведення реакції під дією мікрохвильового опромінення. У переважному варіанті описаного вище способу [A] сполуки згідно з винаходом формули (I) необов'язково можуть також бути одержані таким чином: спочатку замість сполуки (II) у взаємодію зі сполукою формули (III) вводять тимчасово захищену похідну 1,2,4-триазолону формули (X) O PG HN N N Ar 20 1 (X), 1 в якій Ar має вказане вище значення, а PG означає придатну захисну групу, таку як, наприклад, аліл або п-метоксибензил, а одержаний при цьому продукт формули (XI) O Ar 2 L 2 L 1 PG N Q N N Ar 2 1 (R )n 25 (XI), 1 2 1 2 2 в якій Ar , Ar , L , L , PG, Q, R і n мають вказані вище значення, після відщеплення захисної групи перетворюють на сполуку формули (XII) O Ar 2 L 2 L Q 1 N NH N 2 Ar 1 (R )n (XII), 2 1 2 2 в якій Ar , Ar , L , L , Q, R і n мають вказані вище значення, після чого цю сполуку індукованою основою реакцією зі сполукою формули (XIII) 1 1 R 30 35 4 X (XIII), 1 в якій R має вказане вище значення, а 4 X означає групу, що відходить, таку як хлор, бром, йод, мезилат або тозилат, перетворюють на відповідну сполуку формули (I). 1 Аналогічну трансформацію PG  R можна необов'язково здійснювати також у випадку описаних вище варіантів [B] і [C] способу, відповідно виходячи із захищеного арилтриазолону (X). Деякі з таких PG-захищених сполук формули (XI) також проявляють значну антагоністичну дію по відношенню до вазопресину, тому вони також представляють інтерес для даного 14 UA 109650 C2 5 10 15 20 винаходу, тобто охоплені поняттям сполук формули (I). Введення та відщеплення захисної групи PG відбувається відомими із літературних джерел методами [див., наприклад, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Так, наприклад, алільну групу видаляють переважно за допомогою мурашиної кислоти в присутності каталізатора на основі тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) і амінової основи, такої як триетиламін. Відщеплення п-метоксибензилової захисної групи відбувається переважно за допомогою сильних кислот, таких як, наприклад, трифтороцтова кислота, або окислювальним шляхом, наприклад, обробкою 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4бензохіноном (DDQ) або нітратом амонійцерію (IV). Реакцію (XII) + (XIII)  (I) здійснюють аналогічно описаній вище стадії (II) + (III)  (I) способу. При цьому як інертні розчинники використовують переважно ацетон, ацетонітрил, диметилформамід, диметилсульфоксид, толуол, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий етер та їх суміші. Як основу використовують переважно гідрид натрію або карбонат калію або цезію. Реакцію здійснюють загалом при нормальному тиску та при температурі від 0 °C до +150 °C, переважно від +20 °C до +80 °C. Похідні 1,2,4-триазолону формули (II) можуть бути одержані, виходячи із гідразидів карбонової кислоти формули (XIV) взаємодією з ізоціанатами формули (XV) або нітрофенілкарбаматами формули (XVI) і наступною індукованою основами циклізацією проміжних гідразинкарбоксамідів (XVII) (див. схему 1): Схема 1 O C N R 1 (XV) O O Ar 1 N H NH2 Ar (XIV) 1 N H H N H N R 1 O (XVII) H N O O2N O R 1 основа (XVI) O HN N R 1 N Ar 1 (II) 25 Аналогічним чином можуть бути одержані тимчасово захищені похідні 1,2,4-триазолону формули (X), зокрема такі, в яких PG означає аліл або п-метоксибензил. 1 2 Сполуки формули (III), в якій L означає -CH2-, а L означає зв'язок, можуть бути одержані, наприклад, аналогічно описаному вище способу [B] шляхом реакції сполучення сполуки формули (VI) зі сполукою формули (XVIII) в присутності каталізатора на основі перехідного металу та подальшого радикального галогенування проміжної сполуки (XIX) (схема 2): Схема 2 15 UA 109650 C2 O N Hal 2 X CH3 Q Ar 2 M (VI) Ar 2 CH3 Q каталізатор O Ar 2 Q AIBN 2 2 2 (R )n (R )n (R )n (XVIII) 5 Hal (XIX) (III-A) У іншому варіанті даного способу сполучення відбувається з естерною похідною формули (XX); потім відбувається відновлення до первинного спирту формули (XXII) і широко описане у літературних джерелах перетворення гідроксильної функції на групу, що відходить, в результаті чого одержують відповідну сполуку формули (III-B) (схема 3): Схема 3 O X O 2 Q OAlk Ar 2 M (VI) Ar 2 OAlk LiAlH4 Q каталізатор Katalysator 2 2 (R )n (R )n (XX) Ar 2 Q або NaBH4 2 (R )n OH (XXII) (XXI) напр. SOCl2 z.B. oder або CBr4/PPh3 Ar 2 Q 2 (R )n 1 10 X 1 (III-B) 2 Подібним чином можуть бути одержані сполуки формули (III), в якій L означає -CH2-, а L 3A 3B означає групу (CR R )p, приєднану до атому азоту кільця Q, із відповідних естерів карбонової кислоти формули (XXIV), які зі свого боку можуть бути одержані аналогічно описаному вище способу [C] (див. схему 4): Схема 4 16 UA 109650 C2 O H Ar OAlk Q' L 2 O 2A 3 (IX) X Ar L 2 2A OAlk Q' основа 2 2 (R )n (R )n (XXIV) (XXIII) див. схему 3 Ar L 2 2A 1 2 (R )n 5 X Q' (III-C) Сполуки згідно з винаходом формули (I), в яких кільце Q означає 5-членне гетероарильне кільце, можуть бути одержані необов'язково також аналогічно відомим із літературних джерел методам шляхом синтезу de novo відповідної гетероарильної системи. Приклади таких способів наочно представлені нижче на схемах реакцій 510: Схема 5 Q = імідазоліл або відповідно триазоліл O HO N O N R 1 Ar 2 O NH 2 (XXVI) O N Ar EDC, HOBt Ar (XXV) H N 2 O 1 N Ar (XXVII) N 2 N 1 Реагент Лоуссона O O H N 1 N O NH4OAc Ar N R R N N 1 S Ar Ar 2 N N 1 (XXVIII) 17 N Ar (XXIX) Схема 6 Q=1,2,3-триазоліл N R 1 1 UA 109650 C2 O O HN R N 1 Br HC HC основа Base N Ar N R N 1 Ar L 2 N 1 Ar (II) 2 N 3 (XXXI) Cu(OAc)2 1 (XXX) O L Ar 2 N N 2 N 1 N N N R Ar 1 (XXXII) Схема 7 Q=1,2,3-триазоліл (регіоізомер) O O R HN 1 1. HCHO N N Ar R Cl N 1. NaN3 N N 2. SOCl2 1 1 Ar (II) 1 2. Ar L 2 2 (XXXIV) CH (XXXIII) Cu(OAc)2 O R L Ar N 2 2 N N N N N 1 Ar 1 (XXXV) Схема 8 Q=1,2,4-триазоліл O O R AlkO N 1 N H2NNH2 H 2N H N N O Ar 2 (XXXVII) NH 2 O (XXXVIII) L або oder Ar 5 L N Ar NH 2 N 1 (XXXVI) L N O Ar 2 R Ar 2 2 H N N R N N N N 2 Ar (XL) (XXXIX) N 18 1 1 1 1 UA 109650 C2 Схема 9 Q=1,2,4-оксадіазоліл O O R HN 1 Br N N R N Base основа N Ar N H2NOH x HCl N N 1 Ar (II) 1 (XLI) O R H2N HO 1 N 1 Ar 2 2 OH (XLIII) N Ar O O N N L L PyBOP 1 Ar 2 R N N N N O N 2 Ar (XLII) 1 1 (XLIV) Схема 10 Q=1,2,4-оксадіазоліл (регіоізомер) O R HO N O 1 N (XXV) N Ar 1 O PyBOP Ar 2 L 2 NH 2 L N Ar OH N N O 1 N N Ar Base основа (XLV) 2 2 R N 1 (XLVI) O R AlkO N O N (XXXVI) N Ar 5 10 15 20 1 1 Інші сполуки згідно з винаходом формули (I) в разі доцільності можуть бути одержані також 1 2 1 шляхом перетворення функціональних груп окремих залишків і замісників, зокрема R , R , Ar і 2 Ar , причому виходячи з інших одержаних описаними вище способами сполук формули (I). Ці перетворення здійснюють звичайними відомими фахівцям методами, які включають, наприклад, такі реакції, як реакції нуклеофільного або електрофільного заміщення, опосередковані перехідними металами реакції сполучення (наприклад, реакція Сузукі або Хека), окислення, відновлення, гідрування, алкілування, ацилювання, амінування, гідроксилювання, переетерифікація, переестерифікація, розщеплення і гідроліз естеру, утворення нітрилів, карбонамідів, сульфонамідів, карбаматів і карбамідів, а також введення і видалення тимчасових захисних груп [див. також одержання прикладів виконання, детально описане нижче у експериментальній частині]. Проміжні сполуки формули (XXXVI) можуть бути одержані простим способом шляхом індукованого основою алкілування 5-арил-1,2,4-триазол-3-онів формули (II) галогенoоцтовими естерами формули (XLVII); за допомогою наведеного нижче гідролізу естерів можуть бути одержані відповідні карбонові кислоти формули (XXV) (див. схему 11): Схема 11 19 UA 109650 C2 O AlkO O R Hal HN + O 1 основа Base N N N 1 N Ar (II) 1 N O Ar (XLVII) R AlkO 1 (XXXVI) O Hydrolyse гідроліз R HO N N N O Ar 5 1 1 (XXV) Сполуки формули (XXXVI) альтернативно можуть бути одержані також із відомих з літературних джерел N-(алкоксикарбоніл)арилтіоамідів формули (XLIX) [див., наприклад, M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] реакцією з гідразинооцтовими естерами формули (XLVIII) і подальшим алкілуванням біля N-4 триазолону (L) (схема 12): Схема 12 H 1 AlkO Hitze AlkO N Ar нагрівання NH + x HCl O NH2 O S (XLVIII) (XLIX) O O R AlkO N O 15 20 25 30 4 X (XIII) NH R AlkO основа Base N Ar 10 1 N O 1 1 N N Ar 1 (L) (XXXVI) Розділення сполук згідно з винаходом на відповідні енантіомери та/або діастереомери в разі необхідності можна здійснювати також вже на стадії окремих проміжних сполук, як зазначено вище, причому потім ці проміжні сполуки вже у розділеній формі вводять у подальшу реакцію згідно із описаними вище стадіями способу. Таке розділення на стереоізомери може бути здійснене звичайними відомими фахівцям методами, переважно використовують хроматографічні методи, зокрема ВЕРХ-хроматографію на ахіральній або хіральній фазі. Сполуки формул (IV), (VI), (VII), (IX), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII), (XX), (XXIII), (XXVI), (XXXI), (XXXIV), (XXXVIII), (XXXIX), (XLIII), (XLV), (XLVII), (XLVIII) і (XLIX) наявні у продажу або як такі описані у літературних джерелах, або вони можуть бути одержані відомими фахівцям способами аналогічно описаним у літературних джерелах методам. Численна детальна інформація, а також посилання на літературні джерела щодо одержання вихідних сполук наведені також у експериментальній частині у розділі одержання вихідних і проміжних сполук. Сполуки згідно з винаходом проявляють цінні фармакологічні властивості та можуть бути застосовані для запобігання та/або лікування різних захворювань та обумовлених захворюваннями станів у людей і тварин. Під сполуками згідно з винаходом мають на увазі активні селективні антагоністи V1a-, V2рецепторів або подвійні антагоністи V1a/V2-рецепторів, які інгібують активність вазопресину in vitro та in vivo. Крім того сполуки згідно з винаходом проявляють також активність антагоністів спорідненого окситоцинового рецептору. Сполуки згідно з винаходом є придатними зокрема для профілактики та/або лікування серцево-судинних захворювань. При цьому слід назвати, наприклад, переважно такі захворювання: гостра та хронічна серцева недостатність, артеріальна гіпертонія, ішемічна 20 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хвороба серця, стабільна та нестабільна стенокардія, міокардіальна ішемія, інфаркт міокарду, шок, артеріосклероз, аритмія передсердя та шлуночку, транзиторний ішемічний напад, крововилив у мозок, запальні серцево-судинні захворювання, захворюванням периферійних та серцевих судин, порушення місцевого кровообігу, артеріальна легенева гіпертонія, спазми коронарних та периферійних артерій, тромбози, тромбоемболічні захворювання, утворення набряків, наприклад, набряк легенів, набряк мозку, нирковий набряк або обумовлені серцевою недостатністю набряки, а також рестенози, такі як після тромболітичної терапії, перкутанної транслюминальної ангіопластики (PTA), коронарної ангіопластики (PTCA), трансплантацій серця та шунтування. В рамках даного винаходу поняття серцева недостатність включає також специфічні або споріднені форми захворювань, такі як недостатність правого шлуночку серця, недостатність лівого шлуночку серця, глобальна недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилатацій на кардіоміопатія, уроджений порок серця, порок клапанів серця, серцева недостатність при пороці клапанів серця, стеноз мітрального клапану, недостатність мітрального клапану, стеноз клапанів аорти, недостатність клапанів аорти, стеноз тристулкового клапану, недостатність тристулкового клапану, стеноз клапану легеневої артерії, недостатність каналу легеневої артерії, комбінований порок серцевого клапану, міокардит, хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкотоксична кардіоміопатія, кардіальні захворювання, діастолічна серцева недостатність, а також систолічна серцева недостатність. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані як діуретики для лікування набряків та порушення балансу електролітів, зокрема у випадку гіперволемічної та еуволемічної гіпонатріємії. Сполуки згідно з винаходом є також придатними для запобігання та/або лікування полікістозного захворювання нирок (PCKD) та синдрому невідповідної секреції АДГ (SIADH). Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для запобігання та/або лікування цирозу печінки, асциту, цукрового діабету та пов'язаних з діабетом захворювань, таких як, наприклад, невропатія та нефропатія, гострої та хронічної ниркової недостатності. Сполуки згідно з винаходом також придатні для запобігання та/або лікування захворювань центральної нервової системи, таких як стани страху та депресії, глаукоми, а також раку, зокрема раку легенів. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для запобігання та/або лікування запальних захворювань, астматичних захворювань, хронічно-обструктивних захворювань дихальних шляхів (COPD), станів болю, гіпертрофії передстатевої залози, нетримання, циститу, гіперактивності міхура, захворювань надниркової залози, таких як, наприклад, феохромоцитома та апоплексія надниркової залози, захворювань кишковика, наприклад, Morbus Crohn та пронос, розладів менструації, наприклад, порушення менструації, або ендометріозу. Завдяки своїм властивостям сполуки згідно з винаходом є придатними зокрема для лікування та/або запобігання гострій і хронічній серцевій недостатності, гіперволемічній і еуволемічній гіпонатріємії, цирозу печінку, асциту, набрякам та синдрому неадекватної секреції ADH (SIADH). Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема описаним вище захворюванням. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для одержання лікарського засобу для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема описаним вище захворюванням. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом у способі лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема описаним вище захворюванням. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема описаним вище захворюванням, шляхом використання ефективної кількості щонайменше однієї зі сполук згідно з винаходом. Сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані окремо або, в разі потреби, у комбінації з іншими активними речовинами. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну зі сполук згідно з винаходом, а також одну або кілька інших активних речовин, зокрема для лікування та/або запобігання описаним вище захворюванням. Нижче наведені приклади придатних та переважних компонентів для комбінування: - органічні нітрати та NO-донори, такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, ізосорбідмононітрат, ізосорбіддинітрат, молсидомін або SIN-1, а також інгалятивний NO; 21 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - діуретики, зокрема петльові діуретики, а також тіазиди та тіазид-подібні діуретики; - позитивно-інотропні сполуки, такі як, наприклад, серцеві глікозиди (дигоксин), бетаадренергічні та допамінергічні агоністи, такі як ізопротеренол, адреналін, норадреналін, допамін та добутамін; - сполуки, що інгібіють розпад циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та/або циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), такі як, наприклад. інгібітори фосфодіестераз (ФДЕ) 1, 2, 3, 4 та/або 5, зокрема інгібітори ФДЕ 5, такі як силденафіл, варденафіл та тадалафіл, а також інгібітори ФДЕ 3, такі як амринон та мілринон; - натрійуретичні пептиди, такі як, наприклад, "атріальний натрійуретичний пептид" (ANP, анаритид), "B-натрійуретичний пептид" або "мозковий натрійуретичний пептид" (BNP, несиритид), "C- натрійуретичний пептид" (CNP), а також уродилатин; - сенсибілізатор кальцію, такий як, наприклад, переважно левосимендан; - NO- та Häm-незалежні активатори гуанілатциклази, зокрема такі як Cinaciguat та описані в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 та WO 02/070510 сполуки; - NO-незалежні, однак Häm-залежні стимулятори гуанілатциклази, зокрема Riociguat, а також описані в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 та WO 03/095451 сполуки; - інгібітори нейтрофільної еластази людини (HNE), такі як, наприклад, сивелестат або DX890 (Reltran); - сполуки, що інгібують каскад трансдукції сигналу, такі як, наприклад, інгібітори тиросинкінази, зокрема сорафеніб, іматиніб, гефітиніб та ерлотиніб; - сполуки, що впливають на енергообмін серця, такі як, наприклад, переважно етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; - антитромботичні засоби, такі як, наприклад, переважно з групи інгібіторів накопичення тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних сполук; - активні речовини, що знижують тиск, такі як, наприклад, переважно з групи антагоністів кальцію, антагоністів ангіотензину AІІ, інгібіторів ACE, інгібіторів вазопептидази, інгібіторів нейтральної ендопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфарецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів та інгібіторів Ро-кінази; та/або - активні речовини, що змінюють обмін речовин, такі як, наприклад, переважно з групи агоністів тироїдних рецепторів, інгібіторів синтезу холестерину, таких як переважно інгібітори HMG-CoA-редуктази або скваленсинтази, ACAT-інгібіторів, СЕРТ-інгібіторів, MTP-інгібіторів, PPAR-альфа-, PPAR-гама- та/або PPAR-дельта-агоністів, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ліпази, полімерних абсорберів жовчної кислоти, інгібіторів реабсорбції жовчної кислоти та антагоністів ліпопротеїну(нів). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з діуретиком, таким як, наприклад, переважно фуроземід, буметанід, торземід, бендрофлуметіазид, хлортіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, метиклотіазид, політіазид, трихлорметіазид, хлорталідон, індапамід, метолазон, хінетазон, ацетазоламід, дихлорфенамід, метазоламід, гліцерин, ізосорбід, маніт, амілорид або триамтерен. Під антитромботичними засобами розуміють переважно сполуки з групи, що включає інгібітори накопичення тромбоцитів, антикоагулянти або профібринолітичні речовини. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором накопичення тромбоцитів, таким як, наприклад, переважно аспірин, клопідогрель, тиклопідин або дипіридамол. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором тромбіну, таким як, наприклад, переважно ксимелагатран, мелагатран, дабігатран, бівалірудин або клексан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з GPIIb/IIla-агоністами, такими як, наприклад, переважно тирофібан або абциксимаб. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором фактору Xa, таким як, наприклад, переважно рівароксабан, DU-176b, апіксабан, отаміксабан, фідексабан, разаксабан, фондапаринукс, ідрапаринукс, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 або SSR-128428. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполукизгідно з винаходом вводять у комбінації з гепарином або похідною (LMW)-гепарину (з низькою молекулярною вагою). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністами вітаміну К, такими як, наприклад, переважно кумарин. 22 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Під засобами, що знижують тиск, переважно розуміють сполуки з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи андіотензину AІІ, ACE-інгібітори, інгібітори вазопептидази, інгібітори нейтральної ендопептидази, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, блокатори альфа-рецепторів, блокатори бета-рецепторів, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітори Ро-кінази, а також діуретики. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністом кальцію, таким як, наприклад, переважно ніфедипін, амлодипін, верапаміл або дилтіазем. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністами рецептору ангіотензину АII, такими як, наприклад, переважно лазортан, кандезартан, валзартан, телмізартан або ембузартан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з ACE-інгібітором, таким як, наприклад, переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фозиноприл, хіноприл, периндоприл або трандоприл. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором вазопептидази або інгібітором нейтральної ендопептидази (НЕП), такими як, наприклад, переважно омапатрилат або AVE-7688. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з антагоністом ендотеліну, таким як, наприклад, переважно бозентан, дарузентан, амбрізентан або ситаксзентан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором реніну, таким як, наприклад, переважно аліскірен, SPP-600 або SPP800. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з блокатором альфа-1-рецепторів, таким як, наприклад, переважно празосин. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким як, наприклад, переважно пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведілол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністом мінералокортикоїдного рецептора, таким як, наприклад, переважно спіронолактон, еплеренон, канренон або канреноат калію. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором Ро-кінази, таким як, наприклад, переважно фазудил, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 або BA-1049. Під засобами, що впливають на обмін речовин розуміють, наприклад, переважно сполуки з групи, що включає CETP-інгібітори, агоністи тиреоїдних рецепторів, інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори HMG-CoA-редуктази або скваленсинтази, ACAT-інгібітори, MTPінгібітори, PPAR-альфа-, PPAR-гама- та/або PPAR-дельта-агоністи, інгібітори абсорбції холестерину, полімерні абсорбери жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти, інгібітори ліпази, а також антагоністи ліпопротеїнів. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з CETP-інгібітором, таким як, наприклад, переважно торцетрапіб, дальцетрапіб, анацетрапіб, BAY 60-5521 або CETP-вакцина (CETi-1). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з агоністом тиреоїдного рецептора, таким як, наприклад, переважно D-тироксин, 3,5,3'-трийодотиронін (T3), CGS 23425 або акситиром (CGS 26214). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором HMG-CoA-редуктази з класу статинів, таких як, наприклад, переважно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин або пітавастатин. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором скваленсинтази, таким як, наприклад, переважно BMS-188494 або TAK475. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з ACAT-інгібітором, таким як, наприклад, переважно авасиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або SMP-797. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у 23 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 комбінації з MTP-інгібітором, таким як, наприклад, переважно імплітапід, BMS-201038, R-103757 або JTT-130. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з PPAR-гама-агоністами, такими як, наприклад, переважно піоглітазон або розиглітазон. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з PPAR-дельта-агоністами, такими як, наприклад, переважно GW-501516 або BAY 685042. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібіторами абсорбції холестерину, такими як, наприклад, переважно езетиміб, тиквезид або памаквезид. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором ліпази, таким як, наприклад, переважно орлістат. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з полімерними абсорберами жовчної кислоти, такими як, наприклад, переважно холестирамін, колестипол, колесолвам, холестаГель або колестимід. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібіторами реабсорбції жовчної кислоти, такими як, наприклад, переважно ASBT (= IBAT)-інгібітори, наприклад, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 або SC-635. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністами ліпопротеїну(нів), такими як, наприклад, переважно гемкабен кальцій (CI-1027) або нікотинова кислота. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом зазвичай у комбінації з однією або кількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними речовинами, а також їх застосування для зазначених вище цілей. Сполуки згідно з винаходом можуть проявляти систематичну та/або локальну дію. Для досягнення цієї мети їх наносять відповідним чином, наприклад, перорально, парентерально, легеневим способом, назально, під язик, на язик, за щоку, ректально, дермально, трансдермально, кон'юктивально, у вухо або у вигляді імплантату чи стенту. Для таких видів застосування згідно сполуки з винаходом можуть бути використані у відповідних формах. Для перорального застосування згідно з рівнем техніки придатними є функціонуючі лікарські форми, що характеризуються швидким та/або модифікованим вивільненням сполук згідно з винаходом та до складу яких ці сполуки входять у кристалічній та/або аморфній та/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (непокриті або покриті оболонками, наприклад, оболонками, стійкими до шлункового соку, або оболонками, які повільно розчиняються або не розчиняються взагалі, що контролюють вивільнення сполуки згідно з винаходом), таблетки або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули, які швидко розчиняються у ротовій порожнині (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), драже, грануляти, гранули, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне застосування може відбуватися при виключенні стадії всмоктування (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або за умови включення стадії всмоктування (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, у шкіру, перкутанно або внутрішньобрюшинно). Придатними для парентерального застосування є такі форми, як ін'єкційні та інфузійні композиції у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших видів застосування придатними є, наприклад, лікарські засоби для інгаляції (а саме порошкові інгалятори, розпилювачі), краплі, розчини або спреї в ніс; таблетки на язик, під язик або за щоку, плівки/облатки або капсули, супозиторії, композиції для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури "бовтушки"), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти. Перевагу надають пероральному або парентеральному застосуванню, зокрема пероральному та внутрішньовенному застосуванню. Сполуки згідно з винаходом можуть бути переведені у згадані форми застосування. Це можна здійснювати відомими способами шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними речовинами. До таких допоміжних речовин належать зокрема носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні агенти (наприклад, 24 UA 109650 C2 5 10 15 20 додецилсульфат натрію, олеат поліоксисорбіту), зв'язувальні агенти (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) та речовини, що коригують смак та/або запах. Загалом виявили, що при парентеральному застосуванні для досягнення необхідних результатів кількість активної речовини переважно становить від приблизно 0,001 до 10 мг/кг ваги тіла, переважно від прибл. 0,01 до 1 мг/кг ваги тіла. При пероральному застосуванні дозування становить прибл. від 0,01 до 100 мг/кг, переважно прибл. від 0,01 до 20 мг/кг та особливо переважно від 0,1 до 10 мг/кг ваги тіла. Крім того при необхідності можна відступати від вказаних кількостей залежно від ваги тіла, форми застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду композиції та моменту або інтервалу її застосування. Так, наприклад, у деяких випадках достатнім може виявитися застосування меншої кількості, ніж вказана вище мінімальна гранична кількість, а у інших випадках необхідно перевищувати максимальну граничну кількість. У випадку застосування більших кількостей варто розподілити цю кількість на кілька окремих доз для застосування протягом дня. Наведені нижче приклади виконання пояснюють винахід та в жодному разі не обмежують обсяг його охорони. Показники в % у дослідженнях та прикладах, якщо не зазначено нічого іншого, означають мас. %; частини – масові частини. Співвідношення розчинників, коефіцієнти розчинення та показники концентрації розчинів рідина/рідина стосуються відповідно об'єму. A. Приклади Скорочення і абревіатури: Ac ацетил AIBN 2,2'-азобіс-2-метилпропаннітрил Alk алкіл Boc трет-бутоксикарбоніл прикл. приклад ХІ хімічна іонізація (у МС) ПХІ пряма хімічна іонізація (у МС) ДМЕ 1,2-диметоксиетан ДМФА N, N-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид від теор. від теоретичного (виходу) EDC N'-(3-диметиламінопропіл)-N-етилкарбодііміду гідрохлорид ee енантіомерний надлишок EE етилацетат екв. еквівалент(и) ЕСІ електроспрей іонізація (у МС) ГХ/МС газова хроматографія/мас-спектрометрія насич. насичений год. година(-ни) Hal галоген HOBt 1-гідрокси-1H-бензотриазолу гідрат ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія конц. концентрований РХ/МС рідинна хроматографія/мас-спектрометрія LDA діізопропіламід літію LiHMDS гексаметилдисилазан літію хв. хвилина(-ни) МС мас-спектрометрія MTBE метил-трет-бутиловий етер ЯМР ядерний магнітний резонанс OAc ацетат p пара Ph феніл PyBOP бензотриазол-1-ілокси-трис(піролідино)фосфонію гексафторфосфат кільк. кількісний (вихід) рац рацемічний / рацемат КТ кімнатна температура 25 UA 109650 C2 Чу ТГФ TMOF УФ об./об. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 час утримання (у ВЕРХ) тетрагідрофуран триметилортоформіат ультрафіолетова спектрометрія співвідношення об'єм: об'єм (розчину) Методи РХ/МС, ГХ/МС і ВЕРХ: Метод 1 (РХ/МС): Тип приладу МС: Micromass ZQ; тип приладу ВЕРХ: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2,5 мкм MAX-RP 100A Mercury 20 мм x 4 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A  0,1 хв. 90 % A  3,0 хв. 5 % A  4,0 хв. 5 % A  4,01 хв. 90 % A; потік: 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 2 (РХ/МС): Інструмент: Micromass Quattro Micro MS з приладом ВЕРХ Agilent 1100; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм x 4 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 100 % A  3,0 хв. 10 % A  4,0 хв. 10 % A  4,01 хв. 100 % A (потік 2,5 мл/хв.)  5,00 хв. 100 % A; термостат колонок: 50 °C; потік: 2 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Метод 3 (РХ/МС): Інструмент: Micromass QuattroPremier з Waters UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD 1,9 мкм 50 мм x 1 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A  0,1 хв. 90 % A  1,5 хв. 10 % A  2,2 хв. 10 % A; потік: 0,33 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФдетектування: 210 нм. Метод 4 (РХ/МС): Інструмент: Waters Acquity SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 мкм 50 мм x 1 мм; елюент A: 1 л води + 0,25 мл 99 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,25 мл 99 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A  1,2 хв. 5 % A  2,0 хв. 5 % A; потік: 0,40 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210-400 нм. Метод 5 (РХ/МС): Тип приладу МС: Micromass ZQ; тип приладу ВЕРХ: HP 1100 з діодно-матричним детектором; колонка: Phenomenex Gemini 3 мкм 30 мм x 3,00 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A  2,5 хв. 30 % A  3,0 хв. 5 % A  4,5 хв. 5 % A; потік: 0,0 хв. 1 мл/хв.  2,5 хв./3,0 хв./4,5 хв. 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 6 (РХ/МС): Тип приладу МС: Waters ZQ; тип приладу ВЕРХ: Agilent 1100 з діодно-матричним детектором; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм x 4 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 100 % A  3,0 хв. 10 % A  4,0 хв. 10 % A  4,1 хв. 100 % A (потік 2,5 мл/хв.); термостат колонок: 55 °C; потік: 2 мл/хв.; УФ-детектування: 210 нм. Метод 7 (РХ/МС): Тип приладу МС: Micromass ZQ; тип приладу ВЕРХ: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2 мкм Hydro-RP Mercury 20 мм x 4 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A  2,5 хв. 30 % A  3,0 хв. 5 % A  4,5 хв. 5 % A; потік: 0,0 хв. 1 мл/хв.  2,5 хв./3,0 хв./4,5 хв. 2 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 8 (РХ/МС): Інструмент: Micromass Platform LCZ з приладом ВЕРХ Agilent 1100; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 мм x 4 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 100 % A  0,2 хв. 100 % A  2,9 хв. 30 % A  3,1 хв. 10 % A  5,5 хв. 10 % A; потік: 0,8 мл/хв.; термостат колонок: 50 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 9 (РХ/МС): Інструмент: Micromass Quattro LCZ з приладом ВЕРХ Agilent 1100; колонка: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 мм x 3 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A  2 хв. 65 % A  4,5 хв. 5 % A  6 хв. 5 % A; потік: 2 мл/хв.; термостат колонок: 40 °C; УФ 26 UA 109650 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 детектування: 208-400 нм. Метод 10 (РХ/МС): Тип приладу МС: Waters ZQ; тип приладу ВЕРХ: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 мм x 3 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 %-ної мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв. 90 % A  2 хв. 65 % A  4,5 хв. 5 % A  6 хв. 5 % A; потік: 2 мл/хв.; термостат колонок: 40 °C; УФдетектування: 210 нм. Метод 11 (хіральна аналітична ВЕРХ): Стаціонарна фаза: Daicel Chiralcel OD-H; колонка: 250 мм x 4 мм; потік: 1 мл/хв.; температура: КТ; УФ-детектування: 230 нм; елюент: метод 11a: ізогексан/ізопропанол 50:50 (об./об.); метод 11b: ізогексан/метанол/етанол 70:15:15 (об./об./об.); метод 11c: ізогексан/ізопропанол 75:25 (об./об.). Метод 12 (хіральна препаративна ВЕРХ): Стаціонарна фаза: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм; колонка: 250 мм x 20 мм; температура: 40 °C; УФ-детектування: 220 нм; елюент: ізогексан/ізопропанол 80:20 (об./об.); потік: 15 мл/хв. Метод 13 (хіральна аналітична ВЕРХ): Стаціонарна фаза: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм; колонка: 250 мм x 4,6 мм; температура: 40 °C; УФ-детектування: 220 нм; елюент: ізогексан/ізопропанол 80:20 (об./об.); потік: 1,0 мл/хв. Метод 14 (хіральна аналітична ВЕРХ): Стаціонарна фаза: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм; колонка: 250 мм x 4,6 мм; температура: 30 °C; УФ-детектування: 220 нм; елюент: ізогексан/ізопропанол/20 %-на трифтороцтова кислота 75:24:1 (об./об./об.); потік: 1,0 мл/хв. Метод 15 (препаративна ВЕРХ): Інструмент: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; колонка: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 мкм, 250 мм x 30 мм; елюент A: вода, елюент B: ацетонітрил; градієнт: 0,0 хв. 30 % B  3 хв. 30 % B  30 хв. 95 % B  42 хв. 95 % B  42,01 хв. 10 % B  45 хв. 10 % B; потік: 50 мл/хв.; термостат колонок: КТ; УФ-детектування: 210 нм. Метод 16 (препаративна ВЕРХ): Колонка: Kromasil 100 C18, 5 мкм, 250 мм x 20 мм; елюент A: 0,2 %-на трифтороцтова кислота, елюент B: ацетонітрил; ізократичний 55 % A, 45 % B; потік: 25 мл/хв.; термостат колонок: 30 °C; УФ-детектування: 210 нм. Метод 17 (хіральна препаративна ВЕРХ): Стаціонарна фаза: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм; колонка: 250 мм x 20 мм; температура: 40 °C; УФ-детектування: 220 нм; елюент: ізогексан/етанол 80:20 (об./об.); потік: 15 мл/хв. Метод 18 (хіральна аналітична ВЕРХ): Стаціонарна фаза: Daicel Chiralpak AS-H, 5 мкм; колонка: 250 мм x 4,6 мм; температура: 40 °C; УФ-детектування: 220 нм; елюент: ізогексан/етанол 80:20 (об./об.); потік: 1 мл/хв. Метод 19 (препаративна ВЕРХ): Колонка: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 мкм, 250 мм x 30 мм; елюент A: вода, елюент B: ацетонітрил; градієнт: 0,0 хв. 10 % B  3 хв. 10 % B  30 хв. 95 % B  42 хв. 95 % B  42,01 хв. 10 % B  45 хв. 10 % B; потік: 50 мл/хв.; термостат колонок: КТ; УФ-детектування: 210 нм. Метод 20 (ГХ/МС): Інструмент: Micromass GCT, GC 6890; колонка: Restek RTX-35, 15 м x 200 мкм x 0,33 мкм; постійний потік гелію: 0,88 мл/хв.; термостат колонок: 70 °C; температура інжектора: 250 °C; градієнт: 70 °C, 30 °C/хв.  310 °C (3 хв. утримання). Вихідні та проміжні сполуки: Приклад 1A Етил-N-({2-[(4-хлорфеніл)карбоніл]гідразиніл}карбоніл)гліцинат O O H H N N CH3 O N H O Cl Суспензію 12,95 г (75,9 ммоль) 4-хлорбензогідразиду при 50 °C поміщають в 50 мл сухого ТГФ та по краплях додають розчин 10,0 г (77,5 ммоль) етил-2-ізоціанатоацетату в 100 мл сухого ТГФ. Спочатку утворюється розчин, потім випадає осад. Після завершення процесу додавання суміш перемішують ще протягом 2 годин при 50 °C та потім залишають на ніч при кімнатній температурі. Кристали видаляють фільтруванням, промивають незначною кількістю діетилового 27 UA 109650 C2 5 етеру та сушать у високому вакуумі. Одержують 21,43 г (89 % від теор.) сполуки із заголовку. + РХ/МС [метод 1]: Чу = 1,13 хв.; m/z=300 (M+H) 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ = 1,19 (т, 3H), 3,77 (д, 2H), 4,09 (кв, 2H), 6,88 (ш. с, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,21 (с, 1H), 10,29 (с, 1H). Приклад 2A [3-(4-хлорфеніл)-5-оксо-1,5-дигідро-4H-1,2,4-триазол-4-іл]оцтова кислота O O OH HN N N 10 15 Cl До 21,43 г (67,9 ммоль) сполуки з прикладу 1A додають 91 мл 3 N розчину їдкого натру та протягом ночі кип'ятять зі зворотнім холодильником. Після охолодження до кімнатної температури шляхом повільного додавання прибл. 20 %-ної соляної кислоти у суміші встановлюють значення pH=1. Тверду речовину, що випала в осад, видаляють фільтруванням, промивають водою та при 60 °C сушать у вакуумі. Одержують 17,55 г сполуки із заголовку чистотою прибл. 88 % (90 % від теор.). + РХ/МС [метод 1]: Чу = 0,94 хв.; m/z=254 (M+H) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ = 4,45 (с, 2H), 7,65-7,56 (м, 4H), 12,09 (с, 1H), 13,25 (ш. с, 1H). Приклад 3A 5-(4-хлорфеніл)-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропіл)-2,4-дигідро-3H-1,2,4-триазол-3-он (кетонова форма) або відповідно 5-(4-хлорфеніл)-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигідроксипропіл)-2,4-дигідро-3H1,2,4-триазол-3-он (гідратована форма) OH F O O F O HO F F HN N HN N F F N 20 25 30 35 bzw. або N Cl Cl 5,0 г (16,36 ммоль) сполуки з прикладу 2A в атмосфері аргону розчиняють в 200 мл піридину та додають 17,18 г (81.8 ммоль) ангідриду трифтороцтової кислоти. При цьому температура підвищується до прибл. 35 °C. Через 30 хвилин піридин випаровують на ротаційному випарнику, а до залишку додають 1,5 л 0,5 N розчину соляної кислоти. Цю суміш нагрівають до 70 °C, після чого фільтрують у теплі. Тверду речовину промивають незначною кількістю води. Весь фільтрат тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази по черзі промивають водою, потім насиченим розчином гідрокарбонату натрію та після цього насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, а розчинник випаровують на ротаційному випарнику. Залишок сушать у високому вакуумі. Одержують 3,56 г (68 % від теор.) сполуки із заголовку у гідратованій формі. + + РХ/МС [метод 1]: Чу = 1,51 хв.; m/z=306 (M+H) і 324 (M+H) (кетонова або відповідно гідратована форма) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ = 3,98 (с, 2H), 7,61 (д, 2H), 7,68 (ш. с, 2H), 7,72 (д, 2H), 12,44 (с, 1H). Приклад 4A 5-(4-хлорфеніл)-4-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)-2,4-дигідро-3H-1,2,4-триазол-3-он 28