Фармацевтична композиція, одержана вологим гранулюванням із використанням речовини, що зв’язує воду

Реферат: Винахід стосується таблетки, що містить гідролітично стійку композицію динатрієвої солі (6-(5фтор-2-(3,4,5-триметоксифеніламіно)піримідин-4-іламіно)-2,2-диметил-3-оксо-2Н-піридо[3,2b][1,4]оксазин-4(3Н)-іл)метилфосфату (Сполуки 1), одержану способом вологого гранулювання. UA 102825 C2 UA 102825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Вступ Перехресне посилання на споріднені заявки Відповідно до § 119 35-го Цивільного Кодексу США, дана заявка вимагає пріоритет заявки під серійним № 60/986237, поданої 7 листопада 2007 р., зміст якої повністю включений в дану заявку шляхом посилання. Галузь, до якої належить винахід Даний винахід стосується фармацевтичної хімії. Винахід загалом стосується композицій гідролітично нестійких сполук. Як переважний варіант здійснення, в даному описі представлені гідролітично стійкі композиції динатрієвої солі (6-(5-фтор-2-(3,4,5триметоксифеніламіно)піримідин-4-іламіно)-2,2-диметил-3-оксо-2H-піридо[3,2-b][1,4]оксазин4(3H)-іл)метилфосфату (Сполуки 1), що мають більш високу густину, одержані способом вологого гранулювання. Такі композиції інгібують руйнування Сполуки 1 під час тривалого зберігання в оточуючих умовах. Ці композиції можуть застосовуватися для лікування різноманітних захворювань, включаючи без обмеження лімфому, імунну (ідіопатичну) тромбоцитопенічну пурпуру (ITP) і ревматоїдний артрит (RA). Попередній рівень техніки На даний час проводяться клінічні дослідження Сполуки 1 для лікування різноманітних захворювань, таких як лімфома, ITP і RA. На даний час введення здійснюють таблетками для перорального введення. Два використовувані набори таблеток містять відносно високі концентрації Сполуки 1, тобто, 50 мг і 100 мг активної речовини. Сполука 1 після синтезу утворює подібні до бавовни пухнасті агломерати з дуже низькою об'ємною густиною (~0,15-0,30 г/мл). Ця властивість надає погану порошкову текучість і робить нездійсненним пряме пресування активного компонента в таблетки. Погана порошкова текучість приводить до широкої варіабельності маси всередині кінцевого продукту в зв'язку з варіабельним заповненням таблеткової прес-форми. Відповідно, бажане одержання композиції Сполуки 1 з ексципієнтами, такими як наповнювачі, зв'язувальні речовини, розпушувачі і т.д., що мають більш високу густину, які збільшують об'ємну густину і надають властивість текучості, прийнятну для пресування в таблетки. Гранулювання являє собою спосіб, добре відомий у фармацевтичній промисловості, що включає одержання агрегатів ("гранул") дрібних частинок матеріалів. Такі гранули часто пресуються для формування таблеток. Композиції фармацевтичних порошків гранулюються за різноманітними причинами, що належать до двох основних класів: обробка і складання. Причини, пов'язані з обробкою, ілюструються необхідністю ущільнення і агрегації. Щільний, гранулярний матеріал тече більш рівномірно і заповнює прес-форми на високошвидкісних таблетувальних машинах краще і з більшою консистенцією, ніж проста суміш. Один спосіб одержання гранул являє собою так зване "вологе гранулювання". В його самому простому вигляді, вологе гранулювання включає додання гранулюючої рідини, звичайно води, що функціонує як гранулююча рідина, до перемішеного порошку, який містить матеріали, що підлягають гранулюванню. Гранулююча рідина може використовуватися окремо або як розчинник, що містить зв'язувальну речовину (яка також називається "розчинений клеючий агент"), яка використовується для забезпечення адгезії частинок після висихання гранули. Якщо сушіння і подальше маніпулювання проводиться з обережністю, то агрегати втримують свою цілісність, забезпечуючи одержання матеріалу, який є і більш щільним, і більш вільно текучим, ніж вихідний матеріал. Вологе гранулювання також проводилося з органічними розчинниками або сумішами води-органічних розчинників, але органічні розчинники можуть бути пов'язані ризиками пожежі або токсичності. Вологе гранулювання створює значні додаткові труднощі, особливо коли активний агент чутливий до води або нагрівання. Даний винахід загалом передбачений для гідролітично нестійких сполук. Сполука 1, включаючи її гексагідрат, чутлива до води і піддається руйнуванню відповідно до наступної схеми реакції: 1 UA 102825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сполука 1 є проліками Сполуки 2. Потім переважно, щоб будь-який спосіб вологого гранулювання, в якому використовується вода, проводився таким чином, де не відбувається або відбувається невелике руйнування Сполуки 1 або під час гранулювання, формування таблеток, або зберігання для того, щоб забезпечити досягнення належних системних рівнів Сполуки 2. Крім того, переважно, щоб були сформовані таблетки достатньої твердості для того, щоб ними можна було без розламування маніпулювати руками, але щоб вони швидко руйнувалися після прийому всередину. Короткий опис суті винаходу Даний винахід загалом стосується гідролітично стійких композицій гідролітично нестійких сполук, зокрема гідролітично стійких композицій Сполуки 1, які мають об'ємну густину, достатню для формування таблеток, що мають твердість в діапазоні від приблизно 5 кп до приблизно 30 кп, де вказані композиції одержують способом вологого гранулювання. Потім композицію перетворюють в таблетки звичайними методиками пресування. У деяких варіантах здійснення, таблетки мають твердість в діапазоні від приблизно 12 кп до приблизно 20 кп, переважніше, від приблизно 14 кп до приблизно 18 кп. У деяких переважних варіантах здійснення, таблетки мають твердість приблизно 16 кп. Даний винахід, крім того, стосується таблеток, сформованих з гідролітично стійких композицій Сполуки 1. Зокрема даний винахід приводить до дивного і несподіваного результату, який полягає в тому, що включення речовини, яка зв'язує воду, що має більш високу об'ємну густину в композицію з Сполукою 1, дозволяє використовувати воду в способі вологого гранулювання, незважаючи на гідролітичну нестійкість Сполуки 1. Крім того, у даному винаході виявлено що об'ємна густину одержаної однорідної композиції корелює з твердістю пресованих таблеток, і що регулювання об'ємної щільності до рівня від приблизно 0,35 г/мл до приблизно 0,65 г/мл, а переважно, від приблизно 0,35 г/мл до приблизно 0,60 г/мл, забезпечує одержання таблеток, що мають твердість в діапазоні від приблизно 6 кп до приблизно 30 кп. Такі таблетки також виявляють щонайменше 75 % розчинення менше ніж через 45 хвилин у водяному розчині з рН, що підтримується на рівні 7,4, і температурі 37 °C ±0,5 °C. Крім того, у даному винаході виявлено, що таблетки за даним винаходом мають на диво тривалий термін зберігання з мінімальним руйнуванням Сполуки 1 під час зберігання в оточуючих умовах. Відповідно, сформовані таким чином таблетки прийнятні для перорального доставляння. У зв'язку з вказаним вище, в одному з його аспектів одержання композиції, даний винахід стосується одержаної вологим гранулюванням композиції, що містить воду, ефективну кількість Сполуки 1, достатню кількість речовини, що зв'язує воду для інгібування руйнування Сполуки 1, де вказана композиція, після сушіння, має об'ємну густину, достатню для формування таблеток, що мають твердість в діапазоні від приблизно 6 кп до приблизно 30 кп. В одному варіанті здійснення, об'ємна густина висушеної композиції становить від приблизно 0,35 г/мл до приблизно 0,65 г/мл, а переважно, від приблизно 0,35 г/мл до приблизно 0,60 г/мл. В іншому варіанті здійснення, речовина, що зв'язує воду, яка має більш високу об'ємну густину вибрана з групи, що складається з крохмалю (наприклад, частково попередньо желатинованого крохмалю), сульфату магнію, хлориду кальцію, силікагелю, каоліну і тому подібних. Переважно, використовується крохмаль, а переважніше, крохмаль Starch 1500, що випускається компанією Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA. У деяких варіантах здійснення, крохмаль одержаний з маїсу (кукурудзи). У переважних варіантах здійснення, попередньо желатинований крохмаль одержаний з маїсу. 2 UA 102825 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В іншому варіанті здійснення, композиція додатково містить один або більше наповнювачів, таких як мікрокристалічні целюлози (наприклад, Avicel PH 102 (FMC Newark, DE 19711), Emcocel 90М (JRS Pharma Patterson, NY 12563), і т.д.) і/або одну або більше змащувальних речовин (наприклад, стеарат магнію) і/або одну або більше суспендуючих/зв'язувальних речовин (наприклад, Plasdone K29/32 (ISP Wayne, NJ 07470)) і/або один або більше розпушувачів (наприклад, гліколяткрохмаль натрію (JRS Pharma Rosenberg, Germany) і тому подібні). В іншому аспекті, винахід стосується таблетки, що містить воду, ефективну кількість Сполуки 1 і достатню кількість речовини, що зв'язує воду для інгібування руйнування Сполуки 1, де вказана таблетка має твердість в діапазоні від приблизно 6 кп до приблизно 30 кп. В іншому варіанті здійснення, таблетки за даним винаходом виявляють розчинення щонайменше 75 % менше ніж через 45 хвилин у водяному розчині, pH якого підтримують на рівні 7,4, а температуру на рівні 37 °C ±0,5 °C. В іншому варіанті здійснення, таблетка додатково містить один або більше наповнювачів, таких як мікрокристалічні целюлози (наприклад, MCC Avicel PH 102, Emcocel 90М, і т.д.) і/або одну або більше змащувальних речовин (наприклад, стеарат магнію) і/або одну або більше суспендуючих/зв'язувальних речовин (наприклад, Plasdone K29/32) і/або один або більше розпушувачів (наприклад, Explotab), і тому подібні. В одному із своїх аспектів способу, винахід стосується способу включення Сполуки 1 в композицію, прийнятну для пресування таблеток, причому спосіб включає: a) змішування Сполуки 1 з крохмалем і наповнювачем і, необов'язково, в присутності однієї або більше суспендуючих/диспергуючих речовин і/або одного або більше розпушувачів при достатній швидкості обертання, наприклад, від 155 до 405 об/хв на грануляторі з високим зсувом для утворення однорідної суміші, що має об'ємну густину в діапазоні від приблизно 6 кп до приблизно 30 кп; b) розпилення приблизно від 15 % до 40 % мас. води в однорідну порошкову суміш за вказаним вище пунктом a) і змішування для утворення більш великих гранул; і c) сушіння збільшених гранул, одержаних на стадії вказаного вище пункту b) до досягнення LOD (втрати при сушінні) від приблизно 5 % до приблизно 11 %, для одержання висушених гранул. Висушені гранули, одержані в описаних вище способах, звичайно мають діаметр від приблизно 25 мкм до приблизно 900 мкм. В іншому з аспектів способу винахід додатково включає помел висушених гранул. В одному варіанті здійснення, висушені гранули розмелюють для того, щоб приблизно 90 % мас. гранул мали діаметр частинок від приблизно 25 мкм до приблизно 900 мкм. У ще одному аспекті, висушені розмолоті гранули змішуються зі змащувальною речовиною до однорідності, і потім здійснюють таблетування одержаної композиції. Прийнятні змащувальні речовини містять стеаринову кислоту, колоїдний оксид кремнію і тальк. Таблетки за даним винаходом переважно містять від приблизно 25 мг до приблизно 200 Сполуки 1. Переважніше, таблетки містять від приблизно 50 мг до приблизно 100 мг Сполуки 1, а ще переважніше, приблизне 100 мг Сполуки 1. В іншому аспекті, винахід стосується способу вологого гранулювання, що включає стадії в наступному порядку: a) змішування композиції, що містить Сполуку 1 і речовину, що зв'язує воду, для утворення змішаної композиції; b) гранулювання змішаної композиції за пунктом а) при доданні води для утворення вологих гранул; c) сушіння вологих гранул за пунктом b) при температурі