Піролкарбоксаміди як ліганди рецепторів гамк головного мозку

1 Сполука формули або її фармацевтично прийнятні солі, де п -1 або 2, R3, Rs та F 6 - незалежно один від одного водень ? або алкіл, Ra - водень, алкіл або Сз-Суциклоалкіл, Rb - водень, алкіл або ацил, Y - водень або галоїд, і є - ціле число від 1 до З 2 Сполука за п 1, яка являє собою N-[3(метиламшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 3 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(амшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7-тетрапдро-1Ншдол-3-карбоксамід 4 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(метиламшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 5 Сполука за п 1, яка являє собою ІЧ-[2-фтор-4(метиламшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 6 Сполука за п 1, яка являє собою N-{4-[Nацетил-(метиламшометил)феніл]}-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 7 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(етиламшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7-тетрапдро1 Н-індол-3-карбоксамід 8 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(ізопропіламшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 9 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(циклопропіламінометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 10 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(диметиламшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 11 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4-(2амшоетил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7-тетрапдро-1Ншдол-3-карбоксамід 12 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4-(2метиламшоетил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7-тетрапдро1 Н-індол-3-карбоксамід 13 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(метиламшометил)феніл]-4-оксо-1,4,5,6,7,8гексапдроциклогепта[Ь]пірол-3-карбоксамід 14 Сполука за п 1, яка являє собою N-{4-[Nацетил-(метиламшометил)феніл]}-4-оксо-6-метил4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 15 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(метиламшометил)феніл]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 16 Сполука за п 1, яка являє собою N-[3(метиламшометил)феніл]-4-оксо-6-метил-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 17 Сполука за п 1, яка являє собою N-[4(метиламшометил)феніл]-4-оксо-6,6-диметил4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 18 Сполука формули або и фармацевтично прийнятні солі, де п -1 або 2, R3, Rs та R6 - незалежно один від одного водень або алкіл, і О о о 49001 G являє собою де Ra - водень, алкіл або Сз-Суциклоалкіл, Rb - водень, алкіл або ацил, Y та Y - незалежно один від одного водень або галоїд, і є - ціле число від 1 до З 19 Сполука формули Y О \ / ^ / \ , м / п a R або и фармацевтично прийнятні солі, де п - 1 або 2, Ra - водень, алкіл або Сз-Суциклоалкіл, Rb - водень, алкіл або ацил, Y - водень або галоїд 20 Сполука формули або розгалуженої будови, який містить 1 - 6 атомів вуглецю, Де m - 1 , 2 або 3, та п - 1 або 2, Т - галоїд, водень, гідроксил, аміногрупа або алкоксигрупа, яка містить 1 - 6 атомів вуглецю, X - водень, гідроксил або алкіл, Z - аміногрупа, моно- або діалкіламшогрупа, де кожний алкіл незалежно від другого являє собою алкіл або циклоалкіл, який містить 3 - 7 атомів вуглецю, або група NRgCORio, де Rg та R-ю однакові або різні і являють собою водень або алкіл, або циклоалкіл, який містить 3 - 7 атомів вуглецю, і R3, R4, Rs та R6 - однакові або різні і вибрані з групи, до якої входять водень, алкіл, -CORn або CO2R11, де Rn - алкіл або циклоалкіл, який містить З - 7 атомів вуглецю, або -CONR12R13, де R12 та R-із незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять водень, алкіл, циклоалкіл, який містить 3 - 7 атомів вуглецю, феніл, 2-, 3- або 4піридил, або NR12R13 утворює гетероциклічну групу, яка являє собою морфолініл, піперидиніл, піролідиніл або N-алкілпіперазиніл, або R3 - R4 можуть у сукупності утворювати циклічний фрагмент, який містить 3 - 7 атомів вуглецю, або Rs - R6 можуть у сукупності утворювати циклічний фрагмент, який містить 3 - 7 атомів вуглецю, і де кожна алкільна група, яка утворює замісник R3, R4, Rs або R6, або його частину, може бути незалежно заміщена гідроксилом або моно- чи діалкіламшогрупою, де кожний алкіл незалежно від іншого є алкіл або циклоалкіл, який містить 3 - 7 атомів вуглецю, Y - водень або галоїд 21 Сполука за п 20, де Т являє собою водень, і X являє собою водень 22 Сполука за п 20, яка являє собою N-[4-(3метиламшоетокси)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід 23 Сполука формули R або и фармацевтично прийнятні солі, де та - незалежно один від одного вуглецевий ланцюг, необов'язково заміщений воднем, галоїдом або нижчим алкілом лінійної Цей винахід має відношення до нових синтезованих піролкарбоксамідів, Hid вибірково зв'язуються з рецепторами у-амшомасляної кислоти (ГАМК) Цей винахід також має відношення до фармацевтичних композицій, до складу яких входять де R3, RsTa R6 - незалежно один від одного водень або алкіл, Ra та Rb - незалежно один від одного водень або алкіл, і є - ціле число від 1 до З такі сполуки Цей винахід, додатково, має відношення до використання таких сполук для лікування тривоги, розладів сну, епілептичних припадків, а також передозування лікарських засобів типу бенздіазепінута підвищеної настороженості 49001 Опис знаного рівня техніки у-амшомасляна кислота (ГАМК) вважається одним з головних гальмівних амінокислотних медіаторів у головному мозку ссавців Минуло більше ЗО років з часу демонстрації її присутності у головному мозку (Роберте (Roberts) та Френкель (Frankel), J Biol Chem 187 55 - 63, 1950, Уденфренд (Udemnend), J Biol Chem 187 65-69,1950) З того часу величезну КІЛЬКІСТЬ зусиль було присвячено виявленню ролі ГАМК у етіології епілептичних припадків, розладів сну, тривоги та розладів пізнавальної ДІЯЛЬНОСТІ (Тальман (Tallman) та Галагер (Gallager), Ann Rev Neuroscience 8 21 44, 1985) ГАМК, що широко, хоча й нерівномірно, розподілена у головному мозку ссавців, є медіатором, приблизно, 30% його синапсів На більшості ділянок головного мозку ГАМК пов'язується з місцевими гальмівними нейронами і лише на двох ділянках вона пов'язується з подовженими виростами ГАМК опосередковує багато дій головного мозку за посередництвом комплексу білків, які знаходяться як на тілах клітин, так і на нервових закінченнях їх називають рецепторами ГАМК Постсинаптичні реакції на ГАМК опосередковуються шляхом змін хлорної провідності, наслідком чого, як правило, хоча і не постійно, є пперполяризація клітин Результати нещодавніх досліджень свідчать про те, що комплекс білків, пов'язаних з постсинаптичними реакціями на ГАМК, є головним місцем дії для численних структурно неспоріднених сполук, здатних до модифікування постсинаптичних реакцій на ГАМК У залежності від способу взаємодії, ці сполуки є здатними до продукування цілого спектру дій (седативних, анксюлітичних та антиконвульсивних або інсомнм, епілептичних припадків та тривоги) 1,4-бенздіазепши залишаються серед найпоширеніших лікарських засобів у СВІТІ ГОЛОВНИМИ серед бенздіазепінів, які знаходяться на ринку, є хлордіазепоксид, діазепам, флюразепам та триазолам Ці сполуки знаходять широкий вжиток, як анксюлітики, седативно-снодійні засоби, мюрелаксанти та антиконвульсивні засоби Цілий ряд цих сполук є виключно сильнодіючими лікарськими засобами, подібна активність вказує місце дії з високою спорідненістю та специфічністю щодо окремих рецепторів Дані проведених раніше електрофізіологічних досліджень вказують на те, що головною дією бенздіазепінів було підсилення ГАМКерпчного гальмування Бенздіазепіни були здатними до підсилення пресинаптичного гальмування рефлексів моносинаптичного вентрального корінця, тобто ГАМК-опосеред кованого явища (Шмідт (Schmidt) та ІНШІ, 1967, Arch Exp Path Pharmakol 258 69 - 82) Результати всіх наступних електрофізіологічних досліджень (див оглядову статтю Тальмана та інших, 1980, Science 207 274 - 81, Хефлі (Haefley) та інших, 1981, Handb Exptl Pharmacol 33 95 - 102) підтверджували, у цілому, дані, згадані перед тим, і у середині сімдесятих років електрофізюлоги дійшли загальної згоди щодо того, що бенздіазепіни можуть підсилювати дії ГАМК Після відкриття "рецептору" бенздіазипшів та наступного визначення природи взаємодії між ГАМК та бенздіазепінами, виявилось, що поведін кою важливі взаємодії бенздіазепінів з різними нейромедіаторними системами обумовлені, значною мірою, підсилювальною здатністю самої ГАМК до модифікування цих систем Кожна модифікована система, у свою чергу, може бути пов'язана з поведінковим проявом Успішне дослідження механістичної природи взаємодій залежало від демонстрації високоспорідненої бенздіазепінової ділянки зв'язування (рецептору) Такий рецептор є прибутнім у ЦНС усіх ссавців, філогенетичне молодших за кістякових риб (Сквайрз (Squires) та Брестрап (Bracstrup) 1977, Nature 166 732 - 34, Молер (Mohler) та Окада (Okada), 1977, Science 198 854 - 31, Молер та Окада, 1977, Br J Psychiatry 133 261 -68) Завдяки використанню діазепаму, міченого тритієм, та цілого ряду інших сполук, було продемонстровано, що ці бенздіазспшові ділянки зв'язування задовольняють багатьом критеріям фармакологічних рецепторів, зв'язування з цими ділянками in vitro є швидким, зворотним, стереоспецифічним та насичувальним Що більш важливо, було показано корелятивні зв'язки з високим значенням між здатністю бенздіазепінів до витіснення діазепаму з його ділянки зв'язування та активністю у цілому ряді тестів на поведінку, проведених на тваринах і прогностичних щодо ефективності бенздіазепіну (Брестрап та Сквайрз 1978, Br J Psychiatry 133 249 60, Молер та Окада 1977, Science 198 854 - 51, Молер та Окада, 1977, Br J Psychiatry 133 261 68) Середні терапевтичні дози цих лікарських засобів у людини також корелюють з активністю рецептору (Тальман та ІНШІ, 1980, Science 207 274 281) У 1978 році стало зрозумілим, що ГАМК та споріднені аналоги можуть взаємодіяти на низькоспорідненій (1тМ) ДІЛЯНЦІ зв'язування ГАМК для підсилення зв'язування бенздіазепінів з чутливою до клоназепаму ділянкою (Тальман та ІНШІ, 1978, Nature 274 383 - 85) Це підсилення було викликано підвищенням спорідненості ділянки зв'язування бенздіазепіну внаслідок зайняття ділянки ГАМК Дані було інтерпретовано у тому значенні, що як ділянки ГАМК, так і ділянки бенздіазепіну були алостерично зв'язані у мембрані, як частина комплексу білків Для цілого ряду аналогів ГАМК могла бути прямо скорельована здатність до підсилення зв'язування діазепаму, максимум, на 50% і здатність до пригнічення зв'язування ГАМК з оболонками мозку на 50% Підсилення зв'язування бенздіазепіну агоністами ГАМК блокується антагоністом рецептору ГАМК (+)бікукулшом, стереоізомер (-)бікукулш значно менш активний (Тальман та І Н Ш І , 1 9 7 8 , N a t u r e , 2 7 4 3 8 3 8 5 ) Невдовзі після відкриття високоспоріднених ділянок зв'язування бенздіазепінів було відкрито, що триазолпіридазин може взаємодіяти з бенздіазепіновими рецепторами на цілому ряді ділянок мозку у спосіб, який співпадає з гетерогенністю рецептору або від'ємною кооперативністю У цих дослідженнях коефіцієнти Хіла виявились значно меншими, аніж ті, які спостерігали на ряді ділянок мозку, у тому числі, корі, ппокампі та смугастому ТІЛІ У мозочку триазолпіридазин взаємодіє з ділянками зв'язування бенздіазепіну з коефіцієнтом Хіла, який дорівнює 1 (Сквайрз та ІНШІ, 1979, 49001 Pharma Biochern Behav 1 0 825 - ЗО, Кпепнер _ (Klepner) та ІНШІ, 1979, Pharmacol Biochem Behav V\_ 457 - 62) Таким чином, численні бенздіазепінові рецептори було передбачено у корі, ппокампі, смугастому ТІЛІ, але не у мозочку На основі даних цих досліджень, на рівні світлового мікроскопу були проведені екстенсивні ауторадюграфічні дослідження по встановленню місцезнаходження рецепторів Незважаючи на те, що було продемонстровано гетерогенність рецепторів (Янг (Young) та Кухар (Kuhar) 1980, J Pharmacol Exp Ther 212 337 - 46, Янг та ІНШІ, 1981 J Pharmacol Exp Ther 216 425-430, Нігов ( N i e h o f i ) r a І Н Ш І , 1 9 8 2 , J P h a r m a c o l E x p T h e r 2 2 1 670 - 75), під час попередніх досліджень не вдалось встановити простої кореляції між місцезнаходженням ПІДТИПІВ рецепторів та поведінкою, пов'язаною з певною ділянкою На додаток до цього, у мозочку, де, за даними досліджень по зв'язуванню, було передбачено один рецептор, засобами ауторадюграфм було виявлено гетерогенність рецепторів (Нігоф та ІНШІ, 1982, J Pharmacol Exp Ther 221 670 - 75) Фізичну основу різниць у специфічності лікарського засобу до двох явних ПІДТИПІВ ДІЛЯНОК зв'язування бенздіазепіну було продемонстровано Сігартом (Sieghart) та Каробатом (Karobath), 1980, Nature 286 285 - 87 3 застосуванням гельелектрофорезу у присутності д од еци л сульфату натрію, було повідомлено про присутність рецепторів бенздіазепінів декількох молекулярних мас Рецептори було ідентифіковано шляхом ковалентного включення радіоактивного флюнітразепаму, тобто бенздіазепіну, який може ковалентне мітити рецептори усіх типів Головні мічені полоси мали молекулярну масу від 50000 до 53000, 55000 та 57000, триазолпіридлчини пригнічували мічення форм з дещо більш високою молекулярною масою (53000, 55000, 57000) (Сігартта ІНШІ, 1983, Eur J Pharmacol 88 291 - 99) На той час з'явилось припущення про те, що численні форми рецептору представляють "ізорецептори" або численні алельні форми рецептору (Тальман та Галагер 1985, Ann Rev Neurosci 8, 21 - 44) Незважаючи на поширеність серед ферментів, генетичне різних форм рецепторів у цілому описано не було Якщо започаткувати вивчення рецепторів з використанням специфічних радіоактивних зондів та електрофоретичних методів, майже безсумнівно з'являться ізорецептори, які будуть відігравати важливу роль у дослідженнях етіології психіатричних розладів у людей Субодиниці рецептору ГАМК було тоновано з бібліотек кДНК великої рогатої худоби та людини (Шонфілд (SchoenReld) та ІНШІ, 1988, Дамен (Duman) та ІНШІ, 1989) Цілий ряд окремих кДНК було ідентифіковано, шляхом тонування та експресування, як субодиниці комплексу рецепторів ГАМК Вони розподіляються на групи а, р, у, 5, s та забезпечують молекулярну основу для гетерогенності рецепторів ГАМК та різної репонарної фармакологи (Шіверс (Shiwers) та ІНШІ, 1980, Левітан (Levitan) та ІНШІ, 1989) Субодиниця у, здається, сприяє тому, що лікарські засобі, подібні бенздіазепінам, модифікують реакції на ГАМК (Притчет (Pntchett) та ІНШІ, 1989) Наявність низьких коефі 8 ЦІЄНТІВ Хіла при зв'язуванні лігандів з рецепторами ГАМК вказує на унікальні профілі специфічної фармакологічної дії підтипу Лікувальні засоби, яківзаємодіють з рецепторами ГАМК, можуть мати цілий спектр фармакологічних дій, у залежності від їх здатності модифікувати дії ГАМК Наприклад, бета-карболіни було вперше виділено, виходячи з їх здатності до конкурентного пригнічення зв'язування діазепаму з його ділянками зв'язування (Нільсен (Nielsen) та ІНШІ, 1979, Life Sci 25 679 - 86) Проби на зв'язування з рецептором не є цілком прогностичними щодо біологічної активності таких сполук зв'язування може бути пригнічене агоністами, частковими агоністами, оборотними агоністами та антагоністами Коли було визначено структуру бетакарболіну, з'явилась можливість синтезування цілого ряду аналогів та випробування цих сполук для визначення їх впливу на поведінку Зараз же було встановлено, що бета-карболіни можуть антагонізуваті дії діазепаму у плані поведінки (Тенен (Тепеп) та Гірш (Hirsch), 1980, Nature 288 609 10) Окрім цього антагонізму, бета-карболінам властива їх власна активність, протилежна активності бенздіазепінів, вони стають відомими, як оборотні агоністи На додаток до цього, було розроблено цілий ряд інших специфічних антагоністів бенздіазепінових рецепторів на основі їх здатності до пригнічення зв'язування бенздіазепінів Найкраще дослідженою з цих сполук є імідазодіазепін (Ханклер (Hunkeler) та ІНШІ, 1981, Nature 250 514-516) Ця сполука є високоспорідненим конкурентноздатним інгібітором зв'язування бенздіазепіну га бетакарболіну і є здатною до блокування фармакологічних дій сполук обох цих класів Сама по собі, ця сполука має незначну властиву їй фармакологічну активність відносно тварин та людей (Ханклер та ІНШІ, 1981, Nature 290 514-16, Дарах (Darragh) та ІНШІ, 1983, Eur J Clin Pharmacol 14 569-70) Під час дослідження цієї сполуки, яку було мічено радіоактивним ізотопом (Молер (Mohler) та Річардс (Richards), 1981, Nature 224 763 - 65), було показано, що ця сполука може взаємодіяти з такою ж самою КІЛЬКІСТЮ ділянок, що і бенздіазепіни та бета-карболіни, та що взаємодії цих сполук були чисто конкурентними Ця сполука є найбільш придатним лігандом для зв'язування з рецепторами ГАМК, оскільки вона не має специфічності до підтипу рецепторів і вимірює кожний стан рецептору Внаслідок вивчення взаємодій великої КІЛЬКОСТІ сполук, подібних до вищезгаданих, було проведено їх розподіл на групи Зараз ті сполуки, які мають активність, подібну до активності бенздіазепінів, називають агоністами Сполуки, які мають активність, протилежну активності бенздіазепінів, називають оборотними агоністами, та сполуки, які блокують активність обох типів, визначають терміном "антагоністи" Цей розподіл на групи було розроблено, щоб підкреслити той факт, що велика КІЛЬКІСТЬ сполук може продукувати спектр фармакологічних ефектів, щоб вказати на те, що сполуки можуть взаємодіяти з одним і тим же рецептором з витиканням протилежних ефектів, та для того, щоб вказати на те, що бета-карболіни та антагоністи з властивими їм анксюгенними ефектами не є 49001 СИНОНІМІЧНИМИ Результати біохімічного дослідження фармакологічних та поведшкових властивостей сполук, які взаємодіють з бенздіазепіновим рецептором, поновно свідчать про взаємодію з ГАМКерпчною системою У протилежність бенздіазепінам, які демонструють підвищення їх спорідненності під впливом ГАМК (Тальман та ІНШІ, 1978, Nature 274 383 - 85, Тальман та ІНШІ, 1980, Science 207 274 281), сполуки з антагоністичними властивостями демонструють незначний зсув, обумовлений ГАМК (тобто зміну рецепторної спорідненості під впливом ГАМК) (Молер та Річардс 1981, Nature 224 763 - 65), а оборотні агоністи, фактично, демонструють зменшення спорідненості під впливом ГАМК (Брестрап та Нільсен 1981, Nature 294 472 474) Таким чином, зсув, обумовлений ГАМК, може, у цілому, прогнозувати очікувані поведшкові властивості сполук РІЗНІ сполуки було одержано, як агоністи та антагоністи бенздіазепіну Наприклад, у патентах США №№3455943, 4435403, 4596808, 4623649 та 4719210, у патенті Германії №DE3246932, та у Liebigs Ann Chem 1986, 1749, розкриваються різні агоністи та антагоністи бенздіазепінута споріднені антидепресантні сполуки та сполуки, які мають активність щодо центральної нервової системи У патенті США №3455943 розкривають сполуки наведеної далі формули \ Hj де Ri — член групи, до складу якої входить водень та нижчий алкокси, R2 - член групи, до складу якої входить водень та нижчий алкіл, X двовалентний радикал, який вибирають з групи, до складу якої входять it* V towiftyl 10 де А - вуглець або азот У літературі наведено опис цілого ряду індол3-карбоксамідів Наприклад, у J Org Chem , 42 1883 -1885 (1977) розкрито наведені далі сполуки У J Heterocylyc Chem , 1 4 5 1 9 - 5 2 0 (1977) розкривають сполуку наведеної далі формули Жоден з наведених індол-3-карбоксамідів не включає замісника, до складу якого входить оксигрупа у 4 позиції індольного кільця Суть винаходу Цей винахід надає нові сполуки Формули І, які взаємодіють з ділянкою зв'язування ГАМК, рецептором бенздіазепіну Цей винахід надає фармацевтичні композиції, до складу яких входять сполуки Формули І Цей винахід також надає сполуки, придатні для діагностування та лікування тривоги, розладу сну, епілептичних припадків, передозування лікарських засобів типу бенздіазепінута для підсилення пам'яті ВІДПОВІДНО, широкий варіант втілення цього винаходу направлено на сполуки загальної Формули І j^ та -л lower alkyl — нижчий алкіл, та їх нетоксичні солі, одержані доданням кислоти У інших довідкових джерелах, наприклад, у патенті США №4435403 та патенті Германії DE 3246932, розкривають сполуки, до складу яких входить наведений далі структурний кістяк А—\ І або їх фармацевтичне прийнятні нетоксичні солі, де G представляє Де Q - феніл, 2- або 3-тієніл або 2-, 3- або 4піридил, всі з яких можуть бути моно або дизаміщеними гідрокси або галогеном, Т - галоген, водень, гідроксил, аміно або нижчий алкокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю, W - кисень, азот, сірка або CR7R8, де R7 або Rs - однакові або різні і представляють водень, нижчий алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю, або R7 - Rs можуть бути взяті разом для представлення циклічної 11 складової, яка має 3 - 7 атомів вуглецю, X - водень, гідроксил або нижчий алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю, Z - гідрокси, нижчий алкокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю, циклоалкіл алкокси, який має 3 - 7 атомів вуглецю, аміно, моно або діалкіламшо, де кожний алкіл, незалежно, є нижчий алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю або циклоалкіл, який має 3 - 7 атомів вуглецю, або NRgCORio, де Rg та R-ю однакові або різні і представляють водень або нижчий алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 6 атомів вуглецю або циклоалкіл, який має 3 - 7 атомів вуглецю, або Z, пов'язаний, факультативно, через W , з Q та 1 -6-членним кільцем, та ч і незалежно, представляють вуглецевий ланцюг, факультативно заміщений воднем, галогеном або нижчим алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1-6 атомів вуглецю, Де к - 0 , 1, 2 або З, m -0, 1, 2 або 3, та п -0, 1, 2 або З, R3, R4, Rs та R6 - однакові або різні і їх вибирають з-посеред водню, нижчого алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю, -CORn або -CO2R11, де Rn — нижчий алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю або циклоалкіл, який має З - 7 атомів вуглецю, або -CONR12R13, де R12 та R-із вибирають, незалежно, з-поміж водню, нижчого алкілку з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю, циклоалкілу, який має 3 - 7 атомів вуглецю, фенілу, 2-, 3- або 4піридилу, або NR12R13 утворює гетероциклічну групу, яка є морфолініл, піперидиніл, піролідиніл або N-алкіл піперазиніл, або R3-R4 разом утворюють циклічну складову, яка має 3 - 7 атомів вуглецю, або R5-R6 можуть бути взяті разом для утворення циклічної складової, яка має 3 - 7 атомів вуглецю, та де кожна алкільна група, яка утворює замісник R3, R4, Rs або R6 або його частину, може бути незалежно заміщена гідрокси або моно- або діалкіламіно, де кожний алкіл, незалежно, нижчий алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, який має 1 - 6 атомів вуглецю або циклоалкіл, який має 3 - 7 атомів вуглецю Ці сполуки є високо вибірковими агоністами, антагоністами або оборотними агоністами для рецепторів ГАМК головного мозку або проліками агоністів, антагоністів або оборотних агоністів для рецепторів ГАМК головного мозку Іншими словами, незважаючи на те, що усі сполуки за цим винаходом взаємодіють з рецепторами ГАМК головного мозку, вони не демонструють ідентичної фізіологічної активності Таким чином, ці сполуки є придатними для діагностування та лікування тривоги, розладу сну, епілептичних припадків, передозування лікарських засобів типу бенздіазепіну та для підсилення пам'яті Ці сполуки, наприклад, можна використовувати для лікування передозу 49001 12 вань лікарських засобів типу бенздіазепіну, оскільки вони будуть конкурентно зв'язуватись з рецептором бенздіазепіну Докладний опис винаходу Нові сполуки, які включає цей винахід, можна описати загальною формулою І, яку було наведено перед тим, або и фармацевтичне прийнятними нетоксичними солями Цей винахід, додатково, включає сполуки Формули II де Y - водень, галоген або гідрокси, та W, Y, Z, k, m, n, R3, R4, Rs та R6 відповідають визначенню, наведеному перед тим Цей винахід також включає сполуки Формули Ш де Y — водень, галоген або гідрокси, та W, Y, Z, k, m, n, R3, R4, Rs та R6 відповідають визначенню, наведеному перед тим Цей винахід також включає сполуки Формули IV де Y - водень, галоген або гідрокси, та W , Y, Z, k, m, n, R3, R4, Rs та R6 відповідають визначенню, наведеному перед тим Цей винахід також включає сполуки Формули V R, де Y - водень, галоген або гідрокси, та W , Y, Z, m, n, R3, R4, Rs та R6 відповідають визначенню, 13 49001 14 наведеному перед тим Цей винахід також включає сполуки Формули VI VI де Y - водень, галоген або гідрокси, та W, Y, Z, k, m, n, R3, R4, Rs та R6 відповідають визначенню, наведеному перед тим Цей винахід також включає сполуки Формули VII 8 L ..^ \ І И N ч J > w Y 0 VE де W, Z, m, n, R3, R4, R5 та R6 відповідають визначенню, наведеному перед тим Цей винахід також включає сполуки Формули 1 ЛЛ/ » де W, Z, k, m, n, R3, R4, Rs та R6 відповідають визначенню, наведеному перед тим До переважних замісників G належать наведені далі де Ra представляє водень або алкіл, де алкіл, факультативно, галогенізовано, та є - ціле число від 1 до З До більш переважних замісників G формули А належать ті, у яких є - 1, 2 або 3 та Ra — водень, етил, метил, ізопропіл або циклопропіл До особливо переважних замісників G формули А належать ті, у яких є - 1, 2 або 3 та Ra - водень або метил Інший переважний замісник G має наведену далі формулу В vm > де W, Z, m, n, R3, R4, Rs та R6 відповідають визначенню, наведеному перед тим Цей винахід також включає сполуки Формули IX IX де W, Z, k, m, n, R3, R4, Rs та R6 відповідають визначенню, наведеному перед тим Цей винахід також включає сполуки Формули X j де Ra представляє водень або алкіл, де алкіл, факультативно, галогенізовано, та є — ціле число від 1 до З До більш переважних замісників G формули В належать ті, у яких є - 1, 2 або 3 та Ra — водень, метил або етил До особливо переважних замісників G формули В належать ті, у яких є - 1 або 2 та Ra - водень або метил Інший переважний замісник G має наведену далі формулу де RaTa Rt,, незалежно, представляють водень або алкіл, та є — ціле число, яке дорівнює 2 - З До більш переважних замісників G формули С належать ті, у яких Ra - водень, етил або метил, та Rb - водень До особливо переважних замісників G формули С належать ті, у яких є дорівнює 2, Ra водень або метил, та Rb - водень Інший переважний замісник G має наведену далі формулу 15 де Ra - водень, алкіл або Сз і циклоалкіл, Rb - водень, алкіл або ацил, Y - водень або галоген, та є - ціле число від 1 до З До більш переважних замісників G формули D належать ті, у яких Y - водень або фтор, та є — 1 або 2 До особливо переважних замісників G формули D належать ті, у яких Y — водень або фтор, є — 1 або 2, Ra - водень, Сі з- алкіл або циклопропіл, та Rb - водень, метил або ацил Інший переважний замісник G має наведену далі формулу 49001 16 фтор, та є — 1 або 2 До особливо переважних замісників G формули J належать ті, у яких Y та Y, незалежно, водень або фтор, є — 1 або 2, Ra водень, Сі з алкіл або циклопропіл, та Rb - водень, метил або ацил Репрезентативні сполуки за цим винаходом наведено далі у Таблиці 1 Сполука і Сиочуха 2 Сполука 4 де Z — кисень, азот або метилен, та m — 1 або 2 До особливо переважних замісників G формули Е належать ті, у яких Z — кисень та m — 1 або 2 Інший переважний замісник G має наведену далі формулу Сполука 6 І? 1 Сполука 7 де Z - кисень або азот, та m -1 або 2 До особливо переважних замісників G формули F належать ті, у яких Z -азот та m -1 або 2 Інший переважний замісник G має наведену далі формулу Сполука 8 Сполука 9 Сполука 10 п І де Z — кисень, азот або метилен, та m — 1 або 2 До особливо переважних замісників G формули Н належать ті, у яких Z - азот та m — 1 або 2 Інший переважний замісник G має наведену далі формулу J де Ra — водень, алкіл або Сз j циклоалкіл, Rb — водень, алкіл або ацил, YTa Y, незалежно, водень або галоген, та є — ціле число від 1 до З До більш переважних замісників G формули J належать ті, у яких Y та Y, незалежно, водень або Сполука И Сполука 12 Сполука 15 Наведену далі систему індексування використано для позначення позицій на частині пірольного кільця сполук за цим винаходом 17 і До репрезентативних сполук за цим винаходом, які представлено Формулою 1, належать (але іми не обмежуються) сполуки Таблиці 1 та їх фармацевтичне прийнятні солі До нетоксичних фармацевтичне прийнятних солей належать солі кислот, наприклад, хлористоводневої, фосфорної, бромистоводневої, сірчаної, сульфінової, мурашиної, толуолсульфонової, метансульфонової, азотної, бензойної, лимонної, винної, малеїнової, йодистоводневої, алканової, наприклад, оцтової, НООС-(СН2)п-СООН, де п - 0 - 4 і т п Фахівцям у цій галузі відомо багато нетоксичних фармацевтичне прийнятних солей, одержаних доданням кислоти До репрезентативних сполук за цим винаходом, які представлено Формулою 1, належать (але іми не обмежуються) сполуки Таблиці 1 та їх фармацевтичне прийнятні солі До цього винаходу належать також ацильовані проліки сполук Формули 1 Фахівці у цій галузі знають різні способи синтезування, які можуть бути використані для одержання нетоксичних фармацевтичне прийнятних солей та ацильованих проліків сполук Формули І Термін "алкіл" або "нижчий алкіл", який використовують у цьому винаході, означає алкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають 1 - 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, вторбутил, третбутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил та 3-метилпентил Термін "алкокси" або "нижчий алкокси", який використовують у цьому винаході, означає алкоксильні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають 1 - 6 атомів вуглецю, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, п-бутокси, вторбутокси, третбутокси, пентокси, 2-пентил, ізопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3гексокси та 3-метилпентокси Термін "бензоксазиніл", який використовують у цьому винаході, означає складову наведеної далі формули ,0 Представлено бензоксазин-6-ільну групу Терміном "галоген" у цьому винаході означають фтор, бром, хлор та йод Терміном "2-пдроксиетокси" означають групу наведеної далі формули -ОСН2СН2ОН Терміном "N-алкілпіперазил" у цьому винаході означають радикали наведеної далі формули 49001 18 де R — нижчий алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, який відповідає визначенню, наведеному перед тим Фармацевтична придатність сполук за цим винаходом підтверджується наведеними далі пробами на активність зв'язування рецептору ГАМК Проби здійснюють, як описано у Томаса (Thomas) та Тальмана (J Bio Chem 156 9838 9842, J Neurosci 3 433-440,1983) Тканину кори мозку пацюків подрібнювали і гомогенізували у 25 об'ємах (у відношенні маси до об'єму) 0.05М трисНСІ-буферу (рН 7,4 при 4°С) Тканинний гомогенат центрифугували на холоді (4°) при 20000 х g впродовж 20' Супернатант зливали, осад повторно гомогенізували у такому ж об'ємі буферу і знову центрифугували при 20000 х g Супернатант зливали, осад заморожували при - 20°С впродовж ночі Після ЦЬОГО осад відтаювали и повторно гомогенізували у 25 об'ємах (вихідна маса/об'єм) буферу і процедуру здійснювали ДВІЧІ Осад на завершення ресуспендували у 50 об'ємах (маса/об'єм) 0.05М трис-НСІ-буферу (рН 7,4 при 40°С) До складу інкубаційних сумішей входить ЮОмл тканинного гомогенату, ЮОмл ліганду, міченого радіоактивним ізотопом 0,5нМ (3H-RO151788 [3Н-фумазеніл] питома активність 80 Кюрі/ммоль), лікарський засіб або інгібітор та буфер до загального об'єму 500мл Інкубаційні суміші витримують впродовж ЗО хвилин при 4°С, потім швидко фільтрують через скловолокні фільтри для відокремлення вільного та зв'язаного ліганду Фільтри ДВІЧІ промивають свіжим 0.05М трис-НСІбуфером (рН 7,4 при 4°С) та здійснюють підрахунок у рідинному сцинтиляційному лічильнику З метою визначення неспецифічного зв'язування до деяких пробірок додають 1,0тМ діазепаму Дані збирають з потрійним визначенням, усереднюють і вираховують % пригнічення загального специфічного зв'язування Загальне Специфічне Зв'язування = Загальному Неспецифічному У деяких випадках КІЛЬКІСТЬ неміченого лікарського засобу змінюється, і виводяться загальні криві зміщення Дані перетворюються на коефіцієнт Кі, результати для сполук за цим винаходом наведено у Таблиці 2 Таблиця 2 Номер сполуки 1 2 3 4 5 6 7 8 Кі (нМ) 90 29 49 0,24 9 9 ЗО 27 19 Сполуки, які мають загальну формулу І, можуть вводитись перорально, локально, парентерально, шляхом інгалювання, аерозолювання, ректальне у стандартній дозованій лікарській формі, до складу якої входять традиційні нетоксичні фармацевтичне прийнятні носи, ад'юванти та розріджувачі Термін "парентерально", який використовують у цьому описі, означає підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньогрудинні впорскування або вливання Додатково надається фармацевтична лікарська форма, до складу якої входить сполука, яка має загальну формулу І, та фармацевтичне прийнятний носій До складу лікарської форми може входити одна або більше сполук загальної формули І разом з одним або більше нетоксичних фармацевтичне прийнятних носив та/або розріджувачів та/або ад'ювантів та, у разі необхідності, інших активних інгредієнтів Фармацевтичні композиції, до складу яких входять сполуки загальної формули і, можуть мати форму, придатну для перорального застосування, наприклад, вони можуть бути у вигляді таблеток, пастилок, коржиків, водних або масляних суспензій, дисперсних порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, сиропів або еліксирів Сполуки, призначені для перорального застосування, можуть виготовлятись за будь-яким способом, відомим у цій галузі для виготовлення фармацевтичних композицій, і до складу таких композицій може входити один або більше агентів, які вибирають з групи, до складу якої входять підсолоджувальні речовини, коригенти, барвники, консерванти для одержання фармацевтичне простих та смачних препаратів До складу таблеток входить активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтичне прийнятними наповнювачами, придатними для виготовлення таблеток Цими наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, наприклад, карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію, речовини для гранулювання та подрібнити, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альпнова кислота, в'яжучі речовини, наприклад, крохмаль, желатина або аравійська камедь, та змащувальні речовини, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк Таблетки можуть бути без оболонки або покриватись оболонкою за допомогою відомих способів для уповільнення розпаду та абсорбування у шлунково-кишковому тракті і, тим самим, забезпечення подовженої дії впродовж більшого періоду часу Наприклад, можна застосовувати такий матеріал для часового уповільнення, як, наприклад, моностеарат гліцерилу або дистеарат гліцерилу Лікарські форми для перорального застосування можуть також виготовлятись у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішується з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішується з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовою олією, вазеліновим маслом або оливковою олією До складу водних суспензій можуть входити активні матеріали у суміші з наповнювачами, при 49001 20 датними для виготовлення водних суспензій Такими наповнювачами є суспендувальні речовини, наприклад, натрійкарбоксиметил целюлоза, метилцелюлоза, пдропропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівшілпіролідон, трагакантова камедь та аравійська камедь, диспергуючі або зволожувальні речовини можуть бути натуральними фосфатидами, наприклад, лецитин, або продуктами конденсування оксиду, алкілену з жирними кислотами, наприклад, полюксиетиленстеарат, або продуктами конденсування етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксиетанол, або продуктами конденсування етиленоксиду з частковими ефірами, які є похідними жирних кислот та гекситолу, наприклад, полюксиетиленсорбітолу моноолеат, або продуктами конденсування етиленоксиду з частковими ефірами, які є похідними жирних кислот та ангідридів гекситолу, наприклад поліетиленсорбітану моноолеат До складу водних суспензій може також входити один або більше консервантів, наприклад, етил або n-пропіл рпдроксибензоат, один або більше барвників, один або більше коригентів та одна або більше підсолоджувальних речовин, наприклад, цукроза або сахарин Масляні суспензії можуть виготовлятись шляхом суспендування активних інгредієнтів у рослинних оліях, наприклад, арахісовій олп, оливковій олп, кунжутній олп або кокосовій олії, або мінеральному маслі, наприклад, вазеліновому маслі До складу масляних суспензій може входити загущувач, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт Для одержання смачних пероральних препаратів можна додавати підсолоджувальні речовини, наприклад, такі, які було згадано перед тим, та коригенти Ці композиції можуть бути збереженими шляхом додання антиоксидантів, наприклад, аскорбінової кислоти Дисперсні порошки та гранули, придатні для виготовлення водних суспензій шляхом додання води, забезпечують активний інгредієнт у суміші з речовиною для диспергування, зволоження або суспендування та одним або більше консервантами Приклади придатних речовин для диспергування, зволоження або суспендування було вже наведено перед тим Можна також навести приклади додаткових наповнювачів, наприклад, підсолоджувальні речовини, коригенти та барвники Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть також бути у вигляді емульсій масла у воді Масляною фазою може бути рослинна олія, наприклад, оливкова олія або арахісова олія, або мінеральне масло, наприклад, вазелінове масло, або їх суміші Придатними емульгаторами можуть бути природні камеді, наприклад, аравійська камедь або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад, соя, лецитин та ефіри або часткові ефіри, які є похідними жирних кислот та гекситолу, ангідриди, наприклад, моноолеат сорбітану, та продукти конденсування згаданих часткових ефірів з етиленоксидом, наприклад, полюксиетиленсорбітану моноолеат До складу емульсій можуть також входити підсолоджувальні речовини та коригенти До складу сиропів та еліксирів можуть входити 49001 22 21 підсолоджувальні речовини, наприклад, гліцерин, виведення, комбінації лікарських засобів, а також пропіленгліколь, сорбіт або цукроза До складу тяжкості конкретного захворювання, яке піддаєтьтаких лікарських форм може також входити засіб, ся лікуванню який зменшує подразнення, консервант та коригеСхема І ілюструє одержання сполук за цим винти і барвники Фармацевтичні композиції можуть находом бути у формі стерильної водної або масляної суСхема І спензії для впорскування Ця суспензія може виготовлятись за способами, відомими у цій галузі, з COjH використанням згаданих перед тим придатних речовин для диспергування, зволоження та суспендування Стерильним препаратом для впорскування може також бути стерильний розчин або суспензія для впорскування у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин у 1,3-бутандюлі До прийнятних носив та розчинників, які можуть бути використані, належить вода, розчин Рінгера та ІЗОТОНІЧНИЙ розчин хлориду натрію На додаток до цього, стерильні жирні масла традиційно використовуються, як розчинники або суспендувальні середовища 3 цією метою може бути використано будь-яке змішане жирне масло, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди На додаток до цього, для приготування розчинів для впорскування CDNHAr можна застосовувати жирні кислоти, наприклад, олеїнову кислоту Сполуки загальної формули І можуть також вводитись у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу Ці композиції можуть бути виготовлені шляхом змішування лікарського засобу з придатним наповнювачем, який не викликає подразнення і має тверду консистенцію при звичайній температурі, але стає рідким при ректальній температурі, завдяки чому він розтоплюється у прямій кишці з виділенням лікарського засобу Такими матеріалами є масло-какао та поліетиленГЛІКОЛІ Сполуки загальної формули І можуть вводитись парентарально у стерильному середовищі Лікарський засіб, у залежності від застосованого носія та використаної концентрації, може бути або суспендованим, або розчиненим у носи Доречним може бути також розчинення у носи ад'ювантів, наприклад, місцевих анестетиків, консервантів та буферів У разі лікування вищезгаданих станів рівні дозувань складають, приблизно, від 0,1мг до 140мг на кілограм живої маси на день (приблизно, від 0,5мг до 7г/пацієнта/день) КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнту, яка може поєднуватись з матеріаламиносіями для утворення стандартної одноразової дозованої форми, буде змінюватись у залежності від суб'єкту, який піддається лікуванню, та конкретного способу введення Стандартні дозовані форми, взагалі, вміщують, приблизно, від 1 мг до 500мг активного інгредієнту Слід розуміти, однак, що специфічний рівень дозування для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від ряду факторів, у тому числі, активності специфічної застосованої сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, раціону, часу введення, шляху введення та швидкості }NN»OH.EtOH КНР .CQNHAr aq = водний розчин, DMF = диметилформамід, Де Ar де Q, W, k, m, n, R3, R4, R5 та RQ відповідають визначенню, наведеному перед тим Фахівцям у цій галузі зрозуміло, що для одержання сполук за цим винаходом можуть змінюватись ВИХІДНІ матеріали і вводитись додаткові етапи обробки, що демонструється наведенними далі прикладами У деяких випадках, для досягнення деяких з вищезгаданих перетворень, може виникнути необхідність у захисті певних реакційно здатних функціональних груп Взагалі, фахівцям у галузі органічного синтезу буде очевидною потреба у таких захищених групах, а також умовах, необхідних для приєднання та видалення таких груп Репрезентативні приклади одержання різних захищених анілінових похідних представлено на Схемах II (1), (2) та (3) 23 49001 Схема її і-РіШ R-ю1 Піридин, Ш R1(!-COCF •*— СН2СЇ2,0° (для Ri0=H) На схемі sealed tube = терметизована пробірка, DMF = диметилформамід, TFAA = трифтороцтовий ангідрид Розкриття у цій заявці усіх статей та довідкових джерел, у тому числі патентів, включено до цієї заявки посиланням у повному обсязі Фахівцю у цій галузі зрозуміла можливість внесення модифікацій до цього винаходу без відхилення від його духу та обсягу Цей винахід ілюстровано наведеними далі прикладами, які не повинні розглядатись, як такі, що обмежують цей винахід або обсяг специфічних процедур або композицій, опис яких наведено 24 25 4-[ІЧ-трифторацетил 40 91 0 (метиламшометил)анілін Розчин р-нітробензилброміду (5,40г, 25ммоль) у ацетонітрилі (60мл) Прикраплюють до перемішуваного водного розчину метиламіну (65мл, 40% (мас), 0 75моль) у ацетонітрилі (50мл) при 0°С Після додаткового перемішування впродовж 15 хвилин, розчин виливають до розсолу і ДВІЧІ екстрагують дихлорметаном Змішані органічні шари промивають розсолом, висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують in vacuo до одержання 4-(метиламшометил) нітробензолу (4,04г) Розчин трифтороцтового ангідриду (4,46мл, 31,6ммоль) у дихлорметані (Юмл) Прикраплюють до перемішуваного розчину 4-(метиламшометил) нітробензолу (4,04г, 24,3ммоль) та піридину (2,16мл, 26,7ммоль) у дихлорметані (25мл) при 0°С Після додаткового перемішування впродовж ЗО хвилин, розчин виливають до водної 3.6N хлористоводневої кислоти та екстрагують дихлорметаном Органічний шар промивають розсолом, висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують in vacuo до одержання 4-[Nтрифторацетил-(метиламшометил)]нітробензолу (6,55г) Неочищений 4-[ІЧ-трифторацетил(метиламшометил)]нітробензол (6,55г) розчиняють у етиловому спирті (75мл), додають до 10% Pd/C (655мг) у колбі Парра і струшують у атмосфері водню ((50фунтів/дюйм2) 3,515кг/см2) впродовж 4 годин Суміш фільтрують через целіт і концентрують in vacuo до одержання 4-[ІЧ-трифторацетил(метиламшометил)аніліну (5,75г) 3-аміноалкіланіліни одержують подібним же чином за процедурою, яку, у загальних рисах, викладено у частині (1) вищенаведеної Схеми II 4 4-амшо-(І\І-трифторацетил-2метиламшоетокси) бензол /л NC M COCFj Суміш р-нітрофенолу (1,39г, Юммоль), 2хлоретокситриметилсилану (3,2мл, 20ммоль), карбонату калію (4,15г, ЗОммоль), карбонату цезію (163мг, 0,5ммоль) та йодиду натрію (149мг, Іммоль) у N.N-диметилформаміді (Юмл) нагрівають при 75° впродовж 19,5 годин Після охолодження до температури довколишнього середовища суміш розводять етилацетатом і фільтрують Фільтрат промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, потім ДВІЧІ промивають водою, висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують in vacuo і очищають на силікагелі (1 1 етилацетат/гексани) до одержання 4-нітро-(2пдроксиетокси) бензолу (1,25г) 4-нітро-(2-пдроксиетокси) бензол (1,13г, 6,2ммоль) у тюнілхлориді (10мл) нагрівають у колбі зі зворотним холодильником впродовж 3 годин, 2 6 після чогз концентрують in vacuo Після охолодження залишку на льодо-водяній бані додають насичений водний розчин бікарбонату натрію, осад збирають, промивають водою і висушують до одержання 4-нітро-(2-хлоретокси) бензолу (909мг) Суміш 4-нітро-(2-хлоретокси) бензолу (781 мг, 3,9ммоль) та водного розчину метиламіну (15мл, 40% (мас)) у ізопропіловому спирті (15мл) нагрівають у герметизованій пробірці при 100°С впродовж 4 годин Після охолодження на льодоводяній бані, суміш виливають до розсолу, ДВІЧІ екстрагують дихлорметаном, висушують над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують m vacuo до одержання 4-нітро-(2-метиламшоетокси) бензолу (697мг) До розчину 4-нітро-(2-метиламшоетокси) бензолу (766мг, 3,9ммоль) та піридину (0,35мл, 4,29ммоль) у дихлорметані (5мл) при 0°С прикраплюють трифтороцтовий ангідрид (0,72мл, 5,08ммоль) Після перемішування при 0°С впродовж 3,5 години, суміш виливають до водної 1.2N хлористоводневої кислоти та екстрагують дихлорметаном Органічний шар промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, потім розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують in vacuo до одержання 4-Hrrpo-(Nтрифторацетил-2-метиламшоетокси) бензолу (1,06г) Шляхом обробки цієї нітросполуки 10% паладієм на вуглеці у етиловому спирті (18мл) у колбі Парра у атмосфері водню ((55фунтів/дюйм ) 3,86кг/см2) впродовж 2,25 години одержують 4амшо-(І\І-трифторацетил-2метиламшоетокси)бензол (709мг) Приклад 2 NHMe Сполука 1 До перемішуваного розчину 4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1 Н-шдол-3-карбоновоі кислоти (100мг, О.бммоль) та триетиламшу (0,15мл, 1,Іммоль) у N.N-диметилформаміді (5мл) при 0°С додають стилхлороформат (0,1 мл, 1,Іммоль) Після додаткового перемішування впродовж 1 години, додають 3-(І\І-трифторацетил-(метиламшометил) анілін (0,3г, 1,3ммоль) Реакційну суміш перемішують впродовж 4 годин, після чого виливають до насиченого водного розчину хлориду амонію та ДВІЧІ екстрагують етилацетатом Змішані органічні шари послідовно промивають розсолом, водною 2N хлористоводневою кислотою, потім розсолом, висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують in vacuo До залишку додають 15% водний розчин, бікарбонату калію (5мл) та метиловий спирт (Змл), після чого нагрівають у колбі зі зворотним холодильником впродовж 3 годин Після охолодження реакційну суміш екстрагують етилацетатом, органічний шар висушують над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують m vacuo до одержання N-[3(метиламшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7 27 тетрапдро-ІН-індол-3-карбоксаміду Температура розтоплення 130 - 132°С Приклад З Наведені далі сполуки одержують, по суті, за процедурами, опис яких наведено у Прикладах 1 5 (a) І\І-[3-(метиламшометил)феніл]-4-оксо4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 1), температура розтоплення 130 - 132°С (b) І\І-[4-(пдроксиетокси)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 245 - 247°С, (c) ІЧ-[4-(метоксиетокси)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 2) (d) ІЧ-[4-(3-метиламіноетокси)феніл]-4-оксо4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 233 - 236°С, (є) ІЧ-[4-(метоксиметил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 164 - 165°С, (f) І\І-[4-(амшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 6), температура розтоплення > 200°С (розпад) (д) ІЧ-[4-(метиламшометил)феніл]-4-оксо4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 217 - 219°С, (п) І\І-[2-фтор-4-(метиламшометил)феніл]-4оксо-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 3), температура розтоплення 186 188°С, (і) І\І-{4-[І\І-ацетил-(метиламінометил)феніл]}-4оксо-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 204 - 206°С (І) І\І-[4-(етиламшометил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 194 - 195°С (к) І\І-[4-(ізопропіламінометил)феніл]-4-оксо4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 164 - 166°С (І) М-[4-(циклопропіламшометил)феніл]-4-оксо4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 5), температура розтоплення 171 - 173°С (т) І\І-[4-(диметиламшометил)феніл]-4-оксо4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 216 - 218°С (п) І\І-[4-(2-амшоетил)феніл]-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 85 - 90°С (о) І\І-[4-(2-метиламшоетил)феніл]-4-оксо4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 4), температура розтоплення 197 - 200°С (р) ІЧ-[4-(метоксиметил)феніл]-4-оксо-5,5диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід (q) І\І-[4-(метиламшометил)феніл]-4-оксо1,4,5,6,7,8-гексапдро-циклогепта [Ь] пірол-3карбоксамід (Сполука 7), температура розтоплення 173-175°С (г) І\І-{4-[І\І-ацетил-(метиламінометил)феніл]}-4оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 159 161 °С (s) ІЧ-[4-(метиламінометил)феніл]-4-оксо-6метил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 217 - 219°С (t) І\І-[4-(пдроксиметил)феніл]-4-оксо-6-метил 49001 28 4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 260 - 262°С (и) М-[4-(2-пдроксиетокси)феніл]-4-оксо-6метил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 9), температура розтоплення 245 247°С (v) І\І-[3-(метиламшометил)феніл]-4-оксо-6метил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 172 - 174°С (w) М-[4-(2-пдроксиетокси)феніл]-4-оксо-6,6диметил-4,5,б,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 268 270°С (х) І\І-[3-(пдроксиметил)феніл]-4-оксо-6,6диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 8), температура розтоплення 233 235°С (у) І\І-[4-(пдроксиметил)феніл]-4-оксо-6,6диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 245 247°С (z) ІЧ-[4-(метиламінометил)феніл]-4-оксо-6,6диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 230 232°С (аа) М-(1,3-бенздюксол-5-іл)-4-оксо-4,5,6,7тетрапдро-1 Н-індол-3-карбоксамід (Сполука 10), температура розтоплення 248 - 249°С (bb) М-(2,3-дипдро-1,4-бенздюксин-6-іл)-4оксо-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 11), температура розтоплення 254 256°С (сс) І\І-(3,4-дипдро-2Н-1,4-бензоксазин-6-іл)-4оксо-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 216°С (dd) М-(2,2-диметил-1,3-бенздюксол-5-іл)-4оксо-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (ее) І\І-(2,3-дипдро-1Н-індол-5-іл)-4-оксо4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, температура розтоплення 283 - 286°С (ff) М-(2,3-дигідро-1 Н-ІНДОЛ-6-ІЛ)-4-ОКСО-4,5,6,7 тетрапдро-1 Н-індол-3-карбоксамід (Сполука 13), температура розтоплення 322 - 323°С (gg) М-(1,3-бенздюксол-5-іл)-4-оксо-5,5диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід (hh) М-(2,3-дипдро-1,4-бенздюксин-6-іл)-4оксо-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 241 243°С (м) N-(4H-1,3-бенздюксин-7-іл)-4-оксо-5,5диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 251 252°С ()j) N-(1,3-бенздюксол-5-іл)-4-оксо-1,4,5,6,7,8гексапдро-циклогепта[Ь]пірол-3-карбоксамід, температура розтоплення 210 - 212°С (kk) М-(2,3-дипдро-1,4-бенздюксин-6-іл)-4оксо-1,4,5,6,7,8-гексапдро-циклогепта[Ь]пірол-3карбоксамід (Сполука 12), температура розтоплення 222 - 223°С (II) І\І-(2,2-диметил-1,3-бенздюксол-5-іл)-4оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 155 157°С (mm) І\І-(1,3-бенздюксол-5-іл)-4-оксо-6-метил ЗО 29 49001 4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід, темпен н ратура розтоплення 297 - 299°С (пп) І\І-(2,3-дипдро-1,4-бенздюксин-6-іл)-4оксо-6-метил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 290 292°С н н (оо) І\І-(1,3-бенздюксол-5-іл)-4-оксо-6,6диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 245 246°С 0,58 н н (рр) г\І-(2,3-дипдро-1,4-бенздюксин-6-іл)-4оксо-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3£ Г карбоксамід (qq) N-(4H-1,3-бенздюксин-7-іл)-4-оксо-6,60,34 Н Н диметил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3карбоксамід, температура розтоплення 234 236°С (гг) М-[(2-пдроксиетокси)пірид-5-іл]-4-оксо-6СН3 0,26 метил-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід (Сполука 15), температура розтоплення 221 223°С Цей винахід, спосіб та процес його здійс(ss) І\І-(3,4-дипдро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)-4нення та використання описано повним, ясним, оксо-4,5,6,7-тетрапдро-1Н-шдол-3-карбоксамід стислим та точним чином, завдяки чому будь-який Приклад 4 фахівець у цій галузі техніки, до якої цей винахід Водорозчинність різних сполук за цим винахоналежить, є спроможним здійснити та використати дом визначали та порівнювали з водорозчинністю цей винахід Слід розуміти, що у попередньо насполук за межами обсягу цього винаходу Досліведеному описі представлено переважні варіанти джені сполуки відповідають Формулі II ВОЯОРОЗЧИНШСТЬ Н 203 Н 1 Н Н I ОН СН, 143 Н Н 2