Вдихувані частинки, які містять тіотропій

Реферат: Винахід стосується вдихуваних частинок, які містять стабілізовану безводну аморфну форму тіотропію зі стабілізаційним агентом, фармацевтичної композиції, яка включає вдихувані частинки, способу її виготовлення та застосування для виготовлення лікарських препаратів для лікування астми та хронічного обструктивного легеневого захворювання (ХОЛЗ). UA 100777 C2 (12) UA 100777 C2 UA 100777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Цей винахід стосується вдихуваних частинок, які містять стабілізовану аморфну форму тіотропію зі стабілізаційним агентом, та таких частинок, факультативно змішаних з одним або кількома грубодисперсними наповнювачами. Він стосується також фармацевтичної композиції, яка містить згадані компоненти, способу її виготовлення та її застосування при лікуванні астми та хронічного обструктивного легеневого захворювання (ХОЛЗ). Передумови створення винаходу Тіотропійбромід є антагоністом мускаринових рецепторів з високим антихолінергічним ефектом і застосовується як бронхорозширювач довготривалої дії. Вперше він був описаний у заявці на Європейський патент ЕР 418716 і має таку структурну хімічну формулу: Тіотропійбромід застосовується при лікуванні захворювань дихальних шляхів, зокрема, хронічного обструктивного легеневого захворювання (ХОЛЗ) та астми. Відомі різноманітні солі цього продукту (хлорид, бромід, йодид), а також їх різноманітні кристалічні форми. Для лікування захворювань дихальних шляхів, наприклад, астми або ХОЛЗ, доцільно вводити згадану активну речовину в організм хворого шляхом інгаляції. Інгалятори для сухого порошку (ІСП) забезпечують підвищену універсальність у порівнянні з іншими інгаляторами з точки зору номінального діапазону дозування (тобто певна кількість активної речовини може бути введена шляхом одноразової інгаляції), що надає їм особливих переваг як інгаляційним пристроям. Таким чином, застосування вдихуваних порошків, які містять активні речовини, що підлягають введенню в організм за допомогою ІСП, має особливе значення. З метою забезпечення проходження у легені активна речовина має бути придатною для інгаляції, тобто має мати вигляд частинок розміром від приблизно 1 мкм до 10 мкм. Мікрочастинки такого розміру можна одержати, наприклад, способом тонкого подрібнення, регульованого осадження з відповідних розчинників або розпилювального сушіння за умови відповідного добору, контролювання та здійснення умов процесу. Традиційно лікарські форми сухих порошків виготовляються у формі тонкоподрібненої лікарської речовини, змішаної з частинками грубозернистих носіїв, у типовому випадку лактози. Лікарські форми сухого порошку тонкоподрібненого тіотропію, змішаного з частинками грубозернистого носія, також відомі в галузі. Наприклад, у ЕР 1292281 описано спосіб виготовлення, який включає тонке подрібнення, а також кілька стадій змішування з наповнювачами. Однак тонке подрібнення є важко відтворюваним процесом, на який сильно впливають незначні відмінності характеристик вихідного матеріалу. Крім того, у таких композиціях, в тому числі у наявному на ринку лікарському препараті Spiriva® виробництва фірми Boehringer Ingelheim, виявлено незадовільні характеристики здатності до диспергування та тонкої фракції частинок. Крім того, при такому способі виготовлення препарату одержання однорідних сумішей тіотропію, грубих та тонких носіїв утруднене, що вимагає довготривалих та численних стадій змішування. В іншому прикладі, у ЕР 1508330, описується капсула, яка містить тіотропій, змішаний з прийнятним наповнювачем, причому переважно мова йде про кристалічний моногідрат тіотропіюброміду. При цьому стабілізуючий агент змішують з аморфними частинками тіотропію механічним способом; це означає відсутність достатнього контакту між стабілізаційним агентом та аморфним тіотропієм. Отже, існує потреба в удосконаленні сухих порошкоподібних композицій тіотропію для інгаляції, яке забезпечувало б уникнення вад відомих лікарських форм та досягнення удосконалень, які стосуються однорідності порошкових сумішей, плинності порошка та/або дисперсності порошка та його аеродинамічних властивостей. Короткий опис суті винаходу Автори винаходу виявили стабілізовану безводну аморфну форму тіотропію зі стабілізаційним агентом, яка забезпечує створення вдихуваних порошкових композицій, які характеризуються високим ступенем однорідності та незначними відхиленнями дисперсійних властивостей. Ці фактори є вирішальними для забезпечення відтворюваності вивільнюваної 1 UA100777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 частки активної речовини, що вводиться шляхом інгаляції, у незмінних кількостях та з найменшою можливою змінюваністю. Композиції за цим винаходом також мають покращені характеристики плинності, високу дисперсність та покращений показник частки тонкоподрібнених частинок (FIF) при застосуванні відповідного інгалятора для сухих порошків, як буде показано у прикладах. Крім того, на відміну від виготовлення вдихуваних частинок, які містять кристалічну форму, де для одержання бажаної форми необхідно точно додержуватися умов трудомісткого процесу, вдихувані частинки за цим винаходом можна одержувати простим та швидким способом, оскільки вони мають аморфну форму. Отже, перший аспект цього винаходу стосується вдихуваних частинок, які містять стабілізовану безводну аморфну форму тіотропію зі стабілізаційним агентом, зокрема, похідним цукру. Вдихувані частинки можуть включати матрицю, в якій тіотропій безпосередньо диспергований у молекулярному стані, або аморфний тіотропій диспергований на поверхні стабілізаційного агента, тобто частинки стабілізаційного агента покриті тонким шаром аморфного тіотропію. При застосуванні таких лікарських речовин, як тіотропій, які мають особливо високу ефективність, для досягнення бажаного терапевтичного ефекту кожна окрема доза має містити лише незначну кількість активної речовини. Як наслідок, з метою одержання плинних порошків активна речовина має бути розведена однією або кількома фармакологічно неактивними речовинами (наповнювачами). Ступінь розведення має бути таким, щоб кількість препарату, яка постачається порошковим інгалятором, точно містила бажану дозу. Ці фармакологічно неактивні наповнювачі застосовуються не тільки як розріджувачі, але, також, внаслідок їхньої здатності надавати порошковій композиції задовільних характеристик плинності, для спрощення процессу змішування. Один зі способів, що застосовуються для покращення плинності порошків, пов'язаний з використанням одного або кількох грубозернистих наповнювачів. Такі грубозернисті наповнювачі, застосовувані як носії, повинні мати розмір частинок, який заважає їх інгаляції, оскільки дрібні частинки мають тенденцію до сильної адгезії та когезії, що, у свою чергу, спричиняє низькі характеристики плинності та агрегацію порошків. Таким чином, доцільно змішувати вдихувані частинки за цим винаходом з одним або кількома грубозернистими наповнювачами, які мають середній розмір частинок від 15 мкм до 250 мкм. Отже, інший аспект цього винаходу стосується вдихуваних частинок, які містять стабілізовану аморфну форму тіотропію зі стабілізаційним агентом, зокрема, похідним цукру, де згадані частинки змішані з одним або кількома грубозернистими наповнювачами, які мають середній розмір частинок від 15 мкм до 250 мкм. Ці частинки в цьому описі будуть також позначатися як частинки, змішані з одним або кількома грубозернистими наповнювачами. З'ясовано, що стабілізована аморфна форма тіотропію зі стабілізаційним агентом за цим винаходом забезпечує також одержання сухих порошкоподібних лікарських форм з прийнятною плинністю при застосуванні тільки тонкоподрібнених інгредієнтів. Як буде більш детально показано нижче, такий ефект може досягатися шляхом виготовлення вдихуваних частинок з застосуванням відповідного способу висушування розчинів тіотропію та стабілізаційного агента при відповідному розведенні. В такому разі відпадає потреба у грубозернистих наповнювачах та у стадії змішування. Вдихувані частинки за цим винаходом, які відповідають поданому вище визначенню, в тому числі вдихувані частинки без грубозернистих наповнювачів, а також вдихувані частинки з одним або кількома грубозернистими наповнювачами, можна вводити в організм пацієнта, який страждає на захворювання дихальних шляхів, у формі відповідної фармацевтичної композиції. Таким чином, ще один аспект цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка включає вдихувані частинки за цим винаходом, які відповідають поданому вище визначенню, в тому числі вдихувані частинки без грубозернистих наповнювачів, а також вдихувані частинки з одним або кількома грубозернистими наповнювачами. Ці композиції будуть також описані нижче. Вдихувані частинки за цим винаходом можуть зручно виготовлятися з застосуванням відповідного способу висушування розчину або суспензії тіотропію та стабілізаційного агента. Таким чином, ще один аспект цього винаходу стосується способу виготовлення вдихуваних частинок, який включає такі стадії: a) розчинення або диспергування стабілізаційного агента в леткому змішуваному з водою розчиннику, який факультативно містить воду, з утворенням розчину або суспензії; b) розчинення солі, сольвату або будь-якої твердої форми тіотропію в леткому змішуваному з водою розчиннику, який факультативно містить воду; 2 UA 100777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c) змішування розчину зі стадії b) та розчину або суспензії зі стадії а); та d) розпилювальне сушіння розчину або суспензії зі стадії с) для одержання бажаних частинок. Як вказано вище, стабілізовані частинки тіотропію зі стабілізаційним агентом можна змішувати з одним або кількома грубозернистими наповнювачами. Таким чином, ще один аспект цього винаходу стосується способу виготовлення таких частинок, який включає стадії a)d) за поданим вище визначенням та крім того включає стадію змішування частинок зі стадії d) з одним або кількома грубозернистими наповнювачами, які мають середній розмір частинок від 15 мкм до 250 мкм. Як вказано вище, композиції за цим винаходом є корисними для лікування деяких захворювань дихальних шляхів. Тому ще один аспект цього винаходу стосується вдихуваних частинок за поданим вище визначенням для застосування при лікуванні астми або хронічного обструктивного легеневого захворювання (ХОЛЗ). Таким чином, цей аспект стосується застосування вдихуваних частинок за поданим вище визначенням для виготовлення лікарського засобу для лікування астми або ХОЛЗ, а також може визначатися як спосіб лікування астми або ХОЛЗ, який включає введення в організм пацієнта, який потребує такого лікування, ефективної кількості визначених вище вдихуваних частинок за цим винаходом, в тому числі вдихуваних частинок без грубозернистих наповнювачів, а також вдихуваних частинок з одним або кількома грубозернистими наповнювачами. Ці аспекти винаходу будуть також описані у поданому нижче розділі "Детальний опис винаходу". Якщо не визначено інше, усі технічні та наукові терміни вживаються в описі у значенні, добре відомому для фахівця у галузі, якої стосується цей винахід. При реалізації винаходу можуть вживатися матеріали та способи, аналогічні або еквівалентні матеріалам та способам, описаним у цьому документі. В описі та формулі винаходу терміни "містить" або "включає" не означають виключення інших технічних ознак, домішок, компонентів або стадій. Додаткові аспекти, переваги та ознаки винаходу стануть очевидними для фахівців у галузі при вивченні опису або можуть бути зрозумілі з практики реалізації винаходу. Короткий опис фігур На Фіг. 1 показано порошкові рентгенодифрактограми необробленого тіотропіюброміду (А) та висушеного розпилювальним способом тіотропіюброміду після зберігання протягом 6 місяців при 25 °C (В). На Фіг. 2 показано рентгенодифрактограми висушеного розпилювальним способом порошку тіотропіюброміду з лактозою, одержаного з етанольно-водних розчинів безпосередньо після висушування (А) та після зберігання протягом 6 місяців при 25 °C (В). На Фіг. 3 показано одержані способом сканувальної електронної мікроскопії (СЕМ) зображення висушених розпилювальним способом порошків тіотропіюброміду з лактозою, одержаних з розчинів, при різних масштабах збільшення. На Фіг. 4 показано одержані способом СЕМ зображення висушених розпилювальним способом порошків тіотропіюброміду з лактозою, одержаних з суспензій, при різних масштабах збільшення. Детальний опис винаходу Згідно з цим винаходом перший аспект стосується вдихуваних частинок, які містять стабілізовану безводну аморфну форму тіотропію зі стабілізаційним агентом, яка відповідає поданому вище визначенню. Термін "тіотропій" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі, яка містить тіотропій у формі вільного амонієвого катіона та аніон як протиіон. Необмежувальними прикладами солей тіотропію, які можуть застосовуватися в межах обсягу цього винаходу, є сполуки цього типу, які містять, наприклад, хлорид, бромід, йодид, метансульфонат, паратолуолсульфонат, бензолсульфонат або метилсульфат. Згідно з цим винаходом тіотропій, наявний у стабілізованій аморфній формі, є безводним. У варіанті, якому віддається перевага, вдихувані частинки за цим винаходом включають стабілізовану аморфну форму солі тіотропію зі стабілізаційним агентом. У варіанті, якому віддається більша перевага, сіллю тіотропію є тіотропійбромід. Термін "тіотропій-основа" стосується тіотропію у формі вільного амонієвого катіона. Стабілізаційний агент згідно з цим описом має бути здатним стабілізувати активну речовину. Цей термін стосується будь-якого фармацевтично прийнятного неактивного інгредієнта (тобто будь-якого фармацевтичного наповнювача), який може застосовуватися у композиціях за цим винаходом з метою попередження або уповільнення фізичного перетворення (тобто переходу з аморфної форми у кристалічну) та/або хімічної деградації тіотропію (наприклад, внаслідок гідролізу, окиснення або будь-якого іншого механізму деградації). Це означає, що фізичне 3 UA 100777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 перетворення аморфного тіотропію або його хімічна деградація під час зберігання (наприклад, при 25 °C/60 % відносної вологості (RH), 30 °C/65 %RH або 40 °C/75 %RH) у випадку, коли вдихувані частинки містять у своєму складі як стабілізувальний агент, так і аморфний тіотропій, протікає повільніше у порівнянні з відповідними процесами в вдихуваних частинках, які містять тільки аморфний тіотропій. Згідно з одним варіантом здійснення винаходу стабілізаційним агентом може бути похідне цукру. Необмежувальними прикладами похідних цукру є моносахариди, наприклад, глюкоза або арабіноза, дисахариди, наприклад, лактоза, сахароза, мальтоза або трегалоза, оліго- та полісахариди, наприклад, декстран, та багатоатомні спирти, наприклад, сорбіт, маніт або гліцерин. У варіанті, якому віддається перевага, стабілізаційним агентом є лактоза (безводна або моногідрат). В межах обсягу цього винаходу термін "аморфний" означає, що порошкова лікарська форма містить менше ніж 10 % кристалічних фракцій. Термін "вдихуваний" означає, що частинки придатні для введення в організм легеневим шляхом. Вдихувані частинки можуть бути дисперговані та введені в організм за допомогою інгалятора, при цьому частинки надходять у легені і здатні розвинути системну активність, факультативно через альвеоли. Згідно з одним варіантом здійснення винаходу вдихувані частинки, які включають аморфну матрицю тіотропію та стабілізаційний агент, мають середній аеродинамічний розмір частинок до 10 мкм. У варіанті, якому віддається перевага, середній аеродинамічний розмір частинок становить 0,5-6 мкм. У варіанті, якому віддається перевага, відсоткова масова частка тіотропіюброміду відносно маси тіотропіюброміду та стабілізаційного агента лежить у межах від 0,1 % до 10 %, перевага віддається значенням від 4 % до 8 %. Згідно з цим винаходом вдихувані частинки включають стабілізовану аморфну форму тіотропію зі стабілізаційним агентом. Термін "стабілізована аморфна форма тіотропію", вживаний у цьому описі, стосується композицій, одержаних шляхом виробничого процесу, застосовуваного в межах обсягу цього винаходу для одержання вдихуваних частинок, які містять стабілізаційний агент та аморфний тіотропій. Термін "стабілізована аморфна форма" охоплює частинки, в яких стабілізована аморфна форма тіотропію зі стабілізаційним агентом включає: а) матрицю, в якій тіотропій однорідно диспергований у молекулярному стані, тобто вдихувані частинки, одержані шляхом висушування розчину, який містить як стабілізаційний агент, так і тіотропій; і b) аморфний тіотропій, диспергований на поверхні стабілізаційного агента, тобто стабілізаційний агент покритий тонким шаром аморфного тіотропію; в цьому разі вдихувані частинки одержані шляхом висушування суспензії стабілізаційного агента, яка містить тіотропій у розчині. В обох випадках для одержання стабілізованої аморфної форми тіотропію необхідним є безпосередній контакт між стабілізаційним агентом та аморфним тіотропієм (тобто тісний контакт між молекулами стабілізаційного агента та тіотропію або тісний контакт між частинками стабілізаційного агента та покривним шаром аморфного тіотропію). Це означає, що в разі виготовлення вдихуваних частинок з використанням виробничих процесів за цим винаходом досягається вища стабільність аморфного тіотропію у порівнянні з виробничими процесами, основаними тільки на застосуванні стадії сухого змішування, коли стабілізаційний агент змішується з частинками аморфного тіотропію механічним способом (тобто з застосуванням відповідного змішувача для сухого змішування фармацевтичних порошків). З метою одержання вдихуваних композицій, які мають високі характеристики плинності, може виявитися необхідним змішування вдихуваних частинок, які включають стабілізовану аморфну форму тіотропію та стабілізаційний агент, з одним або кількома грубозернистими наповнювачами. Таким чином, залежно від співвідношення тіотропій-стабілізаційний агент, в разі, якщо стабілізована аморфна форма тіотропію зі стабілізаційним агентом включає матрицю, в якій тіотропій однорідно диспергований у молекулярному стані, фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути виготовлені з використанням: а) або частинок, виготовлених з застосуванням відповідного способу висушування; або b) частинок, виготовлених з застосуванням відповідного способу висушування, змішаних зручним способом з одним або кількома грубозернистими наповнювачами, які мають середній розмір частинок від 15 мкм до 250 мкм. В разі, якщо стабілізована аморфна форма тіотропію зі стабілізаційним агентом включає аморфний тіотропій, диспергований на поверхні стабілізаційного агента, фармацевтичні композиції за цим винаходом мають бути виготовлені з частинок, одержаних із застосуванням 4 UA 100777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідного способу висушування, змішаних зручним способом з одним або кількома грубозернистими наповнювачами, які мають середній розмір частинок від 15 мкм до 250 мкм. Згідно з одним з варіантів здійснення винаходу, якому віддається перевага, використовується тільки один грубозернистий наповнювач, середній розмір частинок якого у варіантах, яким віддається перевага, лежить у межах від 50 мкм до 150 мкм. Основою стабілізаційного агента та грубозернистих наповнювачів можуть бути хімічно ідентичні або різні речовини. За одним з варіантів здійснення винаходу стабілізаційний агент та грубозернистий наповнювач включають одну й ту саму хімічну сполуку. У варіанті, якому віддається перевага, стабілізаційний агент, як і грубозернистий наповнювач, містять лактозу, факультативно у формі моногідрату. Фармацевтичні композиції за цим винаходом у варіантах, яким віддається перевага, містять від 0,02 % до 0,8 % тіотропію-основи. Якщо в описі не вказано інше, значення відсоткового вмісту, вказані в межах обсягу цього винаходу, відповідають масовим відсоткам. У варіантах, яким віддається перевага, композиції за цим винаходом виготовляються у формі капсул для інгаляції. Капсули можуть виготовлятися з різноманітних матеріалів, наприклад, з желатину, похідних целюлози, крохмалю, похідних крохмалю, хітозану та синтетичних пластмас. Згідно з одним із варіантів, яким віддається перевага, капсули виготовляються з похідних целюлози. Необмежувальними прикладами таких похідних є гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), гідроксипропілцелюлоза (НРС), метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза або гідроксіетилцелюлоза. У варіанті, якому віддається більша перевага, капсула для інгаляції містить НРМС. У варіанті, якому віддається найбільша перевага, капсули з НРМС мають низьку залишкову вологість (вміст води нижче від 4 %). Вдихувані частинки за цим винаходом можуть виготовлятися з застосуванням як вихідного матеріалу або розчину, або суспензії стабілізаційного агента у прийнятному для цього розчиннику. Перевагою запропонованого способу є те, що фармацевтичні композиції за цим винаходом після розчинення у воді мають нейтральні значення pH. Ця характеристика має важливе значення з точки зору переносності для легенів, оскільки нейтральні значення pH легенів не повинні змінюватися після інгаляції. В разі використання як вихідного матеріалу розчину стабілізаційного агента, стабілізаційний агент розчиняють у розчиннику, змішуваному з водою, який містить воду (розчин зі стадії а), і цей розчин змішують з розчином, одержаним з тіотропію шляхом розчинення у тому самому розчиннику (розчин зі стадії b). В такому разі, як зрозуміло для фахівця у галузі, згадані стадії з метою одержання розчинів, які містять тіотропій та стабілізаційний агент, можуть виконуватися у будь-якій послідовності. Після виконання висушування прийнятним для цього способом одержані частинки включають матрицю, в якій тіотропій у молекулярному стані однорідно диспергований у стабілізаційному агенті (тобто утворюється матриця з лактози, яка містить тіотропій) з метою забезпечення ефективної стабілізації активної речовини в аморфній формі. Як вказано вище, залежно від застосованих відносних кількостей тіотропію та стабілізаційного агента, для одержання композицій з задовільними характеристиками плинності змішування одержаних частинок з одним або кількома грубозернистими наповнювачами може виявитися непотрібним. Таким чином, при відповідному розведенні, яке у варіантах, яким віддається перевага, відповідає 0,02-0,8 % тіотропію від загальної маси тіотропію та стабілізаційного агента, додавання додаткової кількості грубозернистого наповнювача є непотрібним; відпадає також потреба у стадії змішування, оскільки досягається задовільна однорідність порошку. В разі, коли вихідним матеріалом для вдихуваних частинок за цим винаходом є суспензія стабілізаційного агента, стадії а) і b) у варіантах, яким віддається перевага, виконуються окремо, причому за варіантом, якому віддається більша перевага, спочатку виконується диспергування та гомогенізація стабілізаційного агента (наприклад, з застосуванням високошвидкісного гомогенізатора або гомогенізацію під високим тиском) для одержання однорідної суспензії стабілізаційного агента, до якої потім додається розчин активного інгредієнта (розчин зі стадії b). В такому разі після застосування відповідного способу висушування одержані частинки включають аморфний тіотропій, диспергований на поверхні частинок стабілізаційного агента. В цьому випадку стабілізаційний агент у варіантах, яким віддається перевага, має форму частинок, середній розмір яких лежить у межах від 1 мкм до 9 мкм. Система розчинників, яка застосовується для виготовлення описаних вище вдихуваних частинок, включає леткий розчинник, змішуваний з водою, який факультативно містить воду. Як 5 UA 100777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вказано вище, присутність води забезпечує утворення розчинів стабілізаційного агента, в той час як її відсутність забезпечує утворення суспензій згаданого агента. В разі використання розчину стабілізаційного агента, для досягнення повного розчинення стабілізаційного агента слід додавати відповідну кількість розчинника, змішуваного з водою, залежно від кількості застосовуваного стабілізаційного агента. З іншого боку, активний інгредієнт завжди є розчиненим. У варіантах, яким віддається перевага, летким розчинником, змішуваним з водою, є спирт С1-С4. Термін "спирт С1-С4" стосується алкільних ланцюгів лінійної або розгалуженої будови, які включають від 1 атому до 4 атомів вуглецю та одну або кілька гідроксильних груп. Цей термін охоплює, без обмеження вказаними сполуками, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол та бутанол. У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, застосовуваним спиртовим розчинником є етанол або ізопропанол. Застосовуваним способом висушування є розпилювальне сушіння. Цей спосіб сприяє досягненню точного регулювання середнього розміру частинок та розподілу частинок за розмірами, а також покращенню макроскопічних властивостей порошку, наприклад, плинності та придатності для диспергування. Типові розпилювальні сушарки дозволяють одержувати частинки з розміром у межах від 0,5 мкм до 30 мкм. Нижня межа відповідає можливостям відділення у застосовуваному циклоні, оскільки частинки меншого розміру не можуть бути відділені і надходять на фільтр. Перевага описаних способів виготовлення вдихуваних частинок полягає в усуненні тонкого подрібнення шляхом використання більш відтворюваного процесу, оскільки тонке подрібнення має низькі характеристики відтворюваності, які сильно залежать від фізичних властивостей вихідного матеріалу. В разі реалізації цього винаходу вихідний матеріал (сполука тіотропію) може мати будь-яку фізичну форму, оскільки на першій стадії вона розчиняється. Таким чином, вихідна сполука тіотропію може бути будь-якою сіллю або сольватом тіотропію, або будь-якою твердою його формою, в тому числі його рацематом або будь-яким його енантіомером, або сумішшю енантіомерів. Як вказано вище, вдихувані частинки за цим винаходом мають покращену фракцію тонких частинок. Термін "фракція тонких частинок" (FPF) характеризує вдихувану частку порошку. FPF є порцією (вираженою у масових відсотках) частинок, які мають аеродинамічний діаметр менше 5 мкм у відношенні до номінальної дози (доза тонких частинок/загальну дозу  100). Дозу тонких частинок (FPD) можна визначити способом, описаним у Фармакопеї США та Європейській фармакопеї для аеродинамічного оцінювання тонких частинок. У порошку, який прийнятно диспергований, FPF перевищує 20 %, у варіантах, яким віддається перевага, становить понад 30 %. Термін "середній аеродинамічний діаметр частинки" мас-медіанний аеродинамічний діаметр (MMAD) характеризує аеродинамічний розмір частинки, при якому 50 % частинок порошку має менший аеродинамічний діаметр. ПРИКЛАДИ Подані нижче приклади наведено з ілюстративною метою, і вони не обмежують обсяг цього винаходу. Рідинна хроматографія високої ефективності (РХВЕ) Вміст тіотропію у композиціях, висушених розпилювальним способом, та у готових сумішах тіотропію з лактозою визначали методом РХВЕ. Система РХВЕ складалася з системи для рідинної хроматографії високої ефективності (HP 1200 series, фірма Agilent technologies, Бельгія), обладнаної чотирма насосами, пристроєм для автоматичного введення проб та УФ-детектором з діодною лінійкою, встановленим на довжину хвилі 238 нм. Роздільча система складалася з колонки з нержавіючої сталі розміром 125 × 4 мм (розмір зерен сорбенту 5 мкм) з оберненою фазою С18 (Alltima, фірма Alltech, Бельгія). Об'єм проб 100 мкл. Температура колонки 35 °C, швидкість потоку 0,8 мл/хв. Загальна тривалість циклу 10 хв. •Буфер: KН2РО4 100 мМ з pH 4, встановленим о-фосфорною кислотою. • Рухома фаза: 80 об'ємів фосфатного буферу на 20 об'ємів ацетонітрилу. • Фаза для розведення: 75 об'ємів води на 25 об'ємів метанолу. У Таблиці 1 показано стандартні розчини, які містять тіотропій. Стандартні розчини S1: 2,5 мг тіотропіюброміду моногідрату у 10 мл метанолу (=200 мкг/мл тіотропію-основи) S2: 1,0 мл розчину S1 у 25 мл фази для розведення (=8 мкг/мл) 6 UA 100777 C2 Таблиця 1 Стандарти 1 2 3 4 5 6 7 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Об'єм S2 (мл)/ Загальний об'єм (мл) 0,250/100 0,250/50 0,200/20 0,400/20 1,0/20 2,0/20 4,0/20 5,0/20 Концентрація тіотропію-основи (мкг/мл) 0,02 0,04 0,08 0,16 0,40 0,80 1,60 2,00 Виготовлення стабільних композицій тіотропію розпилювальним висушуванням а) Виготовлення вдихуваних частинок, які містять тіотропійбромід та лактозу мікродисперсну (lactose microfine. Lactochem, Borculo; середній розмір частинок приблизно 8 мкм) Композиції виготовляли в лабораторному масштабі шляхом розпилювального висушування з застосуванням розпилювальної сушарки Büchi Mini Spray Dryer В-191a (фірма Büchi laboratoryTechniques, Швейцарія). Готували різні розчини та суспензії в етанолі або ізопропанолі з додаванням або без додавання різних кількостей води. Спочатку розчиняли або диспергували лактозу у розчиннику для одержання розчинів (у присутності достатньої кількості води) або суспензій (за відсутності води). Потім розчиняли у розчиннику тіотропійбромід, і змішували одержані розчини (або розчин з суспензією). За відсутності води, спочатку диспергували та гомогенізували лактозу (наприклад, застосовуючи високошвидкісний гомогенізатор або гомогенізацію під високим тиском) для одержання однорідної суспензії, а потім додавали розчин тіотропію. Потім одержані суміші сушили розпилювальним способом при безперервному перемішуванні. Розпилювальне сушіння виконували в таких умовах: швидкість 3 розпилювального потоку повітря 800 л/год.; швидкість потоку сушильного повітря 35 м /год.; швидкість подавання суспензії 3,5-4,0 г/хв; діаметр сопла 0,5 мм. Температуру на вході встановлювали 70 °C або 120 °C (у присутності води), і в таких умовах температура на виході була у межах від 44 °C до 46 °C або від 65 °C до 68 °C. Одержаний порошок пропускали через циклонний сепаратор і збирали у контейнері. Порошки зберігали в ексикаторах при різних температурах (25 °C, 40 °C та 60 °C). За такою методикою було виконано перелічені нижче зразки: Приклад 1. Розчин тіотропію з лактозою в етанольно-водній суміші Етанол - 100 г Вода - 100 г Лактоза мікродисперсна - 4,480 г Тіотропійбромід, моногідрат - 0,360 г. Приклад 2. Розчин тіотропію з лактозою в ізопропанольно-водній суміші Ізопропанол - 100 г Вода - 100 г Лактоза мікродисперсна -4,480 г Тіотропійбромід, моногідрат - 0,360 г. Приклад 3. Суспензія тіотропію з лактозою в етанолі Етанол - 200 г Лактоза мікродисперсна - 4,480 г Тіотропійбромід, моногідрат - 0,360 г. Приклад 4. Суспензія тіотропію з лактозою в ізопропанолі Ізопропанол - 200 г Лактоза мікродисперсна - 4,480 г Тіотропійбромід, моногідрат - 0,360 г. Приклад 5. Розчин тіотропію з лактозою в етанольно-водній суміші Етанол - 100 г Вода - 100 г Лактоза моногідрат 200 меш (середній розмір частинок приблизно 74 мкм) - 4,480 г Тіотропійбромід, моногідрат - 0,360 г. Приклад 6. Розчин тіотропію з лактозою в ізопропанольно-водній суміші 7 UA 100777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ізопропанол - 100 г Вода - 100 г Лактоза моногідрат 200 меш (середній розмір частинок приблизно 74 мкм) - 4,480 г Тіотропійбромід, моногідрат - 0,360 г. Приклад 7. Розчин тіотропію з лактозою в етанольно-водній суміші Етанол - 500 г Вода - 500 г Лактоза мікродисперсна - 88,02 г Тіотропійбромід, моногідрат - 0,360 г. b) Виготовлення вдихуваних частинок, одержаних за стадією а), змішаних з грубозернистим наповнювачем - моногідратом лактози 200 меш (середній розмір частинок приблизно 74 мкм) або безводною лактозою, висушеною у барабанній сушарці (середній розмір частинок приблизно 120 мкм) Для цієї мети застосовували широко відомий лабораторний змішувач з рухом у трьох площинах Turbula 2C (фірма Bachofen AG, Швейцарія). Резервуар місткістю 50 мл з незшитого поліетилену заповнювали на 50 % внутрішнього об'єму і перемішували матеріал (приблизно 20 г) при швидкості змішування 46,2 об/хв. Спочатку додавали приблизно 25 % лактози для покриття стінок резервуару з метою послаблення подальшої адгезії лікарської речовини. Потім додавали висушений розпилювальним способом порошок, одержаний на стадії а), і змішували вручну з лактозою. Потім додавали решту лактози і виконували змішування протягом приблизно 30 хв. Приклад 1 змішували з грубозернистим наповнювачем (моногідратом лактози та безводною лактозою), одержуючи відповідно партії 1А (Приклад 8) та 1В (Приклад 9). Приклад 3 змішували з грубозернистим наповнювачем (моногідратом лактози та безводною лактозою), одержуючи відповідно партії 3А (Приклад 10) та 3В (Приклад 11). Приклад 8. Операція змішування (Turbula) - моногідрат лактози Висушений розпилюванням порошок, одержаний на стадії а) за Прикладом 1-1,200 г Лактози моногідрат (74 мкм, DMV) - 20,810 г Загальна маса - 22,010 г. Приклад 9. Операція змішування (Turbula) - безводна лактоза Висушений розпилюванням порошок, одержаний на стадії а) за Прикладом 1-1,200 г Лактоза безводна (120 мкм, DMV) - 20,810 г Загальна маса - 22,010 г. Приклад 10. Операція змішування (Turbula) - моногідрат лактози Висушений розпилюванням порошок, одержаний на стадії а) за Прикладом 3-1,200 г Лактози моногідрат (74 мкм, DMV) - 20,810 г Загальна маса - 22,010 г. Приклад 11. Операція змішування (Turbula) - безводна лактоза Висушений розпилюванням порошок, одержаний на стадії а) за Прикладом 3-1,200 г Лактоза безводна (120 мкм, DMV) - 20,810 г Загальна маса - 22,010 г. Одиниця готової композиції за попередніми прикладами Тіотропій (основа) - 18 мкг Моногідрат лактози (стабілізаційний агент) - 0,2775 мг Моногідрат лактози або безводна лактоза (грубозернистий наповнювач) - 5,2025 мг. У поданих вище прикладах кінцевий вміст тіотропіюброміду становив приблизно 0,39 % (приблизно 0,33 % в розрахунку на тіотропій-основу) від загальної маси композиції. Порошкова рентгенографія CXRPD) Порошкові рентгенодифрактограми (XRPD) було одержано з застосуванням дифрактометра Siemens D5000 (фірма Siemens, Німеччина), з використанням лінії Сu як джерела випромінювання (WL1=1.5406 Å, WL2=1.54439 Å), у стандартних умовах (напруга 40 кВ, струм 40 мА) при швидкості сканування 0,02°/хв в межах діапазону 2 від 2° до 70°. Як видно з Фіг. 1А та Фіг. 2А, аналіз PXRD свідчить, що процес розпилювального сушіння забезпечує перетворення як розчину самого тіотропіюброміду, так і розчину тіотропіюброміду з лактозою складу, описаного у Прикладі 1, в аморфну форму. Однак, як показано на Фіг. 1В, аморфний тіотропійбромід, одержаний розпилювальним сушінням, не є стабільним, оскільки аморфна форма висушеного розпилюванням тіотропію під час зберігання перетворюється у кристалічний тіотропій. Навпаки, як видно з Фіг. 2В, присутність лактози у висушених розпилюванням порошках забезпечує стабілізацію тіотропію у вигляді аморфної суміші тіотропію з лактозою навіть після зберігання. 8 UA 100777 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Аналіз розмірів частинок Розміри частинок вимірювали за способом, основаним на розсіюванні світла лазера. Об'ємний розподіл частинок за розмірами визначали за допомогою лазерного дифрактометра ® Malvern Mastersizer 2000 з системою сухого відбирання проб (Scirocco 2000, Malvern, UK), застосовуючи відповідну стандартну методику SOP (Standard Operating Procedure). Розподіл частинок за розмірами характеризується масово-об'ємним медіанним діаметром (d(0,5)), тобто розмір (у мікрометрах), якого 50 % частинок у пробі не досягають, а 50 % перевищують, а також масово-об'ємним середнім діаметром (D[4,3]). Представлені значення є середніми щонайменше з трьох вимірювань. Аналіз розмірів частинок показав, що обидві висушені розпилюванням композиції, одержані з лактози у розчині (Приклад 1) та у суспензії (Приклад 3), мають характеристики розмірів частинок, придатні для глибинного введення в легені. Дійсно, значення об'ємного медіанного діаметра d(0,5) для композицій, одержаних з розчину та суспензії, становлять відповідно 2,9 мкм та 3,0 мкм, а об'ємний середній діаметр D[4,3] для тих самих композицій становить відповідно 10,3 мкм та 10,5 мкм. Крім того, понад 70 % частинок мають розмір менше 5,0 мкм, який звичайно вважається граничним розміром для ефективного проникнення в легені. Сканувальна електронна мікроскопія (СЕМ) Розмір та морфологію частинок оцінювали за допомогою сканувальної електронної мікроскопії (СЕМ), застосовуючи мікроскоп JSM-610 (фірма Jeol, Японія). Проби розподіляли по тонкій плівці з двокомпонентної епоксидної смоли, після чого покривали шаром платини. Напруга прискорення при спостереженнях становила 25 кВ. На Фіг. 3 представлені СЕМ-зображення висушених розпилюванням порошків, одержаних з розчину тіотропію з лактозою, склад якого відповідає Прикладу 1, при різних масштабах збільшення. На Фіг. 4 представлені СЕМ-зображення висушених розпилюванням порошків, одержаних з суспензії тіотропію з лактозою, склад якої відповідає Прикладу 3, при різних масштабах збільшення. Морфологія та структура поверхні композицій, досліджена за допомогою СЕМ, свідчать, що висушені розпилюванням порошки складаються з розсипчастих агломератів. Розмір агломератів досягає приблизно 100-500 мкм. При більших збільшеннях можна виявити, що ці агломерати складаються з дрібних частинок приблизно мікрометрового діапазону, які у порошку, одержаному з розчину, мають більш однорідну сфероподібну форму, ніж у порошку, одержаному з суспензії. Оцінка однорідності розподілу лікарської речовини у висушених розпилюванням порошках та у кінцевих сумішах тіотропію з лактозою Однорідність розподілу лікарської речовини оцінювали методом РХВЕ, застосовуючи описану вище методику. Результати, представлені в Таблиці 2, стосуються даних для відваженого зразка (одиничної дози в капсулі), концентрації тіотропію у введеному в хроматограф розчині за даними РХВЕ, та кількостей тіотропію у висушених розпилюванням композиціях, виражених у мг/г та у відсотках. Ці дані свідчать про відносно однорідний розподіл лікарської речовини у двох висушених розпилюванням партіях та демонструють відповідний вміст лікарської речовини (приблизно 7 % та 6,7 %) для висушених розпилюванням розчинів на основі етанольно-водних та ізопропанольно-водних сумішей. Таблиця 2 Приклад 1 Приклад 2 50 г 0,00506 0,00500 0,00500 0,00506 0,00504 0,00510 мг/л 3,6076 3,5169 3,2894 3,1509 3,4112 3,4286 мг/г 71,2957 70,3380 65,7886 62,2708 67,6827 67,2278 % 7,1 7,0 6,6 6,2 6,8 6,7 Аеродинамічна оцінка in vitro Аеродинамічний розподіл розмірів частинок у нових лікарських формах тіотропію визначали з застосуванням багатостадійного рідинного ударного пристрою (Multi-Stage Liquid Impinger, ® MsLI). В інгаляційний пристрій для сухого порошку (фірма Fantasmino ) встановлювали капсулу 9 UA 100777 C2 5 10 15 № 3 з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) (фірма Capsugel, Франція). Швидкість потоку встановлювали відповідно до перепаду тиску 4 кПа, який є типовим для вдихання пацієнтом, та відповідає швидкості потоку 100 л/хв протягом 2,4 с. Для кожного випробування використовували п'ять капсул, кожна з яких містила 5,5 мг порошку (18 мкг тіотропію). Кількість лікарської речовини, осадженої у пристрої, горловині, чотирьох стадіях та фільтрі (стадія 5) визначали методом рідинної хроматографії високої ефективності (РХВЕ). Для точності кожне випробування повторювали тричі. ® Аеродинамічний розподіл розмірів частинок при дослідженні стандартного продукту Spiriva ® визначали, використовуючи прилад MsLI з пристроєм Handihaler та желатиновими капсулами. Швидкість потоку становила 60 л/хв протягом 4 с. Одержані результати вказують, що доза тонких частинок (FPD), яка приблизно відповідає осадженню лікарської речовини на стадіях 3, 4 та фільтрі (граничний діаметр відповідно 5,27 мкм, 2,40 мкм та 1,32 мкм), для запропонованих композицій варіює в межах від 4,9 мкг (FPF 27 %) до 6,4 мкг (FPF 35 %). Ці результати вказують на значно більші значення FPD у порівнянні ® зі стандартним продуктом. Дійсно, значення FPD, одержане для Spiriva , становило 1,6 мкг, що відповідало FPF 8,9 %. Таблиця 3 Пристрій Горловина 1 2 3 4 Фільтр FPD Відновлення FPF 20 25 30 Приклад 8 Середнє СКВ 1,34 0,1 0,77 0,2 0,57 0,5 1,26 0,2 3,21 0,7 2,28 0,2 0,46 0,1 5,76 0,5 9,9 3,0 32,0 0,6 Приклад 9 Середнє СКВ 2,48 1,7 0,48 0,2 0,38 0,4 0,97 0,1 3,22 0,3 1,68 0,3 0,21 0,0 4,93 0,5 9,4 3,0 27,4 1,3 Приклад 10 Середнє СКВ 1,56 0,8 0,37 0,4 0,24 0,2 1,29 0,2 3,89 1,1 2,15 1,9 0,60 0,1 6,39 1,0 10,1 5,3 35,5 1,0 Spiriva Середнє 6,20 0,07 0,00 0,09 1,48 0,15 0,00 1,59 8,0 8,9 СКВ 0,8 0,1 0,0 0,2 0,6 0,1 0,0 0,6 3,4 1,1 Попереднє оцінювання стабільності нових композицій Три змішаних композиції грубозернистого моногідрату лактози з тіотропієм, визначені як однорідні, а саме композиції за Прикладами 8, 9 та 10, завантажували у ретельно закриті контейнери та зберігали протягом 15 діб та 1 місяця при 25 °C (кімнатній температурі), 40 °C та 60 °C. Вміст тіотропію в різних зразках після збігання різних термінів зберігання визначали методом РХВЕ, як описано вище, та порівнювали з показниками для стандартного продукту ® Spiriva . Одержані результати свідчать, що три партії мають прийнятну стабільність при зберіганні на протязі до 30 діб при трьох температурах. Вміст тіотропію у нових композиціях є порівнянним з показником для стандартного продукту. У Таблиці 4 подано характеристики стабільності різних композицій при зберіганні протягом 30 діб при 25 °C, 40 °C та 60 °C. Зокрема, вказано вміст тіотропію (у відсотках), визначений методом РХВЕ, а також значення стандартного відхилення (СКВ). Таблиця 4 Тест на стабільність при 25 °C Час (Діб) 0 15 30 Стандартний продукт 98,2 96,5 111,1 СКВ Приклад 8 СКВ Приклад 9 СКВ 10,2 4,6 4,1 102,8 96,1 104,2 24,9 5,5 9,0 102,2 101,3 95,0 16,1 9,2 6,0 10 Приклад 10 СКВ 103,8 100,7 16,1 7,8 UA 100777 C2 Тест на стабільність при 40 °C Час (Діб) 0 15 30 Стандартний продукт 98,2 95,1 96,9 СКВ Приклад 8 СКВ Приклад 9 СКВ 10,2 0,2 14,4 102,8 97,9 106,2 24,9 9,8 2,9 102,2 103,2 102,8 16,1 3,9 3,4 Приклад 10 СКВ 103,8 108,4 16,1 35,1 Тест на стабільність при 60 °C Час (Діб) 0 15 30 Стандартний продукт 98,2 91,3 93,7 СКВ Приклад 8 СКВ Приклад 9 СКВ 10,2 2,1 3,1 102,8 102,3 102,5 24,9 14,1 8,0 102,2 96,9 115,5 16,1 7,5 6,3 Приклад 10 СКВ 103,8 117,6 16,1 19,3 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 1. Вдихувані частинки, які містять стабілізовану безводну аморфну форму тіотропію зі стабілізаційним агентом, який є похідним цукру. 2. Вдихувані частинки за п. 1, які відрізняються тим, що тіотропій включає тіотропійбромід. 3. Вдихувані частинки за будь-яким з п. 1 та п. 2, які відрізняються тим, що похідним цукру є лактоза. 4. Вдихувані частинки за будь-яким з пп. 1-3, які мають середній аеродинамічний розмір до 10 мкм. 5. Вдихувані частинки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що стабілізована аморфна форма тіотропію зі стабілізаційним агентом включає матрицю, в якій тіотропій диспергований у молекулярному стані. 6. Вдихувані частинки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що стабілізована аморфна форма тіотропію зі стабілізаційним агентом включає аморфний тіотропій, диспергований на поверхні стабілізаційного агента. 7. Вдихувані частинки за будь-яким з пп. 1-6, які відрізняються тим, що згадані частинки змішані з одним або кількома грубозернистими наповнювачами, які мають середній розмір частинок від 15 мкм до 250 мкм. 8. Вдихувані частинки за п. 7, які відрізняються тим, що грубозернистим наповнювачем є лактоза. 9. Фармацевтична композиція, яка включає вдихувані частинки за будь-яким з пп. 5, 7 або 8. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що вміст тіотропію-основи становить від 0,02 % до 0,8 %. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9, 10 у формі капсули для інгаляції. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що капсула включає гідроксипропілметилцелюлозу. 13. Спосіб виготовлення вдихуваних частинок за будь-яким з пп. 1-6, який включає такі стадії: а) розчинення або диспергування стабілізаційного агента у леткому змішуваному з водою розчиннику, який факультативно містить воду, з утворенням розчину або суспензії; b) розчинення солі, сольвату або будь-якої твердої форми тіотропію в леткому змішуваному з водою розчиннику, який факультативно містить воду; c) змішування розчину зі стадії b) та розчину або суспензії зі стадії а); та d) розпилювальне сушіння розчину або суспензії зі стадії с) для одержання бажаних частинок. 14. Спосіб виготовлення вдихуваних частинок за будь-яким з пп. 7, 8, який включає стадії a)-d) за п. 13 і також включає стадію змішування частинок зі стадії d) з одним або кількома грубозернистими наповнювачами, які мають середній розмір частинок від 15 мкм до 250 мкм. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 13, 14, який відрізняється тим, що, якщо на стадії а) утворюється суспензія, то застосовуваний розчинник не містить води, а стабілізаційний агент має форму частинок середнього розміру 1-9 мкм. 16. Вдихувані частинки за будь-яким з пп. 1-8 для застосування при лікуванні астми або хронічного обструктивного легеневого захворювання. 11 UA 100777 C2 12 UA 100777 C2 Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13