Похідні триазолу та їх застосування як лікарського засобу

Реферат: Описуються сполуки, призначені для модулювання рівнів сечової кислоти у крові, препарати, що містять такі сполуки, та способи їх використання. В певних варіантах здійснення описані сполуки використовуються в лікуванні або попередженні розладів, пов'язаних з аномальними рівнями сечової кислоти. N Br N O N S OH UA 102826 C2 (12) UA 102826 C2 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Споріднені заявки Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки США № 60/990,574 під назвою "НОВІ КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ ЇХ ВИКОРИСТАННЯ", поданої 27 листопада 2007 р., і попередньої заявки США № 61/094,388 під назвою "СПОЛУКИ, КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ ЇХ ВИКОРИСТАННЯ", поданої 4 вересня 2008 р., які включені в цей опис за посиланням у всій їх повноті. Рівень знань Сечова кислота є результатом окислення ксантину. Розлади метаболізму сечової кислоти включають, не обмежуючись ними, поліцитемію, мієлоїдну метаплазію, подагру, рецидивуючі напади подагри, подагричний артрит, гіперурікемію, гіпертонію, серцево-судинну хворобу, коронарну хворобу серця, синдром Леше-Найхана, синдром Келлі-Сигміллера (дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази), хворобу нирок, ниркові камені, ниркова недостатність, запалення суглобів, артрит, сечокам'яна хвороба, сатурнізм, гіперпаратіреоз, псоріаз або саркоїдоз. Суть винаходу Даний винахід пропонує способи для зниження рівня сечової кислоти в одній або більше тканин або органів, крові, сироватці, сечі або в їх комбінаціях у індивідуума, що потребує зниження рівня сечової кислоти, які включають введення такому індивідууму здатної знизити рівень сечової кислоти кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. Цей винахід пропонує також способи для зменшення продукції сечової кислоти, збільшення екскреції сечової кислоти або для того та іншого у індивідуума, які включають введення такому індивідууму сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або проліків. Цей винахід пропонує також способи лікування індивідууму, який страждає від стану, що характеризується аномальними тканинними рівнями сечової кислоти, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В певних варіантах здійснення стан характеризується низькими тканинними рівнями сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення стан характеризується високими тканинними рівнями сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення розлад характеризується надлишковою продукцією сечової кислоти, низькою екскрецією сечової кислоти, лізисом пухлини, розладами крові або їх комбінацією. В подальших або додаткових варіантах здійснення розладом крові є поліцитемія або мієлоїдна метаплазія. В подальших або додаткових варіантах здійснення індивідуум, який потребує зниження рівня сироватки сечової кислоти, страждає від подагри, рецидивуючих нападів подагри, подагричного артриту, гіперурікемії, гіпертонії, серцево-судинної хвороби, коронарної хвороби серця, синдрому Леше-Найхана, синдрому Келлі-Сигміллера (дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази), хвороби нирок, ниркових каменів, ниркової недостатності, запалень суглобів, артриту, сечокам'яної хвороби, сатурнізму, гіперпаратіреозу, псоріазу або саркоїдозу. В певних кращих варіантах здійснення станом є подагра. В певних варіантах здійснення станом є запалення суглобів, яке викликає відкладення кристалів сечової кислоти в суглобах. В подальших або додаткових варіантах здійснення кристали сечової кислоти відкладаються в суглобній рідині (синовіальній рідині) або у вистилці суглобу (синовіальній вистилці). Даний винахід пропонує також способи лікування або профілактики гіперурікемії у індивідууму, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків, де вказана кількість є ефективною у відношення зниження рівня сечової кислоти. Даний винахід пропонує також способи лікування або профілактики стану, що характеризується аномальними тканинними рівнями сечової кислоти у індивідууму з підвищеним ризиком розвитку цього стану, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або проліків. В подальших або додаткових варіантах здійснення станом є поліцитемія, мієлоїдна метаплазія, подагра, рецидивуючі напади подагри, подагричний артрит, гіперурікемія, гіпертонія, серцево-судинна хвороба, коронарна хвороба серця, синдром Леше-Найхана, 1 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 синдром Келлі-Сигміллера (дефіцит гіпоксантингуанінфосфорибозилтранс ферази), хвороба нирок, ниркові камені, ниркова недостатність, запалення суглобів, артрит, сечокам'яна хвороба, сатурнізм, гіперпаратіреоз, псоріаз або саркоїдоз. В певних кращих варіантах здійснення станом є подагра. В певних варіантах здійснення станом є запалення суглобів, викликане відкладенням кристалів сечової кислоти в суглобах. В подальших або додаткових варіантах здійснення кристали сечової кислоти відкладаються в суглобній рідині (синовіальній рідині) або у вистилці суглобу (синовіальній вистилці). Даний винахід пропонує також способи лікування або профілактики поліцитемії, мієлоїдної метаплазії, подагри, рецидивуючих нападів подагри, подагричного артриту, гіперурікемії, гіпертонії, серцево-судинної хвороби, коронарної хвороби серця, синдрому Леше-Найхана, синдрому Келлі-Сигміллера, хвороби нирок, ниркових каменів, ниркової недостатності, запалення суглобів, артриту, сечокам'яної хвороби, сатурнізму, гіперпаратіреозу, псоріазу або саркоїдозу у індивідууму, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В кращих варіантах здійснення цей винахід забезпечує способи лікування подагри, які включають введення індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. Цей винахід пропонує також способи профілактики формування або зменшення розміру подагричних відкладень в суглобах у індивідууму, які включають введення такому індивідууму ефективної кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або проліків. Цей винахід пропонує також способи зниження рівнів сечової кислоти в одній або більше тканин або органів, крові, сироватці, сечі або їх комбінаціях у індивідууму, які включають введення такому індивідууму здатної знизити рівень сечової кислоти кількості сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків, де це зниження рівнів сечової кислоти має своїм результатом пом'якшення гіпертонії або серцево-судинних явищ. Даний винахід пропонує також способи лікування дефіциту гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (HPRT) у індивідууму, які включають введення такому індивідууму сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або проліків. В певних варіантах здійснення описані вище способи додатково включають введення другого препарату, ефективного в лікуванні відповідного стану. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей другий препарат є ефективним в зниженні тканинних рівнів сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей другий препарат є нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП), колхіцином, кортикостероїдом, адренокортикотропним гормоном (АКТГ), пробенецидом, сульфінпиразоном, алопуринолом, фебуксостатом, FYX-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-[1,2,4]триазол-3-іл)пирідин-2-карбонітрил) або їх комбінаціями. В певних варіантах здійснення описані вище способи додатково включають введення другого препарату, ефективного в лікуванні відповідного стану. В певних варіантах здійснення цей другий препарат є інгібітором URAT 1, інгібітором ксантиноксидази, ксантиндегідрогеназою, інгібітором ксантиноксидоредуктази або їх комбінаціями. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей другий препарат є нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП), колхіцином, кортикостероїдом, адренокортикотропним гормоном (АКТГ), пробенецидом, сульфінпиразоном, алопуринолом, фебуксостатом, FYX-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н[1,2,4]триазол-3-іл)пирідин-2-карбонітрил) або їх комбінаціями. Описаним тут, в певних варіантах здійснення, є спосіб лікування розладу, що характеризується аномальними рівнями сечової кислоти у крові та/або сечі. В певних варіантах здійснення цей спосіб включає введення (а) описаної тут сполуки і (b) інгібітору URAT 1, інгібітору ксантиноксидази, ксантиндегідрогенази, інгібітору ксантин оксидоредуктази або їх комбінацій. В певних варіантах здійснення цей спосіб включає введення алопуринолу, фебуксостату, FYX-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-[1,2,4]триазол-3-іл)пирідин-2-карбонітрилу) або їх комбінацій. В певних варіантах здійснення описані вище способи включають введення сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення 2 UA 102826 C2 5 10 фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення сольвату сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення поліморфу сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення складного ефіру сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення таутомеру сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення про-ліків сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення метаболіту сполуки формули (І). В подальших або додаткових варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з: В подальших або додаткових варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з: 15 20 25 30 35 40 В певних варіантах здійснення описані тут способи включають введення сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення сольвату сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення поліморфу сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення складного ефіру сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення таутомеру сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення про-ліків сполуки формули (ІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення метаболіту сполуки формули (ІІ). В певних варіантах здійснення описані тут способи включають введення сполуки формули (ІІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (ІІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення сольвату сполуки формули (ІІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення поліморфу сполуки формули (ІІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення складного ефіру сполуки формули (ІІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення таутомеру сполуки формули (ІІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення про-ліків сполуки формули (ІІІ). В подальших або додаткових варіантах здійснення описані тут способи включають введення метаболіту сполуки формули (ІІІ). В певних варіантах здійснення індивідуумом є ссавець. В подальших або додаткових варіантах здійснення цим ссавцем є людина. В певних варіантах здійснення індивідуумом має розлад, який характеризується аномально високим вмістом сечової кислоти в організмі індивідууму. В подальших або додаткових варіантах здійснення такий розлад характеризується надлишковою продукцією сечової кислоти, низькою екскрецією сечової кислоти, лізисом 3 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пухлини або розладом крові. В подальших або додаткових варіантах здійснення цим розладом крові є поліцитемія або мієлоїдна метаплазія. В подальших або додаткових варіантах здійснення індивідуум, який потребує зниження рівня сечової кислоти у сироватці, страждає від подагри, рецидивуючих нападів подагри, подагричного артриту, гіперурікемії, гіпертонії, серцево-судинної хвороби, коронарної хвороби серця, синдрому Леше-Найхана, синдрому Келлі-Сигміллера, хвороби нирок, ниркових каменів, ниркової недостатності, запалення суглобів, артриту, сечокам'яної хвороби, сатурнізму, гіперпаратіреозу, псоріазу або саркоїдозу. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 5 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 10 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 15 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 20 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 25 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 30 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 40 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 50 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 60 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти знижуються щонайменше приблизно на 75 %. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 0,5 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 1 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 1,5 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 2 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні сечової кислоти у крові знижуються щонайменше приблизно на 2,5 мг/дл. В подальших або додаткових варіантах здійснення тканиною або органом є кров, сироватка або плазма. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять ефективну кількість описаної тут сполуки або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В певних варіантах здійснення такі фармацевтичні композиції додатково містять фармацевтично прийнятний носій. В певних варіантах здійснення описані тут фармацевтичні композиції містять ад'юванти, допоміжні речовини, консерванти, агенти для уповільнення всмоктування, наповнювачі, зв'язувальні речовини, адсорбенти, буфери, агенти для дезінтеграції, агенти для солюбілізації, інші носії, інші інертні інгредієнти або їх комбінації. В певних варіантах здійснення фармацевтична композиція є у формі, придатній для орального введення. В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтична композиція є у формі таблетки, капсули, пігулки, порошку, препарату з уповільненим вивільненням, розчину, суспензіїї, для парентеральної ін'єкції – як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого введення – як мазь або крем або для ректального введення – як супозиторій. В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтична композиція є в дозованій лікарській формі, призначеній для однократного введення точних доз. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) коливається в межах від приблизно 0,001 до приблизно 1000 мг/кг ваги тіла/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) коливається в межах від приблизно 0,5 до приблизно 50 мг/кг/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,001 до приблизно 7 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від 0,002 до приблизно 6 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,005 до приблизно 5 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,01 до приблизно 5 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,02 до приблизно 5 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,05 до приблизно 2,5 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І) становить від приблизно 0,1 до приблизно 1 г/день. В подальших або додаткових варіантах здійснення рівні дози, нижчі нижньої межі вищенаведеного діапазону, є більш ніж достатніми. В подальших або додаткових варіантах здійснення потрібними є рівні дози, вищі верхньої межі 4 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вищенаведеного діапазону. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться як одна доза один раз на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться в кількох дозах, більше ніж один раз на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться двічі на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться тричі на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться чотири рази на день. В подальших або додаткових варіантах здійснення сполука формули (І) вводиться більше ніж чотири рази на день. В певних варіантах здійснення така фармацевтична композиція призначена для введення ссавцю. В подальших або додаткових варіантах здійснення цим ссавцем є людина. В подальших або додаткових варіантах здійснення така фармацевтична композиція додатково містить фармацевтичний носій, допоміжну речовину та/або ад'ювант. В подальших або додаткових варіантах здійснення така фармацевтична композиція додатково містить щонайменше один терапевтичний препарат. В певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції використовуються для зниження рівнів сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтичні композиції використовуються для пом'якшення гіпертонії або серцево-судинних явищ. В певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять і) сполуку формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки; і іі) факультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. В подальших або додаткових варіантах здійснення кількість сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) є достатньою для зниження рівнів сечової кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять і) сполуку формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки; іі) інгібітор URAT 1, інгібітор ксантиноксидази, ксантиндегідрогеназу, інгібітор ксантин оксидоредуктази або їх комбінації; і ііі) факультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. В подальших або додаткових варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять: і) сполуку формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки; іі) алопуринол, фебуксостат, FYX-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-[1,2,4]триазол-3-іл)пирідин-2карбонітрил) або їх комбінації; і ііі) факультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Даний винахід пропонує також фармацевтичні композиції, придатні для лікування набряку і гіпертонії, які також підтримують рівні сечової кислоти на рівнях до лікування або викликають зниження рівнів сечової кислоти, які містять: і) антигіпертензивний препарат; іі) підтримуючу або понижуючу рівень сечової кислоти кількість сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків; і ііі) факультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Даний винахід пропонує також фармацевтичні композиції, придатні для лікування раку, які також підтримують рівні сечової кислоти на рівнях до лікування або викликають зниження рівнів сечової кислоти, які містять: і) протираковий препарат; іі) підтримуючу або понижуючу рівень сечової кислоти кількість сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків; і ііі) факультативно, один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Даний винахід пропонує також фармацевтичні композиції, придатні для пом'якшення побічних ефектів хіміотерапії у онкологічного хворого, які містять: і) підтримуючу або понижуючу рівень сечової кислоти кількість сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу, складного ефіру, таутомеру або про-ліків; і іі) факультативно, один або більше факультативно прийнятних носіїв; де вказані побічні ефекти пов'язані з підвищеними рівнями сечової кислоти. В певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять метаболіт сполуки формули (І), формули (ІІ) або формули (ІІІ). В певних варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з 5 UA 102826 C2 В певних варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з: 5 Згідно з одним аспектом цього винаходу, пропонується сполука формули (І) або її метаболіт, фармацевтично прийнятну сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки: формула (І) 10 15 20 25 30 де: X – це CH або N, W є O, S, S(O), S(O)2, NH, N(факультативно заміщений алкіл), NC(О)(факультативно заміщений алкіл) або CH 2; 1 R є H, Cl, Br, I, NH2, метил, етил, n-пропил, i-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений n-пропил, факультативно заміщений і-пропил, CF3, CHF2 або CH2F; 3 3’ 3 3' R і R незалежно вибираються з H і нижчого алкілу, або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6-членне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з N, S і O; 4 R є H, нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл; 5 5 6 6 7 R , R ', R , R ' і R незалежно вибираються з H, F, Cl, Br, I, метилу, етилу, n-пропилу, іпропилу, заміщеного метилу, заміщеного етилу, заміщеного n-пропилу, заміщеного і-пропилу, циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, CF 3, CHF2, CH2F, NH2, NHR', NR'R", OR', SR', C(O)R', CO2H, солі CO2H, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R", SO3H, солі SO3H, S(O)2R', S(O)2NH2, S(O)2NHR', S(O)2NR'R", арилу або гетероциклу, де R' є H, C1-3 алкіл, заміщений C1-3 алкіл, де вказані заміщення вибираються з CF3, OH, OC1-3 алкілу, COC1-3 алкілу, COOH, COOC1-3 алкілу, NH2, NHC1-3 алкілу, N(C1-3 алкіл) (C1-3 алкілу), CONHC1-3 алкілу, арилу або гетероциклу; R" є H, C1-3 алкіл, заміщений C1-3 алкіл, де вказані заміщення вибираються з CF3, OH, OC1-3 алкілу, COC1-3 алкілу, COOH, COOC1-3 алкілу, NH2, NHC1-3 алкілу, N(C1-3 алкіл) (C1-3 алкілу), CONHC1-3 алкілу, арилу або гетероциклу; або R' і R", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6-членне гетероциклічне кільце; 2 R вибирається з групи, що містить (a), (b), (c) і (d): 6 UA 102826 C2 де: 5 10 15 20 25 30 35 40 представляє одинарний зв'язок вуглець-вуглець або подвійний зв'язок вуглецьвуглець Q і Q" незалежно вибираються з N і CH; p R – це метил, етил, пропил, і-пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклопропилметил; 8 9 10 R , R і R незалежно вибираються з H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, етилу, і-пропилу, циклопропилу, метокси, OH, OCF3, NH2 і NHCH3; 11 R є Cl, Br, I, CH3, CF3, метокси, і-пропил, циклопропил, tert-бутил, циклобутил або метил; і 12 13 14 15 R , R , R і R є незалежно H або метил. x х В певних варіантах здійснення X є CR або N, де R є H, нижчий алкіл або заміщений нижчий алкіл. 2 В певних варіантах здійснення R є (a). В подальших або додаткових варіантах здійснення 2 2 R є (b). В подальших або додаткових варіантах здійснення R є (c). В подальших або 2 додаткових варіантах здійснення R є (d). p В подальших або додаткових варіантах здійснення R є циклопропилом, циклобутилом, 8 9 циклопентилом або циклогексилом. В подальших або додаткових варіантах здійснення R , R і 10 2 p R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення R є (a) і R є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. В подальших або додаткових варіантах 2 Р 8 здійснення R є (a), R є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом і R , 9 10 R і R є H. В певних варіантах здійснення X є N. В подальших або додаткових варіантах здійснення X є CH. В подальших або додаткових варіантах здійснення X є C-нижчий алкіл. В певних варіантах здійснення W є O. В подальших або додаткових варіантах здійснення W є S. В певних варіантах 1 3 здійснення R є Cl, Br, I, метил, етил, n-пропил або i-пропил. В певних варіантах здійснення R , 3 4 1 R ' і R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення X є N; W є O або S; R є Cl, Br 3 3 4 5 або I і R , R ' і R є H. В певних варіантах здійснення R є Cl, Br або I. В певних варіантах 6 5 6 здійснення R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення R є Cl, Br або I і R є H. В 7 подальших або додаткових варіантах здійснення R є CO2H, сіль CO2H або COOR'. В 7 6 подальших або додаткових варіантах здійснення R є CO2H, сіль CO2H або COOR' і R є H. В 5 7 подальших або додаткових варіантах здійснення R є Cl, Br або I, R є CO2H, сіль CO2H або 6 5 7 COOR' і R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення R є Cl, R є CO2H, сіль CO2H 6 1 і R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення X є N, W є O або S, R є Cl, Br або I, 3 4 5 6 7 R є H, R є H, R є Cl, Br або I, R є H і R є CO2H, сіль CO2H або COOR'. В певних варіантах здійснення сполукою формули (I) є 4-(2-(5-бром-4-(1циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-l, 2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойна кислота або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки: В певних варіантах здійснення сполукою формули (I) є метаболіт 4-(2-(5-бром-4-(1циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-l, 2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення цей метаболіт має структуру, вибрану з: 7 UA 102826 C2 В одному аспекті даного винаходу пропонується сполука формули (ІІІ) або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки: 5 10 15 формула (ІІІ) де: X – це CH або N, W є O, S, S(O), S(O)2, NH, N(факультативно заміщений алкіл), NC(О)(факультативно заміщений алкіл) або CH 2; 1 R є H, Cl, Br, I, NH2, метил, етил, n-пропил, i-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений n-пропил, факультативно заміщений і-пропил, CF3, CHF2 або CH2F; 3 3’ 3 3’ R і R незалежно вибираються з H і нижчого алкілу, або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6-членне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з N, S і O; 2 R вибирається з групи, що містить (a), (b), (c) і (d): де: 20 25 представляє одинарний зв'язок вуглець-вуглець або подвійний зв'язок вуглецьвуглець; Q і Q" незалежно вибираються з N і CH; p R – це метил, етил, пропил, і-пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклопропилметил; 8 9 10 R , R і R незалежно вибираються з H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, етилу, і-пропилу, циклопропилу, метокси, OH, OCF3, NH2 і NHCH3; 11 R є Cl, Br, I, CH3, CF3, метокси, і-пропил, циклопропил, tert-бутил, циклобутил або метил; і 12 13 14 15 R , R , R і R є незалежно H або метил. В певних варіантах здійснення X є N. В інших варіантах здійснення W є S або O. 8 UA 102826 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В одному аспекті цього винаходу R є (а) . В одному аспекті p представляє подвійний зв'язок вуглець-вуглець. В певних варіантах здійснення R є циклопропилом. 1 В певних варіантах здійснення X є N; W є S; і R є Cl, Br, I, факультативно заміщений метил, CF3, CHF2 або CH2F. 3 3’ 3 3’ В певних варіантах здійснення R і R не є H. В одному аспекті R і R є H. 3 3’ В певних варіантах здійснення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6-членне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з 3 3’ N, S і O. В певних інших варіантах здійснення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6-членне кільце. В одному аспекті тут пропонується сполука формули (ІІ), де сполукою формули (ІІ) є 3заміщений 5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4Н-1,2,4-триазол, в якому заміщенням в 3В позиції є –R або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або таутомер: де В 1a 3a R є -SCH2C(O)R , -SCH2-тетразоліл, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)О-алкіл-ОC(=O)R , 3a 4а 4b SCH2C(=О)О-алкіл-OC(=О)OR , -SCН2C(=O)О-алкіл-OС(=O)NR R або - SCH2C(Oалкіл)3; 1a 2а 3a 4a 4b R є OR , SR , NR R , щонайменше одна амінокислота, пептид, ліпід, фосфоліпід, глікозид, нуклеозид, нуклеотид, олігонуклеотид, поліетилен гліколь або їх комбінація, де 2a R є заміщеним C1-C4 алкілом, факультативно заміщеним C5-C10 алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом або факультативно заміщеним гетероарилом; або 2a R є фармацевтично прийнятним катіоном; або 2a 5а 5b 5c R є -[C(R XR )]mR ; 3a R є воднем, факультативно заміщеним C1-C10 алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом, факультативно заміщеним гетероарилом; або 3a 5a 5b 5c R є [C(R )(R )]nR ; 4a R є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом; і 4b R є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом; або 4b 5a 5b 5с R є -[C(R )(R )]n R ; 5a кожний R є незалежно воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше одною амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -L-OH, -L-SH, -L-NH2. заміщеним -L-C1-C3 алкілом, факультативно заміщеним -L-C4-C9 алкілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкенілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкінілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 циклоалкілом, факультативно заміщеним L-C3-C7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 галоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 алкокси, факультативно заміщеним -L-Ci-C4 алкіламіном, факультативно заміщеним -L-ди-(C1-C4)алкіламіном, факультативно заміщеним -L-C5-C7 арилом, факультативно заміщеним -L-C5-C7 гетероарилом, 9 UA 102826 C2 5b 5 10 кожний R є незалежно воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше одною амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, заміщеним -L-C1-C3 алкілом, факультативно заміщеним -L-C4-C9 алкілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкенілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкінілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 циклоалкілом, факультативно заміщеним L-C3-C7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 галоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 алкокси, факультативно заміщеним -L-Ci-C4 алкіламіном, факультативно заміщеним -L-ди-(C1-C4)алкіламіном, факультативно заміщеним -L-C5-C7 арилом, факультативно заміщеним -L-C5-C7 гетероарилом, 5c 15 20 25 30 35 40 45 R є воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше одною амінокислотою пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, L-OH, -L-SH, -L-NH2, заміщеним -L-C1-C3 алкілом, факультативно заміщеним -L-C4-C9 алкілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкенілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкінілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 циклоалкілом, факультативно заміщеним L-C3-C7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним L-C3-C7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 галоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 алкокси, факультативно заміщеним -L-Ci-C4 алкіламіном, факультативно заміщеним -L-ди-(C1-C4)алкіламіном, факультативно заміщеним -L-C5-C7 арилом, факультативно заміщеним –L-C5-C7 гетероарилом. де L є зв'язок, -C(O)-, -S(O) або -S(O)2; y1 є 0, 1, 2 або 3; Y є OH, OMe, COOH, SO3H, OSO3H, OS(O)2NH2, P(O)(OH)2, OP(O)(OH)2, ОP(О)(ОH)(О-C1-4 2 3 4 алкіл) або NY Y Y ; де 2 3 2 3 Y і Y , кожний незалежно, є воднем або метилом; або Y і Y беруться разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, щоб утворити 5- або 6-членне кільце, яке факультативно містить атом кисню або другий атом азоту; а 4 Y є електронною парою або атомом кисню; m є 1, 2, 3 або 4; 2a 5a 5b 5c n є 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; де, коли R є -[C(R )(R )]mR , то щонайменше один з 5a 5b 5c R , R і R не є воднем. 1a В певних варіантах здійснення R є щонайменше однією амінокислотою. В певних варіантах 1a 1a здійснення R є пептидом. В певних варіантах здійснення R є ліпідом. В певних варіантах 1a 1a здійснення R є фосфоліпідом. В певних варіантах здійснення R є глікозидом. В певних 1a 1a варіантах здійснення R є нуклеозидом. В певних варіантах здійснення R є нуклеотидом. В 1a певних варіантах здійснення R є поліетилен гліколем. 1a В певних варіантах здійснення R є комбінацією з однієї або більше груп, вибраних з щонайменше однієї амінокислоти, пептиду, ліпіду, фосфоліпіду, глікозиду, нуклеозиду, нуклеотиду, олігонуклеотиду і поліетилен гліколю. В певних варіантах здійснення одна або 1а 1а більше R груп є ковалентно зв'язаними. В певних варіантах здійснення одна або більше R груп утворюють кон'югат. 1a 2a В певних варіантах здійснення R є OR . 2а В певних варіантах здійснення R є заміщеним C1-C4 алкілом або факультативно 2a заміщеним C5-C10 алкілом. В певних варіантах здійснення R фармацевтично прийнятним 2a катіоном. В певних варіантах здійснення R фармацевтично прийнятним катіоном, вибраним з + + + ++ ++ Li , Na , K , Mg , Ca і протонованого аміну. 10 UA 102826 C2 2а 5a 5b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5c В певних варіантах здійснення R є -[C(R )(R )]mR ; m є 1, 2, 3, 4; і де щонайменше один з 5b 5c 5а 5b 5c R , R і R не є воднем. В певних варіантах здійснення R є воднем, R є воднем, а R не є воднем. 5c В певних варіантах здійснення R є щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом або поліетилен гліколем. 1а 3a 3a В певних варіантах здійснення R є SR . В певних варіантах здійснення R є факультативно заміщеним C1-C10 алкілом. 3a 5a 5b 5c В певних варіантах здійснення R є -[C(R )(R )]nR . 5a 5b 5c В певних варіантах здійснення R є воднем, R є воднем, а R не є воднем. В певних 5c варіантах здійснення R є щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом або поліетилен гліколем. 1a 4a 4b В певних варіантах здійснення R є NR R . 4а 4b В певних варіантах здійснення R є воднем. В певних варіантах здійснення R є 4b 5a 5b 5c факультативно заміщеним алкілом. В певних варіантах здійснення R є -[C(R )(R )]nR . 5a 5b 5c В певних варіантах здійснення R є воднем, R є воднем, а R не є воднем. В певних 5c варіантах здійснення R є щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом або поліетилен гліколем. В 1А В певних варіантах здійснення R є -SCH2C(=O)R , -SCH2-тетразоліл, -SCH2C(=O)NHOH, 3a 3а SCH2C(=О)О-алкіл-ОC(O)R , -SCH2C(=O)O-алкіл-OC(=O)OR , -SCH2C(=О)О-алкіл4a 4b OC(=O)NR R або -SCH2C(Oалкіл)3; 1 2a 4a 4b R є OR , NR R , щонайменше одна амінокислота, пептид або глікозид; 2a R є заміщеним C1-C4 алкілом, факультативно заміщеним C5-C10 алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом або факультативно заміщеним гетероарилом; або 2а R є фармацевтично прийнятним катіоном; 3a R є воднем, факультативно заміщеним C1-C10 алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом, факультативно заміщеним гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним арилом, факультативно заміщеним гетероарилом; 4a R є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом; і 4b R є воднем, факультативно заміщеним алкілом, факультативно заміщеним гетероалкілом, факультативно заміщеним циклоалкілом або факультативно заміщеним гетероциклоалкілом. В 1А В В певних варіантах здійснення R є -SCH2C(=O)R . В певних варіантах здійснення R є В SCH2C(=О)- щонайменше одна амінокислота. В певних варіантах здійснення R є -SCH2C(=O)В лізин. В певних варіантах здійснення R is-SCH2C(=О)-глікозид. В певних варіантах здійснення В В R є -SCH2C(=О)О-глюкуронід. В певних варіантах здійснення R є -SCH2-тетразоліл. В певних В В варіантах здійснення R є -SCH2C(=O)NHOH. В певних варіантах здійснення R є -SCH2C(=О)О3A 3A алкіл-OC(=О)R . В певних варіантах здійснення -SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)R . В певних В 3A В варіантах здійснення R is-SCH2C(=O)O-CH(CH3)-OC(=O)R . В певних варіантах здійснення R 3A В є -SCH2C(=O)O-CH2-OC(=O)OR . В певних варіантах здійснення R є - SCH2C(=O)O-CH(CH3)3А В OC(=O)OR . В одному аспекті цього винаходу R Є -SCH2C(Oалкіл)3. 1a 2a 1a 4a 4b В одному аспекті R є OR . В іншому аспекті R є NR R . В одному аспекті цього винаходу пропонується спосіб для зниження рівнів сечової кислоти в одній або більше тканин або органів, крові, сироватці, сечі або їх комбінаціях у індивідууму, що потребує зниження рівнів сечової кислоти, який включає введення цьому індивідууму здатної знизити рівень сечової кислоти кількості: (i) сполуки формули (I); або (ii) сполуки формули (ІІ); Або (iii) сполуки формули (ІІI); або (iv) їх комбінації. В одному аспекті цього винаходу зниження рівнів сечової кислоти приводить до ослаблення гіпертонії або серцево-судинних явищ. В одному аспекті цей спосіб включає введення одного або більше метаболітів сполуки формули (I). 5a 11 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному аспекті сполукою формули (I) є 4-(2-(5-бром-4-(1-циклопропилнафтален-4-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойна кислота або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки. В одному аспекті сполукою формули (III) є 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4H1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтова кислота або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки. В певних варіантах здійснення запропонований спосіб включає введення індивідууму сполуки формули (ІІΙ) або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В певних варіантах здійснення запропонований спосіб включає введення індивідууму c сполуки формули (ІІ), де сполукою формули (II) є 3,5-дизаміщений-4-(4-R -нафтален-1-іл)-4HВ А 1,2,4-триазол, де заміщенням в 3-позиції є R , а заміщенням в 5-позиції є –R , або його метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки. В певних варіантах здійснення запропонований спосіб включає введення індивідууму сполуки формули (ІІ), де сполукою формули (II) є 3-заміщений-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)В 4H-1,2,4-триазол, де заміщенням в 3-позиції є –R , або його метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, складний ефір, таутомер або про-ліки. В певних варіантах здійснення запропонований спосіб включає введення індивідууму сполуки формули (I), або її метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, сольвату, складного ефіру, таутомеру або про-ліків. В одному аспекті цього винаходу пропонується спосіб лікування або профілактики стану у індивідууму, що характеризується аномальними рівнями сечової кислоти в тканинах або органах, який включає введення цьому індивідууму ефективної кількості: (і) сполуки формули (I); або (ii) сполуки формули (II); або (iii) сполуки формули (ІІI); або (iv) їх комбінації. В певних варіантах здійснення цим станом є подагра, рецидивуючі напади подагри, подагричний артрит, гіперурікемія, гіпертонія, серцево-судинна хвороба, коронарна хвороба серця, синдром Леше-Найхана, синдром Келлі-Сигміллера, хвороба нирок, ниркові камені, ниркова недостатність, запалення суглобів, артрит, сечокам'яна хвороба, сатурнізм, гіперпаратіреоз, псоріаз або саркоїдоз, дефіцит гіпоксантин-гуанін фосфорибозилтрансферази (HPRT) або їх комбінація. В одному аспекті винаходу цим станом є подагра. В певних варіантах здійснення запропонований спосіб додатково включає введення додаткового препарату, ефективного в лікуванні подагри. В певних варіантах здійснення цим додатковим препаратом є алопуринол, фебуксостат, FYX-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-[1,2,4]триазол-3-іл)пирідин-2-карбонітрил) або їх комбінації. В одному аспекті цього винаходу пропонується спосіб лікування або профілактики раку, що також підтримує рівні сечової кислоти на рівнях до лікування або викликає зниження рівнів сечової кислоти, який включає введення: a) ефективної кількості протиракового препарату; b) здатної підтримувати або знижувати рівень сечової кислоти кількості (i) сполуки формули (I); або (ii) сполуки формули (II); або (iii) сполуки формули (III); або (iv) їх комбінації. В одному аспекті цього винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить: (i) сполуку формули (I); або (ii) сполуку формули (II); або (iii) сполуку формули (III); або (iv) комбінацію (i), (ii) і (iii); та (v) факультативно, один або більше фармацевтично прийнятний носій. В певних варіантах здійснення ця фармацевтична композиція додатково містить алопуринол, фебуксостат, FYX-051 (4-(5-пирідин-4-іл-1Н-[1,2,4]триазол-3-іл)пирідин-2карбонітрил) або їх комбінації. В даному описі групи і їх заміщення вибираються спеціалістом в цій галузі таким чином, щоб забезпечити стабільні речовини і сполуки. Короткий опис малюнків 12 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відмінні ознаки даного винаходу детально викладені у формулі винаходу, що прикладається. Для кращого розуміння особливостей і переваг даного винаходу подальший докладний опис показових варіантів здійснення, які втілюють принципи винаходу, містить посилання на супроводжуючі малюнки, на яких: На Фіг. 1 представлені рівні сечової кислоти в сироватці (мг/дл) через 0, 3, 7 та 14 днів після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідо)-3хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день. На Фіг. 2 представлені рівні сечової кислоти в сироватці (пмоль/л) через 0, 3, 7 та 14 днів після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4H-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день. На Фіг. 3 представлені зміни рівнів сечової кислоти в сироватці (мг/дл) через 3, 7 та 14 днів після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4H-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день. На Фіг. 4 представлені зміни рівнів сечової кислоти в сироватці (мкмоль/л) через 3, 7 та 14 днів після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4H-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день. На Фіг. 5 представлені зміни рівнів сечової кислоти в сироватці (мкмоль/л) по днях лікування після введення 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4H-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти у вигляді солі калію людям в дозах 300 мг, 400 мг або 500 мг 2 рази в день. На Фіг. 6 представлене підвищення добової екскреції сечової кислоти після орального введення розчину 4-(2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти. Докладний опис винаходу Відмінні ознаки даного винаходу детально викладені у формулі винаходу, що прикладається. Подальший докладний опис показових варіантів здійснення, які втілюють принципи винаходу, призначений для кращого розуміння особливостей і переваг даного винаходу. Далі будуть показані і описані кращі варіанти здійснення даного винаходу, але спеціалістам в цій галузі має бути очевидним, що вони наведені тільки для прикладу. Без відходу від духу і об'єму винаходу можливими є численні варіації, зміни і заміщення. Має бути зрозумілим, що при реалізації цього винаходу можливими є різні альтернативи описаним тут варіантам здійснення. Це потрібно розуміти в тому сенсі, що наступна формула винаходу визначає його об'єм і що вона охоплює всі способи і структури в межах цієї формули винаходу, а також їх еквіваленти. Заголовки розділів, використані тут, призначені тільки для організаційних цілей і не задумані як такі, що обмежують розкриття предмету винаходу. Хімічна термінологія Коли не дається іншого визначення, всі технічні і наукові терміни, використані тут, мають те саме значення, яке є повсюдно зрозумілим спеціалістам в галузі, до якої належить заявлений предмет винаходу. У випадку, коли існує кілька дефініцій для термінів, перевага надається тим, які наведені в цьому розділі. Має бути зрозумілим, що попередній загальний опис і наступний докладний опис є тільки показовими і пояснювальними і не обмежують жодного заявленого об'єкту винаходу. В цій заявці, використання однини включає множину, коли спеціально не вказується інше. Слід зазначити, як це використовується в описі і формулі винаходу, форми однини включають множину, коли контекст чітко не вказує на інше. Слід також зазначити, що використання "або" означає "та/або", коли не вказується інше. Більш того, використання терміну "включаючи", а також інших форм, таких як "включають", "включає" і "включали", не є обмежуючим. Визначення стандартних хімічних термінів можна знайти в довідниках, включаючи Carey and TH Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 ED." Том A (2000) і Том B (2001), Plenum Press, New York. Коли немає вказівок на інше, використовуються звичайні методи мас-спектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, ІЧ і УФ/Візуальної спектроскопії і фармакології, в межах знань спеціалістів в цій галузі. Коли спеціальні визначення не надаються, використовуваною тут номенклатурою є стандартні дефініції. Для хімічного синтезу, хімічних аналізів, фармацевтичних препаратів, рецептур і доставки лікарських засобів, а також для лікування індивідуумів можуть бути використані стандартні методи. Реакції і методи очистки можуть здійснюватись, наприклад, з 13 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використанням відповідних наборів згідно з інструкціями виробника, або як вони звичайно виконуються в цій галузі або як описано тут. Загалом, застосовані методики і процедури можуть здійснюватись звичайними методами, добре відомими в цій галузі і описаними в різних загальних і більш спеціальних джерелах, які наведені і розглянуті в даному описі. В даному описі групи і їх заміщення вибираються спеціалістом в цій галузі таким чином, щоб забезпечити стабільні речовини і сполуки. Коли групи заміщення позначаються звичайними хімічними формулами, написаними зліва направо, вони рівнозначно охоплюють хімічно ідентичні заміщення, що є результатом написання структури справа наліво. В якості не обмежуючого прикладу, -CH2O- є еквівалентним -OCH2-. Коли не вказується інше, використання загальних хімічних термінів, таких як, без обмеження, "алкіл", "амін", "арил" є еквівалентними своїм факультативно заміщеним формам. Наприклад, "алкіл", як він тут використовується, включає факультативно заміщений алкіл. В певних варіантах здійснення, представлені тут сполуки володіють одним або більше стереоцентрами. В певних варіантах здійснення, стереоцентр є в R конфігурації, S конфігурації або має комбінацію конфігурацій. В певних варіантах здійснення, представлені тут сполуки володіють одним або більше подвійними зв'язками. представлені тут сполуки володіють одним або більше подвійними зв'язками, де кожний подвійний зв'язок існує в E (trans) або Z (cw) конфігурації або має комбінацію конфігурацій. Коли йдеться про один конкретний стереоізомер, регіоізомер, діастереомер, енантіомер або епімер, то слід розуміти, що це включає всі можливі стереоізомери, регіоізомери, діастереомери, енантіомери або епімери та їх суміші. Отже, представлені тут сполуки включають всі окремі конфігураційні стереоізомерні, регіоізомерні, діастереомерні, енантіомерні або епімерні форми, а також відповідні їх суміші. Методи для перевертання або залишення незмінним конкретного стереоцентру і методи для розділення сумішей стереоізомерів можна знайти, наприклад, в енциклопедії Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; та Heller, Acc. Ckem. Res. 1990, 23, 128. Терміни "фрагмент", "хімічний фрагмент", "група" і "хімічна група", як вони тут використовуються, стосуються якогось специфічного сегменту або функціональної групи молекули. Хімічні фрагменти є часто згадуваними хімічними структурними одиницями, включеними в молекулу або прикріпленими до молекули. Термін "реактант", як він тут використовується, стосується нуклеофілу або електрофілу, використовуваного для створення ковалентних зв'язків. Термін "зв'язок" або "одинарний зв'язок" стосується хімічного зв'язку між двома атомами, або двома половинами, коли атоми, з'єднані цим зв'язком, розглядаються як частина більшої підструктури. Термін "факультативний" або "факультативно" означає, що далі описуване явище або обставина можуть трапитись або не трапитись, і що даний опис включає випадки, коли вказане явище або обставина трапляються, і випадки, коли вони не трапляються. Наприклад, "факультативно заміщений алкіл" означає або "алкіл", або "заміщений алкіл", як буде визначено далі. Крім того, факультативно заміщена група може бути не заміщеною (наприклад, -CH2CH3), повністю заміщеною (наприклад, -CF2CF3), монозаміщеною (наприклад, -CH2CH2F) або заміщеною на будь-якому рівні між повністю заміщеною і монозаміщеною (наприклад, CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, і т.п.). Спеціалістам в цій галузі буде зрозумілим стосовно будь-якої групи, яка містить одне або більше заміщень, що в такі групи спеціально не вводились будь-які заміщення або зразки заміщень (наприклад, заміщений алкіл включає факультативно заміщені циклоалкільні групи, які, в свою чергу, визначаються як такі, що включають факультативно заміщені алельні групи, потенційно ad infinitum), що просторово непрактично та/або синтетично нездійсненно. Отже, будь-які описані заміщення повинні загалом розумітись як такі, що мають максимальну молекулярну вагу біля 1000 дальтонів, а більш типово, приблизно до 500 дальтонів (крім тих випадків, коли чітко йдеться про макромолекулярні заміщення, наприклад поліпептиди, полісахариди, поліетилен гліколі, ДНК, РНК і т.п.). Як ці позначення використовуються тут, C1-Cx включає C1-C2, C1-C3… C1-Cx. Тільки в якості прикладу, група, позначена як "C1-C4", означає, що в даній структурній одиниці є від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто групи, що містять 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю або 4 атоми вуглецю, а також межі C1-C2 і C1-C3. Отже, тільки в якості прикладу, "алкіл C1-C4" означає, що в алельній групі є від 1 до 4 атомів вуглецю, тобто дана алельна група вибирається між метилом, етилом, пропилом, iso-пропилом, n-бутилом, iso-бутилом, secбутилом і t-бутил. Завжди, коли тут трапляється числовий інтервал, такий як "від 1 до 10", це 14 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 означає, що він стосується кожного цілого числа в цьому інтервалі; наприклад "від 1 до 10 атомів вуглецю" означає, що ця група може мати 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю, 6 атомів вуглецю, 7 атомів вуглецю, 8 атомів вуглецю, 9 атомів вуглецю або 10 атомів вуглецю. Термін "нижчий", як він тут використовується в комбінації з такими термінами, як алкіл, алкеніл або алкініл, (тобто, "нижчий алкіл", "нижчий алкеніл" або "нижчий алкініл"), стосується факультативно заміщеного з лінійним ланцюгом або факультативно заміщеного з розгалуженим ланцюгом насиченого вуглеводневого монорадикалу, який має від одного до приблизно шести атомів вуглецю, переважно від одного до трьох атомів вуглецю. Приклади включають, не обмежуючись ними, метил, етил, n-пропил, ізопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3метил-1пентил, 4-метил-1-pentyl, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, n-бутил, ізобутил, sec-бутил, t-бутил, nпентил, ізопентил, неопентил, tert-аміл і гексил. Термін "вуглеводень", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується сполуки або хімічної групи, яка містить тільки атоми вуглецю і водню. Терміни "гетероатом" або "гетеро", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються будь-якого іншого атому, крім вуглецю і водню. Гетероатоми можуть незалежно вибиратись з кисню, азоту, сірки, фосфору, кремнію, селену та олова, але не обмежуються цими атомами. У варіантах здійснення, де присутніми є два або більше гетероатоми, ці два або більше гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Термін "алкіл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного з лінійним ланцюгом або факультативно заміщеного з розгалуженим ланцюгом насиченого вуглеводневого монорадикалу, який має від одного до приблизно десятити атомів вуглецю, переважно від одного до шести атомів вуглецю. Приклади включають, не обмежуючись ними, метил, етил, n-пропил, ізопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2диметил-1-butyl, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, n-бутил, ізобутил, sec-бутил, t-бутил, nпентил, ізопентил, неопентил, tert-аміл і гексил, а також довші алкільні групи, такі як гептил, октил і т.п. У всіх випадках, коли з'являється числовий інтервал, такий як "алкіл С1-С6" або "алкіл С1-6", це означає що ця алкільна група може містити 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю, хоча така дефініція охоплює також використання терміну "алкіл" без позначеного числового інтервалу. Термін "алкілен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від визначеного вище монорадикалу, алкілу. Приклади включають, не обмежуючись ними, метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-), ізопропилен (CH(CH2)CH2-) і т.п. Термін "алкеніл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного з лінійним ланцюгом або факультативно заміщеного з розгалуженим ланцюгом насиченого вуглеводневого монорадикалу, який має один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець і має від двох до приблизно десяти атомів вуглецю, переважно від двох до приблизно шести атомів вуглецю. Ця група може бути в cis або trans конформації стосовно подвійного зв'язку (зв'язків) і включає обидва ізомери. Приклади включають, не обмежуючись ними, етеніл (-CH=CH2), 1-пропеніл (-CH2CH=CH2), ізопропеніл [-C(CH3)=CH2], бутеніл, 1,3бутадієніл і т.п. У всіх випадках, коли з'являється числовий інтервал, такий як "алкеніл С 2-С6" або "алкеніл С2-6", це означає що ця алкенільна група може містити 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю, хоча така дефініція охоплює також використання терміну "алкеніл" без позначеного числового інтервалу. Термін "алкенілен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від вище визначеного монорадикалу алкенілу. Приклади включають, не обмежуючись ними, етенілен (-CH=CH-), ізомери пропенілену (наприклад, -CH2CH=CH- і C(CH3)=CH-) і т.п. Термін "алкініл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного з лінійним ланцюгом або факультативно заміщеного з розгалуженим ланцюгом насиченого вуглеводневого монорадикалу, який має один або більше потрійних зв'язків вуглець-вуглець і має від двох до приблизно десяти атомів вуглецю, переважно від двох до приблизно шести атомів вуглецю. Приклади включають, не обмежуючись ними, етініл, 2пропиніл, 2-бутиніл, 1,3-бутадіїніл і т.п. У всіх випадках, коли з'являється числовий інтервал, такий як "алкініл С2-С5" або "алкініл С2-5", це означає що ця алкінільна група може містити 2 15 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю, хоча така дефініція охоплює також використання терміну "алкініл" без позначеного числового інтервалу. Термін "алкінілен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від вище визначеного монорадикалу алкінілу. Приклади включають, не обмежуючись ними, етинілен (- C≡C-), пропаргілен (-CH2-C≡C-) і т.п. Термін "аліфатичний", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного, з лінійним або розгалуженим ланцюгом, нециклічного, насиченого, частково ненасиченого або повністю ненасиченого неароматичного вуглеводню. Отже, цей збірний термін включає такі групи, як алкіл, алкеніл і алкініл. Терміни "гетероалкіл", "гетероалкеніл" і "гетероалкініл", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються факультативно заміщених структур алкілу, алкенілу і алкінілу, відповідно, як описано вище, в яких один або більше атомів вуглецю каркасного ланцюга (і асоційовані з ними атоми водню, у відповідних випадках), кожний незалежно, є заміщеними на гетероатом (тобто, на атом, інший ніж вуглець, такий як кисень, азот, сірка, кремній, фосфор, олово або їх комбінації) або гетероатомну групу, таку як -О-О-, -S-S-, -O-S-, S-O-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, -P(O)2-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- і т.п. Терміни "галоалкіл", "галоалкеніл" і "галоалкініл", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються факультативно заміщених груп алкілу, алкенілу і алкінілу, відповідно, як описано вище, в яких один або більше атомів водню є заміщеним на атоми фтору, хлору, брому або йоду або їх комбінації. В певних варіантах здійснення два або більше атомів водню можуть бути заміщеними на атоми галогену, що є однаковими (наприклад, дифторметил); в інших варіантах здійснення два або більше атомів водню можуть бути заміщеними на атоми галогену, що не є однаковими (наприклад, 1-хлор-1-фтор-1-йодоетил). Не обмежуючими прикладами галоалкільних груп є фторметил і брометил. Не обмежуючим прикладом галоалкенільної групи є брометеніл. Не обмежуючим прикладом галоалкінільної групи є хлоретиніл. Термін "пергало", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується груп, в яких всі атоми водню є заміщеними на атоми фтору, хлору, брому, йоду або їх комбінації. Так, в якості не обмежуючого прикладу, термін "пергалоалкіл" стосується алкільної групи, як її тут визначено, в якій всі атоми водню є заміщеними на атоми фтору, хлору, брому, йоду або їх комбінації. Не обмежуючим прикладом пергалоалкільної групи є бром-, хлор-, фторметил. Не обмежуючим прикладом пергалоалкенільної групи є трихлоретеніл. Не обмежуючим прикладом пергалоалкінільної групи є трибромпропиніл. Термін "вуглецевий ланцюг", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується будь-якої групи з алкілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалкенілу або гетероалкінілу, що є лінійною, циклічною, або будь-якої їх комбінації. Коли цей ланцюг є частиною лінкеру, і цей лінкер містить одне або більше кілець як частину серцевинного каркасу, то для цілей оцінки довжини ланцюга "ланцюг" включає тільки ті атоми вуглецю, які складають низ або верх даного кільця, а не те і інше, а коли верх і низ кільця (кілець) не є еквівалентними по довжині, то для визначення довжини ланцюга слід використовувати біль коротку відстань. Коли ланцюг містить гетероатоми як частину каркасу, то ці атоми не враховуються як частина довжини вуглецевого ланцюга. Терміни "цикл", "циклічний", "кільце" і "n-членне кільце", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються будь-якої ковалентно замкнутої структури, включаючи ациклічні, гетероциклічні, ароматичні, гетероароматичні і поліциклічні зчленовані або незчленовані кільцеві системи, як тут описано. Кільця можуть бути факультативно заміщеними. Кільця можуть становити частину зчленованої кільцевої системи. Термін "n-членне кільце" означає кількість каркасних атомів, з яких складається кільце. Так, тільки в якості прикладу, циклогексан, пирідин, пиран і пирімідин є 6-членними кільцями, а циклопентан, пирол, тетрагідрофуран і тіофен є 5-членними кільцями. Термін "зчленовані", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується циклічних структур, в яких два або більше кілець мають один або більше спільних зв'язків. Термін "циклоалкіл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного, насиченого, вуглеводневого монорадикального кільця, яке містить від трьох до приблизно п'ятнадцяти кільцевих атомів вуглецю або від трьох до приблизно десяти кільцевих атомів вуглецю, хоча він може включати додаткові, не кільцеві атоми вуглецю як заміщення (наприклад, метилциклопропил). У всіх випадках, коли з'являється числовий інтервал, такий як "циклоалкіл С3-С6" або "циклоалкіл С3-6", це означає що ця циклоалкільна група може містити 3 атоми вуглецю, 4 атоми вуглецю, 5 атомів вуглецю або 6 атомів вуглецю, тобто є циклопропил, циклобутил, циклопентил або циклогептил, хоча така дефініція охоплює 16 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 також використання терміну "циклоалкіл" без позначеного числового інтервалу. Цей термін включає зчленовані, незчленовані, місткові і спіро-радикали. Зчленований циклоалкіл може містити від двох до чотирьох зчленованих кілець, де кільце приєднання є циклоалкільним кільцем, а інші окремі кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними або будь-якою їх комбінацією. Приклади включають, не обмежуючись ними, циклопропил, циклопентил, циклогексил, декалініл і біцикло [2.2.1] гептил і адамантилові кільцеві системи. Показові приклади включають, не обмежуючись ними, наступні структури: і т.п. Термін "циклоалкеніл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного, вуглеводневого, неароматичного, монорадикального кільця, що має один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець і від трьох до приблизно двадцяти кільцевих атомів вуглецю або від трьох до приблизно десяти кільцевих атомів вуглецю. Цей термін включає зчленовані, незчленовані, місткові і спіро-радикали. Зчленований циклоалкеніл може містити від двох до чотирьох зчленованих кілець, де кільце приєднання є циклоалкенільним кільцем, а інші окремі кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними або будь-якою їх комбінацією. Зчленовані кільцеві системи можуть з'єднуватись через зв'язок, який є одинарним зв'язком вуглець-вуглець або подвійним зв'язком вуглець-вуглець. Приклади циклоалкенілів включають, на обмежуючись ними, циклогексеніл, циклопентадієніл і біцикло[2.2.1]гепт-2-енові кільцеві системи. Показові приклади включають, не обмежуючись ними, наступні структури: і т.п. Терміни "аліцикліл" або "аліциклічний", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються факультативно заміщених, насичених, частково ненасичених або повністю ненасичених, неароматичних вуглеводневих кільцевих систем, які містять від трьох до приблизно двадцяти кільцевих атомів вуглецю або від трьох до приблизно десяти кільцевих атомів вуглецю. Отже, ці збірні терміни включають циклоалкільні і циклоалкенільні групи. Терміни "неароматичний гетероцикліл" і "гетероаліцикліл", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються факультативно заміщених, насичених, частково ненасичених або повністю ненасичених, неароматичних, кільцевих монорадикалів, які містять від трьох до приблизно двадцяти кільцевих атомів, де один або більше з цих кільцевих атомів є атомом, іншим ніж вуглець, незалежно вибраним з кисню, азоту, сірки, фосфору, кремнію, селену і олова, без обмеження цими атомами. У варіантах здійснення, де в кільці є присутніми два або більше гетероатомів, ці два або більше гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Ці терміни включає зчленовані, незчленовані, місткові і спіро-радикали. Зчленований неароматичний гетероциклічний радикал може містити від двох до чотирьох зчленованих кілець, де приєднуюче кільце є неароматичним гетероциклом, а інші окремі кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними або будь-якою їх комбінацією. Зчленовані кільцеві системи можуть з'єднуватись через одинарний зв'язок або подвійний зв'язок, а також через такі зв'язки, як вуглець-вуглець, вуглець-гетероатом або гетероатом-гетероатом. Ці терміни включають також радикали, що мають від трьох до приблизно дванадцяти каркасних кільцевих атомів, як і ті, що мають від трьох до десяти каркасних кільцевих атомів. Приєднання неароматичної гетероциклічної субодиниці до її батьківської молекули може здійснюватись через гетероатом або атом вуглецю. Подібно до 17 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 цього, і додаткове заміщення може здійснюватись через гетероатом або атом вуглецю. В якості не обмежуючого прикладу, an імідазолідиновий неароматичний гетероцикл може приєднуватись до батьківської молекули через свої N атоми (імідазолідин-1-іл або імідазолідин-3-іл) або через будь-який зі своїх атомів вуглецю (імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл або імідазолідин-5-іл). В певних варіантах здійснення неароматичні гетероцикли містять одну або більше карбонільних або тіокарбонільних груп, таких як, наприклад, оксо- і тіо-фрагменти. Приклади включають, не обмежуючись ними, пиролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропираніл, дигідропираніл, тетрагідротіопираніл, піперідино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепиніл, діазепиніл, тіазепиніл, 1,2,3,6-тетрагідропирідиніл, 2-пиролініл, 3-пиролініл, індолініл, 2H-пираніл, 4H-пираніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, пиразолініл, дітіаніл, дітіоланіл, дигідропираніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, пиразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл, 3H-індоліл і хінолізиніл. Показові приклади гетероциклоалкільних груп, які також називають неароматичними гетероциклами, включають: і т.п. Ці терміни включають також всі кільцеві форми вуглеводнів, включаючи, але не обмежуючись ними, моносахариди, дисахариди і олігосахариди. Термін "ароматична", як він тут використовується, стосується планарної, циклічної або поліциклічної, кільцевої структури, що має делокалізовану π-електронну систему, яка містить 4n+2π електронів, де n є ціле число. Ароматичні кільця можуть бути утворені п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма або більше ніж дев'ятьма атомами. Ароматичні сполуки можуть бути факультативно заміщеними і можуть бути моноциклічними або зчленованими кільцевими поліциклічними структурами. Термін ароматична сполука охоплює як всі кільця, що містять вуглець (наприклад, феніл), так і ті кільця, які містять один або більше гетероатомів (наприклад, пирідин). Термін "арил", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщеного, ароматичного, вуглеводневого радикалу, що має від шести до приблизно двадцяти кільцевих атомів вуглецю і включає зчленовані і незчленовані арильні кільця. Зчленований арильний кільцевий радикал містить від двох до чотирьох зчленованих кілець, де кільце приєднання є арильним кільцем, а інші індивідуальні кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетеро ароматичними або будь-якою їх комбінацією. Більш того, термін арил включає зчленовані і незчленовані кільця, що містять від шести до приблизно дванадцяти кільцевих атомів вуглецю, а також ті, що містять від шести до приблизно десяти кільцевих атомів вуглецю. Не обмежуючим прикладом однокільцевої арильної групи є феніл; зчленована кільцева арильна група включає нафтил, фенантреніл, антраценіл, азуленіл; а незчленована бі-арильна група включає біфеніл. Термін "арилен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від вище описаного монорадикалу арилу. Приклади включають, не обмежуючись ними, 1,2-фенілен, 1,3-фенілен, 1,4-фенілен, 1,2-нафтилен і т.п. 18 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Термін "гетероарил", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується факультативно заміщених, ароматичних монорадикалів, що містять від приблизно п'яти five до приблизно двадцяти каркасних кільцевих атомів, де один або більше з цих кільцевих атомів є гетероатомом, незалежно вибраним з кисню, азоту, сірки, фосфору, кремнію, селену і олова, але не обмежуючись цими атомами і за тієї умови, що кільце вказаної групи не містить двох суміжних атомів O або S. В тих варіантах здійснення, коли в кільці є присутніми два або більше гетероатомів, ці два або більше гетероатомів можуть бути однаковими або різними. Термін гетероарил включає факультативно заміщені, зчленовані і незчленовані, гетероарильні радикали, які мають щонайменше один гетероатом. Термін гетероарил включає також зчленовані і незчленовані гетероарили, що мають від п'яти до приблизно дванадцяти каркасних кільцевих атомів, а також ті, що мають від п'яти до приблизно десяти каркасних кільцевих атомів. Зв'язування з гетероарильною групою може здійснюватись через атом вуглецю або гетероатом. Так, в якості не обмежуючого прикладу, група імідазолу може приєднуватись до батьківської молекули через будь-який зі своїх атомів вуглецю (імідазол-2-іл, імідазол-4-іл або імідазол-5-іл) або свої атоми азоту (імідазол-1-іл або імідазол-3-іл). Подібно до цього, гетероарильна група може далі заміщуватись через будь-який або всі свої атоми вуглецю та/або будь-який або всі свої гетероатоми. Зчленований гетероарильний радикал може містити від двох до чотирьох зчленованих кілець, де кільце приєднання є гетероароматичним кільцем, а інші індивідуальні кільця можуть бути аліциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними або будь-якою їх комбінацією. Не обмежуючим прикладом однокільцевої гетероарильної групи є пирідил; зчленовані кільцеві гетероарильні групи включають бензімідазоліл, хінолініл, акридиніл; а незчленована бі-гетероарильна група включає біпирідиніл. Подальші приклади гетеро арилів включають, без обмеження, фураніл, тієніл, оксазоліл, акридиніл, феназиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотіофеніл, бензоксадіазоліл, бензотриазоліл, імідазоліл, індоліл, ізоксазоліл, ізохінолініл, індолізиніл, ізотіазоліл, ізоіндолілоксадіазоліл, індазоліл, пирідил, пирідазил, пирімідил, пиразиніл, пироліл, пиразиніл, пиразоліл, пуриніл, фталазиніл, птерідиніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, триазиніл, тіадіазоліл і т.п., а також їх оксиди, такі як, наприклад, пирідил-N-оксид. Показові приклади гетероарильних груп включають наступні структури: і т.п. Термін "гетероарилен", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу, що походить від вище визначеного монорадикалу гетероарилу. Приклади включають, не обмежуючись ними, пирідиніл і пирімідиніл. Термін "гетероцикліл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується сумісно гетероаліциклільних і гетероарильних груп. В даному описі, коли вказується кількість атомів вуглецю в гетероциклі (наприклад, гетероцикл C 1-C6), в кільці має бути присутнім щонайменше один атом, що не є вуглецем (гетероатом). Такі позначення, як "гетероцикл C 1-C6", стосуються тільки кількості атомів вуглецю в кільці і не стосуються загальної кількості атомів в кільці. Такі позначення, як "4-6-членний гетероцикл", стосуються загальної кількості атомів, що містяться в кільці (тобто, чотиричленне, п'ятичленне або шестичленне кільце, в якому щонайменше один атом є атомом вуглецю, щонайменше один атом є гетероатомом, а решта 24 атоми є або атомами вуглецю, або гетероатомами). Коли гетероцикли мають два або більше гетероатомів, ці два або більше гетероатомів можуть бути однаковими або різними. Гетероцикли можуть факультативно заміщуватись. Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, що мають тільки три атоми в кільці, тоді як ароматичні гетероциклічні групи 19 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 повинні мати щонайменше п'ять атомів в кільці. Зв'язування (тобто, приєднання до батьківської молекули або подальше заміщення) з гетероциклом може здійснюватись через гетероатом або атом вуглецю. Термін "карбоцикліл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується сумісно аліциклільних і арильних груп; тобто, всі вуглецеві, ковалентно замкнуті, кільцеві структури, які можуть бути насиченими, частково ненасиченими, повністю ненасиченими або ароматичними. Карбоциклічні кільця можуть утворюватись трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьмома, дев'ятьма або більше ніж дев'ятьма атомами вуглецю. Карбоцикли можуть бути факультативно заміщеними. Цей термін має диференціювати карбоциклічні кільця від гетероциклічних, у яких каркас кільця містить щонайменше один атом, що відрізняється від вуглецю. Терміни "галоген", "гало" або "галід", як вони тут використовуються окремо або в комбінації, стосуються фтору, хлору, брому і йоду. Термін "гідрокси", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується монорадикалу -OH. Термін "ціано", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується монорадикалу –CN. Термін "ціанометил", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується монорадикалу -CH2CN. Термін "нітро", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується монорадикалу -NO2. Термін "окси", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу O-. Термін "оксо", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу =О. Термін "карбоніл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу –С(=O)-, який може бути записаний також як -C(O)-. Терміни "карбокси" або "карбоксил", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються структури - C(O)OH, яка може бути записана також як –COOH. Термін "алкокси", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується алкілефірного радикалу, -O-алкіл, включаючи групи -O-аліфатична і -O-карбоциклільна, де алкільна, аліфатична і карбоциклільна групи можуть бути факультативно заміщеними і де терміни алкіл, аліфатична сполука і карбоцикліл є такими, як тут було визначено. Не обмежуючі приклади радикалів алкокси включають метокси, етокси, n-пропокси, ізопропокси, n-бутокси, isoбутокси, sec-бутокси, tert-бутокси і т.п. Термін "сульфініл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу -S(=О)-. Термін "сульфоніл", як він тут використовується окремо або в комбінації, стосується дирадикалу -S(=О)2-. Терміни "сульфонамід", "сульфонамідо" і "сульфонамідил", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються дирадикальних груп -S(=О)2-NH- і -NH-S(=O)2-. Терміни "сульфамід", "сульфамідо" і "сульфамідил", як вони тут використовується окремо або в комбінації, стосуються дирадикальних груп -NH-S(=O)2-NH-. Має бути зрозумілим, що у випадках, коли два або більше радикалів використовуються послідовно, для того щоб визначити заміщення, приєднане до структури, радикал, названий першим, вважається термінальним, а радикал, названий останнім, вважається приєднаним до структури, про яку йдеться. Отже, наприклад, радикал арилалкіл є приєднаним до даної структури алкільною групою. c Як використовується тут, "3,5-дизаміщений 4-(4-R -нафтален-1-іл)-4H-1,2,4-триазол" стосується: 20 UA 102826 C2 Як використовується тут, "3-заміщений-5-бром-4-(4-циклопропилнафтален-1-іл)-4H-1,2,4триазол" стосується: 5 10 15 20 Термін "природний", як він тут використовується, стосується групи або сполуки, що присутня в природі або продукується природою. Термін "неприродний" або "ненатуральний", як він тут використовується, стосується групи або сполуки, що не є присутньою в природі і не продукується природою. "Неприродна" або "ненатуральна" група або сполука типово продукуються з втручанням людини. "Неприродна" або "ненатуральна" група або сполука є штучною. Термін "амінокислота", як він тут використовується, стосується групи або сполуки, яка містить аміногрупу, карбоксильну групу, атом водню і характерну групу R (або боковий ланцюг). Термін "амінокислота" включає α-амінокислоти, β-амінокислоти, δ-амінокислоти і γамінокислоти. α-Амінокислота містить аміногрупу, карбоксильну групу, атом водню і характерну групу R, яка є зв'язаною з атомом α-вуглецю. Термін "амінокислота" включає природні амінокислоти, неприродні амінокислоти, аналоги амінокислот, імітатори амінокислот і т.п. В одному аспекті, термін "амінокислота" стосується однієї з двадцяти природних амінокислот (тобто, α-амінокислоти), як показано далі. Амінокислоти містять аміногрупу, карбоксильну групу, атом водню і характерну групу R (або боковий ланцюг), всі з яких зв'язані з атомом α-вуглецю. Як результат знаходження трьох різних груп на одному атомі α-вуглецю, амінокислоти містять хіральний центр і, відповідно, можуть існувати, як будь-який з двох оптично активних енантіомерів, D і L. Амінокислоти природного походження трапляються як їх Lпохідні. 25 30 В іншому аспекті, амінокислота є "неприродною амінокислотою", "ненатуральною амінокислотою", "аналогом амінокислоти", "імітатором амінокислоти". Терміни "неприродна амінокислота", "ненатуральна амінокислота", "аналог амінокислоти", "імітатор амінокислоти" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються амінокислоти, що не є однією з 20 природних амінокислот. Ці терміни стосуються амінокислот, в яких фундаментальну молекулу амінокислоти було модифіковано у якийсь спосіб. Такі модифікації включають, не обмежуючись 21 UA 102826 C2 ними, варіації бокових ланцюгів, заміщення або зміни аміно-СН-карбоксильного каркасу, D енантіомери, їх комбінації і т.п. 5 10 15 20 25 30 35 Ці терміни також включають, не обмежуючись ними, амінокислоти, які трапляються в природі, але не природним шляхом включені в поліпептидний ланцюг, що нарощується, наприклад N-ацетилглюкозамініл-L-серин, N-ацетилглюкозамініл-L-треонін, О-фосфотирозин і т.п. Крім того, ці терміни включають, не обмежуючись ними, амінокислоти, які не трапляються в природі, а можуть бути отримані синтетичним шляхом або шляхом модифікації природних, таких що зустрічаються в природі або неприродних амінокислот. Показові приклади варіацій бокового ланцюга включають, не обмежуючись ними, O-t-бутилсерин, гідроксипролін, 4-хлорфенілаланін, гомосерин, метіонін сульфоксид, тієнілаланін і т.п. Показові приклади змін каркасу включають, не обмежуючись ними, β-амінокислоти, такі як βаланін, гомопролін, алкілування аміногрупи, заміщення на атомі α-вуглецю, тіокарбоксильні сполуки і т.п. Пептид може бути природним і неприродним і складається з амінокислот, зв'язаних разом. Терміни "природний пептид", "природний поліпептид", "природний білок" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються полімеру з природних амінокислотних залишків, зв'язаних ковалентними пептидними зв'язками, і включають амінокислотні ланцюги будь-якої довжини, включаючи білки повної довжини. Терміни "неприродний пептид", "імітатор пептиду", "аналог пептиду" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються полімеру з амінокислотних залишків будь-якої довжини, включаючи білки повної довжини, де одна або більше з цих амінокислот є неприродною амінокислотою та/або де одна або більше з цих амінокислот є приєднаними хімічними засобами, іншими ніж природні пептидні зв'язки. Показові приклади зв'язувальних груп, які можуть бути використані як альтернатива природному пептидному зв'язку, включають, не обмежуючись ними, етилен (-CH2-CH2-), етинілен (-CH=CH-), кетометилен (-C(=O)CH2- або CH2C(=O)-), амінометилен (-CH2-NH- або -NH-CH2-), метиленовий ефір (-CH2-O- або -O-CH2-), тіоефір (-CH2-S- або -S-CH2-), тіоамід (-C(=S)NH- або -NH-C(=S)-), складний ефір (-C(=O)O- або O-C(O)-), тетразол, тіазол і т.п. "Нуклеозид" – це глікозиламін, який складається з нуклеїнової основи (яку часто називають просто основою), зв'язаної з рібозним або дезоксирибозним цукром. Нуклеозид може бути природним нуклеозидом або неприродним нуклеозидом. Термін "природний нуклеотид", як він тут використовується, стосується нуклеїнової основи, зв'язаної з рібозним або дезоксирибозним цукром. Приклади таких нуклеозидів включають цитидін, урідин, аденозин, гуанозин, тимідин і інозин. 22 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Терміни "неприродний нуклеозид", "аналог нуклеозиду" і т.п., як вони тут використовується, стосуються нуклеозиду, який не є одним з цих шести нуклеозидів. Ці терміни стосуються нуклеозидів, в яких фундаментальну нуклеозидну молекулу було модифіковано у якийсь спосіб. Такі модифікації включають, не обмежуючись ними, модифікації основи, модифікації цукру, зміни зв'язків між основою і цукром, використання інших засобів стереохімії; їх комбінації і т.п. Терміни "нуклеотид", "полінуклеотид", "олігонуклеотид", "нуклеїнова кислота" "полімер нуклеїнової кислоти" і т.п., як вони тут використовується, стосуються дезоксирибонуклеотидів, дезоксирибонуклеозидів, рибонуклеозидів або рибонуклеотидів та їх полімерів в одно- або двонитчастій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, (i) аналоги природних нуклеотидів, які мають подібні зв'язувальні властивості з еталонною нуклеїновою кислотою і метаболізуються у спосіб, подібний до природних нуклеотидів; (ii) аналоги олігонуклеотидів, включаючи, але не обмежуючись ними, ПНК (пептидонуклеїнова кислота), аналоги ДНК, використовувані в анти-смисловій технології (фосфоротіоати, фосфороамідати і т.п.). Термін "ліпід", як він тут використовується, стосується будь-якої жиророзчинної (ліпофільної), молекули природного походження, такої як жири, олії, воски, холестерин, стероли, жиророзчинні вітаміни (такі як вітаміни A, D, E і K), моногліцериди, дигліцериди, фосфоліпіди, жирні кислоти, ефіри жирних кислот і т.п. Ліпіди можуть бути природними і неприродними. В одному аспекті ліпід є жирною кислотою. Жирні кислоти бувають насиченими і ненасиченими. Насичені жирні кислоти включають, не обмежуючись ними, лауринову кислоту, мирістинову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, арахісову кислоту. Ненасичені жирні кислоти включають, не обмежуючись ними, пальмітолеїнову кислоту, олеїнову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту, арахідонову кислоту. "Фосфоліпід" є типом ліпіду, що є амфіпатичним. Фосфоліпіди є класом ліпідів і містять гліцериновий каркас, де дві з гідроксигруп гліцеринового каркасу є етерифікованими жирною кислотою (насиченою, ненасиченою, природною, неприродною), а третя гідроксигрупа використовується для утворення фосфатного ефіру з фосфорною кислотою. Фосфатна частина результуючої фосфатидної кислоти етерифікується далі етаноламіном, холіном або серином. Фосфоліпіди бувають природними або неприродними. Природні фосфоліпіди включають, не обмежуючись ними, плазмалоген, кардіоліпін, дипальмітоїлфосфатидилхолін, гліцерофосфоліпід, гліцерофосфорну кислоту, лецитин, лізофосфатидну кислоту, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозитол, фосфатидилінозитол(3,4)біфосфат, фосфатидилінозитол(3,4,5)-трифосфат, фосфатидилінозитол(3,5)-біфосфат, фосфатидилінозитол (4,5)-біфосфат, фосфатидилінозитол-3-фосфат, фосфатидилінозитол 4фосфат, фосфатидилінозитол фосфат, фосфатидилміо-інозитол маннозиди, фосфатидилсерин, фактор активації тромбоцитів, сфінгомієлін, сфінгозил фосфатид. "Неприродні фосфоліпіди" містять дигліцерид, фосфатну групу і просту органічну молекулу, таку як холін, але готуються природним шляхом. "Глікозид", як використовується тут, стосується групи, що містить будь-який гідрофільний цукор (наприклад, сахарозу, мальтозу, глюкозу, глюкуронову кислоту і т.п.). Глікозид – це група будь-якого цукру, зв'язана через глікозидний зв'язок. Глікозиди включають природні глікозиди і неприродні глікозиди. Глікозиди включають асиметричний вуглець (вуглеці) і існує в L-формі або D-формі. Природні глікозиди переважно існують в D-формі. Глікозиди включають моносахариди, дисахариди і полісахариди. Приклади моносахаридів включають, не обмежуючись ними, триози (наприклад, гліцеральдегід, дигідроксиацетон), тетрози (наприклад, еритроза, треоза, еритрулоза), пентози (наприклад, арабіноза, ліксоза, рибоза, деоксирибоза, ксилоза, рибулоза, ксилулоза), гексози (алоза, альтроза, галактоза, глюкоза, гулоза, ідоза, маноза, талоза, фруктоза, псикоза, сорбоза, тагатоза), гептози (маногептулоза, седогептулоза); октози (наприклад, октолоза, 2-кето-3-деокси-мано-октонат), нонози (наприклад, сіалоза). Дисахариди включають, не обмежуючись ними, сахарозу, лактозу, мальтозу, трегалозу, целобіозу, койїбіозу, нігерозу, ізомальтозу, β,β-трегалозу, софорозу, ламінарібіозу, гентіобіозу, туранозу, мальтулозу, 23 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 палатінозу, гентіобіулозу, манобіозу, мелібіозу, мелібіулозу, рутінозу, рутінулозу, ксілобіозу. Полісахариди включають глікани. Аза-цукри також охоплюються терміном "глікозид". Термін "поліетилен гліколь" стосується лінійних або розгалужених полімерних поліефірних поліолів. Фармацевтична термінологія Терміни "пацієнт", "суб'єкт" або "індивідуум" використовуються взаємозамінно. Вони стосуються індивідуумів, що страждають від розладів і т.п., охоплюючи ссавців і не ссавців. Жодний з цих термінів не вимагає, щоб індивідуум знаходився під спостереженням та/або наглядомлікаря. Ссавці є будь-яким представником класу ссавців, включаючи, але не обмежуючись ними, людей, приматів, таких як шимпанзе та інші види людиноподібних і не людиноподібних мавп; сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашні тварини, такі як кролі собаки і кішки; лабораторних тварин, включаючи гризунів, таких як щурі, миші і морські свинки і т.п. Приклади не ссавців включають, не обмежуючись ними, птахів, риб і т.п. В певних варіантах здійснення способів і композицій, запропонованих тут, індивідуум є ссавцем. В кращих варіантах здійснення індивідуумом є людина. Терміни "лікувати", "лікування" та інші граматичні еквіваленти, як вони тут використовуються, включають ослаблення, стихання або пом'якшення хвороби або стану або одного або більше їх симптомів, попередження додаткових симптомів, пом'якшення або попередження метаболічних причин, що лежать в основі симптомів, наприклад зупинка розвитку хвороби або стану, ослаблення хвороби або стану, забезпечення регресії хвороби або стану, усунення умови, що викликає хворобу або стан, або зупинка симптомів хвороби або стану, і включають також профілактику. Ці терміни включають також досягнення терапевтичної користі та/або профілактичної користі. Під терапевтичною користю розуміють ерадикацію або ослаблення основного розладу, який лікується. Крім того, терапевтична користь досягається при ерадикації або ослаблення одного або більше фізіологічних симптомів, пов'язаних з основним розладом, так що у індивідуума спостерігається поліпшення стану, хоча він може залишатись хворим на цей основний розлад. З профілактичною метою композиції за цим винаходом вводяться індивідууму, що має ризик розвитку якоїсь конкретної хвороби, або коли індивідуум повідомляє про один або більше фізіологічних симптомів хвороби, хоча цієї хвороби у нього ще не діагностовано. Терміни "вводити", "введення" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються способів, які можуть бути використані для забезпечення доставки сполук або композицій до бажаного місця їх біологічної дії. Ці методи включають, не обмежуючись ними, оральні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, інтраперитонеальну, внутрішньом'язову, інтраваскулярну або інфузію), місцеве і ректальне введення. Спеціалісти в цій галузі знайомі з методами введення, які можуть бути застосовані з описаними тут сполуками і способами. В кращих варіантах здійснення, описані тут сполуки і композиції вводяться орально. Терміни "ефективна кількість", "терапевтично ефективна кількість" або "фармацевтично ефективна кількість", як вони тут використовуються, стосуються достатньої кількості щонайменше одного агента або сполуки, що вводиться, яка буде ослабляти певною мірою один або більше симптомів хвороби або стану, що лікується. Результатом може бути зменшення та/або ослаблення ознак, симптомів або причин хвороби або будь-яка інша зміна біологічної системи. Наприклад, "ефективною кількістю" для терапевтичних застосувань є така кількість композиції, яка містить описану тут сполуку, необхідну для забезпечення клінічно значимого зменшення хвороби. Конкретна "ефективна" кількість може відрізнятись від одного індивідууму до іншого. Конкретна "ефективна" кількість в кожному окремому випадку може визначатись за допомогою методів, таких як дослідження з підвищенням дози. Термін "прийнятний", як він тут використовується, по відношенню до препарату, композиції або інгредієнту, означає відсутність будь-якого стійкого шкідливого впливу на загальний стан здоров'я індивідууму, що лікується. Термін "фармацевтично прийнятний", як він тут використовується, стосується матеріалу, такого як носій або розріджувач, який не усуває біологічну активність або властивості описаних тут сполук і є відносно нетоксичним, тобто цей матеріал може вводитись індивідууму, не викликаючи небажаних біологічних ефектів і не взаємодіючи у шкідливий спосіб з будь-яким з компонентів композиції, в якій він може міститись. Термін "про-ліки", як він тут використовується, стосується попереднику лікарського препарату, який після введення індивідууму і наступного всмоктування перетворюється на активний або більш активний вид в ході процесу, такого як перетворення метаболічним шляхом. 24 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Отже, цей термін охоплює будь-яке похідне сполуки, яке після введення реципієнту здатне забезпечити, прямо або непрямо, сполуку за цим винаходом або її фармацевтично активний метаболіт або залишок. Певні про-ліки містять хімічну групу, яка робить їх менш активними та/або надає розчинності або якоїсь іншої властивості даному препарату. Коли ця хімічна група відщеплюється та/або модифікується, утворюється активний препарат. Про-ліки часто є корисними, оскільки в певних ситуаціях їх може бути більш легко вводити, ніж батьківський препарат. Вони можуть бути, наприклад, біодоступними при оральному введенні, тоді як батьківський препарат не є таким. Особливу перевагу надають тим похідним або про-лікам, які підвищують біодоступність сполук за цим винаходом, коли такі сполуки вводяться індивідууму (наприклад, дозволяючи орально введеній сполуці більш легко всмоктуватись в кров) або посилюють доставку батьківської сполуки в якийсь біологічний відділ (наприклад, головний мозок або лімфатичну систему). Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як він тут використовується, стосується солей, які зберігають біологічну ефективність вільних кислот і основ конкретної сполуки і які не є біологічно або якось по-іншому небажаними. Описані тут сполуки можуть містити кислотні або основні групи і тому можуть вступати в реакцію з будь-якою з низки неорганічних або органічних основ і неорганічних або органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі. Такі солі можуть готуватись in situ під час кінцевого виділення і очистки сполук за цим винаходом або шляхом окремої реакції очищеної сполуки у формі її вільної основи з відповідною органічною або неорганічною кислотою і наступного відділення утвореної при цьому солі. Термін "фармацевтична композиція", як він тут використовується, стосується біологічно активної сполуки, факультативно змішаної з щонайменше одним фармацевтично прийнятним хімічним компонентом, таким як, без обмеження, носії, стабілізатори, розріджувачі, агенти для диспергування, агенти для суспендування, агенти для загущення, допоміжні речовини і т.п. Термін "носій", як він тут використовується, стосується відносно нетоксичних хімічних сполук або агентів, які сприяють включенню сполуки в клітини або тканини. Терміни "фармацевтична комбінація", "проведення додаткової терапії", "введення додаткового терапевтичного препарату" і т.п., як вони тут використовуються, стосуються фармацевтичної терапії, що є результатом змішування або комбінування більш ніж одного активного інгредієнту і включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що принаймні одна з описаних тут сполук і принаймні один інший препарат вводяться індивідууму одночасно у формі єдиної субстанції або дози. Термін "нефіксована комбінація" означає, що принаймні одна з описаних тут сполук і принаймні один інший препарат вводяться індивідууму як окремі субстанції одночасно або послідовно з різними інтервалами, коли таке введення забезпечує ефективні рівні двох або більше сполук в організмі індивідууму. Ці терміни застосовують також до комбінованої терапії, наприклад до введення трьох або більше активних інгредієнтів. Терміни "одночасне введення", "введення в комбінації з" або їх граматичні еквіваленти і т.п., як вони тут використовуються, мають охоплювати введення вибраних терапевтичних препаратів одному індивідууму і включають схеми лікування, в яких ці препарати вводяться тим самим або різними шляхами введення в той самий або в різний час. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки будуть вводитись одночасно з іншими препаратами. Ці терміни охоплюють введення двох або більше препаратів тварині, так щоб обидва препарати та/або їх метаболіти бути присутніми в цій тварині одночасно. Вони включають одночасне введення в окремих композиціях, введення в різний час в окремих композиціях та/або введення в одній композиції, в якій присутні обидва препарати. Так, в певних варіантах здійснення, сполуки за цим винаходом і інший препарат (препарати) вводяться в одній композиції. В певних варіантах здійснення, сполуки за цим винаходом і інший препарат (препарати) змішуються в одній композиції. Термін "метаболіт", як він тут використовується, стосується похідного сполуки, яке утворюється під час метаболізму цієї сполуки. Термін "активний метаболіт", як він тут використовується, стосується біологічно активного похідного сполуки, яке утворюється під час метаболізму цієї сполуки. Термін "метаболізм", як він тут використовується, стосується суми процесів (включаючи, але не обмежуючись ними, реакції гідролізу і реакції, каталізовані ферментами), в ході яких конкретна речовина змінюється в організмі. Так, ферменти можуть викликати специфічні структурні зміни в сполуці. Наприклад, цитохром P450 каталізує широке коло окисних і відновних реакцій, тоді як уридину дифосфат глюкуронілтрансферази каталізують перехід активованої молекули глюкуронової кислоти в ароматичні спирти, аліфатичні спирти, карбонові 25 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 кислоти, аміни і вільні сульфгідрильні групи. Подальшу інформацію щодо метаболізму можна отримати в книзі The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Сполуки Описаними тут є сполуки формули I, їх метаболіти, фармацевтично прийнятні солі, сольвати, поліморфи, складні ефіри, таутомери або про-ліки: формула (І) де: X – це CH або N, W є O, S, S(O), S(O)2, NH, N(факультативно заміщений алкіл), NC(О)(факультативно заміщений алкіл) або CH 2; 1 R є H, Cl, Br, I, NH2, метил, етил, n-пропил, i-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений n-пропил, факультативно заміщений і-пропил, CF3, CHF2 або CH2F; 3 3’ 3 3’ R і R незалежно вибираються з H і нижчого алкілу, або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6-членне кільце, яке факультативно містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з N, S і O; 4 R є H, нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл; 5 5 6 6 7 R , R ', R , R ' і R незалежно вибираються з H, F, Cl, Br, I, метилу, етилу, n-пропилу, іпропилу, заміщеного метилу, заміщеного етилу, заміщеного n-пропилу, заміщеного і-пропилу, циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, CF 3, CHF2, CH2F, NH2, NHR', NR'R", OR', SR', C(O)R', CO2H, солі CO2H, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R", SO3H, солі SO3H, S(O)2R', S(O)2NH2, S(O)2NHR', S(O)2NRH", арилу або гетероциклу, де R' є H, C1-3 алкіл, заміщений C1-3 алкіл, де вказані заміщення вибираються з CF3, OH, OC1-3 алкілу, COC1-3 алкілу, COOH, COOC1-3 алкілу, NH2, NHC1-3 алкілу, N(C1-3 алкіл) (C1-3 алкілу), CONHC1-3 алкілу, арилу або гетероциклу; R" є H, C1-3 алкіл, заміщений C1-3 алкіл, де вказані заміщення вибираються з CF3, OH, OC1-3 алкілу, COC1-3 алкілу, COOH, COOC1-3 алкілу, NH2, NHC1-3 алкілу, N(C1-3 алкіл)(C1-3 алкілу), CONHC1-3 алкілу, арилу або гетероциклу; або R' і R", разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6-членне гетероциклічне кільце; 2 R вибирається з групи, що містить (a), (b), (c) і (d): де: 35 40 представляє одинарний зв'язок вуглець-вуглець або подвійний зв'язок вуглецьвуглець; Q і Q" незалежно вибираються з N і CH; p R – це метил, етил, пропил, і-пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклопропилметил; 8 9 10 R , R і R незалежно вибираються з H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, етилу, і-пропилу, циклопропилу, метокси, OH, OCF3, NH2 і NHCH3; 11 R є Cl, Br, I, CH3, CF3, метокси, і-пропил, циклопропил, tert-бутил, циклобутил або метил; і 12 13 14 15 R , R , R і R є незалежно H або метил. 26 UA 102826 C2 2 В певних варіантах здійснення, R є (a). В подальших або додаткових варіантах здійснення, 2 R є (b). В подальших або додаткових варіантах здійснення, R є (c). В подальших або 2 додаткових варіантах здійснення, R є (d). p В подальших або додаткових варіантах здійснення, R є циклопропилом, циклобутилом, 8 9 циклопентилом або циклогексилом. В подальших або додаткових варіантах здійснення, R , R і 10 2 p R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення, R є (a) і R є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. В подальших або додаткових варіантах 2 p здійснення, R є (a), R є циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом, а 8 9 10 R , R і R є H. В певних варіантах здійснення, X є N. В подальших або додаткових варіантах здійснення, X є CH. В подальших або додаткових варіантах здійснення, X є C-нижчий алкіл. В певних варіантах здійснення, W є O. В подальших або додаткових варіантах здійснення, W є S. В 1 певних варіантах здійснення, R є Cl, Br, I, метил, етил, n-пропил або і-пропил. В певних 3 4 варіантах здійснення, R і R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення, X є N; W є 1 3 4 5 O або S; R є Cl, Br або I, а R і R є H. В певних варіантах здійснення, R є Cl, Br або I. В певних 6 5 варіантах здійснення, R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення, R є Cl, Br або 6 7 I, а R є H. В подальших або додаткових варіантах здійснення, R є CO2H, сіль CO2H або COOR'. 7 4 В подальших або додаткових варіантах здійснення, R є CO2H, сіль CO2H або COOR', а R є H. 5 7 6 В подальших або додаткових варіантах здійснення, R є Cl, R є CO2H, сіль CO2H, а R є H. В 1 3 4 подальших або додаткових варіантах здійснення, X є N, W є O або S, R є Cl, Br або I, R є H, R 5 6 7 є H, R є Cl, Br або I, R є H і R є CO2H, сіль CO2H або COOR'. В певних варіантах здійснення, сполукою формули (I) є метаболіт сполуки формули (I). В подальших або додаткових варіантах здійснення, цей метаболіт має структуру, вибрану з: 2 5 10 15 20 25 В певних варіантах здійснення, сполукою формули (I) є 4-(2-(5-бром-4-(1циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойна кислота або її метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф, складний ефір, таутомер або про-ліки: 30 В певних варіантах здійснення, сполукою формули (I) є метаболіт 4-(2-(5-бром-4-(1циклопропилнафтален-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідо)-3-хлорбензойної кислоти. В подальших або додаткових варіантах здійснення, цей метаболіт має структуру, вибрану з: 27 UA 102826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 В одному аспекті, тут пропонується сполука формули (II), де ця сполука формули (ІІ) is 3,5С В дизаміщеним-4-(4-R -нафтален-1-іл)-4H-1,2,4-триазолом, де заміщення в 3- позиції є –R , а A заміщення в 5-позиції є -R , або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або таутомер: де А R є H, Cl, Br, I, NH2, метил, етил, n-пропил, і-пропил, факультативно заміщений метил, факультативно заміщений етил, факультативно заміщений n-пропил, факультативно заміщений і-пропил, CF3, CHF2 або CH2F; В 1a 3a R є -SCH2C(=0)R , -SCH2тетразоліл, -SCH2C(=O)NHOH, -SCH2C(=O)О-алкіл-ОC(=О)R , 3a 4a 4b SCH2C(=O)O-алкіл-OC(=O)OR , -SCH2C(=О)О-алкіл-OC(=О)NR R або - SCH2C(Oалкіл)3; С R є метилом, етилом, пропилом, i-пропилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом або циклопропилметилом; 1a 2а 3a 4a 4b R є OR , SR , NR R , щонайменше одна амінокислота, пептид, ліпід, фосфоліпід, глікозид, нуклеозид, нуклеотид, олігонуклеотид, поліетилен гліколь або їх комбінація, де: 2a R – це заміщений C1-C4 алкіл, факультативно заміщений C5-C10 алкіл, факультативно заміщений гетероалкіл, факультативно заміщений циклоалкіл, факультативно заміщений гетероциклоалкіл, факультативно заміщений арил або факультативно заміщений гетероарил; або 2a R є фармацевтично прийнятним катіоном; 2a 5a 5b 5c R є -[C(R )(R )]mR ; або 3a R – це водень, факультативно заміщений C1-C10 алкіл, факультативно заміщений гетероалкіл, факультативно заміщений циклоалкіл, факультативно заміщений гетероциклоалкіл, факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил; або 3а 5a 5b 5c R є -[C(R )(R )]nR ; 4a R – це водень, факультативно заміщений алкіл, факультативно заміщений гетероалкіл, факультативно заміщений циклоалкіл або факультативно заміщений гетероциклоалкіл; і 4b R це водень, факультативно заміщений алкіл, факультативно заміщений гетероалкіл, факультативно заміщений циклоалкіл або факультативно заміщений гетероциклоалкіл; або 4b 5a 5B 5c R це -[C(R )(R )]nR ; 5a кожний R , незалежно, є воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, заміщеним -L-C1-C3 алкілом, факультативно заміщеним -L-C4-C9 алкілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкенілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкінілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 гетероарилом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 циклоалкілом, факультативно заміщеним L-C3-C7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 галоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 алкокси, факультативно заміщеним -L-C1-C4 алкіламіном, факультативно заміщеним -L-ди-(C1-C4)алкіламіном, факультативно заміщеним -L-C3-C7 арилом, факультативно заміщеним -L-C5-C7 гетероарилом, 5b кожний R , незалежно, є воднем, галогеном, ціано, нітро, щонайменше однією амінокислотою, пептидом, ліпідом, фосфоліпідом, глікозидом, нуклеозидом, нуклеотидом, олігонуклеотидом, поліетилен гліколем, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, заміщеним -L-C1-C3 алкілом, факультативно заміщеним -L-C4-C9 алкілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкенілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 алкінілом, факультативно заміщеним L-C2-C5 гетероалкілом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 циклоалкілом, факультативно заміщеним L-C3-C7 циклоалкенілом, факультативно заміщеним -L-C3-C7 гетероциклоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 галоалкілом, факультативно заміщеним -L-C1-C4 алкокси, факультативно заміщеним -L-C1-C4 алкіламіном, факультативно заміщеним -L-ди-(C1-C4)алкіламіном, факультативно заміщеним -L-C5-C7 арилом, факультативно заміщеним -L-C5-C7 гетероарилом, 28