Нікотиновмісні м’які желатинові пастилки

Реферат: М'яка пастилка для нікотинозамісної терапії. Пастилка складається приблизно на 0,05 %-1 % з активного нікотину, приблизно на 5 %-40 % із загусника, приблизно на 30 %-70 % із пластифікатора, приблизно на 0,05 %-10 % із цукру, приблизно на 0,5 %-30 % із антиадгезиву; приблизно на 0,05 %-2 % із консервантів, приблизно на 0,01 %-5 % із ароматизатора і приблизно на 5 %-20 % із води. UA 107103 C2 (12) UA 107103 C2 UA 107103 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 РОЗДІЛ РОЗКРИТТЯ ІНФОРМАЦІЇ Цей винахід стосується пастилок. Зокрема, даний винахід відноситься до м'яких пастилок для нікотинозамісної терапії. ОСНОВНА ІНФОРМАЦІЯ В контексті цього винаходу м'яка пастилка означає еластичну речовину, яку можна тримати і розсмоктувати у ротовій порожнині. Нікотин - це алкалоїд, що міститься в рослинах з родини пасльонових. Нікотин - це гігроскопічна, масляниста рідина, яка змішується з водою в основній формі. Нікотин є оптично активним і має дві енантіомерні форми. Природна форма нікотину є лівообертальною. Правообертальна форма ((+) нікотину) має тільки половину фізіологічної активності (-) нікотину. Тому вона є більш слабкою в тому сенсі, що більш високі дози потрібні для досягнення таких самих ефектів. Як тільки нікотин надходить до організму, він швидко поширюється через кровотік і може перетнути гематоенцефалічний бар'єр. В середньому речовині потрібно близько десяти секунд, щоб досягти мозку при вдиханні. Період напіввиведення нікотину з організму становить близько двох годин. Нікотин є основним інгредієнтом тютюну, який викликає призвичаєння, що входить до складу сигарет, сигар, нюхального тютюну та інших нікотиновмісних продуктів. Загальновідомо, що активне і пасивне паління тютюнових виробів, таких як сигарети, сигари і люльковий тютюн, становить серйозний ризик для здоров'я споживачів і тих, хто потерпає від вторинного паління. Відомо також, що споживання бездимних форм тютюну, таких як жувальний тютюн, тютюн, який закладають за губу, нюхальний тютюн, становить серйозну небезпеку для здоров'я споживача. Підчас паління сигарети нікотин швидко всмоктується в кров курця і досягає мозку протягом десяти секунд після вдихання. Швидке поглинання нікотину дає споживачеві миттєве задоволення чи насолоду. Отруйність, токсичність, канцерогенність і швидке призвичаєння до паління призвели до пошуків методів, сполук та пристроїв, які могли б допомогти у подоланні звички тютюнопаління. Курці й інші споживачі тютюну часто намагаються кинути цю потенційно смертельну звичку. Незважаючи на те, що руйнівні наслідки споживання тютюну добре відомі, більшість людей, які є залежними від нікотину, відчувають великі труднощі у подоланні своєї нікотинової залежності. Труднощі виникають, зокрема, у зв'язку із високою здатністю нікотину викликати залежність і сильними абстинентними симптомами нікотину, які можуть виникнути, коли людина починає позбавляти організм нікотину. Подолання абстинентних симптомів нікотину є однією з найважливіших завдань для тих, хто намагається подолати нікотинову залежність. Відомий широкий спектр продуктів та методів лікування для позбавлення нікотинової залежності. Тим не менш, в більшості випадків проста заміна сигарет іншим джерелом нікотину може не бути достатньою для того, щоб забезпечити успіх терапії припинення паління. Наявні продукти для позбавлення нікотинової залежності включають льодяники, жувальні гумки, трансдермальні пластирі і тому подібне. Льодяники і жувальні гумки доставляють нікотин перорально, в той час як лікування трансдермальними пластирами передбачає доставку нікотину через шкіру того, хто носить пластир. Нікотинова жувальна гумка, що містить полакрілекс нікотину і трансдермальний нікотин, є однією з найбільш популярних форм нікотинозамісної терапії, що є у продажу. Нікотинова жувальна гумка фактично є іонообмінною смолою, яка повільно випускає нікотин, коли пацієнт її жує, і нікотин, присутній в роті, доставляється безпосередньо в системний кровотік через поглинання у ротовій порожнині. Тим не менш, значна частина нікотину залишається в гумці через недожовування або значно втрачається при ковтанні, так що системна біодоступність нікотину з гумки є низькою і становить у середньому лише 30-40 %. Крім того, більшість наявних у продажу продуктів, таких як жувальні гумки, нікотинозамісні льодяники для терапії відмови від паління, не маскують смак нікотину і не долають побічні ефекти прийому нікотину, такі як нудоту і відчуття печіння. Натомість вони, як правило, націлені на забезпечення стабільного базового рівня нікотину в крові. ІСНУЮЧИЙ ДОСВІД Наступні патенти / патентні заявки містять інформацію про сполуки, що містять нікотин. Патент США № 4967773 містить інформацію про льодяник, що формується шляхом стиснення не менше двох змішаних компонентів; один із зазначених компонентів включає лактозу або лактозовмісну речовину, а інший із зазначених компонентів складається з носія нікотину або похідної нікотину, що вводиться до льодянику таким чином, щоб не було прямого контакту між нікотином і лактозою підчас їхнього сумісного знаходження у льодянику. 1 UA 107103 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GB2230439 містить інформацію про льодяник, який є заміною тютюну для паління, і включає в себе основу льодянику, яка містить нікотин та/або замінник нікотину і оболонку чи покриття навколо основи льодянику. GB2299756 містить інформацію про пастилки що містять нікотин на основі аравійської камеді або желатину. Патент США № 5488962 містить інформацію про жувальну гумку, що формується зі смужок, забарвлених барвником 3g смуг, і характеризується тим, що кожна смуга містить не більше 25 мас. % від гумової основи і від 0,3 до 0,4 мг нікотину, розчиненого у гумовій основі. Патент США № 6183775 містить інформацію про льодяник із контрольованим вивільненням, що складається з (а) від 50 до 99 % розчинного наповнювача; (б) від 0,5 до 30 % нерозчинного плівкоутворювача, який вибирається з групи, що складається з поліакрилату, етилцелюлози та їхньої суміші; (в) від 0,5 до 30 % набухаючого полімеру, який вибирається з групи, що складається з ксантанової смоли, гуарової камеді, похідних целюлози та їхніх сумішей, а також (г) нікотину чи солі або похідних нікотину. Патент США № 680734 містить інформацію про льодяник, що складається з нікотину, маніту, ксиліту, ароматизатору м'яти, амонію гліціррізінату, карбонату натрію, бікарбонату натрію, гідрогенізованої рослинної олії і стеарату магнію. Патент США № 6344222 містить інформацію про склад жувальної гумки для системного, перорального прийому складової нікотину, що включає а) складову нікотину, б) матрицю гумової основи, яка містить принаймні один гідрофільний полімер і принаймні один гідрофобний полімер, а також в) буферний розчин. US2004151771 містить інформацію про ароматизований льодяник, що складається з матриці етилцелюлози вологої грануляції з уповільненим вивільненням і ароматизатором, що вибирається з ефірних масел, компонентів ефірних масел і їхніх сумішей, в якому, у водному середовищі, матриця поступово вивільняє ароматизатор протягом принаймні 45 хвилин. Нікотин є активним інгредієнтом, що використовується. US2005034738 містить інформацію про замінник жувального тютюну, що складається з матеріалу, подібного до безтютюнового листу, лужного хімікату та сполуки нікотину, що абсорбується перорально. Сполукою нікотину, що використовується, є полакрілекс нікотину. US2005002993 містить інформацію про кондитерський виріб, що постачає принаймні одну фармацевтично активну речовину [таку як речовину-замінник нікотину], який складається із твердої зовнішньої оболонки та ядра, зробленого з основного матеріалу, який є або формує рідку желеподібну речовину в порожнини рота і може доставляти фармацевтично активні речовини до заражених і/або подразнених тканин горла. US2005123502 містить інформацію про пероральну композицію, що містить активний нікотин, компонент полікарбофілу або його сіль і компонент альгінової кислоти або його сіль. US20050053665 містить інформацію про нікотиновмісну фармацевтичну композицію, що містить нікотин і целюлозу незернового походження. Зазначена композиція може бути у вигляді жувальної гумки, аерозолю, щічного пакетику, льодянику або таблетки. US2007269492 містить інформацію про лікарську форму для перорального застосування з плівковою оболонкою для постачання нікотину в будь-якій формі пацієнту шляхом швидкої внутрішньоротової передачі нікотину, що містить щонайменше одне ядро, нікотину в будь-якій формі та/або речовини, що імітує нікотин, принаймні з одним шаром оболонки і, як варіант, принаймні з однією добавкою. US2007269386 містить інформацію про лікарську форму для перорального застосування з буферним розчином, що містить нікотин, яка характеризується тим, що містить буферний розчин, що містить, принаймні, трометамол. Лікарська форма може бути у вигляді аерозолю, капсули, жувальної гумки, жувальної таблетки, пігулки, розчинної таблетки та льодянику. Міжнародна публікація № WO/2009/134947 містить інформацію про пероральну композицію у формі льодянику, що складається з: а) основного гранульованого компоненту, який містить: принаймні одну лужну буферну речовину, принаймні один модифікатор розчинення і принаймні один наповнювач, б) полакрілекс нікотину і в) принаймні одну лужну буферну речовину. Модифікатор розчинення, що використовується, вибирається з групи, яка складається з ксантанової камеді, гуміарабіку, карбомеру, карбоксиметилцелюлози, карагенану і целюлози. US20100004294 містить інформацію про склад льодянику для досягнення швидкого початку дії нікотину після застосування твердої лікарській форми у порожнині рота пацієнта, включаючи поєднання нікотину та целюлози і одного або більше прийнятних з фармацевтичної точки зору наповнювачів. Недоліки і проблеми, пов'язані з відомими нікотиновмісними композиціями: 2 UA 107103 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 • Продукти, що містять нікотин, у вигляді жувальних гумок пов'язані з такими проблемами, як проблема утилізації, також жування гумки є дуже часто соціально неприйнятним. • Крім того, значна частина нікотину залишається в гумці через недожовування або значно втрачається при ковтанні, що в свою чергу призводить до низької системної біодоступності нікотину (приблизно 30-40 %). • Крім того, жування жувальної гумки призводить до порушення полімерного покриття і веде до надмірного вивільнення нікотину до ротової порожнини, що в свою чергу викликає нудоту, поганий присмак і відчуття печіння. • Нікотиновмісні льодяники також мають такі недоліки, як незручність утримання твердого продукту в ротовій порожнині протягом довгого періоду часу. Ще одним недоліком є те, що льодяники розпадаються на частини, після чого відбувається випадкове проковтування, що в свою чергу призводить до надмірного надходження нікотину до шлунково-кишкового тракту й викликає нудоту і відчуття печіння. У зв'язку з цим бажано розробити прийнятну нікотиновмісну лікарську форму, яка не містить гумки і яка вивільняє нікотин протягом довгого періоду часу в керованому режимі, не викликаючи нудоту, поганого присмаку та відчуття печіння. ЦІЛІ ВИНАХОДУ Деякі цілі цього розкриття інформації, що не мають обмежувального характеру, яким задовольняє принаймні один із варіантів, вказаних у цьому документі, є наступні: Ціль цього розкриття інформації полягає в тому, щоб надати лікарську форму, яку можуть використовувати курці в якості заміни сигарет або подібним чином, чи в якості допомоги у відмові від куріння або як замінник нікотину у терапії відмови від паління. Ще однією метою цього розкриття інформації є надання лікарської форми, призначеної для того, щоб споживач міг тримати її у роті й смоктати із вивільненням активного інгредієнта до ротової порожнини зручним для споживача способом. Іще однією метою цього розкриття є надання лікарської форми, яка забезпечує максимальне поглинання нікотину у ротовій порожнині. Крім того, ще одна мета цього розкриття інформації полягає в тому, щоб надати лікарську форму, яка не пов'язана з такими симптомами, як нудота, гикавка або відчуття печіння. Ще однією метою цього розкриття інформації є надання лікарської форми, яка вивільняє діючу речовину для подовженого терміну у контрольований спосіб. РЕЗЮМЕ РОЗКРИТТЯ ІНФОРМАЦІЇ Відповідно до цього винаходу пропонується м'яка пастилка, що включає в себе: а. активний нікотин у кількості приблизно від 0,05 % до 1 % від маси пастилки; б. загусник у кількості приблизно від 5 % до 40 % від маси пастилки; в. пластифікатор у кількості приблизно від 30 % до 70 % від маси пастилки; е. підсолоджувач у кількості приблизно від 0,05 % до 10 % від маси пастилки; г. антиадгезив у кількості приблизно від 0,5 % до 30 % від маси пастилки; д. консервант у кількості приблизно від 0,05 % до 2 % від маси пастилки; е. ароматизатор у кількості приблизно від 0,01 % до 5 % від маси пастилки; є. вода у кількості приблизно від 5 % до 20 % від маси пастилки; згадана пастилка може розчинятися в ротовій порожнині приблизно від 5 до 15 хвилин, в залежності від манери смоктання споживача. Як правило, активний нікотин вибирається з групи, що складається з полакрілексу нікотину, екстракту рослинного тютюну, що містить нікотин, похідних нікотину, нікотинової олії, солей нікотину, катіоніту нікотину, нікотиновмісного комплексу, нікотину, зв'язаного з мікрогранулами целюлози або крохмалю, метаболітів нікотину та їхніх сполук. Бажано, щоб активним нікотином є полакрілекс нікотину або рослинний екстракт тютюну, що містить нікотин. Як правило, загусник вибирається з групи, що складається з желатину і карагенану. Найкращим загусником є желатин. Як правило, співвідношення загусника до пластифікатору знаходиться в межах приблизно від 1: 2,7 до 1: 3. Як правило, пластифікатор вибирають з групи, що складається з гліцерину та сорбіту. Найкращим пластифікатором є гліцерин. Як правило, антиадгезив вибирають з групи, що складається з лецитину, масла і крохмалю. Найкращим антиадгезивом є лецитин. Як правило, підсолоджувач є принаймні одним, вибраним із групи, що складається зі стевії, аспартаму, сахарину, сукралози, сахарози, глюкози і лактози. 3 UA 107103 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як правило, консервантом є щонайменш один, вибраний з групи, що складається з метилпарабену, пропілпарабену, метилпарабену натрію і пропілпарабену натрію. Як правило, ароматизатор вибирають з групи, що складається з ментолу, ваніліну, перцевої м'яти, лимону, м'яти, полуниці, банану, ананасу, апельсину та малини. Відповідно до іншого аспекту цього винаходу пропонується також процес приготування м'яких пастилок; зазначений процес включає наступні кроки: а. введення точно зваженої кількості гліцерину і води до реактору з наступним додаванням желатину і лецитину для утворенням першої суміші; б. додавання активного нікотину до суміші і перемішування протягом приблизно від 30 до 45 хвилин при 1500 оборотів на хвилину для утворення другої суміші; в. додавання достатньої кількості цукру, ароматизатора, забарвника та консервантів у другу суміш для отримання маси; г. збір маси у контейнер із подальшим охолодженням і затвердінням; д. передача затверділої маси до плавильного котла для отримання розплавленої маси та е. проведення розплавленої маси через інжектор у попередньо сформовані порожнини з подальшим охолодженням і пакуванням у блістери. ОПИС РОЗКРИТТЯ ІНФОРМАЦІЇ Відповідно до цього винаходу пропонується м'яка пастилка, що включає в себе: а. активний нікотин у кількості приблизно від 0,05 % до 1 % від маси пастилки; б. загусник у кількості приблизно від 5 % до 40 % від маси пастилки; в. пластифікатор у кількості приблизно від 30 % до 70 % від маси пастилки; е. підсолоджувач у кількості приблизно від 0,05 % до 10 % від маси пастилки; г. антиадгезив у кількості приблизно від 0,5 % до 30 % від маси пастилки; д. консервант у кількості приблизно від 0,05 % до 2 % від маси пастилки; е. ароматизатор у кількості приблизно від 0,01 % до 5 % від маси пастилки; є. вода у кількості приблизно від 5 % до 20 % від маси пастилки; згадана пастилка може розчинятися в ротовій порожнині приблизно від 5 до 15 хвилин, в залежності від манери смоктання споживача. Як правило, активний нікотин вибирається з групи, що складається з полакрілексу нікотину, екстракту рослинного тютюну, що містить нікотин, похідних нікотину, нікотинової олії, солей нікотину, катіоніту нікотину, нікотиновмісного комплексу, нікотину, зв'язаного з мікрогранулами целюлози або крохмалю, метаболітів нікотину та їхніх сполук. Відповідно до одного з найкращих варіантів виконання цього винаходу, активним нікотином є полакрілекс нікотину. Відповідно до іншого одного з найкращих варіантів виконання цього винаходу, активним нікотином є рослинний екстракт тютюну, що містить нікотин. Загусник, що використовується для приготування м'якої пастилки відповідно до цього винаходу, вибирається з групи, що складається з желатину і карагенану. Відповідно до найкращого варіанту виконання цього винаходу желатин використовується як загусник оскільки гель, отриманий із желатину, є термозворотним. Через термозворотну властивість, після охолодження розчину желатину в'язкість поступово зростає і переходить із золю в гель. З іншого боку, якщо гель нагрівається, він розчиняється і знову стає розчином. Як правило, пластифікатор вибирають з групи, що складається з гліцерину та сорбіту. Відповідно до найкращого варіанту виконання цього винаходу пластифікатором, що використовується, є гліцерин. Критичним параметром у приготуванні м'яких пастилок відповідно до цього винаходу є співвідношення між загусником і пластифікатором. Встановлено, що коли співвідношення загусника до гліцерину залишається нижче 1: 2,7, суміш, що утворюється, стає твердою і застряє у соплі при передачі її до в порожнини прес-форми для формування пастилок. Також виявилося, що, коли співвідношення загусника до гліцерину залишається вище 1: 3, суміш, що утворюється, стає менш в'язкою і призводить до формування пастилок низької якості. Таким чином, співвідношення загусника до гліцерину для приготування м'яких пастилок, що містять нікотин, підтримується в діапазоні від 1: 2,7 приблизно до 1: 3. Як правило, антиадгезив вибирають з групи, що складається з лецитину, масла і крохмалю. Відповідно до найкращого варіанту виконання цього винаходу антиадгезивом, що використовується при приготуванні м'яких пастилок, що містять нікотин, є лецитин. Лецитин, що використовується при підготовці м'яких пастилок, діє як антиадгезив або змащувальна речовина, що запобігає тертю (або прилипанню.) між стінкою прес-форми і пастилками. Це, в свою чергу, допомагає плавно витягти або видалити пастилки з порожнини прес-форми, а також з кінцевої упаковки. 4 UA 107103 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Підсолоджувач, що використовується при приготуванні пастилок відповідно до цього винаходу, є щонайменш одним, вибраним із групи, що складається зі стевії, аспартаму, сахарину, сукралози, сахарози, глюкози і лактози. Як правило, консервантом є щонайменш один, вибраний з групи, що складається з метилпарабену, пропілпарабену, метилпарабену натрію і пропілпарабену натрію. Ароматизатор, залучений у приготуванні пастилок, що є предметом цього винаходу, вибирається з групи, що складається з ментолу, ваніліну, перцевої м'яти, лимону, м'яти, полуниці, банану, ананасу, апельсину та малини. Відповідно до іншого аспекту цього винаходу пропонується також процес приготування м'яких пастилок; зазначений процес включає наступні кроки: Перший етап представляє собою введення точно зважених гліцерину і води до реактору. Для цього додається точно зважений желатин і лецитин для формування першої суміші. До цієї суміші додається активний нікотин, і отримана суміш перемішується протягом приблизно від 30 до 45 хвилин при 1500 оборотів на хвилину для утворення другої суміші. На наступному етапі додається достатня кількість цукру, ароматизатора, забарвника та консервантів у другу суміш для отримання маси. Отриману масу потім збирають у контейнер із подальшим охолодженням і затвердінням маси. Затверділу масу переносять до плавильного котла для отримання розплавленої маси. Нарешті, розплавлену масу проводять крізь інжектор у попередньо сформовані порожнини з подальшим охолодженням і пакуванням у блістери. Наступні приклади ілюструють винахід, але не призначені для обмеження обсягу цього винаходу. Приклад 1 М'яка пастилка відповідно до цього винаходу була приготована в наступному складі. Кожна таблетка (1500 мг) містить: Нікотин з полакрілексу нікотину (1 мг = 5 мг): 5 мг Желатин (з міцністю драглів за Блумом 250): 299 мг Гліцерин: 971,7 мг Вода: 170 мг Лецитин: 37,3 мг Ароматизатор: 3,8 мг Сукралоза: 1,4 мг Забарвник: 4 мг Метилпарабен: 2,4 мг Пропилпарабен: 1,2 мг Приклад 2 Кожна таблетка (1500 мг) містить: Нікотин з полакрілексу нікотину (1 мг = 5 мг): 5 мг Желатин (з міцністю драглів за Блумом 170): 315 мг Гліцерин: 950 мг Вода: 188 мг Лецитин: 30,3 мг Ароматизатор: 2,8 мг Сукралоза: 2 мг Забарвник: 4 мг Метилпарабен: 2,4 мг Пропилпарабен: 1,2 мг Приклад 3 Кожна таблетка (1500 мг) містить: Нікотин з полакрілексу нікотину (1 мг = 5 мг): 5 мг Желатин (з міцністю драглів за Блумом 100): 343 мг Гліцерин: 970 мг Вода: 150 мг Лецитин: 25,6 мг Метилпарабен: 2,4 мг Пропилпарабен: 1,2 мг М'ята: 1,5 мг Ментол: 1,3 мг Сукралоза: 1,5 мг Забарвник: 4 мг 5 UA 107103 C2 [Полакрілекс нікотину містить 20 % нікотину, 1 мг полакрілексу нікотину = 0,2 мг нікотину] Тестування: А] Всі дані щодо стабільності: I] Температура: 25 °C ± 2 °C, відносна вологість: 60±5 % 5 Таблиця 1 Інтервал часу [місяць] 0 3 6 9 12 18 24 Середня вага (±7,5 %) (в мг) 1509,22 1500,87 1503,42 1500,51 1501,92 1502,51 1506,92 Однорідність ваги) (± 7,5 %) Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Аналіз/ однорідність вмісту [від 90 % до 115 % зазначеного на етикетці] 110,43 % 108,72 % 106,98 % 104,23 % 102,49 % 101,31 % 99,56 % II] Температура: 30 °C ± 2 °C, відносна вологість: 65±5 % Таблиця 2 Інтервал часу [місяць] 0 3 6 9 12 10 Середня вага (±7,5 %) (в мг) 1509,22 1509,55 1501,97 1509,60 1506,87 Однорідність ваги) (± 7,5 %) Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Аналіз/ однорідність вмісту [від 90 % до 115 % зазначеного на етикетці] 110,43 % 107,67 % 105,12 % 103,89 % 100,32 % III] Температура: 40 °C ± 2 °C, відносна вологість: 75±5 % Таблиця 3 Інтервал часу [місяць] 0 3 6 15 Середня вага (±7,5 %) (в мг) 1509,22 1508,34 1505,43 Однорідність ваги) (± 7,5 %) Відповідає Відповідає Відповідає Аналіз/ однорідність вмісту [від 90 % до 115 % зазначеного на етикетці] 110,43 % 106,21 % 103,68 % З наведених даних щодо стабільності було встановлено, що продукт даного винаходу є стабільним. Б] Дослідження розчинності \ [що визначається споживачем]: Кожному з 10 учасників була дана вказівка тримати у роті і смоктати пастилку, що є предметом цього винаходу. Час, необхідний для повного розчинення пастилки в роті, був записаний кожним із учасників. Результати представлені в таблиці 4. 20 6 UA 107103 C2 Таблиця 4 Учасник 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 5 10 15 20 25 30 35 40 Час розчинення [хв.] 8 12 10 5 10 9 15 9 10 13 З результатів (показаних у таблиці 4) було встановлено, що час, необхідний для розчинення пастилки, що є предметом цього винаходу, знаходиться в межах від 5 до 15 хвилин в залежності від індивідуальної швидкості смоктання пастилки. Середній час розчинення виявився 10 хвилин. В] Визначення тяги до нікотину: Тяга до нікотину вважається найбільш стійким і найбільш важким фактором у запобіганні від припинення паління. В кінцевому рахунку, активна участь курця зі своєчасною самооцінкою тяги має надзвичайно важливе значення для ефективності програми відмови від паління. Тяга до нікотину залежить від характеру щоденного стресу, сну і харчування, маси тіла, попередньої інтенсивності паління тощо. Таким чином бажання чи необхідність у пастилок (порівняно із бажанням палити) зазвичай варіюється протягом дня або у різні дні, а також між пацієнтами. Повідомлялося про різні методи оцінки тяги до нікотину, які включають, серед іншого, тест тяги до нікотину, зазначений у Діагностичному і статистичному керівництві з психічних розладів, переглянуте третє видання (DSM-III-R) (див. (1991), J. Am. Мед. Assoc. 266:3133); підшкали тяги за Шиффманом-Ярвіком (див. O'Connell and Martin (1987) J. Consult. Clin. Psychol. 55:367-371 і Steur and Wewers (1989) ONF 16:193-198, які також описують паралельний візуальний аналоговий тест); West et al. (1984) Br. J. Addiction 79:215-219; та Hughes et al. (1984) Psychopharmacology 83:82-87; кожен із цих матеріалів безпосередньо включений до цього документу у формі посилання. Як описано в J. Am. Мед. Assoc.266: 3133 на сторінці 3135, нікотинові абстинентні симптоми, зазначені в DSM-III-R, оцінюються на основі наступних симптомів: тяга до нікотину, дратівливість, розчарування, гнів, неспокій, труднощі з концентрацією уваги та непосидючість. Виразність кожного симптому оцінюється як (0) немає, (1) невелика, (2) м'яка, (3) помірна або (4) важка. Середній сукупний бал абстинентних симптомів розраховується для кожного пацієнта як середнє значення всіх індивідуальних балів симптомів. В контексті цього винаходу, шкала тяги до нікотину, описана у DSM-III-R, була використана для оцінки тяги пацієнтів. Згідно з цією шкалою, пацієнту пропонується оцінити свою тягу до нікотину, а також свій рівень дратівливості, розчарування, гніву, тривоги, труднощів у концентрації уваги та непосидючості. Виразність кожного симптому потім оцінюються за шкалою від 0 до 4, де 0 немає; 1 - невеликий, 2 - м'який, 3 - помірний та 4 - важкий. Середній сукупний бал абстинентних симптомів розраховувався для кожного учасника як середнє значення всіх балів симптомів. В] I: Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування нікотинової м'якої желатинової пастилки, приготованої відповідно до цього винаходу, було проведене у 20 учасників, які були залежні від куріння. Група А: 10 учасників, які отримували нікотинову м'яку желатинову пастилку [пастилку, що містить 2 мг нікотину] і Група Б: 10 учасників, які отримували плацебо. 7 UA 107103 C2 Таблиця 5 Результати абстинентних симптомів в учасників групи А Учасник/доброволець 1 (Вік: 2 (Вік: 3 (Вік: 4 (Вік: 5 (Вік: 6 (Вік: 7 (Вік: 8 (Вік: 9 (Вік: 10 (Вік: Абстинентні 42, 61, 37, 26, 31, 48, 29 23, 43, 52, симптоми Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ж) Ж) Ч) Ч) Жагуче 2 2 0 1 3 2 1 2 1 1 бажання Дратівливість 0 1 2 1 2 1 2 3 2 2 Розчарування 3 2 2 0 1 2 2 4 2 1 Гнів 0 3 1 3 1 2 1 1 2 2 Занепокоєння 1 0 1 2 1 3 0 1 0 2 Труднощі з концентрацією 1 1 0 1 2 0 2 0 1 1 уваги Невгамовність 4 1 3 2 1 2 3 2 3 3 В середньому 1,57 1,43 1,29 1,43 1,57 1,71 1,57 1,86 1,57 1,71 Оцінка абстинентних симптомів групи: 1,57 (Середнє арифметичне середніх оцінок окремих абстинентних симптомів) 5 Таблиця 6 Результати абстинентних симптомів в учасників групи А Абстинентні симптоми Учасник/доброволець 1 (Вік: 2 (Вік: 3 (Вік: 4 (Вік: 5 (Вік: 6 (Вік: 7 (Вік: 8 (Вік: 9 (Вік: 10 (Вік: 25, 39, 57, 24, 64, 28, 34, 42, 36, 29, Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Ч) Ж) Ч) Ч) Ч) Ч) Ж) Ч) Ч) Ч) Жагуче 4 бажання Дратівливість 4 Розчарування 3 Гнів 4 Занепокоєння 3 Труднощі з концентрацією 2 уваги Невгамовність 4 В середньому 3,43 10 15 3 4 4 3 4 4 3 3 4 4 4 3 2 3 3 4 4 4 4 4 3 4 3 4 4 4 4 3 4 3 2 4 3 4 4 3 4 3 4 2 4 4 3 4 3 4 3 4 4 3 4 4 4 4 3 3,29 4 3,57 4 3,86 3 3,57 4 3,71 4 3,43 3 3,57 4 3,43 3 3,57 Оцінка абстинентних симптомів групи: 3,54 (Середнє арифметичне середніх оцінок окремих абстинентних симптомів) Зі спостережень, як показано в таблиці 5 і 6 було встановлено, що в групі плацебо були зафіксовані значно більш важкі абстинентні симптоми, ніж у пацієнтів, що приймали нікотин. В] II: Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування нікотинової м'якої желатинової пастилки, приготованої відповідно до цього винаходу, було проведене у 20 учасників, які були залежні від жування тютюну. Група А: 10 учасників, які отримували нікотинову м'яку желатинову пастилку \[пастилку, що містить 4 мг нікотину] Група Б: 10 учасників, які отримували плацебо 8 UA 107103 C2 Таблиця 7 Результати абстинентних симптомів в учасників групи А Учасник/доброволець 1 (Вік: 2 (Вік: 3 (Вік: 4 (Вік: 5 (Вік: 6 (Вік: 7 (Вік: 8 (Вік: 9 (Вік: 10 (Вік: Абстинентні 57, 29, 31, 22, 41, 62, 45 47, 36, 54, симптоми Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Жагуче 2 0 1 1 0 3 1 2 0 1 бажання Дратівливість 1 2 1 0 3 1 2 0 2 3 Розчарування 1 3 2 3 1 2 3 1 1 2 Гнів 3 1 2 2 1 1 1 2 3 2 Занепокоєння 1 2 1 2 1 0 1 1 1 1 Труднощі з концентрацією 2 1 2 1 3 2 3 2 2 2 уваги Невгамовність 1 3 2 3 2 2 1 2 2 1 В середньому 1,57 1,71 1,57 1,71 1,57 1,57 1,71 1,42 1,57 1,71 Оцінка абстинентних симптомів групи: 1,61 (Середнє арифметичне середніх оцінок окремих абстинентних симптомів) 5 Таблиця 8 Результати абстинентних симптомів в учасників групи А Учасник/доброволець Абстинентні симптоми 10 1 (Вік: 2 (Вік: 3 (Вік: 4 (Вік: 5 (Вік: 6 (Вік: 7 (Вік: 8 (Вік: (Вік: 46, 33, 28, 37, 42, 54, 50, 38, 9 (Вік: 56, 32, Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Стать: Ч) Стать: Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Ч) Жагуче 4 бажання Дратівливість 3 Розчарування 4 Гнів 4 Занепокоєння 2 Труднощі з концентрацією 4 уваги Невгамовність 4 В середньому 3,57 10 15 4 3 4 4 4 4 3 4 4 2 4 3 4 4 4 3 4 4 4 2 4 3 4 4 3 3 2 4 4 3 4 4 2 4 4 4 4 4 3 2 4 4 3 4 3 4 4 3 3 4 4 3 4 4 3 3,43 4 3,71 4 3,57 4 3,57 3 3,43 4 3,57 4 3,71 4 3,57 4 3,71 Оцінка абстинентних симптомів групи: 3,58 (Середнє арифметичне середніх оцінок окремих абстинентних симптомів) Зі спостережень, як показано в таблиці 7 і 8 було встановлено, що в групі плацебо були зафіксовані значно більш важкі абстинентні симптоми, ніж у пацієнтів, що приймали нікотин. Г] Загальне дослідження дотримання режиму прийому і переносимості: Г] I: Незалежне дослідження було проведено для порівняння впливу існуючих нікотинових льодяників і пастилок, що є предметом цього винаходу, за окремими параметрами, пов'язаними із дотриманням режиму прийому і переносимістю. Дослідження було проведено у 10 учасників (залежних від куріння), які були розділені на групи по 5 у кожній. Група I: 5 учасникам були призначені пастилки [пастилки, що містять 2 мг нікотину], які є предметом цього винаходу, в той час як учасникам Групи II давали нікотинові льодяники. 9 UA 107103 C2 Спостереження представлені в таблицях 9 і 10, наведених нижче: Таблиця 9 Група I Учасники Параметр Нудота Головний біль Гикавка Печіння Смакове задоволення Учасник 1 Учасник 2 Учасник 3 Учасник 4 Учасник 5 + +++++ +++ ++++ ++++ ++++ [За шкалою від 1 до 5, +: наявність і -: відсутність] 5 Таблиця 10 Група II Учасники Параметр Нудота Головний біль Гикавка Печіння Смакове задоволення 10 15 20 25 Учасник 1 Учасник 2 Учасник 3 Учасник 4 Учасник 5 ++ ++ +++ ++++ + + ++ + + + + + ++ ++ + +++ ++ + -- - + -- --- У випадку Групи I зі спостережень, наданих у Таблиці 9, було встановлено, що всі учасники повідомили про краще відчуття у роті (смакові якості), через те, що пастилки, що є предметом цього винаходу, на відміну від льодяників, були м'якими і гнучкими, без жодних жорстких країв. Крім того, таблетки були пружними і не викликали місцевого подразнення слизової оболонки порожнини рота. Крім того, ніхто з учасників не повідомив про нудоту, головний біль і відчуття печіння, які дуже часто спостерігаються при прийомі нікотинових льодяників через різке розламування в порожнині рота, що, в свою чергу, викликає різке збільшення рівня нікотину. Щодо інших параметрів, таких як гикавка, тільки один пацієнт повідомив про незначну гикавку. Що стосується Групи II, всі учасники, крім одного, повідомили про дискомфорт через твердість і різкі краї льодяників. Крім того, кожен із учасників також повідомив про відчуття печіння. Про тяжкий та помірній головний біль і нудоту повідомили всі учасники. Крім того, гикавка з середнього ступеня тяжкості була також зафіксована у 3-х учасників. Г] II: Інше незалежне дослідження було проведено для порівняння впливу існуючих нікотинових льодяників і пастилок, що є предметом цього винаходу, за окремими параметрами, пов'язаними із дотриманням режиму прийому і переносимістю. Дослідження було проведено у 10 учасників (залежних від жування тютюну), які були розділені на групи по 5 у кожній. Група I: 5 учасникам були призначені пастилки [пастилки, що містять 4 мг нікотину], які є предметом цього винаходу, в той час Групі II давали нікотинові льодяники. Спостереження представлені в таблицях 11 і 12, наведених нижче: 10 UA 107103 C2 Таблиця 11 Група I Учасники Параметр Нудота Головний біль Гикавка Печіння Смакове задоволення Учасник 1 Учасник 2 Учасник 3 Учасник 4 Учасник 5 + + + +++ ++++ +++ +++++ ++++ [За шкалою від 1 до 5, +: наявність і -: відсутність] Таблиця 12 Група II Учасники Параметр Нудота Головний біль Гикавка Печіння Смакове задоволення Учасник 1 Учасник 2 Учасник 3 Учасник 4 Учасник 5 ++++ +++ +++ ++ ++ ++ + ++ + + + ++ + +++ ++ ++ + +++ ++ + -- - -- --- 5 10 15 20 Що стосується Групи I, зі спостережень, наведених у таблиці 11, було встановлено, що з 5 учасників двоє повідомили про незначну нудоту. Крім того, всі учасники повідомили про краще відчуття в роті (смакові якості). Крім того, ніхто із учасників не повідомив про головний біль і відчуття печіння, в той час як тільки один учасник повідомив про незначну гикавку. Що стосується Групи II, всі учасники повідомили про дискомфорт через твердість і різкі краї льодяників. Крім того кожен із учасників також повідомив про помірну або важку нудоту, відчуття печіння і гикавку. З'ясувалося, що пастилки, що є предметом цього винаходу, мають кращу переносимість (з точки зору симптомів) і сумісність у порівнянні з відомими льодяниками, що є у продажу. Таким чином, продукт цього винаходу забезпечує краще дотримання режиму прийому пацієнтом. E] Дослідження відмови від паління: Дослідження проводилося у 20 учасників, залежних від паління сигарет і/або жування тютюну. Після перших інтерв'ю для збору детальної інформації про пацієнтів, виходячи із середнього числа сигарет, викурених кожним із пацієнтів, було прийнято рішення щодо дози і частоти прийому пастилки. Відповідно, у наступній таблиці наведені групи, на які були розділені всі пацієнти, разом із відповідною дозою і частотою прийому пастилок, які приймались у кожній з груп. Пацієнтам, які мали в анамнезі нав'язливе жування тютюну, надавалися пастилки з високим вмістом нікотину. 25 Таблиця 13 Група 1 Група 2 Група 3 Група 4 Опис Групи Пацієнти, які викурюють у середньому 10 сигарет/день Пацієнти, які викурюють у середньому 20 сигарет/день Пацієнти, які викурюють більше 20 сигарет/день у середньому. Пацієнти із залежністю від жування тютюну 11 Доза 1 мг 2 мг 4 мг 4 мг Частота 10 на день 10 на день 10 на день 10 на день UA 107103 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Майже всі пацієнти мали в анамнезі більше 2-х років залежності від сигарет/ жувального тютюну. У зв'язку з цим, пацієнтів спостерігали протягом 3 місяців. Протягом періоду дослідження було 2 етапи. На першому етапі, випробуваним пропонувалося замінити паління/жування тютюну споживанням пастилок; на другому етапі (тобто як тільки пацієнт переходив на споживання пастилок без необхідності у палінні) пацієнтам пропонувалося поступове зменшення частоти споживання пастилок для досягнення кінцевої мети успішної відмови від паління. Тривалість першого етапу і другого етапу варіювалася у різних пацієнтів в залежності від реакції, виявленої пацієнтом. У цьому контексті йшлося про те, що пацієнт успішно кинув палити, коли він/вона не палили і не споживали нікотину через будь-які інші засоби, які також включають в себе пастилки, що є предметом цього винаходу. Група 1: Усі пацієнти завершили дослідження. Усі пацієнти успішно кинули палити після участі протягом періоду дослідження від 1 тижня до 3 тижнів. У процесі дослідженні початкова частота дозування поступово зменшувалася відповідно до зменшення тяги кожного із пацієнтів. Група 2: Один із пацієнтів різко припинив участь у дослідженні на 4-ий день після початку дослідження. Починаючи безпосередньо з першого тижня періоду дослідження, пацієнтам постійно пропонували замінити паління споживанням пастилок. (Перший етап). Із 4 пацієнтів, що залишилися, 3 успішно кинули палити після участі протягом терміну від 3 до 5 тижнів, в той час як решта продовжувала вживати пастилки без паління (етап 2) до останнього тижня дослідження. Тим не менш, частота споживання пастилок в кінці періоду дослідження була всього 2 пастилки на день. Група 3: Один з п'яти пацієнтів успішно кинув палити в кінці 4-ого тижня дослідження. Ще один кинув палити взагалі, але він продовжував споживання пастилок із частотою 2 пастилки на день до кінця періоду дослідження (етап 2). Іще один пацієнт також кинув палити протягом періоду дослідження, але продовжував споживати пастилки із частотою 8 на добу згідно до повідомлення в останній день періоду дослідження. Із 2 пацієнтів, що залишилися, один пацієнт повідомив, що його частота паління протягом періоду дослідження знизилася до 6 в день, але він все ще продовжував споживати пастилки з частотою 2 пастилки на день (етап 1). Група 4: Один із загалом п'яти пацієнтів успішно кинув палити після 8 тижнів дослідження. На етапі 1 з 5 пацієнтів 2 змогли повністю перейти до етапу 2 (споживання лише пастилок). Частота споживання 2 пацієнтів, які перейшли до етапу 2, становила 10 пастилок (2 мг) на день, як було повідомлено в останній день періоду дослідження. Два пацієнти, які не могли перейти до етапу 2 дослідження, повідомили про зниження частоти жування тютюну до лише 2 разів на день разом із споживанням пастилок із частотою 2 пастилки (2 мг) на день. Незважаючи на значний акцент, що був зроблений у цьому документі на конкретних інгредієнтах найкращої лікарської форми, слід мати на увазі, що багато додаткових інгредієнтів можуть бути додані і багато змін можуть бути внесені до найкращої лікарської форми, не відступаючи від принципів винаходу. Ці та інші зміни в найкращій лікарській формі винаходу будуть очевидні для фахівців у даній області з інформації, розкритої в цьому документі, при цьому необхідно чітко усвідомлювати, що описову інформацію, наведену вище, треба тлумачити лише як ілюстрацію винаходу, а не як обмеження. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 55 60 1. М'яка пастилка, що складається з: • активного нікотину у кількості приблизно від 0,05 % до 1 % від маси пастилки; • загусника в кількості приблизно від 5 % до 40 % від маси пастилки; • пластифікатора в кількості приблизно від 30 % до 70 % від маси пастилки; • підсолоджувача в кількості приблизно від 0,05 % до 10 % від маси пастилки; • антиадгезиву в кількості приблизно від 0,5 % до 30 % від маси пастилки; • консерванту в кількості приблизно від 0,05 % до 2 % від маси пастилки; • ароматизатора в кількості приблизно від 0,01 % до 5 % від маси пастилки; і • води в кількості приблизно від 5 % до 20 % від маси пастилки, • згадана пастилка може розчинятися в ротовій порожнині приблизно від 5 до 15 хвилин, в залежності від манери смоктання споживача. 12 UA 107103 C2 5 10 15 20 25 30 35 2. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що активний нікотин вибирається з групи, що складається з полакрилексу нікотину, екстракту рослинного тютюну, що містить нікотин, похідних нікотину, нікотинової олії, солей нікотину, катіоніту нікотину, нікотиновмісного комплексу, нікотину, зв'язаного з мікрогранулами целюлози або крохмалю, метаболітів нікотину та їхніх сполук. 3. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що активним нікотином є полакрилекс нікотину або рослинний екстракт тютюну, що містить нікотин. 4. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що загусник вибирається з групи, що складається з желатину, карагенану та їхньої суміші. 5. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що загусником є желатин. 6. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що пластифікатор вибирається з групи, що складається з гліцерину, сорбіту та їхньої суміші. 7. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що пластифікатором є гліцерин. 8. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що співвідношення загусника до пластифікатора знаходиться в діапазоні приблизно 1:2,7 до 1:3. 9. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що антиадгезив вибирають з групи, що складається з лецитину, олії та крохмалю. 10. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що антиадгезивом є лецитин. 11. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що підсолоджувач є принаймні одним, вибраним із групи, що складається зі стевії, аспартаму, сахарину, сукралози, сахарози, глюкози і лактози. 12. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що консервантом є щонайменш один, вибраний з групи, що складається з метилпарабену, пропілпарабену, метилпарабену натрію і пропілпарабену натрію. 13. Пастилка за п. 1, яка відрізняється тим, що ароматизатор вибирається з групи, що складається з ментолу, ваніліну, перцевої м'яти, лимону, м'яти, полуниці, банана, ананаса, апельсина та малини. 14. Спосіб отримання м'яких пастилок; зазначений спосіб включає наступні етапи: • введення точно зваженої кількості гліцерину і води до реактора з наступним додаванням желатину і лецитину для утворенням першої суміші; • додавання активного нікотину до суміші і перемішування протягом приблизно від 30 до 45 хвилин при 1500 оборотів на хвилину для утворення другої суміші; • додавання достатньої кількості цукру, ароматизатора, забарвлювача та консервантів у другу суміш для отримання маси; • збір маси в контейнер із подальшим охолодженням і затвердіння; • перенесення затверділої маси до плавильного котла для отримання розплавленої маси; і • проведення розплавленої маси крізь інжектор у попередньо сформовані порожнини з подальшим охолодженням і пакуванням у блістери. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13