Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція

1. Похідні ехінокандину формули (І):

(І),

їх можливі ізомерні форми або їх суміші, в яких:

або R1 і R2, однакові або відмінні один від одного, означають атом водню, гідроксил; лінійний, розгалужений або циклічний алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, що можливо переривається атомом кисню, можливо заміщений атомом галогену, гідроксилом, радикалом

,

де

а і b, однакові або відмінні один від одного, означають атом водню або алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому а і b при відомих умовах разом з атомом азоту можуть утворювати гетероцикл з 5 або 6-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту;

або R1 з ендоциклічним атомом вуглецю, несучим радикал , утворює подвійний зв'язок і

або R2 означає радикала XRa,

де

Х означає атом кисню або радикал NH або N-алкіл, алкеніл або алкініл, що містить до 8 атомів вуглецю; і

Ra означає атом водню, лінійний, розгалужений або циклічний алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, можливо заміщений одним або декількома атомами галогену, одним або декількома радикалами ОН, СО2Н, СO2алк, радикалом ,

де

а' і b' означають атом водню, алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому а' і b' можуть утворювати гетероцикл з 5 або 6-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту;

і/або гетероциклом з 5 або 6-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту;

або R2 означає радикала

,

в якому

d, е, f і g означають атом водню або алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, причому f і g, крім того, можуть означати ацильний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю; е і f також можуть утворювати цикл, що можливо включає один або декілька гетероатомів;

R3 означає атом водню, метил або гідроксил;

R4 означає атом водню або гідроксил;

R означає лінійний або розгалужений, або циклічний ланцюг, що містить до 30 атомів вуглецю, що можливо включає один або декілька гетероатомів, один або декілька гетероциклів з 5 або 6-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту; або лінійний, розгалужений або циклічний ацильний радикал, що містить до 30 атомів вуглецю, що можливо включає один або декілька гетероатомів і/або один, або декілька гетероциклів з 5 або 6-ма ланками, що містить від 1 до 2 атомів азоту;

Т означає атом водню, метил, радикал CH2CONH2,

,

радикал (CH2)2NH2 або (CH2)2Naлк+Х-, причому Х означає атом галогену і алк означає алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю;

Y означає атом водню, гідроксил або атом галогену, або радикал OSO3Н, або одну з солей цього радикала;

W означає атом водню або радикала ОН;

Z означає атом водню або метил;

а також солі приєднання кислот сполук формули (І).

2. Сполуки формули (І) за п. 1, в яких Т означає атом водню.

3. Сполуки формули (І) за пп. 1 або 2, в яких W означає атом водню.

4. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в яких Z означає метил.

5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, в яких Y означає атом водню.

6. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, в яких R3 означає метил.

7. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, в яких R4 означає гідроксил.

8. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, в яких R означає радикал:

,

,

,

  ,

,

,

 ,

,

 ,

,

 ,

,

  ,

,

,

,

,

.

9. Сполуки формули (І) за п. 8, в яких R означає ланцюг:

.

10. Сполуки формули (І) за п. 8, в яких R означає ланцюг:

  .

11. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-10, в яких R1 разом з ендоциклічним атомом вуглецю, несучим радикал NR1R2, утворить подвійний зв'язок.

12. Сполуки формули (І) за п. 11, в яких R2 означає радикал

O(CH2)nNY'2,

в якому n означає ціле число від 1 до 8, і Y' означає атом водню або алкільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю.

13. Сполуки формули (І) за п. 12, в яких n означає число 2.

14. Сполуки формули (І) за п. 8, в яких R2 означає радикал

.

15. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-10, в яких R2 означає радикал

(CH2)pNY",

в якому Y" означає атом водню або алкільний радикал, що містить до 8 атомів вуглецю, і р означає ціле число, що змінюється від 1 до 8.

16. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 і 15, в яких R1 означає атом водню.

17. Сполуки формули (І) за п. 15, в яких р означає число 2.

18. Сполуки формули (І) за п. 1, що являють собою:

- 1-[(S)-N2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-4-[[(3-піперидиніл)окси]іміно]-L-орнітин]-4-[4-(4-гідроксифеніл)-L-треонін]-5-L-серинехінокандин В;

- 1-[4-[(2-аміноетил)аміно]-N2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-L-орнітин]-4-[4-(4-гідроксифеніл)-L-треонін]-5-L-серинехінокандин В (ізомер А і ізомер В);

- 1-[4-[(аміноімінометил)гідразоно]-N2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-L-орнітин]-4-[4-(4-гідроксифеніл)-L-треонін]-5-L-серинехінокандин В;

- 1-[4-[(2-аміноетоксі)іміно]-N2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-L-орнітин]-4-[4-(4-гідроксифеніл)-L-треонін]-5-L-серинехінокандин В і відповідний ізомер Z;

- 1-[4-[(2-аміноетил)аміно]-N2-[[4'-(октилокси)][-[1,1'-біфеніл][-4-іл]карбоніл]-L-орнітин]-4-[4-(4-гідроксифеніл)-L-треонін]-5-L-серинехінокандин В (ізомер А);

а також їх солі приєднання кислот.

19. Спосіб отримання сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-18, що полягає в тому, що сполуку формули (II):

, (II)

в якій R, R3, R4, Т, Y, W і Z мають вищезгадані значення, піддають впливу аміну або похідного аміну, здатному вводити радикал  , в якому R1 і R2 мають вищезгадані значення, і, при бажанні, впливу відновника і/або агента функціоналізації аміну, і/або кислоти з утворенням солі отриманого продукту, і/або агента для розділення різних отриманих ізомерів, і таким чином отримують цільову сполуку формули (І):

, (I)

в якій R1, R2, R3, R4, Т, Y, W, R і Z мають вищезгадані значення, потім, при бажанні, сполуку формули (І) піддають впливу кислоти з утворенням солі і, при бажанні, розділяють різні отримані ізомери.

20. Проміжні сполуки формули (II):

, (ІІ)

описані в п. 19.

21. Сполука формули (II) за п. 20, що являє собою:

- 1-([4-оксо-N2-(12-метил-1-оксотетрадецил)-L-орнітин]-4-[4-(4-гідроксифеніл)-L-треонін]- 5 -L-серинехінокандин В;

- 1-[N2-[[4'-(октилокси)][-[1,1'-біфеніл][-4-іл]карбоніл]-4-оксо-L-орнітин]-4-[4-(4-гідроксифеніл)-L-треонін]-5-L-серинехінокандин В;

- 1-[N2-[[4-[4-[4-(пентилокси)][феніл]-1-перазиніл]феніл]карбоніл]-4-оксо-L-орнітин]-4-[4-(4-гідроксифеніл)-L-треонін]-5-L-серинехінокандин В.

22. Спосіб за п. 19, який полягає в тому, що сполуку формули (II) отримують шляхом обробки сполуки формули (III):

, (III)

в якій різні замісники мають вищезгадані значення, агентом, здатним замінювати NH2 нa NHR, де R має вищезгадане значення, з отриманням сполуки формули (IV):

 , (IV)

яку піддають впливу триметилсилілйодиду з отриманням відповідної сполуки формули (II):

.

23. Застосування сполук формули (III)

, (III)

в якій R3, R4, T, W, Y і Z мають значення, вказані в п.1, як проміжні сполуки для одержання сполук формули (І).

24. Застосування за п. 23, в якому сполука формули (ІІІ)  являє собою "ядро" дезоксимулундокандину формули:

.

25. Застосування сполук формули (IV)

 , (IV)

в якій R, R3, R4, T, W, Y і Z мають значення, вказані в п.1, як проміжні сполуки для одержання сполук формули (І).

26. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-18, а також їх солі приєднання кислот як протигрибкові сполуки.

27. Фармацевтична композиція, що містить як лікарський засіб принаймні одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-18, а також її солі приєднання фармацевтично прийнятних кислот.

28. Сполука формули (IV):

 , (IV)

в якій R означає радикал –C(O)-Ph-Ph-OC8H17, інші радикали мають значення, вказані в п.1.