Спосіб одержання хінолін-3-карбоксамідів

Реферат: Спосіб одержання сполуки формули (І) R1 OH R3 O N N O R2 (І) шляхом реакції відповідного алкілового естеру та похідного аніліну, в киплячій із зворотним холодильником суміші, що містить аліфатичний розчинник або суміш аліфатичних розчинників з температурою кипіння в інтервалі 68-191 °С; конденсації випарів киплячої із зворотним холодильником суміші; обробки конденсованих випарів агентом для зв'язування спирту або сумішшю агентів для зв'язування спирту та повернення конденсованих випарів до реакційної суміші. UA 108381 C2 (12) UA 108381 C2 UA 108381 C2 5 10 15 20 Галузь винаходу Даний винахід стосується галузі органічного синтезу. Конкретно, він стосується галузі хімічного синтезу деяких похідних N-алкіл-N-феніл-хінолін-3-карбоксамідів. Рівень техніки N-Алкіл-N-феніл-хінолін-3-карбоксаміди являють собою багатообіцяючий клас сполук, оцінених в клінічних випробуваннях проти різноманітних класів захворювань, наприклад, аутоімунних захворювань і раку. N-Алкіл-N-феніл-хінолін-3-карбоксаміди, такі як пахінімод (нижче в даному описі також має назву сполуки A), лахінімод (нижче в даному описі також має назву сполуки B) і тасхінімод (нижче в даному описі також має назву сполуки C), були одержані за способом, який включає дистиляцію летких речовин із суміші, що містить естер, анілін та аліфатичний розчинник, такий як н-гептан або н-октан. Даний спосіб описаний в патенті США 6,875,869. Описаний в рівні техніки протокол синтезу (Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680) для Nалкіл-N-феніл-хінолін-3-карбоксамідів, таких як пахінімод (A), лахінімод (B) і тасхінімод (C) проілюструємо на прикладі синтезу пахінімоду на Схемі 1. Шлях синтезу розпочинається з антранілової кислоти 1, яку перетворюють на ізатоєвий ангідрид 2. Ізатоєвий ангідрид метилюють з одержанням 3, який конденсують з диметилмалонатом з одержанням відповідного метилового естеру 4. Далі метиловий естер конденсують з відповідним похідним аніліну, з одержанням цільової кінцевої сполуки. CO2H NH2 O 1. Ethyl chloroformate 2. Acetyl chloride O 1,4-dioxane N H 1 Dimethylmalonate NaOMe O MeI K2CO3 O O DMF N 2 OH 3 OH O O N-ethylaniline N OMe DMF n-octane N N O 4 25 30 O O A Ethyl chloroformat = Етилхлорформіат Acetyl chloride = Ацетилхлорид 1,4-Dioxane = 1,4-Діоксан DMF = ДМФА Dimethylmalonate = Диметилмалонат N-Ethylaniline = N-Етиланілін n-Octane = н-Октан Схема 1. Шлях синтезу N-алкіл-N-феніл-хінолін-3-карбоксамідів на прикладі синтезу пахінімоду (A) через відповідний метиловий естер 4. 1 UA 108381 C2 5 10 Спосіб виробництва є коротким і не вимагає використання дорогих реагентів. Всі проміжні сполуки стабільні та легко виділяються з високим ступенем чистоти шляхом осадження і фільтрації. Основною домішкою на кінцевій стадії конденсації є залишковий алкіловий естер. Альтернативні способи, такі як опосередковане карбодіімідом сполучення між карбоновою кислотою та аніліном, або конденсація N-алкіл-N-феніл-малонамінової кислоти метилового естеру з ізатоєвим ангідридом (патент США 5,912,349) або є довшими, або дають продукт з нижчим ступенем чистоти. Кінцева стадія конденсації являє собою рівновагу (Схема 2), що схиляється в бік алкілового естеру, і вказаний механізм реакції, що включає кетенову проміжну сполуку 5 (J. Org. Chem. 2006, 71, 1658-1667 та J Phys. Chem. A 2008, 112, 4501-4510). OH O OH O C OMe N O CH3OH 4 15 N O O N-ethylaniline N N O 5 O A N-Ethylaniline = N-Етиланілін Схема 2. Проміжний кетен 5 залучений до рівноваги між 4 та A. 20 25 30 35 Звичайно утворення амідів з естерів та анілінів вимагає дуже високої температури реакції, що також спричиняє інтенсивне утворення побічного продукту. Вищезгадана реакція може бути проведена при помірних значеннях температури завдяки здатності 4 унімолекулярно утворювати кетенову проміжну сполуку 5 замість тетраедричної проміжної сполуки. Спосіб, що описаний, наприклад в патенті США 6,875,869, включає вміщення до реактору відповідного естеру та похідного аніліну в аліфатичному розчиннику, такому як н-гептан або н-октан. Рівновага зсувається в напрямку цільового продукту шляхом дистиляції розчинника та будьякого утвореного спирту. Після завершення реакції суміш охолоджують, і осаджений неочищений продукт виділяють фільтрацією. На відміну від більшості інших реакцій, де естери перетворюються на термодинамічно більш стабільні аміди, дана конкретна реакція потребує дуже ефективного видалення утвореного спирту для одержання високого виходу. Описаний вище спосіб використовували для виробництва пахінімоду, лахінімоду і тасхінімоду у відповідності до вимог НВП (Належної Виробничої Практики). Короткий опис винаходу Як було відзначено вище, в реакції, описаній в Org. Process. Res&Dev. 2007, 11, 674-680 для одержання N-алкіл-N-феніл-хінолін-3-карбоксаміду, головною домішкою у виділеному неочищеному продукті є алкіловий естер, використаний як початковий матеріал на кінцевій стадії конденсації. Така конденсація може бути представлена наступною загальною схемою реакції: R1 OH O R1 O R4 + N 40 (II) H N OH R3 O R3 N R2 O N (I) (III) O R2 + R4OH (IV) В реакції, представленій в даному описі вище, залишковий естер (II) може бути легко видалений з продукту шляхом перекристалізації, якщо присутні невеликі кількості естеру. З іншого боку, винахідниками даного винаходу було виявлено, що якщо більші кількості 2 UA 108381 C2 5 10 15 20 залишкового естеру присутні в неочищеному продукті, однієї тільки перекристалізації може бути недостатньо для одержання чистого продукту. Таким чином, важливо зсунути рівновагу якомога далі в бік продукту, шляхом видалення спирту (IV), який утворюється в реакції як побічний продукт. Як додаткову проблему, винахідниками даного винаходу також було виявлено, що видалення спирту (IV) залежить від масштабу. Таким чином, якщо реакцію конденсації здійснюють в невеликому масштабі (наприклад, менше 20 г), більша частина естеру (II) перетворюється на продукт (I) в межах декількох годин дистиляції. В цьому випадку, осаджений продукт містить тільки низькі та прийнятні кількості естеру у вигляді домішки. Однак, у більшому масштабі, наприклад, в масштабі кілограмів, процес стає менш передбачуваним, і в деяких випадках значні кількості естеру (II) все ще присутні в суміші навіть через 20 год дистиляції. В таких випадках необхідно додавати більшу кількість розчинника і продовжувати дистиляцію до тих пір, поки більша частина естеру (II) не перетвориться на цільовий продукт (I). Спосіб, в ході якого споживаються великі та непередбачувані кількості аліфатичного розчинника з метою досягнення повного перетворення, далекий від оптимального для виробництва лікарського засобу. Таким чином, винахідники даного винаходу вирішили проблему забезпечення покращеного способу одержання сполуки формули (I), як визначено в даному описі, з високим виходом, переважно з урахуванням згаданих вище недоліків. Конкретно, даний спосіб покликаний забезпечити одержання сполуки у відповідності до формули (I) у великому масштабі з високим виходом та високим ступенем чистоти, переважно без необхідності у подовженні тривалості реакції та надлишковому споживанні розчинника та енергії. Відповідно, запропонований спосіб одержання сполуки формули (I) R1 OH R3 O (I) N N 25 30 O R2 де R1 являє собою етил, R2 являє собою етил, та R3 являє собою H; або R1 являє собою хлор, R2 являє собою етил, та R3 являє собою H; або R1 являє собою метокси, R2 являє собою метил, та R3 являє собою трифторметил; шляхом (i) реакції сполуки формули (II) R1 OH O O N 35 R4 (II) O де R1 являє собою етил, хлор або метокси; та R4 являє собою C1-C4 алкіл; із сполукою формули (III) H N R3 (III) R2 40 де R2 являє собою етил, та R3 являє собою H; або R2 являє собою метил, та R3 являє собою трифторметил; У киплячій із зворотним холодильником суміші, що містить аліфатичний розчинник або суміш аліфатичних розчинників, де температура кипіння вказаного аліфатичного розчинника(ів) знаходиться в інтервалі 68-191°C; 3 UA 108381 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ii) конденсації випарів киплячої із зворотним холодильником суміші; (iii) обробки конденсованих випарів агентом, що зв’язує спирт, або сумішшю агентів, що зв’язують спирт; та (iv) повернення конденсованих випарів до реакційної суміші. Винахідники даного винаходу виявили, що за допомогою визначеного в даному описі способу можуть бути одержані вищі значення виходу реакції при меншій тривалості реакції, в порівнянні із способами з рівня техніки. Це, в свою чергу, призводить до зменшення витрат енергії, що, на додаток до зменшення витрат розчинника в ході реакції, є високою мірою переважним з економічної та екологічної точки зору. Крім того, за допомогою способу за даним винаходом може бути одержаний продукт реакції з більшим ступенем чистоти. Великою мірою переважним є те, що продукт реакції з вищим виходом та кращим ступенем чистоти одержують при меншій тривалості реакції і при нижчих витратах розчинника та енергії, ніж у відповідності до способів з рівня техніки, зокрема, при здійсненні реакції у великих масштабах. Іншою перевагою даного винаходу є те, що застосування агента, який зв’язує спирт, дозволяє забезпечити вищу швидкість дистиляції без зменшення об’єму реакційного середовища, що зменшує тривалість реакції, зводить до мінімуму споживання розчинника, шляхом рециклізації розчинника; відсутня потреба у ретельному контролі швидкості дистиляції, та відбувається майже повне перетворення естеру, що дає високий ступінь чистоти виділеного продукту. Короткий опис фігур Фігура 1 представляє модифікований апарат Сокслета, який використовували в експериментах для оцінки зв’язувальних агентів; та Фігура 2 представляє набір обладнання на пілотному заводі для виробництва Пахінімоду. Детальний опис винаходу Агент для зв’язування спирту У способі за даним винаходом дистилят обробляють агентом, що зв’язує спирт, перед рециклізацією до реакційної суміші. Агент для зв’язування спирту може бути вибраний, наприклад, із молекулярних сит, силікагелю та кальцію хлориду дигідрату або суміші будь-яких із вказаних компонентів. Винахідниками даного винаходу були перевірені численні агенти для зв’язування спирту в сполученні з різноманітними розчинниками, і було виявлено, що молекулярні сита є особливо придатними для виробництва сполук формули (I), як визначено в даному описі. Молекулярні сита являють собою кристалічні силікати металу/алюмінію оксиду, що містять тривимірну мережу зв’язків між кремнію діоксидом і тетраедром алюмінію оксиду. Молекулярні сита здатні до абсорбції різноманітних полярних сполук у порожнинах, утворених мережею. Існують різноманітні категорії молекулярних сил, такі як порошкові форми сит 3A, 4A, 5A та 13X, які можуть бути придбані, наприклад, у Sigma-Aldrich Co. В одному з переважних варіантів, агент для зв’язування спирту вибраний з молекулярних сит або являє собою суміш молекулярних сит. Наприклад, агент для зв’язування спирту може бути вибраний із молекулярних сит 3A, 4A, 5A, 13X або може являти собою суміш будь-яких вказаних молекулярних сит. Склад молекулярного сита 3A відповідає приблизно 0,6 K2O : 0,40 Na2O : 1 Al2O3 : 2,0 ± 0,1SiO2 : x H2O. Вказану форму одержують шляхом заміни катіонів калію на іони натрію, властиві структурі 4A, що дає розмір отворів приблизно 3Å. Молекулярне сито 3A відоме в основному для застосування з метою видалення вологи. Склад молекулярного сита 4A відповідає приблизно 1 Na 2O : 1 Al2O3 : 2,0 ± 0,1 SiO2 : x H2O. Молекулярне сито 4A має ефективний розмір отворів приблизно 4 ангстрем (0,4 нм). Вказане сито загалом розглядається як універсальний висушувальний агент в полярних та неполярних середовищах. Склад молекулярного сита 5A відповідає приблизно 0,80 CaO : 0,20 Na2O : 1 Al2O3: 2,0 ± 0,1 SiO2 : x H2O, і розмір отворів становить приблизно 5Å. Склад молекулярного сита 13X відповідає приблизно 1 Na2O : 1 Al2O3 : 2,8 ± 0,2 SiO2 : xH2O. Розмір отворів молекулярного сита 13X становить приблизно 10 Å. Інші молекулярні сита можуть з таким же успіхом бути використані і включають такі молекулярні сита або суміші молекулярних сит, які кваліфікований фахівець в даній галузі буде здатний ідентифікувати шляхом шаблонних експериментів як придатні для застосування в даному винаході. Додатковий опис молекулярних сит можна знайти у книзі Molecular Sieves, R. Szostak, ed. Blackie Academic & Professional (ISBN 0 75140480 2). Придатна кількість агенту для зв’язування спирту, використовувана у способі за винаходом, є такою, щоб співвідношення агенту для зв’язування спирту до естеру (II) становило 4 UA 108381 C2 5 10 15 20 25 щонайменше 1:1. Переважно, агент для зв’язування спирту використовують в надлишку по відношенню до кількості естеру (II), наприклад, при співвідношення агенту для зв’язування спирту до естеру (II) 2:1 або 3:1 або 5:1, або навіть вище. Аліфатичний розчинник Температура кипіння аліфатичного розчинника або суміші аліфатичних розчинників для застосування в способі за винаходом повинна знаходитися в інтервалі 68-191°C, переважно, 80150°C, більш переважно, 95–130°C. Такі розчинники, наприклад, вибрані з C6-C10 розгалужених або лінійних алканів та циклоалканів, наприклад, C7 або C8 розгалужених або лінійних алканів та циклоалканів. Для цілей даного винаходу, C6-C10 розгалужений або лінійний алкан або циклоалкан позначає алкан або циклоалкан, що містить загалом від 6 до 10 атомів. C7 або C8 розгалужений або лінійний алкан позначає алкан, що містить загалом 7 або 8 атомів вуглецю, наприклад, н-гептан, н-октан, 2,2,4-триметилпентан, тощо. Циклоалкан може бути моно- або поліциклічним, наприклад, біциклічним. Крім того, циклоалкан може бути незаміщеним або заміщеним (тобто, розгалуженим), що містить одну або декілька, розгалужених або лінійних, алкільних груп, причому слід розуміти, що загальна кількість атомів вуглецю в кільці та будь-якому алкільному заміснику разом становить від 6 до 10, зокрема, 7 або 8. Прикладом C10 циклоалкану є декалін (тобто, декагідронафталін). Прикладами C7-C8 циклоалканів є метилциклогексан та циклооктан. Інші ізомери алканів та циклоалканів, як буде зрозуміло кваліфікованому читачеві, рівною мірю є придатними, якщо виконуються викладені вище вимоги до температури кипіння. В одному з варіантів аліфатичний розчинник вибраний з н-гептану, н-октану, метилциклогексану, 2,2,4-триметилпентану та циклооктану або сумішей будь-яких із вказаних компонентів. В іншому варіанті розчинник вибраний з н-гептану та н-октану або сумішей будьяких із вказаних компонентів. Сполука формули (II) У сполуці формули (II) R1 OH O O N 30 35 R4 (II) O R4 вибраний з C1-C4 алкілу і може бути розгалуженим або лінійним. В одному з варіантів R4 вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізо-пропілу та н-бутилу. В іншому варіанті R4 являє собою C1-C3 алкіл, тобто, метил, етил, н-пропіл та ізо-пропіл. Ще в одному варіанті, R4 являє собою метил або етил, наприклад, R4 являє собою метил. В реакції конденсації між сполуками (II) та (III), аліфатичний спирт (IV) утворюється як побічний продукт, і такий аліфатичний спирт видаляють з конденсованих випарів, які містять аліфатичний розчинник або суміш аліфатичних розчинників, шляхом обробки конденсованих випарів агентом для зв’язування спирту або сумішшю агентів для зв’язування спирту. Деякі необмежуючі приклади естерів у відповідності до формули (II) являють собою сполуки 6-11, представлені в даному описі нижче. 5 UA 108381 C2 5 При використанні, наприклад, 4 як початкової сполуки (II), утворений спирт (IV) може являти собою метанол, при використанні, наприклад, 10 як початкової сполуки (II), утворений спирт (IV) буде являти собою етанол, тощо. Сполука формули (I) Продукт, одержаний у способі за винаходом, являє собою сполуку формули (I), R1 OH R3 O (I) N N 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O R2 де R1 являє собою етил, R2 являє собою етил, та R3 являє собою H; або R1 являє собою хлор, R2 являє собою етил, та R3 являє собою H; або R1 являє собою метокси, R2 являє собою метил, та R3 являє собою трифторметил. В одному з варіантів винаходу R1 являє собою етил, R2 являє собою етил, та R3 являє собою H, тобто, одержана сполука являє собою пахінімод. В іншому варіанті винаходу R1 являє собою хлор, R2 являє собою етил, та R3 являє собою H, тобто, одержана сполука являє собою лахінімод. Ще в одному варіанті винаходу R1 являє собою метокси, R2 являє собою метил, та R3 являє собою трифторметил, тобто, одержана сполука являє собою тасхінімод. Деякі переважні варіанти В одному з придатних варіантів винаходу, R1 являє собою етил, R2 являє собою етил, R3 являє собою H, R4 являє собою метил або етил; агент для зв’язування спирту являє собою молекулярне сито 3A, 4A, 5A або 13X, або суміш вказаних компонентів; та аліфатичний розчинник(и) являє собою/вибраний з н-гептану та н-октану. В одному з конкретних варіантів винаходу, R1 являє собою етил, R2 являє собою етил, R3 являє собою H, R4 являє собою метил, агент для зв’язування спирту являє собою молекулярне сито 4A, та аліфатичний розчинник(и) являє собою/вибраний з н-гептану та н-октану. В іншому конкретному варіанті, R1 являє собою етил, R2 являє собою етил, R3 являє собою H, R4 являє собою етил, агент для зв’язування спирту являє собою молекулярне сито 5A, та аліфатичний розчинник являє собою н-октан. Ще в одному варіанті R1 являє собою етил, R2 являє собою етил, R3 являє собою H, R4 являє собою етил, агент для зв’язування спирту являє собою молекулярне сито 3A, та аліфатичний розчинник являє собою н-октан. В іншому варіанті R1 являє собою хлор, R2 являє собою етил, R3 являє собою H, R4 являє собою метил, агент для зв’язування спирту являє собою молекулярне сито 3A, 4A, 5A або 13X, та аліфатичний розчинник(и) являє собою/вибраний з н-гептану та н-октану, і, зокрема, являє собою н-гептан. В одному з варіантів R1 являє собою метокси, R2 являє собою метил, R3 являє собою трифторметил, R4 являє собою метил або етил; агент для зв’язування спирту являє собою молекулярне сито 3A, 4A, 5A або 13X або є сумішшю вказаних компонентів; та аліфатичний розчинник являє собою н-октан. В одному з конкретних варіантів R1 являє собою метокси, R2 являє собою метил, R3 являє собою трифторметил, R4 являє собою метил, агент для зв’язування спирту являє собою молекулярне сито 4A, та аліфатичний розчинник являє собою н-октан. Нижче в даному описі винахід буде проілюстрований деякими необмежуючими прикладами та порівняльними прикладами, де алкільні естери формули (II), використані як початковий матеріал, будуть мати назви, вказані вище в даному описі (тобто, сполуки №№ 4 та 6-11). Приклади Початкові експерименти були здійснені в масштабі 5 г з використанням експерименту, показаного на фіг. 1. Спеціальний апарат Сокслета (не є частиною винаходу) був сконструйований для оцінки. Вказаний апарат Сокслета охолоджує дистилят перед проходженням крізь матеріал для зв’язування спирту. В класичному апараті Сокслета температура адсорбційної камери на декілька градусів нижча за температуру кипіння розчинника. Як підтверджують експерименти, молекулярні сита є більш ефективними зв’язувальними агентами при нижчих значеннях температури. При використанні модифікованого апарату Сокслета, до круглодонної колби вміщують 6 UA 108381 C2 5 10 15 20 25 естер, відповідне похідне аніліну та розчинник. Суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником, і конденсат утворюється в двох охолоджуваних рідиною холодильниках. Конденсат пропускають під дією сили тяжіння крізь шар молекулярних сит, і далі повертають до реакційної суміші. Результати підсумовані в табл. 1. Молекулярні сита дають кращі показники при зв’язуванні спирту, наприклад, метанолу, при нижчих значеннях температури (Експерименти 17 і 20). Зв’язування спирту з аліфатичних розчинників відбувається більш ефективно, ніж у випадку, коли розчинник є ароматичним, наприклад, толуол. Такий висновок можна зробити з Експериментів 2 та 9 або Експериментів 17 та 21. Процес відбувається швидше при використанні молекулярних сит, витрачається менша кількість розчинника, процес легше контролювати, і на виході утворюється продукт з більш високим ступенем чистоти, ніж у способі з рівня техніки (Експерименти 17 та 22 або Експерименти 25 та 26, Приклади 1 та 4 в експериментальній частині і патент США 6,875,869). Mетилові естери дають чудовий результат при використанні молекулярних сит типу 3A, 4A, 5A та 13X (Експерименти 1, 2, 4, 17, 18, 25, 27 і 28). Молекулярні сита типу 3A і 5A також були ефективними при використанні етилового естеру (Експерименти 8 та 19). Чудовий результат при конденсації метилового або етилового естеру (Експерименти 1 та 19) в присутності молекулярних сит 3A спостерігається, незважаючи на різницю в молекулярній масі метанолу та етанолу і розміром порожнин 3A в ситах. У відповідності до теорії, критичний діаметр метанолу та етанолу, відповідно, є занадто великим для молекулярних сит 3A. Однак, молекулярні сита 3A не були ефективними при використанні н-пропілового естеру як початкового матеріалу (Експеримент 5). Молекулярні сита 13X були ефективними при використанні н-бутилового ефіру в реакції конденсації (Експеримент 6). Таким чином, було відхилено припущення про найбільш високу ефективність молекулярних сит як матеріалів для зв’язування спирту в порівнянні з іншими дослідженими матеріалами. Серед досліджених матеріалів для зв’язування спирту, кальцію хлорид дигідрат також дає задовільний результат при застосуванні метилового естеру, але він був менш ефективний у випадку використання етилового естеру (Експерименти 3 та 23). Силікагель для хроматографії забезпечував задовільні результати як матеріал для зв’язування спирту, але був менш ефективним, ніж молекулярні сита (Експеримент 15). 30 Таблиця 1 Оцінка зв’язувальних агентів б Алкіловий ефір, що використаний Номер як початковий матеріал 1 6 2 6 3 6 4 6 5 7 6 8 7 9 8 10 9 6 10 6 Умови а Молекулярне сито 3A/нгептан/4 год Гаряче молекулярне сито 4A/нгептан/4 год (класичний апарат Сокслета) Кальцію хлорид дигідрат/нгептан/4 год Молекулярне сито 13X/н-гептан/4 год Молекулярне сито 3A/нгептан/2,5 год Молекулярне сито 13X/ноктан/2,5 год Молекулярне сито 4A/нгептан/2 год Молекулярне сито 5A/н-октан/4 год Молекулярне сито 4A/толуол/4 год NaOH(с)/н-гептан/4 год 7 Залишковий алкіловий Продукт естер в продукті (моль %) в Вихід (%, мас.) B