Спосіб ретроспективного визначення малої дози опромінення пацієнта

МПК: А61В 10/00 СПОСІБ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ВИЗНАЧЕННЯ МАЛОЇ ДОЗИ ОПРОМІНЕННЯ ПАЦІЄНТА ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД. Винахід належить до радіаційної медицини, зокрема, до комплексних способів діагностики. Він може бути використаний для визначення малих доз опромінення учасників ліквідації (ліквідаторів) наслідків Чорнобильської катастрофи, які під час гама-впливу були визнані здоровими (не переопромінились в уражаючих дозах). ВАЖЛИВІСТЬ ПРОБЛЕМИ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ВИЗНАЧЕННЯ ДОЗ ОПРОМІНЕННЯ. До останнього часу не існувало простого ефективного способу ретроспективної оцінки доз опромінення в учасників ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Аналог 1. Відомий спосіб ретроспективного визначення малої дози опромінення пацієнта-ліквідатора, який включає перелік епізодів радіаційного маршруту як послідовності подій, зв'язаних з перебуванням суб'єкта в полі опромінення, і пошук величини дози опромінення у вигляді суми доз, одержаних ліквідатором при виконанні робіт на різних об'єктах /Ретроспективная дозиметрия участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. -Киев: СЕДА-СТИЛЬ, 1996.- С. 148/. Недолік відомого способу: неможливо відновити обставини усіх подій маршрутів (там же, с 148). Крім того, в переважної більшості військових ліквідаторів дані про параметри радіаційної обстановки на маршрутах відсутні. Тобто, неможливо взагалі цим методом ретроспективно визначити малі дози опромінення військових ліквідаторів. Аналог 2. Відомий також спосіб ретроспективного визначення індивідуальної дози опромінення шляхом термолюмінісцентної дозиметрії (ТЛД), який включає визначення поглиненої індивідуальної дози гама опромінення по термолюмінісценції цегли, з якої побудовані будинки на місцевості, що радіоактивно забруднена /Виденский В.Г., Потетня В.И. Индивидуальный дозиметрический контроль населения, подвергшегося радиоактивному облучению в результате аварии на Чернобыльской АЭС// Атомная энергия. - Т. 83. Вып. 1. - 1997. -№ 7.- С. 39-43/. Однак цей спосіб не дозволяє чітко визначити не тільки малі, але й великі дози гама-впливу через природні зміни стану будинків протягом ретроспективного періоду. Прототип. Відомий також спосіб ретроспективного визначення індивідуальної дози гама-опромінення за результатами спектрометрії емалі зубів з використанням електронного парамагнітного резонансу (ЕПР). Цей спосіб заключається в тому, що спочатку видаляють зуб, відділяють емаль шляхом механічного видалення дентину за допомогою стоматологічних інструментів, подрібнюють шматочки емалі в агатовій ступці до розміру зерна, обробляють в ультразвуковій лужній ванні протягом 10 годин, видаляють домішки під мікроскопом, потім отримують форму (асиметричну) фонової спектральної лінії, п'ятикратно доопромінюють емаль до отримання лозової залежності сигналу ЕПР, віднімають фоновий спектр і експериментально визначений спектр опромінення емалі, а результат віднімання визначають як індивідуальну дозу сумарно поглиненого зовнішнього гама-впливу /А.А.Бугай, В.Г.Барьяхтар и др. Применение ЭПРдозиметрии по эмали зубов к изучению последствий Чернобыльской катастрофы: индивидуальная ретроспективная дозиметрия ликвидаторов и диких животных// Материалы международной конференции, 18-20 марта 1996 г. в г. Минске "The radiological consequences of the Chernobyl accident". Минск, 1996/. Цей спосіб взятий нами за прототип, так як він найбільш близький до запропонованого технічного рішення за досягненим результатом: на думку представників лабораторій Німеччини, США, України, Росії, Білорусії, в перспективі рівень визначення малих доз за способом-прототипом може бути знижений до 10 сГр, а зараз він складає 25±10 сГр /International intercomparison of dose measurements using EPRspectrometry of tooth enamel: Доповідь, повідомлена на Міжнародній конференції 18-20 березня 1996 р. "The radioloqical consequences of the Chernobyl accident"/. Недоліком способу-прототипу є недостатня точність, оскільки він не дозволяє (навіть у перспективі) визначати індивідуальні дози гамаопромінення на рівні 5 сГр і менше. Крім того, спосіб-прототип методично є дуже складним. Пошук можливості виключення недоліків існуючого рівня техніки. Оскільки на існуючому рівні техніки дозу 5 сГр і менше ретроспективно не визначають зовсім, то зроблена спроба провести дослід з метою пошуку відповіді на запитання: "Чи можна і як використати вже зареєстровані дози опромінення індивідуальними дозиметрами одних ліквідаторів для реконструкції доз у інших ліквідаторів, дози у яких не визначені?". Наші досліди дозволили відповісти на першу частину запитання таким чином. Можна використовувати зареєстровані дози опромінення одних осіб для ретроспективного визначення їх в якості індивідуальної дози інших осіб, але тільки потім (як другий ступінь), бо спочатку потрібно довести право на перенесення зареєстрованої дози на інших, як індивідуальної дози людини, яка не має зареєстрованої дози. На запитання про те, як довести право на перенесення дози, можна було б відповісти, якщо б на першій сходинці двохступінчастої оцінки дози пощастило б знайти деякий спеціальний показник, на основі якого можна було б: 1) встановити ідентичність того, що малими дозами опромінені і ті, у кого дози зареєстровані, і та людина, якій ми хочемо реконструювати дозу опромінення; 2) коли ліквідатор має опромінення не малою, а великою дозою, можна було б попередити випадки визначення індивідуальної дози як малої. ЗАДАЧА. В основу винаходу в способі кількісного ретроспективного визначення малої дози опромінення пацієнта-ліквідатора поставлена задача шляхом виконання двохступінчастої процедури визначення дози забезпечити підвищення точності способу в діапазоні малих рівнів опромінення ліквідаторів, що не мали зареєстрованих доз гама-впливу. Пошук шляхів вирішення завдання. Двохступінчасту процедуру визначення дози потрібно було б реалізувати таким чином: на першому ступені - шляхом визначення оцінки діапазону дози опромінення у пацієнта-ліквідатора за допомогою зареєстрованого факту опромінення та біологічного індикатора опромінення; на другому ступені - шляхом перенесення на пацієнта величини зареєстрованої дози модельної групи ліквідаторів, які брали участь у ліквідації наслідків аварії в цій же місцевості в цей же час, і у яких також встановлюють, як і у пацієнта, діапазон опромінення малої дози гама-впливу. При вирішенні поставленого завдання (в процесі пошуку біологічного індикатора) були виявлені такі обставини: 1) в межах діапазону малих доз немає чіткої залежності кількості лейкоцитів від величини дози; 2) кількість лейкоцитів протягом життя після опромінення в малих дозах не змінюється. З приводу показника кількості лейкоцитів: було встановлено, що в радіаційній медицині дослідження лейкоцитів мають вагу для репутації вченого, якщо досліджені показники виявляють чіткий взаємозв'язок з тяжкістю стану хворого, або лінійну залежність від дози опромінення. В діапазоні малих доз опромінення лінійної або іншої чітко вираженої залежності "доза - ефект*' для кількості лейкоцитів не встановлено. Більше того, з часом незадоволення дослідників відсутністю залежності кількості лейкоцитів від дози опромінення перейшла у відмову від використання кількості лейкоцитів як біологічного індикатора в діапазоні малих доз опромінення. Вміст лейкоцитів у крові здорових осіб (до речі, усі ліквідатори відбираються ретельно за показником норм здоров'я) і опромінених малими дозами не виходять за межі 4x109 - 8,8x109/ л. Але ми звернули увагу на те, що відсутність взаємозв'язку "доза-кількість лейкоцитів" у діапазоні малих доз опромінення можна використати в якості біологічного індикатора впливу на людину радіації у діапазоні малих доз, на відміну від впливу великих доз. Ми придали цьому значення для забезпечення прохідного контролю наявності великих чи відсутності малих доз гама-впливу на етапі відбору ліквідаторів з невідомими дозами. Нами було також проведено спеціальне дослідження, яке дозволило встановити, що виміряний безпосередньо в період опромінення вміст лейкоцитів у крові ліквідаторів, які зазнали впливу малих доз опромінення, практично не відрізняються від кількості лейкоцитів, зареєстрованої в тих самих людей у віддалений після опромінення період. СУТЬ ВИНАХОДУ: поставлене завдання в розробці способу ретроспективного визначення малої дози опромінення пацієнта-ліквідатора (нагадаємо, що ліквідатор - це здорова на час опромінення людина) з використанням дослідження його біологічної речовини вирішено тим, що: спочатку - у пацієнта, в якого зареєстрований лише факт опромінення, а також у однорідної з пацієнтом вибірки осіб, які мають кількісно зареєстровану дозу опромінення, досліджують кров на лейкоцити; потім по референтній групі осіб з цієї вибірки - якщо вміст лейкоцитів у кожного в групі, як і у пацієнта, складає одне Із значень від 4x10 до8,8х109 6 лейкоцитів на один літр крові - розраховують середньогрупову кількість зареєстрованих доз гамавпливу; нарешті - цю середньогрупову дозу гама-впливу визначають пацієнту я к його фактичну кількісну дозу опромінення. Технічний результат. Безпосередній технічний результат від застосування винаходу досягається здійсненням прохідного контролю факту впливу малої, а не великої дози опромінення, як на ліквідаторів референтної групи, так і на пацієнта-ліквідатора з незареєстрованою дозою. Завдяки здійсненню прохідного контролю вказаного факту за показником лейкоцитів можна отримати відповіді на такі запитання: 1. Чи якісно проведений відбір референтної групи? 2. Чи дійсно індивідуальні дозиметри реагують на гама, а не на надпотужне бета-опромінення? 3. Чи дійсно дозиметри ліквідаторів референтної групи реєструють малі дози гама-впливу? 4. Чи дійсно пацієнт отримав саме малу дозу опромінення? У більш загальному вигляді можна охарактеризувати безпосередній ефект таким чином: прохідний контроль факту опромінення малими дозами дозволяє з найбільшою вірогідністю визначити розмір малої дози опромінення пацієнта-ліквідатора як усереднений розмір малих доз, зареєстрованих індивідуальними дозиметрами у ліквідаторів референтної групи, що перебували в той же період часу і в тій же місцевості, що і пацієнтліквідатор. Слід відмітити, що при здійсненні запропонованого способу виключається помилка у випадку, коли пацієнт був опромінений також і великою дозою, а не тільки малою. МАТЕРІАЛИ, ЯКІ ПОЯСНЮЮТЬ ВИНАХІД. Винахід пояснюється прикладом ретроспективного визначення малої дози гама-опромінення і таблицями, де: в таблиці №1 відображений факт наявності діапазонів коливання кількості лейкоцитів у нормі (до опромінення) і під час опромінення (на 8-9 добу) в залежності від дози гама-впливу; в таблиці № 2 відображений той факт опромінення, що кількість лейкоцитів у опромінених малою дозою залишається практично незмінною (як при вимірюванні її під час опромінення на 8-9 добу, так і у віддалений період), що підтверджує можливість використання цього показника для визначення діапазону опромінення пацієнта; в таблиці № 3 відображені дози (усереднені по другій групі, п = 10), які були зареєстровані під час опромінення у десятьох пацієнтів-ліквідаторів штатними дозиметрами, та дози, які були ретроспективно визначені запропонованим способом під час планового обстеження цих же десятьох пацієнтів. Дані таблиці № 3 підтверджують правильність ретроспективного визначення малої дози опромінення. Винахід пояснюється також діаграмами, де на фіг. 1 приведена багаторічна динаміка доз гама-опромінення 20000 ліквідаторів з початку Чорнобильської аварії (з 1986 p.), а на фіг.2 - дані доз гама-опромінення відібраної групи ліквідаторів (однорідної з пацієнтом-ліквідатором Ів-ко) за період перебування групи в тій же місцевості, що й пацієнт. На обох діаграмах по горизонтальній осі відкладений час, по вертикальній - величина дози гама-опромінення в сантигреях (сГр). Товста лінія - це середньогрупове значення гама-опромінення. В кожній окремій точці на осі часу відкладена сумарна доза опромінення за три місяці перебування ліквідаторів у зоні (три місяці - типовий термін перебування ліквідаторів у зоні ЧАЕС). ВІДОМОСТІ, ЯКІ ПІДТВЕРДЖУЮТЬ ВИНАХОДУ МОЖЛИВІСТЬ ЗДІЙСНЕННЯ 8 Приклад здійснення винаходу. Лікв ідатор Ів-ко, 35 років. Працював на четвертому блоці Чорнобильської АЕС з 14.07.88 до 14.10.88, де займався дезактивацією території та приміщень. Запрошений у центральний військовий госпіталь як пацієнт для проходження планового обстеження та реабілітації. Даних про зареєстровану дозу опромінення пацієнта немає. У Ів-ко дослідили вміст лейкоцитів у крові відомим способом /Справочник по клиническим лабораторним методам исследования // Под ред. проф. Е.А. Кост.- М.: Медицина, 1975. - С. 33 - 36/. Кількість лейкоцитів 5x10 / л , що вказує на факт опромінення малою дозою гама - впливу (див. таблицю 1). У запрошених до госпіталю для проходження планового обстеження та реабілітації ліквідаторів також взяли кров на обстеження кількості лейкоцитів, за якою здійснили відбір у референтну групу. До неї було відібрано ліквідаторів віком 30-45 років, чоловічої статі, без істотних порушень у стані здоров'я (при приблизно однаковому рівні хромосомних та інших показників). Всі ліквідатори референтної групи мали зареєстровані дози гамаопромінення в той же час і в одній і тій же зоні з пацієнтом-ліквідатором Івко (в період з 14.07.88 по 14.10.88 в зоні четвертого блоку ЧАЕС), тобто дози були зареєстровані у них в тих же умовах, у яких працював Ів-ко, який не мав зареєстрованої дози. Далі усереднили дані доз опромінення за період з 14.07.88 по 14.10.88 по відібраній групі ліквідаторів. Усереднена доза склала 4 сГр. Це можна побачити на діаграмі (фіг.2). Розмір індивідуальної дози опромінення визначили пацієнту-ліквідатору Ів-ко 4 сГр, тобто дозу пацієнту Ів-ко визначили як усереднене значення гама-опромінення референтної групи. Таким чином, наведені відомості підтверджують можливість здійснення запропонованого технічного рішення поставленого завдання. Матеріали, які підтверджують відповідність технічного рішення, яке заявляється, вимогам до винаходу. Запропонований спосіб є НОВИМ, оскільки він не є частиною рівня техніки. Це підтверджується: а) безпосереднє (згідно з результатами непатентного і патентного пошуку); б) посереднє (тим, що цей спосіб грунтується на відкритих автором ще не опублікованих раніше невідомих фактах - факті зв'язку "діапазон кількості лейкоцитів периферійної крові - діапазон опромінення малою, а не великою дозою гама-впливу", і факті незмінюваності кількості лейкоцитів крові протягом багатьох років після опромінення при умові, якщо мало місце опромінення малою дозою гама-впливу). Запропонований спосіб має ВИНАХІДНИЦЬКИЙ РІВЕНЬ, тому що він для спеціаліста явно не випливає з рівня техніки. Це підтверджується такими даними. По-перше, неочевидність винаходу підтверджується давністю існування ретроспективного визначення малої дози гама-впливу (завдання виникло не менш як 10 років у зв'язку з Чорнобильською аварією 1986 року). По-друге, неочевидність винаходу підтверджується неспроможністю, грунтуючись на існуючих підходах, ретроспективно визначати дози опромінення 5 сГр і нижче, тобто, хоча й давно намагались вирішити цю задачу, але її рішення не було відомо до подання цієї заявки на винахід /Сушкевич Г.Н. Медицинский мониторинг ликвидаторов и изучение радиационных рисков в международной программе Всемирной организации здравоохранения по уменьшению медицинских последствий Чернобыльской аварии // Материалы 2— Международной конференции "Отдаленные медицинские последствия Чернобыльской катастрофы", 1-6 июня 1998, Киев: Чернобыль-интеринформ, 1998.-С. 138/. 10 У цьому пункті треба відмітити одну з найважливіших причин, яка містить відповідь на запитання: "Чому поставлене завдання раніше не було вирішене?" На нашу думку, справа пов'язана з надмірною увагою до досліджень емалі зубів (як можна уявити з роботи дослідників Клещенко Є.Д., Кушнірьової К.К.). Чому? В умовах, коли більше вивчений механізм формування доз опромінення військових ліквідаторів, можна стверджувати, що можливості методу визначення дози по ЕПР емалі були переоцінені. І хоча вже є дані про переоцінку шляху ЕПР-дослідження, але вони з'явились зовсім недавно, у 1997 році, і їх значення наукова спільнота ще не мала можливості усвідомити, бо пройшло мало часу з моменту публікації даних Клещенко, Кушнірьової /Клещенко Е.Д., Кушнирева К.К. Погрешность определения поглощенной дозы по сигналу ЭПР эмали зубов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 1997. - № 1. - С. 51-55/. Автори підкреслили важливість фактору, який (в складі похибки ±10 сГр) принципово обмежує верхню оцінку дози при вимірюванні її на грунті сигналу ЕПР. Автори дають назву цьому фактору. Це -варіабельність певного сигналу ЕПР зубної емалі, яка залежить від особливостей зразка, тобто зуба. Значення варіабельності дорівнює 6 сГр. Оскільки немає єдиних уявлень щодо реальної наявності та причини тупику, по Інерції й досі спроби вирішення завдання цим і іншими шляхами продовжуються *. По-третє, неочевидність помилковістю уявлень про винаходу неспроможність підтверджується використання також показника Відсу тність є диних у явлень про пр ичини перео цінки мето ду ЕПР-спектрометр ії у вим ірюванні індивідуально ї дози можна пояснити витягом з літер атури , де ця відсу тність має назву "розб іжності (розходження)" в оцінці чу тливості мето ду ЕПР емалі зубів при визначенні дози опромінення. ''Ро збіжності" пов'язують: а) з різним рівнем експериментальної техніки; б) з дуже тонкими особливостями комп'ютерного аналізу спектру ЕПР; в) з "ноу-хау" в підготовці зразків емалі зубів до дослідження. [ Дивись: Н.П. Баран, В.Ю. Барчук та їн. "ДАН України'1 . - 1993. - № 7. ] Але, як ми вже до водили, причина цих "розбіжностей" вже з'ясо вана: це варіабельність нативних якостей зразків емалі зубів (Е.Д. Клещенко, К.К.Кушнирева, 1997). и лейкоцитів для визначення дози опромінення ; помилковість цих уявлень базується на спробах вирішити задачу "в лоб", через пошук лінійної залежності "доза опромінення - кількість лейкоцитів крові"; але автор знайшов можливість використання показника кількості лейкоцитів не "в лоб", а "в обхід" (тобто автор використав відсутність такої лінійної залежності в якості нового, неочевидного показника діапазону малих доз опромінення). Запропоноване технічне рішення є ПРОМИСЛОВО ПРИДАТНИМ, оскільки воно може бути реалізованим з допомогою дозиметрів, які випускаються промислово, та пристроїв для виміру вмісту лейкоцитів, і воно може бути використаним у галузі охорони здоров'я та інших галузях народного господарства. Промислова придатність винаходу підтверджується наявністю ефекту, отриманого за допомогою пристроїв, які випускаються промислово. Цей ефект має прояв на рівні відсутності розбіжностей між результатами прямих вимірювань і посереднього визначення доз гама-впливу з допомогою ** Дивись: Шандер Ж., Пелерин П. пишуть: "При облучении в дозах меньше 25 бэр (25 сГр - прим Ю Скалецъкого) нево змож но обнаружи ть каки е-либо существенные о ткло нения в гемогр а ммах " (Ру ко во дство по радиацио нной гемато ло гии. - М ., Медицина, 1974.-С.25); А.К. Гуськова та ін. пишу ть про те ж: "При анализе гематологических данных в зависимости о т суммарных дозовых нагрузок (от 5-20 до 130 бэр за все время работы) также не было отмечено достоверных различий с контролем и между подгруппами ни по одному из показателей" (Итоги клинико-физиологических наблюдений за лицами, подвергающимися профессиональному облучению // Медицинская радио логия.- 1975.-№ 9. Т. XX); Ушаков И.Б., Солдатов С.К. приєднуються до вищевикладено ї думки: "Слевует подчеркнуть, что колебания основных гематологических показа телей (дозы о т 1 до 50 бэр) происходили в пред елах среднестатистической нормы, что не было случайным, а отражало процесс адаптационной перестройки в организме" (Анализ состояния здоровых вер то летчиков, участво вавших в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской А ЕС // Военно-медицинский журнал - 1993. №4). 12 показника кількості лейкоцитів периферичної крові, що підтверджується даними табл. 3. З таблиці 3 видно, що результати визначення дози опромінення обома способами (прямим і посереднім) збігаються, бо різниця між ними недостовірна (р600