Ліофілізована фармацевтична композиція та спосіб стабілізації непротеїнового діючого начала

Номер патенту: 60297

Опубліковано: 15.10.2003

Автори: Булумі Колетт, Брель Тьєрі, Кольєр Лоранс, Фор Філіп

Є ще 7 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Лиофилизированная фармацевтически приемлемая композиция, образованная аморфной фазой и кристаллической фазой и включающая по крайней мере одно непротеиновое действующее начало, отличающаяся тем, что она содержит маннит и аланин в соотношении R от 0,1 до 1, причем R представляет собой соотношение массы маннита к массе аланина, за исключением композиций, содержащих, кроме того, один или несколько образующих матрицу компонентов, выбираемых среди пектинов, желатинов, протеиновых экстрактов из соевого волокна и их смесей.

2. Композиция по п. 1, в которой действующее начало находится в ассоциации с другим действующим началом протеиновой природы.

3. Композиция по п. 1 или 2, включающая, кроме того, по крайней мере одно дополнительное соединение, выбираемое среди буфера, поверхностно-активного вещества, консерванта, соли, антиоксиданта и хелатирующего агента.

4. Композиция по п. 1 или 2 для восстановления раствора в целях его введения парентерально.

5. Композиция по п. 1 или 2 для восстановления раствора в целях его введения перорально.

6. Композиция по п. 4 для восстановления раствора для инъекции.

7. Композиция по п. 1, прямо вводимая перорально.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что действующее начало выбирают из группы, состоящей из фенилалкановых кислот, противовоспалительных нестероидных средств оксикамового типа, парацетамола, лизин- или аргинин-ацетилсалицилата, жёлчных кислот, кортикостероидов, антрациклинов, флороглюцинола, производных платины, производных алкалоидов барвинка малого, производных алкалоидов спорыньи пурпурной, производных пуриновых или пиримидиновых оснований, простагландинов, бензодиазепинов, бета-лактамных антибиотиков, макролидных антибиотиков, антибиотиков семейства тетрациклинов, антибиотиков хлорамфениколового типа, антибиотиков спирамицинового типа, нитрозомочевин, горчичных газов, Н2-антагонистов, омепразола, витаминов, противоопухолевых средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, гематологических лекарственных средств, противосвертывающих и антитромботических лекарственных средств, гепариноидов, диаргининоксоглутарата, экстрактов из растений, нуклеотидов, аналогов валпроевой кислоты, метопимазина, моксисилита, активных бифосфонатов в качестве антиостеопорозного агента, пралидоксима, дефероксамина, барбитуратов, клометиазола, антагонистов 5-НТ2, антагонистов ангиотензина II, фантофарона, тирапазамина, (2S)-1-[(2R,3S)-5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоксамида; N,N-дибутил-3-{4-[(2-бутил-5-метилсульфонамидо)-бензофуран-3-илкарбонил]фенокси}пропиламина; 6-(2-диэтиламино-2-метил)-пропиламино-3-фенил-4-пропилпиридазина; этил-{(7S)-7-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илокси} ацетата; 1-(2,4-дихлорфенил)-3-(N-пиперидин-1-илкарбоксамидо)-4-метил-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразола; 4-{[N-(3,4-диметоксифенетил)]-N-метиламинопропокси}-2-бензолсульфонил-3-изопропил-1-метилиндола; 2-{[1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]-амино} адамантан-2-карбоновой кислоты; N-циклогексил-N-этил-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)проп-2-ениламина; (-)-N-метил-N-[4-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидино)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]бензамида; (S)-1-{2- [3- (3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенилацетил)пиперидин-3-ил]этил}-4-фенил-1-азониабицикло [2.2.2] октанхлорида и его четвертичных фармацевтически приемлемых солей; 4-амино-1-(6-хлорпирид-2-ил) пиперидина; (S)-N-(1-{3-[1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил) пиперидин-3-ил]пропил}- 4-фенилпиперидин-4-ил)-N-метилацетамида; 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил]аминокарбонил}индол-1-уксусной кислоты; клопидогрела; 1 -(2-нафталин-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридин гидрохлорида; N,N-диметил-N'-(пиридин-3-ил)метил-N'-[4-(2,4,6-триизопропилфенил)тиазол-2-ил] этан-1,2-диамина и их фармацевтически приемлемых солей.

9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что действующее начало выбирают среди 2-{[4-(2-хлорфенил) тиазол-2-ил] аминокарбонил} индол-1-уксусной кислоты или ее калиевой соли; ирбесартана; клопидогрела; урсодезоксихолевой кислоты и её натриевой соли; 1-(2-нафталин-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорида; N,N-диметил-N’-(пиридин-3-ил)метил-N'-[4-(2,4,6-триизопропилфенил) тиазол-2-ил] этан-1,2-диаминфумарата; 2-[(5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-[(3-диметиламинопропил) метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]-адамантан-2-карбоновой кислоты; 3- (1-{2-[4-бензоил-2-(3,4-дифторфенил)морфолино-2-ил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметилмочевины; тригидрохлорида 3-[N-{4-[4-(аминоиминометил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-N-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)амино] пропионовой кислоты; этил-3-[N-(4-[4-(амино-(N-этоксикарбонилимино)метил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-N-(1-(этоксикарбонилметил) пиперидин-4-ил) амино] пропионата; 5-этокси-1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси) циклогексан] индолин-2-она и их фармацевтически приемлемых солей.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что её получают после лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 9 мг на мл, аланин - в концентрации 18 мг на мл и действующим началом является 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил]аминокарбонил}индол-1-уксусная кислота в концентрации 1,18 мг на мл или одна из её фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что её получают после лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 10 мг на мл, аланин - в концентрации 23 мг на мл и действующим началом является ирбесартан в концентрации 1 мг на мл или одна из его фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации.

12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что её получают после лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 9 мг на мл, аланин - в концентрации 18 мг на мл и действующим началом является 1- (2-нафталин-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-гидрохлорид в концентрации от 0,01 до 0,2 мг на мл или одна из его фармацевтически приемлемых солей в эквивалентной концентрации.

13. Способ стабилизации непротеинового действующего начала, содержащегося в лиофилизированной фармацевтически приемлемой композиции, отличающийся тем, что лиофилизированную композицию получают из водного раствора, содержащего вышеуказанное действующее начало, маннит и аланин в соотношении R от 0,1 до 1, причем R представляет собой соотношение массы маннита к массе аланина.

Текст

1 Лиофилизированная фармацевтически приемлемая композиция, образованная аморфной фазой и кристаллической фазой и включающая по крайней мере одно непротеиновое действующее начало, отличающаяся тем, что она содержит маннит и аланин в соотношении R от 0,1 до 1, причем R представляет собой соотношение массы маннита к массе аланина, за исключением композиций, содержащих, кроме того, один или несколько образующих матрицу компонентов, выбираемых среди пектинов, желатинов, протеиновых экстрактов из соевого волокна и их смесей 2 Композиция по п 1, в которой действующее начало находится в ассоциации с другим действующим началом протеиновой природы 3 Композиция по п 1 или 2, включающая, кроме того, по крайней мере одно дополнительное соединение, выбираемое среди буфера, поверхностно-активного вещества, консерванта, соли, антиоксиданта и хелатирующего агента 4 Композиция по п 1 или 2 для восстановления раствора в целях его введения парентерально 5 Композиция по п 1 или 2 для восстановления раствора в целях его введения перорально 6 Композиция по п 4 для восстановления раствора для инъекции 7 Композиция по п 1, прямо вводимая перорально 8 Композиция по п 1 , отличающаяся тем, что действующее начало выбирают из группы, состоящей из фенилалкановых кислот, противовоспалительных нестероидных средств оксикамового типа, парацетамола, лизин- или аргининацетилсалицилата, желчных кислот, кортикостероидов, антрациклинов, флороглюцинола, произ водных платины, производных алкалоидов барвинка малого, производных алкалоидов спорыньи пурпурной, производных пуриновых или пиримидиновых оснований, простагландинов, бензодиазепинов, бета-лактамных антибиотиков, макролидных антибиотиков, антибиотиков семейства тетрациклинов, антибиотиков хлорамфениколового типа, антибиотиков спирамицинового типа, нитрозомочевин, горчичных газов, ЬЬ-антагонистов, омепразола, витаминов, противоопухолевых средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, гематологических лекарственных средств, противосвертывающих и антитромботических лекарственных средств, гепариноидов, диаргининоксоглутарата, экстрактов из растений, нуклеотидов, аналогов валпроевой кислоты, метопимазина, моксисилита, активных бифосфонатов в качестве антиостеопорозного агента, пралидоксима, дефероксамина, барбитуратов, клометиазола, антагонистов 5-НТ2, антагонистов ангиотензина II, фантофарона, тирапазамина, (2S)-1 -[^,33)-5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1 -(3,4диметоксибензолсульфонил)-3-гидрокси-2,3дигидро-1Н-индол-2-карбонил]-пирролидин-2карбоксамида, М,г\І-дибутил-3-{4-[(2-бутил-5метилсульфонамидо)-бензофуран-3илкарбонил]фенокси}пропиламина, 6-(2диэтиламино-2-метил)-пропиламино-3-фенил-4пропилпиридазина, 3Tnn-{(7S)-7-[(2R)-2-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5,6,7,8тетрагидро-нафталин-2-илокси} ацетата, 1-(2,4дихлорфенил)-3-(1\1-пиперидин-1 илкарбоксамидо)-4-метил-5-(4-хлорфенил)-1Нпиразола, 4-{[І\І-(3,4-диметоксифенетил)]-г\Іметиламинопропокси}-2-бензолсульфонил-3изопропил-1-метилиндола, 2-{[1-(7-хлорхинолин-4ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3карбонил]-амино} адамантан-2-карбоновой кислоты, г\1-циклогексил-г\1-этил-3-(3-хлор-4циклогексилфенил)проп-2-ениламина, (-)-Ы-метил[\|.[4-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидино)-2-(3,4дихлорфенил)-бутил]бензамида, (S)-1-{2- [3- (3,4дихлорфенил)-1 -(3изопропоксифенилацетил)пиперидин-3-ил]этил}-4фенил-1-азониабицикло [2 2 2] октанхлорида и его четвертичных фармацевтически приемлемых солей, 4-амино-1-(6-хлорпирид-2-ил) пиперидина, О 1 о (О 60297 10 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что ее (S)-N-(1 -{3-[1 -бензоил-3-(3,4-дихлорфенил) пипеполучают после лиофилизации раствора, в которидин-3-ил]пропил}4-фенилпиперидин-4-ил)-І\Іром маннит находится в концентрации 9 мг на мл, метилацетамида, 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2аланин - в концентрации 18 мг на мл и действуюил]аминокарбонил}индол-1 -уксусной кислоты, щим началом является 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазолклопидогрела, 1 -(2-нафталин-2-илэтил)-4-(32-ил]аминокарбонил}индол-1-уксусная кислота в трифторметилфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридин концентрации 1,18 мг на мл или одна из ее фаргидрохлорида, М,г\І-диметил-г\Г-(пиридин-3мацевтически приемлемых солей в эквивалентной ил)метил-І\Г-[4-(2,4,6-триизопропилфенил)тиазолконцентрации 2-ил] этан-1,2-диамина и их фармацевтически приемлемых солей 11 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что ее получают после лиофилизации раствора, в кото9 Композиция по п 1 , отличающаяся тем, что ром маннит находится в концентрации 10 мг на действующее начало выбирают среди 2-{[4-(2мл, аланин - в концентрации 23 мг на мл и дейстхлорфенил) тиазол-2-ил] аминокарбонил} индол-1вующим началом является ирбесартан в конценуксусной кислоты или ее калиевой соли, ирбесартрации 1 мг на мл или одна из его фармацевтичетана, клопидогрела, урсодезоксихолевой кислоты ски приемлемых солей в эквивалентной и ее натриевой соли, 1-(2-нафталин-2-илэтил)-4концентрации (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин гидрохлорида, N.N-диметил12 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что ее г\|-(пиридин-3-ил)метил-г\Г-[4-(2,4,6получают после лиофилизации раствора, в кототриизопропилфенил) тиазол-2-ил] этан-1,2ром маннит находится в концентрации 9 мг на мл, диаминфумарата, 2-[(5-(2,6-диметоксифенил)-1аланин - в концентрации 18 мг на мл и действую(4-[(3-диметиламинопропил) метил карбамоил]-2щим началом является 1- (2-нафталин-2-илэтил)изопропилфенил}-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6адамантан-2-карбоновой кислоты, 3- (1-{2-[4тетрагидропиридин-гидрохлорид в концентрации бензоил-2-(3,4-дифторфенил)морфолино-2от 0,01 до 0,2 мг на мл или одна из его фармацевил]этил}-4-фенилпиперидин-4-ил)-1,1тически приемлемых солей в эквивалентной кондиметил мочевины, тригидрохлорида 3-[N-{4-[4центрации (аминоиминометил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-1\1-(113 Способ стабилизации непротеинового дейсткарбоксиметилпиперидин-4-ил)амино] пропионовующего начала, содержащегося в лиофилизировой кислоты, этил-3-[г\1-(4-[4-(амино-(1\1ванной фармацевтически приемлемой композиэтоксикарбонилимино)метил)фенил]-1,3-тиазол-2ции, отличающийся тем, что ил}-1\1-(1-(этоксикарбонил метил) пиперидин-4-ил) лиофилизированную композицию получают из амино] пропионата, 5-этокси-1-[4-(1\1-трет водного раствора, содержащего вышеуказанное бутил карбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3действующее начало, маннит и аланин в соотноспиро-[4-(2-морфолиноэтилокси) циклогексан] иншении R от 0,1 до 1, причем R представляет содолин-2-она и их фармацевтически приемлемых бой соотношение массы маннита к массе аланина солей Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, находящейся в форме лиофилизата и содержащей, по крайней мере, одно действующее начало непротеиновой природы Более конкретно, изобретение относится к такой стабильной при температурах в диапазоне 25-40°С композиции, которая может быть восстановлена в жидкой форме путем добавления растворителя для ее введения парентерально или перорально, либо может быть прямо введена перорально человеку или животному Содержащееся в композиции согласно изобретению действующее начало может быть единственным, а также может быть ассоциировано с другим действующим началом протеиновой или непротеиновой природы Известно, что лиофилизация может оказывать значительное воздействие на деструкцию фармацевтических действующих начал в композиции, а также сильное влияние на их стабильность в лиофилизированной форме Различными переменными величинами, которые сказываются на этих параметрах, являются главным образом значение рН, количество имеющихся солей, тип и количест во эксципиентов в композиции, выбранный тип криозащиты, а также выбранные температуры, давление и времена операций замораживания, сублимации и высушивания Эти различные переменные величины влияют на физическое состояние полученного лиофилизата, а именно аморфное стеклообразное состояние, аморфное рыхлое состояние, кристаллическое состояние или комбинация этих состояний Для консервации лиофилизатов часто прибегают к использованию аминокислот, предпочтительно глицина, и пол иолов, предпочтительно маннита, однако, в литературе, имеющейся в большом количестве по этому предмету нет никакого указания на решение общей проблемы получения стабильной фармацевтической композиции, при котором учитывают различные параметры, играющие роль в операциях приготовления и лиофилизации композиции, содержащей непротеиновое действующее начало в ассоциации с аминокислотой и полиолом Более конкретно, в литературе указывается, что присутствие аминокислоты, полиола, как, например, маннит, в кристаллическей или аморфной фазе может иметь, наряду с некоторыми преимуществами, нежелательные последствия, которые выражаются, в случае лиофилизатов, содержащих особенно чувствительные действующие начала, в относительно коротких сроках использования и/или необходимости температур хранения этих лиофилизатов ниже 8°С Однако особенно предпочтительной, в особенности для амбулаторного лечения, является возможность получать композицию, стабильную при комнатной температуре вплоть до ее восстановления и, таким образом, избегать ее хранения в холодильнике до и в процессе лечения Роль полиола и аминокислоты была исследована по отдельности в случае человеческого соматотропного гормона (hGH) , но их синергический эффект еще плохо изучен [Pikal М J , Dellermann К М, Roy М L , Riggin M N , The effects of formulation variables on the stability of freeze-dned Human Growth Hormone, Pharm Research , 8, №4, 427-436 (1991)] Преимущества и недостатки, связанные с присутствием аминокислот и маннита в кристаллической или аморфной фазе, перечисляются ниже Преимущества, связанные с присутствием аминокислот Показано, что присутствие глицина в лиофилизате вызывает кристаллизацию находящихся в растворе молекул во время стадии замораживания процесса лиофилизации [Korey D J , Schwartz J В , Effects of excipiens on the cnstallization of pharmaceutical compounds during lyophyhzation, J Parenteral Sci Tech , 43, 2, 80-83 (1989)] Эта кристаллизация действующего начала позволяет улучшить его стабильность Алании в кристаллической форме обладает тем преимуществом, что препятствует ухудшению лиофилизата в процессе сублимации и высушивания и позволяет получать лиофилизат с более значительной удельной поверхностью и, следовательно, позволяет осуществлять более быстрое высушивание [Pikal М J , Freeze-drymg of proteins, Biopharm , 26-30 October 1990] Недостатки, связанные с присутствием аминокислот Добавление аминокислоты к сахару или полиолу в лиофилизируемом растворе обычно имеет следствием снижение температуры стеклования сахара [Вооу M P W M / Ruiter R A , Meere A L J , Evaluation of the physical stability of freezedned sucrose containing formulations by differential scanning calonmetry, Pharm Research, 9, 109-114 (1992)] Однако понижение температуры стеклования обычно является синонимом худшей стабильности лиофилизата [Franks F , Freeze-drymg, from empiricism to predictability, Cryoletters, 11, 93110(1990)] Преимущества/ связанные с присутствием маннита , Присутствие маннита в составе лиофилизата обычно обосновано в качестве балласта лиофилизации, то есть он позволяет одновременно поддерживать твердую и жесткую структуру объема лиофилизата, соответствующего объему лиофилизируемого раствора, однако его присутствие также позволяет регулировать изотонич 60297 ность восстанавливаемого раствора для инъекции Когда маннит является преобладающим эксципиентом в составе лиофилизата, он чаще всего находится в кристаллической форме [Нога М S , Rana R К , Smith E W , Liophihzed formulations recombmant tumor necrosis factor, Pharm Res , 9 (1), 33-36(1992)] Недостатки, связанные с присутствием маннита Из литературы известно, что степень гидролиза метилпреднизолонсукцината натрия в лиофилизировэнной форме является более значительной в присутствии маннита, чем в присутствии лактозы, и эта степень гидролиза увеличивается с количеством маннита, находящегося в лиофилизате Это объясняется тем фактом, что кристаллизация маннита в процессе лиофилизации изменяет распределение воды в матрице лиофилизата Повышение количества воды, присутствующей в образующемся микроокружении действующего начала, благоприятствует гидролизу действующего начала и уменьшает его стабильность [Herman В D , Sinclair В D , Milton N , Nail S L , The effect of bulking agent on the solid state stability of freeze-dned methylpredmsolone sodium succmate, Pharma Res, 1_1 (10), 14671473 (1994)] Преимущества, связанные с присутствием кристаллической фазы Присутствие" " закристаллизовавшегося растворенного вещества в замороженном растворе является способом стабилизации протеинов во время высушивания [Carpenter J F , Crowe J H , Modes of stabilization of a protein by organic solutes during dessiccation, Cryobiology, 25, 459-470 (1988)] Кроме того, кристаллизация в процессе замораживания эксцилиентов, в большинстве своем присутствующих в лиофилизируемом растворе, делает более эффективными вторичные операции сублимации и высушивания, увеличивая удельную поверхность обмена между сублимируемым твердым веществом и атмосферой камеры лиофилизатора Это увеличение удельной поверхности кристаллических форм по отношению к аморфным формам облегчает тештообмены во время лиофилизации Следствием этой увеличившейся эффективности лиофилизации является получение лиофилизированных форм, содержание в которых остаточной воды менее высокое, что означает повышенную стабильность лиофилизата при более высоких температурах [Korey D J , Schwartz J В , Effects of excipients on the cnstallization of pharmaceutical compounds during lyophyhzation, J Parenteral Sci Tech , 43(2), 80-83(1989)] Недостатки, связанные с присутствием кристаллической фазы Обычно закристаллизованные вещества имеют меньшие скорости растворения, чем аморфные вещества В самом деле, требуется больше энергии для отрыва молекулы от упорядоченной кристаллической решетки, чем для отрыва от неупорядоченного объединения в аморфном состоянии Иногда скорость растворения становится недостаточной для осуществления достаточно быстрой абсорбции этих веществ, что может вызывать уменьшение их активности, особенно в случае менее стабильных в растворе молекул Таким же 60297 8 литературе, относящейся к воздействию эксципиентов на стабилизацию фармацевтических действующих начал, приводятся противоречивые сведения об их свойствах, такх£ в ней отсутствуют некоторые данные по поводу зависимостей между структурой лиофилизата и его стабильностью Точно так же не описывается роль полиолов и аминокислот, используемых индивидуальное или в ассоциации, в зависимости от совокупности обобщаемых свойств, однако она обнаружена с противоречивыми результатами в зависимости от исследуемых действующих начал и количеств используемых эксципиентов В настоящее время найдено, что существует синергический эффект между маннитом и аланином в отношении стабилизации лиофилизированных фармацевтических действующих начал В особенности показано/ что этот синергический эффект существует только в узкой области относительных концентраций каждого из этих двух эксципиентов Согласно настоящему изобретению, в особенности обнаружен неожиданный синергический эффект, достигаемый в результате сосуществования аморфной фазы с кристаллической фазой, следствием которого является стабилизация лиоПреимущества, связанные с присутствием филизи-рованного фармацевтического действуюаморфной фазы щего начала В настоящем изобретении, следоваВ том же самом порядке представления, тельно, описывается достижение этого эффекта аморфная форма растворяется быстрее, чем кридля особых соотношений маннит/аланин сталлическая форма, и не обладает недостатками, связанными с гетерогенностью и полиморТаким образом, настоящее изобретение отнофизмом кристаллических веществ сится лиофилизированной фармацевтической композиции, образованной аморфной фазой и С другой стороны, наличие добавок в аморфкристаллической фазой, которая включает эффекном состоянии стабилизирует активность некототивное количество по крайней мере одного непрорых ферментов пропорционально концентрации теинового фармацевтического действующего надобавки, согласно Izutsu К L , Yoshioka S fTerao T , чала, маннит и аланин, причем эти последние Decreased protein-stabilising effects of эксципиенты находятся в массовом соотношении cryoprotectants due to crystallization, Pharm R от 0,1 до 1, где R представляет собой соотноResearch , H), №8, 1232-1237 (1993) шение между массой маннита и массой аланина Криозащитный эффект эксципиентов приписывают аморфному состоянию глицина в полуДействующее начало, включенное в вышеукаченном лиофилизате [Pikal М J , Dellermann KM , занную композицию, остается стабильным при Roy М L , Riggm M N , The effects of formulation температурах, которые могут достигать 25-40°С, в variables on the stability of freeze-dned Human лиофилизированной форме В желательном «слуGrowth Hormone, Pharm Research , 8, №4, 427-436 чае, растворение полученного лиофилизата явля(1991)] ется быстрым и полным Внешний вид лиофилизата не ухудшается, и содержание в нем воды Недостатки, связанные с присутствием совместимо с сохранением стабильности дейстаморфной фазы вующего начала В присутствии одной твердой аморфной фазы лиофилизат оседает при температурах выше темОбнаружено, что для соотношения R в диапаператур стеклования в процессе замораживания зоне от 0,1 до 1 В более рыхлой аморфной фазе химические релиофилизат образован аморфной фазой и акции разложения имеют намного более быструю кристаллической фазой, кинетику, чем в кристаллической фазе [Ashizawa аморфная фаза в большинстве своем образоК , Uchikawa К , Hatton Т , Ishibashi Y , Miyake Y , вана маннитом и действующим началом, Sato T,, Solid state stability and preformulation study кристаллическая фаза в большинстве своем of a new parenteral cephalosporm antibiotics (E1040), образована аланином Yakugaku Zasshi, 110(3), 191-201 (1990)] Хотя изобретение не ограничивается особой теорией, учитывающей стабилизацию, которая Кроме того, гораздо большая скорость расдостигается за счет ассоциации одного или нетворения аморфных веществ иногда сопровождаскольких непептидных действующих начал, манется большей нестабильностью, превращением нита и аланина в указанных соотношениях, можно формы, при котором обычно аморфное состояние высказать следующую гипотезу аморфная фаза/ становится кристаллическим (Galemca 2, выявляемая с помощью термического дифференBiopharmacie, второе издание, 1982, Технология и циального анализа, криозащищает фармацевтидокументация) ческое действующее начало во время заморажиВ заключение следует сказать, что в научной образом, имеющаяся в идеальном случае полная регулярность кристаллов, гетерогенность кристаллической фазы и полиморфизм, получаемые для одного и того же вещества и между ассоциированными веществами, приводят к различный скоростям растворения для одного и того же вещества и между каждымиз веществ, что может приводить к невоспроизводимым терапевтическим эффектам [Galemca 2, Biopharmacie, 2-е издание, 1982 г, Технология и документация] Кроме того, показано, что потеря активности лиофилизированного протеина прямо связана со степенью кристалличности криозащитной молекулы [Izutsu К L , Yoshioka S , Terao T , Decreased protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization, Pharm Research, 10, №8, 1232-1237 (1993), Izutzu К I , Yoshioka S , Kojima S , Increased stabilizing of amphiphihc excipients on freeze drying of lactate deshydrogenase (LDH) by dispersion into sugar matrixes, Pharm Res , 12 (6), 838-843 (1995)] При получении лекарственных средств, содержащих протеины, нужно избегать кристаллизации эксципиентов согласно [Hermansky M , Pesak M,, Lyophihzation of drugs 'VI Amorphous and Cnstallme forms Cesk Farm , 42 (2), 95-98 (1993)] 60297 10 этилендиаминтетрауксусной кислоты), хлорид вания, причем само действующее начало диспернатрия, докузат натрия (1,4-бис(2гировано в этой аморфной форме, а кристалличеэтилгексил)сульфосукцинат натрия), гидрокарбоская фаза, выявляемая путем дифрактометрии нат натрия, глутамат натрия/ а также ацетат карентгеновских лучей, фиксирует структуру лиофилия, карбонат калия и стеарат магния лизата и позволяет избегать ее разрушения Согласно другому из этих аспектов, предмеИз консервантов, которые могут быть введены том настоящего изобретения является получение в композицию согласно настоящему изобретению, стабильных лиофилизатов, содержащих фармаможно назвать, в частности, метил-пцевтическое действующее начало, криозащищенгидроксибензоат и пропил-п-гидроксибензоат, ное твердой аморфной фазой, которая полностью бензетонийхлорид, меркуротиолят натрия, нитили частично образована маннитом, причем эта ратфенилртуть, бензиловый спирт, фенол и маморфная фаза в лиофилизате, полученном покрезол сле сублимации и высушивания замороженного Сосуществование аморфной маннитной Фазы раствора, сосуществует с кристаллической фазой, с кристаллической аланиновой фазой не зависит образованной по существу аланином от присутствия и концентрации буфера, используемого для регулирования рН-значения раствора, Таким образом, предметом настоящего изоно оно зависит от вышеуказанного соотношения бретения является также способ получения лиоR филизированных фармацевтических композиций, включающих по крайней мере одно непротеиноПримерами состава лиофилизируемых расвое действующее начало, отличающийся тем, что творов, из которых получают композиции согласно лиофилизируют смесь вышеуказанного дейстизобретению, являются следующие вующего начала, маннита и аланина, в которой фармацевтическое действующее начало или маннит и аланин находятся в соотношении R, соассоциация фармацевтических действующих наставляющем величину от 0,1 до 1, причем R предчал, фармацевтически приемлемый буфер для ставляет собой соотношение между массами манрегулирования рН-значения, маннит и аланин в нита и аланина массовом соотношении R = масса маннита/масса аланина/ составляющим от 0,1 до 1, вода для В композицию согласно настоящему изобрепрепаратов для инъекций, также как, если необтению могут быть введены другие фармацевтичеходимо, антибактериальные консерванты и эксциски приемлемые, обычно используемые в лиофипиенты, позволяющие осуществлять солюбилизализировэнных формах эксципиенты, как, цию действующего начала или действующих например, буферы или кислоты-основания, поначал зволяющие регулировать рН-значение, поверхностно-активные вещества, соли, консерванты, осоСогласно предпочтительному варианту осубенно антибактериальные консерванты, ществления изобретения, смесь аланина с манниантиоксиданты или хелатирующие агенты, за истом составляет преобладающую долю ключением эксципиентов, которые в содержащем Количество присутствующего действующего действующее начало лиофилизате препятствуют начала ограничивается его растворимостью в вососуществованию кристаллической фазы, образоде Композиции согласно изобретению на деле ванной в большинстве своем маннитом, и криполучают в результате лиофилизации водных сталлической фазы, образованной в большинстве растворов, в которых действующее начало полносвоем аланином, как, например, некоторые простью растворено теиновые производные животного или растительТакже любой эксципиент находится в компоного происхождения, такие как желатины, декстзиции в количестве, которое меньше количества рины или протеиновые экстракты из зерен смеси аланина с маннитом пшеницы или семян сои, смолы, как агар или Лиофилизируемые растворы получают слексантан, полисахариды, альгинаты, карбоксимедующим образом желательные количества буфетилцеллюлозы, пектины, синтетические полимеры ра, аланина, маннита, консервантов и действуюкак поливинилпирролидон, или природные полищего начала при соответствующей температуре сахаридные комплексы как желатин акации растворения добавляют к количеству воды для препаратов для инъекций или солюбилизирующеИз буферов, которые могут быть введены в го агента, необходимому для их солюбилизации, композицию согласно настоящему изобретению, вплоть до полного растворения Полученные расможно назвать, в частности, карбонатный, бораттворы фильтруют в стерильной среде и расфасоный, фосфатный, цитратный, вывают в емкости, предпочтительно флаконы или три(гидроксиметил)аминометановый, малеатный и ампулы тартратный буферы, причем кислоты или основания, образующие эти буферы, также могут быть Лиофилизацию растворов осуществляют слевведены индивидуально дующим образом раствор проходит цикл замораживания, затем сублимации и высушивания, адапИз поверхностно-активных веществ, которые тированный к лиофилизируемому объему и могут быть введены в композицию согласно насодержащей раствор емкости стоящему изобретению, можно назвать, в частности, полисорбаты, полоксамеры, тилоксапол, леСкорость замораживания предпочтительно цитины выбирают близкой к -2°С в минуту в лиофилизаторе Usifroid (Франция) типа SMH 15, SMJ 100 или Из солей, которые могут быть введены в комSMH 2000 Времена, температуры и давления позицию согласно настоящему изобретению, можсублимации и высушивания регулируют в зависино назвать, в частности, натриевые соли, как эдемости от объемов лиофилизируемого раствора и дат натрия (тетра натриевая соль 12 11 60297 содержания желательной в лиофилизате остаточприемлемых солеи с неорганическими или органой воды ническими основаниями, предпочтительно ее наТогда получают лиофилизат, в котором алатриевая соль, нин находится в кристаллической форме, а манантрациклинов, как, например, доксорубицин, нит - в полностью или частично аморфной форме эпирубицин, идарубицин, даунорубицин, пираруЛиофилизат можно хранить при температуре 25°С бицин, и даже вплоть до 40°С без ухудшения химической производных платины, как, например, цисплаи биологической стабильности действующего натин, оксалиплатин, карбоплатин, чала, которое он содержит производных алкалоидов барвинка малого, как, например, винбластин, винкристин, Полную информацию о способах получения композиций для инъекций путем растворения компроизводных алкалоидов спорыньи пурпурпозиций согласно изобретению специалист может ной, как, например, дигидроэрготамин, дигидроэрполучить из Remington's Pharmaceutical Sciences, готоксин, ницерголин, 1985, 17-е издание, или из работы William N A , производных пуриновых или пиримидиновых Polh G P , The lyophihzation of Pharmaceuticals лиоснований, как, например, ацикловир, ганциклотературный обзор, J Parenteral Sci Tech , 38 (2), вир, цитарабин, 48-59 (1984), или из работы Franks F, Freezeпростагландинов, как, например, сулпростон, drymg from empiricism to predictability, Cryo-letters, алпростадил, 11, 93-110(1990) ензодиазепинов, как, например, дикалийклоДействующее начало или ассоциированные разепат, девазепид, действующие начала непротеинового типа, исбета-лактамных антибиотиков, как, например, пользуемые для получения композиций согласно пиперациллин, тазобактам, настоящему изобретению, могут представлять макролидных антибиотиков, как, например, собой болеутоляющие средства, противовоспалиэритромицин или одно из его производных, обычтельные средства, спазмолитические средства, но лейкомицин, противораковые средства или действующие начаантибиотиков семейства тетрациклинев, как, ла, используемые в кардиологии, ангиологии, ганапример, миноциклин, строэнтерологии, гематологии и при гемостазе, в антибиотиков хлорамфениколового типа, как, гепатологии, инфектологии, неврологиинапример, тиамфеникол, психиатрии, ринологии, ревматологии, токсиколоантибиотиков спирамицинового типа, гии, урологии, в области диагностики или в качегорчичных газов, как, например, хлорамбуцил/ стве регуляторов метаболизма и питания и нитрозомочевин, как, например, кармустин и стрептозоцин, причем горчичные газы и нитрозоЛюбой продукт из вышеуказанных в качестве мочевины более подробно описываются в книге примеров терапевтических семейств и области М Schorderet и др " Фармакология", 1992 г, втобиологической активности может образовывать рое издание, глава 69, изд Prison, Roche, Париж, действующее начало композиций согласно настоящему изобретению, которые представляют Иг - антагонистов, как, например, ранитидин, собой значительный технический прогресс в фарфарнотидин или одна из их фармацевтически мацевтической области техники Наиболее приприемлемых солей, менимыми в композициях согласно настоящему омепразола и его аналогов, изобретению действующими началами предпочвитаминов, как, например, тиамин, рибофлатительно являются такие, стабильность в водном вин, никотинамид, пиридоксин, пантотенат натрия, растворе которых является проблематичной Одбиотин, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, нако предусматривается использование согласно цианокобаламин, ретинол, холекальциферол, настоящему изобретению действующих начал, альфатокоферол, кобаламид, гидроксикобаламид, которые не вызывают особой проблемы в отнопротивоопухолевых средств, выбираемых шении стабильности среди таксола, таксотера и их аналогов, дэкарбаэина, метотрексата, пликамицина, тиотепы, В дальнейшем тексте настоящей заявки пристрептозоцина, няты обычные международные названия для обозначения действующих начал сердечно-сосудистых лекарственных средств, выбираемых среди молсидомина или одной из его Действующее начало предлагаемых согласно фармацевтически приемлемых солей, особенно настоящему изобретению лиофилизированных его гидрохлорида, линсидомина, ацетазоламида, фармацевтических композиций может быть вымеклофеноксата, дилтиазема, нитропруссида набрано особенно из группы, состоящей из трия, фенилалкановых кислот, как, например, кетопрофен, гематологических лекарственных средств, выбираемых среди тиклопидина или одной из его противовоспалительных нестероидных фармацевтически приемлемых солей, особенно средств "оксикамового" типа, как, например, пиего хлоргидрато, молграмостима, фолиновой кироксикам, изоксикам, теноксикам, слоты, парацетамола, лизин - или аргининацетилсалицилата, противосвертывающих и антитромботических средств, выбираемых среди гепарина, гепарина с кортикостероидов, как, например, метилпреднизкой молекулярной массой в виде кальцийнаднизолон, ропарина, натрийпарнапарина, натрийдальтепафлороглюцинола, рина, натрийэноксапарина, натрийардепарина, желчных кислот, как, например, урсодезоксинатрийцертопарина, натрийревипарина, натрийхолевая кислота или одна из ее фармацевтически 14 13 60297 минолтепарина, природных или синтетических илкарбоксамидо)-4-метил-5-(4-хлорфенил)-1Нпиразола и его фармацевтически приемлемых антитромботических пентасахаридов, солей, как особенно гидрохлорид (SR141716A), гепариноидов, как, например, ломопаран, 4-{[М-(3,4-диметоксифенетил)]-|\|диаргининоксоглутарата и его фармацевтически приемлемых солей оксоглутаровой кислоты, метиламинопропокси}-2-бензолсульфонил-3изопропил-1-метилиндола (SR33805) и его фарэкстрактов из растений, как, например, на осмацевтически приемлемых солей, нове ивы, гарпагофитума женьшеня, фукуса, гена, фрагмента ДНК или РНК, предназначен2-{[1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-(2,6ного для генной терапии, олигонуклеотида, антидиметоксифенил)-1 Н-пиразол-3смыслового олигонуклеотида, нуклеотидов, ассокарбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты циированных с протеиновыми соединениями, как, (SR48692) и ее фармацевтически приемлемых например, экстракты фракций рибосом, живых солей, аттенуированных или инактивированных вирусов, г\|-циклогексил-г\1-этил-3-(3-хлор-4циклогексилфенил)прол-2-ениламина (SR31747), валпроевой кислоты и ее аналогов, метопимазина, (-)-|\|-метил-г\1-[4-(4-ацетиламино-4моксисилита, фенилпилеридино)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]бензамида (SR48968) и его фармацевтически пралидоксима, приемлемых солей, дефероксамина, фенобарбитала или других барбитуратов, (3)-1-{2-[3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3клометиазола, изопропоксифекилацетил) пиперидин-3-ил]этил}4-фенил-1-азониабицикло[2 2 2]-октанхлорида памидроната натрия, аландроната натрия, ри(SR140333A) и его фармацевтически приемлемых зендроната натрия и других активных бифосфоначетвертичных солей, как, например, бензолсультов в качестве антиостеопорозного агента, ософонат, бенно тилудроната или динатрий{[(4хлорфенил)тио]метилен}бис(фосфоната) 4-амино-1-(6-хлорпирид-2-ил)пиперидина и (SR41319) в форме полугидрата или моногидрата, его фармацевтически приемлемых солей, как особенно гидрохлорид (SR57227A), антагонистов 5-НЇ2, особенно кетансерина, ритансерина, (12,2Е)-1-(2-фторфенил)-3-(4(S)-N-(1 -{3-[1 -бензоил-3-(3,4дихлорфенил)пиперидин-3-ил]пропил}-4гидроксифенил)проп-2-ен-1-он-0-(2фенилпиперидин-4-ил)-І\І-метилацетамида диметиламиноэтил)оксима (SR 46349) или одной (SR142801) и его фармацевтически приемлемых из его фармацевтически приемлемых солей, солей, антагонистов ангиотензина II, особенно тазосартана, телмисартана, калийлосартана, лосарта2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2на, ассоциированного с гидрохлортиазидом ил]аминокарбонил}индол-1 -уксусной кислоты (HCTZ), эпросартана, цилексетил-кандесартана, (SR27897) и ее фармацевтически приемлемых валсартана, ирбесартана или 2-н-бутил-3-{[(2'-(1Нсолей, тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-1,3клопидогрела или (+)-(3)-метил-а-(2диазаспиро[4,4]-нон-1-ен-4-она (SR47436) и его хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиено-[3,2-с]фармацевтически приемлемых солей, пиридин-5(4Н)-ацетата и его фармацевтически приемлемых солей, как особенно его гидросульфантофарона или 1 -[(п-{3-[(3,4фат, диметоксифенетил)метиламино]пропокси}фенил)сульфонил]-21-(2-нафталин-2-илэтил)-4-(3изопропил индол изина и его фармацевтически трифторметилфенил)-1,2,3,6приемлемых солей, тетрагидропиридингидрохлорида (SR57746A) и тирапазамина или З-амино-1,2,4его фармацевтически приемлемых солей, как особензотриазин-1,4-диоксида и его фармацевтичебенно его гидрохлорид, ски приемлемых солей, М,М-диметил-М'-(пиридин-3-ил)метил-г\Г-[4(2SJ-1 -[(2КЗЗ)-5-хпор-3-(2-хпорфенил)-1 -(3,4(2,4,6-триизо-пропилфенил)тиазол-2-ил]-этан-1,2диметоксибензолсульфонил)-3-гидрокси-2,3диамина и его фармацевтически приемлемых содигидро-1Н-индол-2-карбонил]пирролидин-2лей, как особенно фумарат (SR27417), карбоксамида (SR49059) и его фармацевтически -2-[(5-(2,6-диметоксифенил)-1-{4-[(3приемлемых солей, диметиламинопропил)-метилкарбамоил]-2-М,М-дибутил-3-(4-[(2-бутил-5изопропилфенил}-1Н-пиразол-3-карбонил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-ил-карбонил]амино]адамантан-2-карбоновой кислоты и ее феноксил}пропиламина и его фармацевтически фармацевтически приемлемых солей приемлемых солей, как особенно гидрохлорид (SR142948A), (SR33589) 3-(1-(2-[4-бензоил-2-(3,46-(2-диэтиламино-2-метил)пропиламино-3дифторфенил)морфолино-2-ил]-этил}-4фенил-4-пропилпиридазина (SR46559) и его фарфенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметилмочевины и ее мацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых солей (SR144190A), этил-{(73)-7-[^)-2-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтиламино]-5,6,7,8-тетрагидронафталинтригидрохлорида 3-[N-(4-[42-илокси}ацетата и его фармацевтически прием(аминоиминометил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил]-М-(1лемых солей, как особенно гидрохлорид карбоксиметилпиперидин-4-ил)амино](SR58611A), пропионовой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей (SR121566), 1-(2,4-дихлорфенил)-3-(1\1-пиперидин-1 16 15 60297 зтил-3-[І\І-{4-[4-(амино-(І\Ітически приемлемых солей в эквивалентной концентрации этоксикарбонилимино)метил)-фенил]-1,3-тиазол2-ил}-1\1-(1-этоксикарбонилметил)пиперидин-4В качестве действующего начала также может ил)амино]пропионата (SR121787) и его фармацевбыть выбрана фармацевтически приемлемая соль тически приемлемых солей, любого из вышеперечисленных солеобразующих действующих начал 5-этокси-1-[4-(г\1-трет-х-бутилкарбамоил)-2метоксибензол-сульфонил]-3-спиро[4-(2Фармацевтическое действующее начало морфолиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-она предпочтительно выбирают из группы, состоящей (SR121463) и его фармацевтически приемлемых из калиевой соли кислоты SR27897, называемой солей ниже как SR27897B, ирбесартана или SR47436, клопидогрела, урсодезоксихолевой кислоты или В особенности предпочтительны композиции ее натриевой соли, SR57746A и SR27417A согласно изобретению, в которых действующее начало выбирают среди 2-{[4-(2Для иллюстрации настоящего изобретения, хлорфенил)тиазол-2-ил]аминокарбонил}-индол-1однако, не ограничивая его объема охраны, проуксусной кислоты или ее калиевой соли, ирбесарводят оценки, выбирая в качестве примера фартана, клопидогрела, урсодезоксихолевой кислоты мацевтического действующего начала SR27897B, и ее натриевой соли, 1-(2-нафталин-2-илэтил)-4SR47436 (ирбесартан) и SR57746A Таким обра(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетразом приготовляют, лиофилизируют и анализируют гидропиридингидрохлорида, М,г\І-диметил-г\Гнесколько растворов, содержащих SR27897B в (пиридин-3-ил)-метил-ІЧ'-[4-(2,4,6концентрации 1 мг/мл, фосфатный буфер триизолропилфенил)тиазол-2-ил]-этан-1,2(Na2HPO4/NaH2PO4) в различных молярных кондиаминфумарата, 2-[(5-(2,6-диметоксифенил)-1центрациях и со значениями рН от 7,5 до 8,25, {4-[(3-диметиламинопропил)метилкарбамоил]-2маннит и аланин в соотношении R=Macca маннита изолролилфенил}-1 Н-пиразол-3/ масса аланина, составляющем от 0,1 до 1 карбонил)амино]адамантан-2-карбоновой кислоТочно так же приготовляют, лиофилизируют и ты, 3-(1 -{2-[4-бензоил-2-(3,4анализируют несколько растворов, содержащих дифторфенил)морфолино-2-ил]этил}-4SR47436 в концентрации 1 мг/мл, гидроксид калия фенилпиперидин-4-ил)-1,1-диметил мочевины, в молярном соотношении [KOH]/[SR47436] выше тригидрохлорида 3-[N-{4-[4или равном 1, один аланин или смесь маннита с (аминоиминометил)фенил]-1,3-тиаол-2-ил}-1\1-(1аланином в соотношении R=Macca маннита / маскарбоксиметилпиперидин-4са аланина, составляющем 0,1-1/ и этанол ил)амино]пропионовой кислоты, этил-3-[1\1-{4-[4Наконец, приготовляют, лиофилизируют и (амино-(1\1-этоксикарбонилимино)метил)фенил]анализируют раствор, содержащий SR57746A в 1,3-тиазол-2-ил)-1Ч-(1 виде гидрохлорида в концентрации 0,11 мг/мл, этоксикарбонилметил)пиперидин-4безводную лимонную кислоту и смесь маннита с ил)амино]пропионата, 5-этокси-1-[4-(1Чаланином в соотношении R=Macca маннита / масса аланина, равным 0,5 третбутилкарбамоил)-2метоксибензолоульфонил]-3-спиро[4-(2В нижеприводимой Таблице 1 приводятся соморфолиноэтилхокси)циклогексан]индолин-2-она ставы исследуемых растворов, содержащих и их фармацевтически приемлемых солей SR27897B, Для каждой из этих композиций R=0,5 и концентрация маннита, аланина и SR27897B Особенно предпочтительными являются слесоставляет, соответственно, 9мг/мл, 18мг/мл и дующие композиции 1 мг/мл любая композиция, получаемая путем лиофилизации раствора, в котором маннит находится в концентрации 9мг на мл, аланин - в концентрации Таблица 1 18мг на мл и действующее начало представляет собой 2-{[4-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил]аминоБуфер на основе Значение рН букарбонил}индол-1-уксусную кислоту в концентрафера на основе Партия № фосфата натрия ции 1,18мг на мл или одну из ее фармацевтически ммоль фосфата натрия приемлемых солей в эквивалентной концентра1 5 7,5 ции, 2 5 8 любая композиция, получаемая путем лиофи3 10 8 лизации раствора, в котором маннит находится в 4 25 8 концентрации 10мг на мл, аланин - концентрации 5 25 8,5 23мг на мл и действующее начало представляет 6 15 8 собой ирбесартан в концентрации 1мг на мл или 7 25 7,75 одну из его фармацевтически приемлемых солей 8 25 8 в эквивалентной концентрации, и 9 25 8,25 любая композиция, получаемая путем лиофи10 35 8,25 лизации раствора, в котором маннит находится в 11 25 8 концентрации 9мг на мл, аланин - в концентрации 18мг на мл и действующее начало представляет собой 1-(2-нафталин-2-илэтил)-4-(3-трифторВ нижеприводимой Таблице 2 представлен метилфенил)-1,2,3,6состав исследуемых лиофилизируемых растворов, содержащих SR47436 тетрагидропиридингидрохлорид в концентрации от 0,01 до 0,2мг на мл или одну из его фармацев 17 60297 18 Таблица 2 Партия № 12 13 Маннит мг/мл 10 10 Алании мг/мл 18 23 R 0,55 0,43 КОН мг/мл 0,137 0,137 SR47436 мг/мл 1 1 В нижеприводимой Таблице 3 представлен состав исследуемых лиофилизируемых растворов, содержащих SR57746A в виде гидрохлорида Таблица 3 Партия № 14 15 Маннит мг/мл 9 9 Алании мг/мл 18 18 R 0,5 0,5 Лимонная кислота безводная, мг/мл 7,7 7,7 Мутность растворенных лиофилизатов определяют с помощью турбидиметра Ratio Hach 18900-00 Результаты выражают в нефел о метрических единицах мутности (NTU), проводя определения согласно руководству "Стандартные методы исследования воды и отработанной воды" Американской общественной санитарной ассоциации О р га ноле пти чес кие критерии лиофилизатов исследуют визуально и учитывают окрашивание лиофилизата, его структуру (нарушенная или нет), а также проводят наблюдение в отношении возможного смещения фаз между коркой и рыхлой (мягкой) частью лиофилизата Количество воды в лиофилизатах определяют путем кулонометрии по методу, описанному в Фармакопее Франции, Х-е издание, V 3 5 6 А , впрыскивая с помощью шприца 2мл метанола во флакон с лиофилизатом Содержание воды выражают в массовых процентах в расчете на массу лиофилизата Дифрактометрический анализ рентгеновских лучей лиофилизатов осуществляют при использовании дифрактометра SIEMENS D500 ТТ, источник CuKal, генератор 40 киловольт, 25 миллиампер, фоновый монохроматор щели 1/1/1/0, 16/0, 6, эталонирование на пирексовом portoir, область развертки 4°-40° в минуту в виде 20 Брагга Дифференциальный термический анализ (DSC) осуществляют при использовании прибора DSC 7 фирмы Перкин Эльмер со следующими характеристиками эталонирование с помощью индия и свинца, используют на анализ 5-10мг в капсуле на 50мкл, начальная температура 10°С, скорость нагрева 10°С в минуту, конечная температура 300°С Количественный анализ SR27897B осуществляют путем жидкостной хроматографии (Европейская Фармакопея, 2 (1) V 6 2 0 4 ) при 254нм, используя колонку с С18-привитой фазой длиной 25см, внутренним диаметром 4,6мм и гранулометрией фазы Юмкм (Bischoff, номер по каталогу 25461840) Подвижной фазой является смесь в объемном соотношении ацетатного буфера с рН=4,0 (ледяная уксусная кислота и концентрированный аммиак, Мерк) и ацетонитрила марки для хроматографии (Sharlau, номер по каталогу АсЗЗ) Контрольный раствор представляет собой раствор SR27897B (выпускается фирмой Санофи Решерш) в количестве 50мкг на мл метанола (Мерк, номер по каталогу 6009) Анализируемый раствор полу SR57746A мг/мл Полисорбат 80мг/мл 0,11 0,11 0 1 чают путем растворения лиофилизата в 100мл сверхчистой воды (фирма Миллипор, вода "MilhQ") Расход составляет 2мл в минуту Рассчитывают площадь специфических пиков, получаемых после ввода 20мкл контрольного раствора, затем анализируемого раствора для каждой из хроматограмм Содержание SR27897B в лиофилизате, выражаемое в мг на флакон, может быть определено из расчета этих двух площадей Количественный анализ веществ (примеси), образующихся из SR27897B в лиофилизате в процессе хранения, что является показательным параметром стабильности продукта/ также осуществляют путем жидкостной хроматографии на колонке с С18-привитой фазой (Bischoff, номер по каталогу 25461840) Подвижная фаза представляет собой градиент ацетонитрила и ацетатного буфера с рН-4,0 состав которого указывается в Таблице А Таблица А Время (минуты) 0 5 15 25 28 40 Ацетонитрил (объем) 20 30 60 70 20 20 Ацетатный буфер, рН=4,0 (объем) 80 70 40 30 80 80 Контрольный раствор представляет собой раствор SR27897B (Санофи Решерш) в количестве Юмкг на мл метанола Анализируемый раствор получают путем растворения лиофилизированного содержимого флакона в 5мл метанола Расход составляет 2мл в минуту Таким же образом рассчитывают площадь специфических пиков неизвестных примесей, полученных на хроматограммах после ввода 20мкл анализируемого раствора, по отношению к площади специфического пика SR27897B, полученного после ввода 20мкл контрольного раствора Из этих расчетов могут быть определены содержание каждой из неизвестных примесей и общее (полное) содержание примесей в лиофилизированном SR27897B, выраженные в массовых процентах в расчете на массу продукта Количественный анализ SR47436 осуществляют путем высокоэффективной жидкостной хромато 20 19 60297 графии (ВЭЖХ, Европейская Фармакопея, 2 (1), центах в расчете на массу продукта V 6 20,4) при 220нм, используя колонку с С18Количественный анализ SR57746A (Санофи привитым диоксидом кремния из нержавеющей стаРешерш) осуществляют путем жидкостной хроматоли длиной 25см, наружным диаметром 8мм и внутграфии при 224нм, используя колонку с С18ренним диаметром 4мм, причем сферический диокпривитым диоксидом кремния длиной 25см, внутсид кремния имеет диаметр 7мкм, диаметр пор 120 ренним диаметром 4мм и при гранулометрии диокАнгстрем и подвергнутый обработке "конечного засида кремния 7мкм (Macherey Nagel, номер по катакупоривания" (стандартная колонка с номером по логу 720042) Подвижная фаза представляет собой каталогу 720042, выпускаемая фирмой Хромоптик) смесь 45 объемов ацетонитрила марки для хроматоПодвижная фаза представляет собой смесь 60 объграфии (Rathbum, номер по каталогу RH 1016) с 55 емов раствора фосфатного буфера, рН=3,0 (фособъемами буферного раствора, рН-3,0 (получают форная кислота, фирма Пролабо, номер по каталогу путем разбавления 5,5мл фосфорной кислоты в 20624295, триэтиламин, фирма Флука, номер по 950мл отфильтрованной деминерализованной воды каталогу 90340) с 40 объемами ацетонитрила марки (Миллипор, альфа-Q), затем доведения значения рН для хроматографии (Мерк , номер по каталогу до 3,0 с помощью раствора триэтиламина (Флука, 14291), расход составляет 1мл в минуту номер по каталогу 90340), добавления после этого 10мл ацетонитрила и доведения до объема 1000мл Первый контрольный раствор представляет сос помощью отфильтрованной деминерализованной бой раствор с 0,5мг SR47436 (Санофи Решерш) на воды) Контрольным раствором служит раствор с мл подвижной фазы Второй контрольный раствор содержанием 15,0мг SR57746A на 100мл метанола ( представляет собой раствор, содержащий 0,5мг Карло Эрба, номер по каталогу 414814) АнализиSR47436 и 0,5мг примеси, соответствующей продукруемый раствор получают путем растворения лиоту разложения, (Санофи Решерш) на мл подвижной филизата в 3,0мл смеси, содержащей 25 объемов фазы Анализируемый раствор получают путем расметанола и 75 объемов отфильтрованной деминетворения лиофилизата в 10мл подвижной фазы рализованной воды Расход составляет 1мл в минуПутем последовательного ввода первого и второго ту Измеряют площадь специфических пиков, полуконтрольных растворов обеспечивают удовлетвориченных после ввода Юмкл контрольного раствора, тельные рабочие условия (фактор разрешения вызатем анализируемого раствора для каждой из хроше 2 между двумя пиками для ввода Юмкл второго матограмм Содержание SR57746A в лиофилизате, контрольного раствора, коэффициент вариации выраженное в мг на флакон, может быть определеплощади пика ниже или равен 1% для серии 5 ввоно из измерения обеих площадей дов по Юмкл первого контрольного раствора) После ввода Юмкл каждого контрольного раствора и 20мкл каждого анализируемого раствора путем расчета площадей специфических пиков, получаемых на хроматограммах, определяют содержание SR47436 в мг на лиофилизат Количественный анализ образующихся из SR 47436 веществ (примеси) осуществляют путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ, Европейская Фармакопея 2 (1) V 6 20 4) при 220нм, используя колонку с С18-привитым диоксидом кремния (см количественный анализ SR474360) Подвижная фаза представляет собой смесь 60 объемов фосфатного буфера, рН=3,1, с 40 объемами ацетонитрила марки для хроматографии, расход составляет 1мл в минуту Оба контрольных раствора представляют собой первый - раствор с 0,5мг SR47436 (Санофи Решерш) на мл метанола (выпускается фирмой SDS, номер по каталогу 093022), второй раствор с 0,5мкг SR47436 на мл метанола Анализируемый раствор получают путем растворения лиофилизата в 10 мл воды для препаратов для инъекций (PPI) Анализ осуществляют самое позднее в течение получаса в зависимости от восстановления Удовлетворительные рабочие условия обеспечивают путем последовательных вводов Юмкл воды для препаратов для инъекций и Юмкл обоих контрольных растворов (время удерживания в случае основного пика, близкое для обоих контрольных образцов, по отношению к фоновому сигналу, выше или равно 10 для первого контрольного образца) После ввода Юмкл анализируемого раствора, путем расчета площадей специфических пиков, полученных на хроматограммах, определяют содержания образовавшегося вещества и полное содержание образовавшихся веществ (примесей), выраженные в про Количественный анализ веществ (примеси), образующихся из SR57746A в лиофилизате во время хранения, также осуществляют путем колоночной жидкостной хроматографии при хром ато графических условиях, описанных в руководстве "Количественные анализы" (Европейская Фармакопея, 2(1), V 6 20 4) Контрольный раствор представляет собой раствор с содержанием 0,15мкг SR 57746A на мл метанола Анализируемый раствор получают путем растворения содержимого лиофилизата в Змл смеси из 25 объемов метанола и 75 объемов отфильтрованной деминерализованной воды Расход составляет 1мл в минуту Точно таким же образом измеряют площадь специфических пиков неизвестных примесей, полученных на хроматограммах после ввода Юмкл анализируемого раствора, по отношению к площади специфического пика SR57746A, полученного после ввода Юмкл контрольного раствора Из этих измерений могут быть определены содержание каждой из неизвестных примесей и общее (полное) содержание примесей в лиофилизированном SR57746A, выраженные в процентах площади Ниже описываются полученные при использовании этих различных методов результаты анализов В нижеприводимой Таблице 4 представлены результаты начальных анализов, осуществляемых при использовании лиофилизатов SR27897B, в отношении содержания воды (в масс % в расчете на массу лиофклизата), температуры стеклования Тд (в°С), определяемой по методу DSC, и при использовании лиофилизатов, обработанных водой РРІ, для определения мутности (в NTU) и значения рН 21 22 60297 Таблица 4 Партия № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Вода, % 0,39 0,47 0,6 0,91 0,89 0,61 0,93 1,07 1,04 1,94 Тд, °С 27 25 27 35 40 36,7 45,5 46,1 45,7 45,8 Мутность, NTU 58 23 11 2,2 29 17 33 1,4 0,5 0,8 4,5 В качестве дополнительного примера, несколько партий лиофилизатов SR27897B было проконтролировано на стабильность после хранения при температурах 5°С, 25°С, 40°С и 50°С в течение 1 месяца, 3 месяцев и б месяцев Из Таблицы 5, в которой представлено общее рн 7,25 7,2 7,4 7,6 7,5 7,6 7,6 7,8 7,7 7,8 7,6 (полное) содержание образовавшихся веществ (примесей), выраженное в масс % в расчете на исходную массу SR27897B, обнаруженных в лиофилизатах SR278978B после хранения в течение 1 месяца видно, что после этого времени хранения стабильность превосходная Таблица 5 Партия № % примесей при 5°С % примесей при 25°С 1 2 3 4 5 6 7 3 9 10 11

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Pharmaceutical freeze-dried formulation and method for stabilization of non-protein active principle

Назва патенту російською

Лиофилизированная фармацевтическая композиция и способ стабилизации непротеинового действующего начала

МПК / Мітки

МПК: A61K 47/26, A61K 47/18, A61K 9/19

Мітки: ліофілізована, фармацевтична, композиція, спосіб, стабілізації, начала, непротеїнового, діючого

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/15-60297-liofilizovana-farmacevtichna-kompoziciya-ta-sposib-stabilizaci-neprotenovogo-diyuchogo-nachala.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Ліофілізована фармацевтична композиція та спосіб стабілізації непротеїнового діючого начала</a>

Подібні патенти