Спосіб лікування хворих на саркоїдоз легень іі-ііі стадії при наявності протипоказань до терапії глюкокортикостероїдами

Реферат: Спосіб лікування хворих на саркоїдоз легень ІІ-ІІІ стадії при наявності протипоказань до терапії глюкокортикостероїдами, що полягає у призначенні метотрексату перорально дозою 10 мг один раз на тиждень у поєднанні із прийомом фолієвої кислоти дозою 5 мг один раз на тиждень, причому протягом 6 тижнів призначають метотрексат підшкірно дозою 7,5 мг один раз на тиждень з наступним переходом на пероральний прийом препарату до досягнення клінічної картини виліковування. UA 121726 U (12) UA 121726 U UA 121726 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до пульмонології, і може бути використана в клінічній практиці для лікування хворих на саркоїдоз легень II-III стадії при наявності протипоказань до терапії глюкокортикостероїдами згідно з існуючим протоколом надання медичної допомоги. Саркоїдоз - полісистемне захворювання невідомої причини, яке характеризується утворенням в уражених органах епітеліоїдноклітинних гранульом. Саркоїдоз спостерігається в усіх країнах світу, серед представників усіх рас і етнічних груп, у чоловіків і жінок, головним чином, молодого і середнього віку, але може спостерігатися також у дітей і осіб похилого віку. Саркоїдоз здатен уражати усі, без винятку, органи і системи, в зв'язку з чим проблема його діагностики і терапії має мультидисциплінарний характер. Разом із тим, найчастіше вражаються легені і внутрішньогрудні лімфатичні вузли, тому проблемою саркоїдозу традиційно займаються пульмонологи. З 70-х років минулого століття спостерігається неухильне зростання захворюваності на саркоїдоз та смертності хворих [див. Duncan, Μ.Ε., Goldacre M.J. Mortality trends for tuberculosis and sarcoidosis in England //Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2012. Vol. 16 (1). P. 38-42; Unexpectedly high prevalence of sarcoidosis in a representative U.S. Metropolian population /B.S. Erdal et. al. //Respir. Med. 2012. - Vol. 106 (6). - P. 893-899; Sarcoidosis-related mortality in the United States from 1988 to 2007 /J.J. Swigris et. al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. - Vol. 183 (11). - P. 1524-1530.]. За узагальненими статистичними даними розповсюдженість саркоїдозу у світі становить в середньому 20 на 100000 населення (в США і Європі від 10 до 49), в Російській Федерації - 12,6. Найбільша розповсюдженість захворювання зареєстрована у Швеції - 64 на 100000 населення. Встановлений низький рівень захворюваності на саркоїдоз підлітків (0,5 %) та молоді у віці від 18 до 20 років (1,9 %), а також осіб віком 60 років і старших (11,3 %). Серед чоловіків найбільше число випадків саркоїдозу спостерігається у віковому діапазоні від 20 до 39 років, у жінок - від 40 до 59 років. Нині щорічно в Україні реєструється понад 700 нових випадків саркоїдозу, а кількість хворих з активним саркоїдозом перевищує 2500. Приблизно в 5-7 % випадків захворювання набуває безперервно рецидивуючого характеру і завершується розповсюдженим пневмосклерозом. Загальноприйнята до останніх років точка зору на саркоїдоз, як доброякісний гранульоматоз, потребує докорінного перегляду, оскільки таке уявлення умовно можна віднести лише до гострих дебютів захворювання і саркоїдозу І стадії. Приблизно у 60 % хворих захворювання регресує спонтанно, в інших випадках - характеризується хронічним перебігом, іноді проявляється рецидивами, які часто виникають після відміни або зниження дози глюкокортикостероїдів (ГКС) [див. Outcome in sarcoidosis. The relationship of relapse to corticostcroid therapy /J.E. Gottlieb et al. //Chest. 1997. - Vol. 111. - P. 623-631; Neville, E., Walker N., James D.G. Prognostic factors predicting outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients //Quarterly Journal of Medicine. 1983. - Vol. 52. - P. 525-533]. У 10-15 % випадків саркоїдоз має перебіг у вигляді повільно прогресуючого фіброзу легень, майже в 10 % випадків спостерігається формування синдрому "стільникової легені" із розвитком тяжкої легеневої недостатності, яка є основною причиною смерті хворих [див. King, С.S., Kelly W. Treatment of sarcoidosis //Dis. Mon. 2009. - Vol. 55. - P. 704-718; Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей / Под ред. М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. – СПб.: Нордмедиздат, 2005. - 560 с.]. Найбільш часто відсутність позитивної динаміки через 6 місяців лікування і рецидив спостерігається у хворих із III стадією саркоїдозу - 5,0 і 5,6 % відповідно [див. Саркоидоз органов дыхания /Под. ред. В.К. Гаврисюка. - К., 2015. - 192 с.]. Частота випадків фіброзу в легенях у хворих із III стадією складає 30,4 %, тобто майже у кожного третього хворого на саркоїдоз III стадії формується фіброз легень. Таким чином, частота незадовільних результатів лікування у хворих на саркоїдоз III стадії, за нашими даними, в середньому в два рази вище, ніж у хворих на саркоїдоз II стадії, що потребує прийняття адекватних терапевтичних заходів. Однією із найбільш важливих проблем ведення хворих на саркоїдоз легень є недостатня ефективність лікування із високою частотою незадовільних результатів. Останнім часом керівництвом для лікування було Положення ATS, ERS WASOG "Statement on Sarcoidosis", яке було опубліковане понад 15 років назад. В останні роки розроблені принципово нові підходи до лікування хворих із використанням імунодепресантів, інгібіторів цитокінів, які відкривають нові можливості лікування хворих на саркоїдоз, особливо у випадках резистентності до традиційної терапії глюкокортикостероїдами. Засоби для лікування саркоїдозу легень розподіляються на препарати першої і другої лінії. До препаратів першої лінії відносяться глюкокортикостероїди (ГКС) - зокрема системні (метилпреднізолон, преднізолон), інгаляційні (будесонід, флютиказону пропіонат), похідні 4 1 UA 121726 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амінохіноліну (гідроксихлорохін), інгібітори фосфодіестерази-4 (пентоксифілін). Препарати другої лінії представлені імунодепресантами (метотрексат, азатіоприн, лефлуномід), інгібіторами фактора некрозу пухлин-α (TNF-α). Перші повідомлення щодо успішного застосування ГКС у хворих на саркоїдоз опубліковані ще в 1954 році [див. Israel, Η. І., Sones M., Harelt D. Cortizone treatment of sarcoidosis: Experience with Thirty-six cases //J. Amer. Assoc. 1954. - Vol. 156. - P. 461-466]. Системні ГКС і донині залишаються основними препаратами в лікуванні саркоїдозу [див. Pharmacotherapy for pulmonary sarcoidosis: a Deiphy consensus study /A.C. Schutt et al. //Respir. Med. 1984. - Vol. 104. P. 717-723; Baugman, R.P., Drent M. The treatment of Pulmonary Sarcoidosis //Pulmonary sarcoidosis. M.A. Judson Editor. - Humana Pres. - brand of Sringer, 2014. - P. 41-64.], їхня ефективність доведена в декількох рандомізованих дослідженнях [див. The Finish Pulmonary Sarcoidosis Study Group. Early treatment of study II sarcoidosis improves 5-year pulmonary function /A. Pietinalho et al. //Chest. 2002. - Vol. 121. - P. 23-31], результати яких свідчили про позитивну динаміку клінічних і рентгенологічних симптомів саркоїдозу, покращання показників легеневої вентиляції і дифузії під впливом ГКС. При цьому кількість побічних ефектів при застосуванні метилпреднізолону була значно нижчою, ніж при застосуванні інших ГКС. В середньому приблизно 50 % хворих на саркоїдоз (від 30 до 80) приймають лікування з використанням ГКС [див. Presenting characteristics as predictors of duration of treatment of sarcoidosis /R.P. Baugman et al. //QIM. 2006. - Vol. 99. - P. 307-316]. Похідні 4-амінохіноліну застосовуються при лікуванні саркоїдозу з 60-х років минулого століття [див. Chloroquine in the treatment of sarcoidosis. A report from the Reserch Committee of the British Tuberculosis Accotiation /Tubercle. 1964. - Vol. 48. - P. 257-272], але лікування нерідко супроводжується розвитком серйозного побічного ефекту - незворотної ретинопатії. Нині у лікуванні хворих на саркоїдоз застосовується, головним чином, гідроксихлорохін [див.Yam, J.С., Kwok Α.Κ. Ocular toxicity of hydroxychloroquine //Hong Kong Med. J. 2006. - Vol. 12. - P. 294-304], негативний ефект при застосуванні якого є суттєво меншим. У лікуванні хворих на саркоїдоз органів дихання гідроксихлорохін застосовується в комбінації з ГКС при недостатній ефективності лише ГКС-терапії. Інгібітори фосфодіестерази-4 мають здатність подавляти спонтанну та індуковану продукцію альвеолярними макрофагами фактор некрозу пухлин-α (TNF-α) - прозапального цитокіну, який відіграє суттєву роль в патогенезі саркоїдозу [див. Theophylline suppresses the release of tumor necrosis factor-alfa by blood mo, ocites and alveolar macrophages /M. Spatafora et al, //Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7. - P. 223-228; Inhibition of citokine from alveolar macrophages in pulmonary sarcoidosis by pentoxifylline comparison with dexamethasone / Z. Tong et al. // Chest. 2003. - Vol. 124. - P. 1526-1532]. Пентоксифілін є першим представником цієї групи, ефективність якого була вивчена при лікуванні саркоїдозу [див. Pentoxiphylline in treatment of sarcoidosis /P. Zabel et al. // Amer J., Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 1665-1669]. Ефективність його доведена як у вперше виявлених хворих, так і у випадках рефрактерності до ГКС. Результати багатоцентрового дослідження підкреслюють його позитивний клінічний ефект без значного покращання вентиляційної функції легень [див. Steroid effects of pentoxiphylline in pulmonary sarcoidosis / M.K. Parl et al. //Sarcoidosis Xasc. Diffuse Lung Dis. 2006. - Vol. 23. - P. 51-57]. У лікуванні саркоїдозу органів дихання препарат також призначають в комбінації з ГКС при недостатній їх ефективності. Із групи імунодепресантів при саркоїдозі найбільш дослідженим є метотрексат (МТХ) [див. Pharmacotherapy for pulmonary sarcoidosis: a Deiphy consensus study / A.C. Schutt et al. // Respir. Med. 1984. - Vol. 104. - P. 717-723]. Установлено, що приблизно у 66 % хворих, за даними літератури, спостерігається позитивний ефект МТХ після 6 місяців терапії [див. Lover, Ε. Ε., Baugman R. P. Prolonged use of methotrecsate for sarcoidosis // Arch. Intern. Med. 1995. - Vol. 155. - P. 846-851]. Таким чином, існуючі дані дозволяють стверджувати, що основними лікарськими препаратами в терапії саркоїдозу були і залишаються ГКС. У прийнятих нормативних документах (["Statement on Sarcoidosis" 1. - С. 127], наказі МОЗ України № 634 від 08.09.2014 року "Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги "САРКОЇДОЗ" визначені дози ГКС, схеми і тривалість їх застосування. При відсутності резистентності, серйозних побічних ефектів і протипоказань до їх призначення, ефективність лікування (у вигляді регресії захворювання) становить через 3 місяці лікування 43,8 %, стабілізація патологічного процесу 31,2 %, а прогресування 25,0 % [див. Саркоидоз органов дыхания / Под. ред. В.К. Гаврисюка. - К., 2015. 192 с.]. Слід зазначити, що клінічні і функціональні дані не є надійними критеріями оцінки динаміки перебігу захворювання. 2 UA 121726 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На жаль, останніми роками з'являється все більше випадків, коли застосування ГКС є неможливим в силу ряду причин (резистетність, побічні ефекти у вигляді цукрового діабету, гіпертонічної хвороби, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, остеопорозу та наявності у хворого цих захворювань до початку терапії). Це обумовлює зростання частоти призначення при лікуванні саркоїдозу лікарських препаратів другої лінії, зокрема імунодепресантів. Відомості щодо застосування азатіоприну як монотерапії нечисельні, частіше препарат застосовується у поєднанні з ГКС [див. Azathioprine treatment pf chronic pulmonary sarcoidosis /Y. Pacheco et al. //Sarcoidosis. 1985. - Vol. 2. - P. 197; Baugman, R.P. Pulmonary sarcoidosis //Clin. Chest Med. 2004. - Vol. 25. - P. 521-532]. У 2013 опубліковані рекомендації щодо застосування метотрексату перорально у хворих на саркоїдоз [див. Multinational evidence-based World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Dispoders recomensations fjr use of methotrexate in sarcoidosis: integrating systematic literature research and rxiert opinion of sarcoidosis worldwide /J.P. Cremers et al. //Curr. Opin. Pulm. Med. 2013. - Vol. 19. - P. 545-561], в яких викладені основні принципи застосування препарату: 1. Метотрексат при саркоїдозі показаний як препарат терапії другої лінії у випадках резистентності до ГКС, при наявності побічних ефектів ГКС або у поєднанні із ГКС, з метою потенціювання їх ефекту, а також у виняткових випадках як варіант терапії першої лінії у вигляді комбінованої терапії з ГКС або у вигляді монотерапії. 2. Рекомендована початкова доза призначення перорального МТХ 5-15 мг/тиждень. 3. Лікування МТХ бажано доповнювати призначенням фолієвої кислоти дозою 5 мг/тиждень. 4. Перед початком терапії необхідно дослідити рівень вмісту в крові аспартатамінотрансферази (ACT), аланінамінотрансферази (АЛТ), білірубіну, алкалінової фосфатази (АЛФ), креатиніну, провести загальний аналіз крові, при наявності показань серологічне дослідження на ВІЛ, гепатити В і С, тест для виявлення інфекції туберкульозу. 5. Перед призначенням МТХ повинні бути враховані наступні протипоказання: тяжкі захворювання нирок і печінки, пригнічення функції кісткового мозку, гостра або хронічна інфекція. 6. Після початку застосування МТХ або при збільшенні його дози необхідно проводити моніторинг АЛТ, ACT, креатиніну і гемограми - кожні 3-6 тижнів до досягнення стабільної дози і кожні 1-3 міс. надалі на весь час продовження лікування. Після стабілізації процесу інтервал моніторингу може бути розширений до 6 міс. 7. У випадках МТХ-індукованих шлунково-кишкових побічних ефектів слід розглянути можливість розподілу пероральної дози препарату на декілька прийомів в розрахунком, що вся доза препарату буде прийнята протягом 12 годин. У випадках стійкої непереносимости МТХ необхідно розглянути можливість парентерального введення препарату або замінити його на альтернативний імуносупресор. 8. При збільшенні активності АЛТ/АСТ необхідно знизити дозу або відмінити препарат. Після нормалізації рівня ферментів розглянути можливість призначення альтернативного імуносупресора. 9. Враховуючи профіль безпеки МТХ він може були рекомендований для тривалого застосування. 10. До абсолютних протипоказань до застосування МТХ належить вагітність, годування груддю, 3 міс. до планування вагітності не тільки у жінок, але й у чоловіків. Окрім таблетованої форми відомо застосування метатрексату ін'єкційно, зокрема при ревматоїдному артриті у дорослих пацієнтів; поліартриті у пацієнтів з тяжким ювенільним хронічним артритом в активній формі; тяжких генералізованих формах псоріазу і псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів, які не відповідають на звичайну терапію [див. EULAR recommendation for the management of early arthritis: report of taask force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) / B. Combe et al. // Ann. Rheum. Dis. 2007. - Vol. 66.- P. 34-45]. Відомий спосіб лікування хворих на саркоїдоз легень, вибраний за прототип, який полягає у тому, що у випадках коли є протипоказання до проведення терапії кортикостероїдами хворим призначають метотрексат перорально дозою 10 мг один раз на тиждень у поєднанні з призначенням фолієвої кислоти дозою 5 мг/тиждень з метою зменшення побічного впливу метотрексату на функціональний стан печінки [див. Rizzato G., Montemurro L, Colombo P. The late follow-up of chronic sarcoid patients previously treated with corticosteroids //Sarcoidosis. 1998. Vol. 15. - P. 52-58]. Загальна тривалість лікування метотрексатом визначається темпами регресії захворювання і зазвичай триває від 3 до 9 місяців. Перед початком терапії і щомісяця протягом 3 UA 121726 U 5 10 15 20 25 30 35 40 всього терміну лікування проводили загальний аналіз крові, визначали концентрації АЛТ, ACT, загального і прямого білірубін, креатиніну. Результати лікування оцінювали з урахуванням клінічних і функціональних даних, за результатами комп'ютерної томографії, яку проводять перед початком терапії, через 3 (візит 2-V2) і 6 (візит 3-V3) місяців лікувального періоду. Таким чином, нарівні із достатньою ефективністю (78,6 %) пероральний спосіб введення препарату пов'язаний із декількома негативними моментами: - при застосуванні препарату вся доза, при всмоктуванні, зразу потрапляє у печінку, при цьому максимально реалізується гепатотоксичний ефект метотрексату; - при нероральному прийомі частина препарату зразу інактивується у печінці, що знижує його терапевтичну ефективність і потребує призначення більшої дози для досягнення терапевтичного ефекту. В основу корисної моделі поставлена задача розробити спосіб лікування хворих на саркоїдоз легень ІI-III стадії при наявності протипоказань до терапії глюкокортикостероїдами, в якому шляхом застосування ступеневої терапії метотрексатом, а саме парентерального його введення з наступним переходом на пероральний прийом, досягається підвищення ефективності лікування за рахунок збільшення проценту регресії захворювання та вірогідного зменшення прогресування саркоїдозу, а також зменшення гепатотоксичної дії метотрексату. Поставлена задача вирішується тим, що у способі лікування хворих на саркоїдоз легень ІI-III стадії при наявності протипоказань до терапії глюкокортикостероїдами, що полягає у призначенні метотрексату перорально дозою 10 мг один раз на тиждень у поєднанні із прийомом фолієвої кислоти дозою 5 мг один раз на тиждень, згідно з корисною моделлю, протягом 6 тижнів призначають метотрексат підшкірно дозою 7,5 мг один раз на тиждень з наступним переходом на пероральний прийом препарату до досягнення клінічної картини виліковування. Проведеними дослідженнями встановлено, що підвищенню ефективності лікування хворих на саркоїдоз ІI-III стадії може сприяти застосування ступеневої терапії. Ця тактика включає двоетапність призначення метотрексату: перехід з парентерального введення на пероральний прийом у можливо найбільш короткі терміни з урахуванням клінічного стану пацієнта. Підшкірне (ін'єкційне) введення метотрексату є більш ефективним і менш токсичним, оскільки разова доза його у вигляді розчину готового для введення становить 7,5 мг при внутрішньовенному проти 10 мг при пероральному прийомі. Потенційною перевагою ступеневої терапії є також зменшення тривалості перорального прийому метотрексату, що сприяє суттєвому зменшенню гепатотоксичної дії препарату та збільшенню діючої концентрації метотрексату, що зумовлено його підшкірним введенням, за умови збереження високої клінічної ефективності лікування. Це дозволяє покращити ефективність лікування, вірогідно зменшити через 6 місяців лікування кількість побічних реакцій та ускладнень. Важливим моментом під час ступеневої терапії є частота застосування препарату підшкірно (ін'єкційно). З метою визначення найефективнішої кількості введень препарату метотрексат нами були проведені наступні дослідження. Кількість введень на початковому етапі становила 4, 6 або 8. Із 19 обстежених у 6 осіб проведено 4 інфузії, у 6-6 і у 7-8 введень. Після ін'єкційних введень хворі продовжували прийом метотрексату перорально дозою 10 мг один раз на тиждень разом із 5 мг фолієвої кислоти один раз на тиждень, а оцінку ефективності лікування проводили через 3 та 6 місяців прийому препарату. Результати оцінки ефективності різної кількості введень МТХ наведені в таблиці 1. 45 Таблиця 1 Ефективність підшкірного введення метотрексату при застосуванні ступеневої терапії препарату в залежності від кількості введень Результати лікування Регресія Стабілізація Прогресування Парентеральна монотерапія метотрексатом 4 введення 6 введень 8 введень n=6 n=6 n=7 Ρ 1 2 3 72,9±2,0 82,5±1,9 83,1±0,8 1-2,3 < 0,02 21,0±0,9 16,3±1,1 16,0±0,4 1-2,3 < 0,05 5,9±0,1 1,1.±0,2 0,9±0,2 1-2,3 35 (3 пацієнтів), виразкова хвороба шлунка (1 пацієнт). У 3 випадках метотрексат був призначений внаслідок серйозної побічної дії попередньої ГКС-терапії - остеопорозу, що є протипоказанням для подальшого застосування ГКС. Результати терапії метотрексатом хворих з протипоказаннями до ГКС-терапії 18 (n=19) наведені в таблиці 2. 15 Таблиця 2 Результати терапії хворих з протипоказаннями до ГКС-терапії через 3 та 6 місяців від початку застосування метотрексату перорально Результати лікування Клінічне виліковування з нормалізацією даних КТ Регресія Стабілізація Прогресування Всього клініко-рентгенологічно вилікуваних та із вираженою регресією процессу 20 25 30 35 40 V2 (3 м-ць терапії) в порівнянні з VI Абс. % V3 (6 м-ць терапії) в порівнянні з V2 Абс. % 6 31,6 14 4 1 73,7 21,1 5,3 10 1 2 52,6 5,3 10,5 16 84,2 % Метотрексат - це цитостатичний засіб групи антиметаболітів, який має виражену імуносупресивну дію. Серед можливих побічних ефектів, за даними літератури, найбільш часто, спостерігається нудота, блювання, дисфагія, стоматит, фарингіт, лейкопенія і тромбоцитопенія, підвищення рівня білірубіну, активності лужної фосфатази, АлАТ, АсАТ. Для оцінки можливого негативного впливу препарату проводився моніторинг вмісту у крові ферментів аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT), кретиніну, гемограми кожні 3-6 тижнів, а надалі один раз на 1-3 місяці. При відсутності змін у даних показниках інтервал моніторингу може бути розширений до 6 місяців. У випадку підвищення (у 3 рази і більше) активності АЛТ/АСТ і при відсутності інших причин необхідно знизити дозу метотрексату або відмінити препарат. Після нормалізації рівня ферментів з метою продовження лікування слід розглянути питання про призначення іншого, альтернативного, імуносупресанту. Через 6 місяців лікування у 6 пацієнтів (31,6 %) досягнуто клінічне виліковування зі зникненням КТ-ознак двобічної прикореневої і медіастинальної лімфаденопатії, вузликової дисемінації в паренхімі легень. Нормалізація КТ-даних означає зникнення скупчень саркоїдних гранульом у вигляді вузликів, вузлів і консолідацій, однак у більшості хворих гранульоми ще зберігаються в легенях на ультраструктурному рівні, недоступному для візуалізації радіологом. Припинення терапії на цьому етапі часто призводить до рецидивів саркоїдозу. У зв'язку з цим терапія хворих з клінічним виліковуванням була продовжена ще протягом 6 місяців, при цьому доза метотрексату залишалася незмінною (10 мг/тиждень). У 10 пацієнтів (52,6 %) через 6 місяців терапії у порівнянні з попереднім візитом (V2) відзначалися ознаки регресії, лікування цих хворих було продовжено в запропонованому режимі. У таблиці 3 представлені побічні ефекти, що розвинулись на фоні лікування метотрексатом у дозі 10 мг на тиждень у хворих на саркоїдоз органів дихання. 10 UA 121726 U Таблиця 3 Побічні ефекти, що розвинулись на фоні лікування перорального прийому метотрексату дозою 10 мг на тиждень у хворих на саркоїдоз легень II-III стадії Кількість хворих Побічна дія Абс. 3 2 1 1 7 19 Підвищення АЛТ крові Шлунково-кишкові розлади Тромбоцитопенія Метотрексат-індукований пневмоніт Всього випадків побічної дії Всього хворих 5 10 15 20 25 30 % 15,8 10,5 5,3 5,3 36,9 100 Як видно з таблиці 3, побічні ефекти метотрексату дозою 10 мг/тиждепь спостерігалися у 7 з 19 пацієнтів (36,9 %), тобто у цих хворих подальше застосування зазначеної схеми лікування було проблематичним, а у деяких осіб - неможливим. У 2 пацієнтів (10,5 %) на початку лікувального періоду спостерігалися шлунково-кишкові розлади: в одному випадку - нудота, в іншому - діарея в день прийому препарату. Хворим було рекомендовано розподілити дозу препарату на два прийоми - по 5 мг 2 рази на тиждень, в результаті чого зазначені шлунковокишкові порушення не повторювалися. У 3 пацієнтів (15,8 %) спостерігалося підвищення рівня АЛТ в крові, з них тільки в одному випадку (5,3 %) підвищення АЛТ було значним, більш ніж в 4 рази перевищувало норму. Це стало причиною тимчасової відміни метотрексату, лікування в половинній дозі (5 мг/тиждень) було продовжено після нормалізації величини АЛТ. У 2 випадках (10,5 %) рівень АЛТ незначно перевищував межу норми, в зв'язку з чим лікування було продовжено в колишньому режимі. Зазначена побічна дія метотрексату розвивалася у всіх випадках в проміжку від 3 до 6 міс. лікувального періоду. У одного хворого (5,3 %) через 6 і 12 9 міс., відповідно, спостерігалася незначна тромбоцитопенія (162×10 /л). У однієї пацієнтки (5,3 %) розвинувся метотрексат-індукований пневмоніт. Аналіз ефективності лікування хворих на саркоїдоз легень II-III стадії через 3 та 6 місяців із застосуванням ступеневої терапії препаратом метотрексат наведений в таблиці 4. Загальна чисельність обстежених хворих в кожній із груп становила 19 осіб. Обстежені особи за прототипом (перша група, n=19) та способом, що заявляється (друга група, n=19), вірогідно не відрізнялися за статтю (чоловіків у першій групі було 53 %, у другій -56 %, серед 19 обстежених 1-ї групи II стадія саркоїдозу діагностована у 64 %, III - у 36 % хворих, у 2-й групі відповідно у 63 % та 37 %. Середній вік пацієнтів у першій групі склав (28±2,3) роки, а у 2-й - (30±1,9). Групу осіб, пролікованих за способом, що заявляється (19 осіб), склали 2 хворих із прогресуванням саркоїдозу через 6 місяців застосування метотрексату перорально дозою 10 мг/тиждень, 7 осіб із побічними ефектами на фоні лікування метотрексатом перорально, а також 10 пацієнтів, яким метотрексат був призначений на першому етапі лікування, враховуючи наявність протипоказань до призначення ГКС-терапії (цукровий діабет – 2, виразкова хвороба - 3, гепатити А і С – 4, гіпертонічна хвороба - 1). Результати лікування хворих на саркоїдоз легень ІІ-Ш стадії із протипоказаннями до терапії глюкокортикостероїдами за прототипом та способом, що заявляється, через 3 та 6 місяців лікування (%) наведені в таблиці 4. 11 UA 121726 U Таблиця 4 Результати лікування хворих на саркоїдоз легень II-III стадії із протипоказаннями до терапії глюкокортикостероїдами за прототипом та способом, що заявляється, через 3 та 6 місяців лікування (%) 3 місяці терапії 6 місяців терапії За способом, За способом, За способомЗа способомщо що Результати лікування прототипом, прототипом, заявляється заявляється n=19 n=19 n=19 n=19 1 2 3 4 Клінічне виліковування з 31,6 78,9 нормалізацією даних КТ Регресія 15 20 52,6 15,8 21,1 10,5 5,3 5,3 Прогресування Всього із відсутністю терапевтичного ефекту Небажані результати, ускладнення Всього клінікорентгенологічно вилікуваних та із вираженою регресією процессу 10 89,5 Стабілізація 5 73,7 5,3 10,5 26,4 10,5 15,8 5,3 10,5 73,7 10,5 89,5 84,2 Ρ 1-3