Композиція, придатна для лікування порушень ліпідного обміну

Реферат: UA 112182 C2 (12) UA 112182 C2 Винахід стосується композиції для лікування порушень ліпідного обміну, який містить один або більше наступних активних інгредієнтів: (а) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus, (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3, (с) L-карнітин або його сіль; та один або більше наступних активних інгредієнтів: (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосанол; (e) резвератрол або природний екстракт, який містить резвератрол; (f) кофермент Q10 і (g) щонайменше один вітамін. UA 112182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до комбінації активних інгредієнтів і до композицій, що містять таку комбінацію, для застосування в медицині і в харчуванні при отриманні лікарських препаратів і харчових добавок, підходящих для профілактики та/або лікування порушень ліпідного обміну та їх ускладнень. Зокрема, даний винахід відноситься до композиції, що містить як активні інгредієнти (a) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus; (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3; (c) L-карнітин або його сіль; і один або більше наступних активних інгредієнтів: (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосанол; (e) резвератрол або природний екстракт, що містить резвератрол; (f) кофермент Q10 і (g) щонайменше один вітамін. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ У промислово розвинених країнах дуже часто зустрічаються серцево-судинні захворювання, пов'язані з порушеним ліпідним обміном. Наприклад, в Італії на їх частку припадає більше, ніж 40 % від загальної смертності (Capocaccia R., Farchi G., Prati S. et al: La mortalita in Italia nell'anno 1989. Rapporto ISTISAN 1992/22). Наші знання про зв'язок між рівнем холестерину і коронарною хворобою серця засновані на результатах епідеміологічних досліджень, проведених протягом останніх кількох років. Висновки, отримані в ході цих досліджень, вказують на те, що розвиток важкого коронарного атеросклерозу і коронарної хвороби серця тісно корелюється з рівнями холестерину в сироватці (McGill HC Jr. Et at: The International Atherosclerosis Project. Lab. Invest. 18: 463-653, 1968; Keys A.: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease. Harvard University Press, Cambridge, 1980). Коригування звичного раціону харчування за допомогою відповідної дієти незмінно представляє собою першу міру, прийняту у разі гіперліпідемії. Однак не завжди вдається досягти задовільних результатів внаслідок широко поширеної нездатності дотримуватися суворої дисципліни харчування, ступеня тяжкості гіперхолестеринемії або стійкості генетичного типу. Щоб домогтися у таких пацієнтів необхідних (бажаних) результатів, тобто нормалізації рівнів тригліцеридів і холестерину в крові, необхідно звернутися до фармакологічного лікування. Гіполемічні ліки поділяють на дві категорії: препарати, які перш за все знижують вміст холестерину, і препарати, які головним чином знижують вміст тригліцеридів. Перша група ліків включає статини, пробукол і камеді, а друга включає фібрати, нікотинову кислоту і жирні кислоти, які відносяться до групи омега-3. Статини (ловастатін, симвастатін, провастатін, флувастатін тощо) являють собою інгібітори гідрокси-метил-глутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктази. Шляхом інгібування цього ферменту вони знижують синтез холестерину в печінці (Lancet 1994; 334: 1383-1389). Щоб компенсувати таке зниження внутрішньоклітинного холестерину, клітини печінки виробляють кілька рецепторів для ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ), які, таким чином, видаляються з кровотоку. Статини - це ліки, які краще переносяться, ніж інші препарати, що знижують рівні холестерину, але і вони не позбавлені недоліків, причому побічними ефектами, які найчастіше викликають зазначені ліки, є шлунковокишкові захворювання, висипання на шкірі і головний біль. Повідомлялося, що хоча статини призводять до зниження смертності від коронарної хвороби серця, серед пацієнтів, що піддаються лікуванню спостерігалося зростання смертності, викликане іншими причинами, такими як пухлини або травми (Davey-Smith G., Song F., Sheldon TA: Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level at risk. BMJ, 1993; 306: 1367-1373; Ravnshov U.: Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level at risk. BMJ 1992; 305: 15-19). В результаті експериментів, проведених на тваринах і людях, було зроблено припущення, що для зниження рівнів холестерину фармакологічне лікування із застосуванням статинів слід призначати тільки пацієнтам з високим ризиком коронарної хвороби в короткостроковій перспективі (JAMA, 1996; 275: 55-60). Червоний ферментований рис являє собою продукт діяльності дріжджів (Monascus purpureus), вирощених на рисі, і служить як один з основних харчових продуктів в деяких азіатських країнах. Він містить кілька сполук, у сукупності відомих як монаколіни, речовини, які, як відомо, інгібують синтез холестерину. Одна з таких речовин, "монаколін K, " являє собою потужний інгібітор HMG-CoA редуктази. В American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 69, № 2, 231-236, February 1999, описані ефекти додавання в їжу червоного ферментованого рису, які знижують холестерин. Жирні кислоти омега-3 відомі з точки зору їх ефектів, що знижують тригліцерид, і ефектів, що підвищують рівні ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). У BMJ. 2006 April 1; 332 (7544): 752-760 описано застосування жирних кислот омега-3 для лікування серцево-судинних захворювань. Полікосаноли являють собою довголанцюгові аліфатичні спирти. Прикладами полікосанолу є триаконтанол, гексакозанол, гексаконтанол, 1 UA 112182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 екоконтанол, тетракосанол, дотріаконтанол і тетраконтанол. Полікосонол може бути присутнім сам по собі або у формі екстракту з природних продуктів, що містять полікосонол, наприклад, пшеничних або рисових зародків, воскової кутикули цукрової тростини або листя Ginkgo biloba. Полікосанол широко використовують в медицині і харчовій промисловості. У Nutr Rev. 2003 Nov; 61 (11): 376-83 описано застосування полікосонола для лікування серцево-судинних захворювань. Резвератрол (транс-3, 4', 5, - тригідроксістильбен) являє собою поліфенольну молекулу, яку можна виявити в багатьох видах рослин, включаючи виноград та інші. У Free Radic Res. 2000 Jul; 33 (l): 105-14 описано застосування резвератролу для інгібування ліпідного перокислення. Кофермент Q10 в даний час настільки добре відомий з точки зору застосування людиною, що не вимагає спеціального роз'яснення, при цьому зазначена речовина є доступною на ринку. Фахівці в цій області можуть звернутися до патентних документів, поданих справжнім заявником, в яких докладно описано вказану речовину. Вітамін B6 являє собою водорозчинний вітамін і є частиною складної групи вітамінів B, яка широко застосовується в медицині і харчовій промисловості. Відомо кілька форм цього вітаміну, але пiридоксальфосфат (PLP) є активною формою і діє як кофактор у багатьох реакціях обміну амінокислот, в тому числі, реакціях трансамінування, деамінування і декарбоксилювання. PLP також необхідний для ферментативної реакції, яка керує вивільненням глюкози з глікогену. Вітамін B12, також називається кобаламін, являє собою водорозчинний вітамін, який грає ключову роль у нормальному функціонуванні мозку і нервової системи та при утворенні крові. Він являє собою один з восьми вітамінів B. В12 зазвичай бере участь у метаболізмі кожної клітини людського тіла, здійснюючи особливий вплив на синтез і регуляцію ДНК, а також синтез жирних кислот і вироблення енергії. Як найбільший і структурно найбільш складний вітамін, його можна отримати промисловим способом тільки за допомогою бактеріального бродіння-синтезу. Крім того, вітамін B12 широко використовують в медицині і харчовій промисловості. Lкарнітин являє собою четвертинну сполуку амонію, яка отримується в результаті біосинтезу з амінокислот - лізину та метіоніну. У живих клітинах він необхідний для переносу жирних кислот з цитозолю в мітохондрії при розщепленні ліпідів (жирів) для вироблення метаболічної енергії. У US 4255449 повідомляється, що L-карнітин можна використовувати для збільшення рівня холестерину ЛПВЩ і лікування захворювань, пов'язаних з високим рівнем холестерину. У WO04091602 9 повідомляється, що L-карнітин можна використовувати для лікування серцево-судинних захворювань. Хоча є й інші публікації, в яких показано, що зазначені сполуки згідно з винаходом є прийнятними для профілактики та/або лікування гіпертригліцеридемії та гіперхолестеринемії і пов'язаних хворобливих станів, ні в одній з них не згадується припущення про несподіваний синергічний ефект, який проявляється в результаті застосування композиції, запропонованої в даному винаході. ОПИС ВИНАХОДУ У даному винаході було несподівано виявлено, що узгоджене застосування (точне визначення цього терміна наведено нижче) композиції, що містить в якості активних інгредієнтів (a) екстракту рису, ферментованого Monascus purpureus; (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3; (c) L-карнітин або його солі; і один або більше з наступних активних інгредієнтів: (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосанол; (e) резвератрол або природний екстракт, що містить резвератрол; (f) кофермент Q10 і (g) щонайменше один вітамін; здатний надати посилений ефект на дію щодо зниження рівнів холестерину і тригліцеридів у порівнянні з окремим незалежним введенням активних інгредієнтів або їх мінімальної комбінації. Відповідно, одним з об'єктів даного винаходу є синергетична комбінована композиція, що містить як активні інгредієнт: (a) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus; (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3; (c) L-карнітин або його сіль; і один або більше з наступних активних інгредієнтів: (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосанол; (e) резвератрол або природний екстракт, що містить резвератрол; (f) кофермент Q10 і (g) щонайменше один вітамін. Іншим об'єктом даного винаходу є синергетична композиція, що містить як активні інгредієнти: (a) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus; (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3; (c) L-карнітин або його сіль; (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосанол; (e) резвератрол або природний екстракт, що містить резвератрол; (f) кофермент Q 10 і, можливо, (g) щонайменше один вітамін. Іншим об'єктом даного винаходу є синергетична композиція, що містить як активні інгредієнти: (a) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus, в дозі від 1 мг до 3000 мг, 2 UA 112182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважні дози складають від 10 мг до 2000 мг, найбiльш прийнятна доза становить 200 мг; (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3 в дозі від 1 мг до 2000 мг, переважні дози складають від 10 мг до 1000 мг, найбільш прийнятна доза становить 600 мг; (c) L-карнітин або його сіль в дозі від 1 мг до 3000 мг, переважні дози складають від 10 мг до 1000 мг, найбільш прийнятна доза становить 100 мг у вигляді внутрішньої солі; (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосанол в дозі від 0,1 мг до 1000 мг, переважні дози складають від 1 мг до 100 мг, найбільш бажана доза становить 10 мг; (e) резвератрол або природний екстракт, що містить резвератрол, в дозі від 0,1 мг до 1000 мг, переважні дози складають від 1 мг до 100 мг, найбільш прийнятна доза становить 10 мг; (f) кофермент Q10 в дозі від 0,1 мг до 1000 мг, переважні дози складають від 1 мг до 100 мг, найбільш прийнятна доза становить 10 мг; (g) вітамін B6 в дозі від 0,03 мг до 300 мг, переважні дози складають від 0,3 мг до 30 мг, найбільш прийнятна доза становить 3 мг; та (h) вітамін B 12 в дозі від 0,025 мкг до 250 мкг, переважні дози складають від 0,25 мкг до 25 мкг, найбільш прийнятна доза становить 2,5 мкг. Іншим об'єктом даного винаходу є синергетична композиція, що містить як активні інгредієнти: (a) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus, в дозі 200 мг, яка містить 3 мг монаколіну K; (b) риб'ячий жир в дозі 600 мг, який містить 120 мг DHA і 165 мг EPA; (c) Lкарнітин тартрат в дозі 147 мг, що відповідає 100 мг внутрішньої солі L-карнітину; (d) екстракт цукрового очерету, який містить полікосанол в дозі 10 мг; (e) резвератрол в дозі 10 мг; (f) кофермент Q10 в дозі 10 мг; (g) вітамін B6 в дозі 3 мг; та (h) вітамін B12 в дозі 2,5 мкг. Іншим об'єктом даного винаходу є композиції, згадані вище, для застосування як агентів, що знижують рівні холестерину і тригліцеридів у крові, і для збільшення рівня холестерину ЛПВЩ. Іншим об'єктом даного винаходу є композиції, згадані вище, для застосування з метою запобігання або лікування зміненого ліпідного обміну і супутніх ускладнень, при цьому зазначені ускладнення обрані з групи, що складається з серцево-судинних, атеросклеротичних та/або тромбоемболічних захворювань. Іншим об'єктом даного винаходу є композиції, згадані вище, для отримання лікарського засобу для запобігання або лікування зміненого ліпідного обміну і супутніх ускладнень, при цьому зазначені ускладнення обрані з групи, що складається з серцево- судинних, атеросклеротичних та/або тромбоемболічних захворювань. Іншим об'єктом даного винаходу є композиції, згадані вище, для отримання харчової добавки для запобігання або лікування зміненого ліпідного обміну і супутніх ускладнень, при цьому зазначені ускладнення обрані з групи, яку складають серцево-судиннi, атеросклеротичнi та/або тромбоемболічнi захворювання. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб збільшення холестерину ЛПВЩ і зменшення холестерину і тригліцеридів, що включає введення пацієнту, який потребує цього, необхідної кількості композиції, описаної вище. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб запобігання або лікування зміненого ліпідного обміну і супутніх ускладнень, при цьому зазначені ускладнення обрані з групи, що складається з серцево-судинних, атеросклеротичних та/або тромбоемболічних захворювань, що включає введення пацієнту, який цього потребує, необхідної кількості композиції, описаної вище. Композиції згідно з винаходом можуть додатково містити інші вітаміни, коферменти, мінеральні речовини і антиоксиданти або додаткові активні інгредієнти, які є прийнятними для лікування порушення ліпідного обміну. Під сіллю L-карнітину розуміють будь-яку сіль зазначеної сполуки з кислотою, яка не викликає токсичних або побічних ефектів. Необмежувальними прикладами таких солей є: хлорид, бромід, оротат, аспартат, кисла сіль аспарагінової кислоти, кисла сіль лимонної кислоти, цитрат магнію, фосфат, кисла сіль фосфорної кислоти, фумарат і кисла сіль фумарової кислоти, фумарат магнію, лактат, малеат і кисла сіль малеїнової кислоти, оксалат, кисла сіль щавлевої кислоти, памоат, кисла сіль памоєвої кислоти, сульфат, кисла сіль сірчаної кислоти, глюкозофосфат, тартрат і кисла сіль винної кислоти, гліцерофосфат, мукат, тартрат магнію, 2-аміноетансульфонат, 2аміноетансульфонат магнію, метансульфонат, холіну тартрат, трихлорацетат і тріфторацетат. Перелік схвалених FDA (Управлінням з контролю за продуктами і ліками США) фармацевтично прийнятних солей наведено в публікації Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Monascus purpureus, застосовуваний відповідно до даного винаходу, являє собою екстракт червоного рису (Oryza sativa), ферментованого червоними дріжджами (Monascus purpureus), що має вміст 1,5 % в монаколіні K. Жирну кислоту омега-3 згідно з даним винаходом можна піддати реакціям етерифікації або солеутворення. Зазначені жирні кислоти можна отримати за допомогою синтезу або, 3 UA 112182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно, з риб'ячого жиру. У цьому випадку можна використовувати різні суміші жирних кислот омега-3 в залежності від їх характеристик. Жирні кислоти омега-3 переважно є довголанцюговими сполуками (від 20 до 22 атомів вуглецю). Найбільш прийнятними жирними кислотами є 5,8,11,14,17-ейкозапентаєнова кислота (EPA) і цис-0,13,16,19 - докозагексаєнова кислота (DHA). Зазначені жирні кислоти омега-3 можна піддати реакціям етерифікації або солеутворення з отриманням фармацевтично прийнятних похідних, зі спиртами або основами, відповідно. Жирні кислоти омега-3 або їх ефіри або солі, окремо або їхні суміші, можна придбати на ринку або можна отримати із застосуванням відомих способів. Зокрема, зазначені суміші можна приготувати з отриманням комбінації згідно з даним винаходом. Полікосаноли відповідно до даного винаходу являють собою довголанцюгові аліфатичні спирти. Прикладами полікосанолу є триаконтанол, гексакозанол, гексаконтанол, екоконтанол, тетракосанол, дотріаконтанол, і тетраконтанол. Полікосанол може бути присутнім сам по собі або у формі екстракту з природних продуктів, в яких він міститься, наприклад, у пшеничних або рисових зародках, восковій кутикулі цукрового очерету або листi гінко білоби. Резвератрол відповідно до даного винаходу являє собою молекулу поліфенолу, яку можна виявити в багатьох видах рослин, включаючи виноград та інші. Поліфеноли, в тому числі флавоноїди, флавоноли, катехіни і стильб, присутні в їжі людини в рослинних матеріалах, в яких вони діють як антиоксиданти і захищають рослини від пошкодження бактеріями, грибами та ультрафіолетовим випромінюванням. Оскільки резвератрол присутній у вині, то було висунуте припущення, що він може бути причиною "французького парадоксу", епідеміологічного явища, при якому французьке населення має значно нижчий рівень захворюваності на серцевосудинні хвороби, хоча французи споживають їжу з більшим вмістом жирів, ніж інші популяції. Monascus purpureus, жирну кислоту омега-3, полікосанол, резвератрол, кофермент Q 10, вітамін B6, вітамін B12 і L-карнітин відповідно до даного винаходу можна ввести "узгодженим способом". Під "узгодженим способом" введення вищевказаних сполук однаково розуміють або спільне введення, тобто по суті супутнє, або послідовне додавання Monascus purpureus і щонайменше однієї з жирної кислоти омега-3, щонайменше одного полікосанолу, резвератролу, коферменту Q 10, вітаміну B6, вітаміну B12 і L-карнітину, або введення композиції, що містить вищевказані активні інгредієнти в комбінації й в суміші, може додатково містити одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин або розріджувачів. Композицію згідно з даним винаходом вводять перорально, в будь-якій прийнятній формі. Прикладом форми введення є введення в рідкій, напіврідкій або твердій формі в саше, пігулках, флаконах, у вигляді мазі, гелю або в ліпосомі. Monascus purpureus, жирні кислоти омега-3, полікосанол, резвератрол, кофермент Q10, вітамін B6, вітамін B12 і L-карнітин відповідно до даного винаходу відносяться до відомих сполук, які легко можна придбати на ринку. Композиція відповідно до даного винаходу складається з активних інгредієнтів, які відомі фахівцям в області медицини і вже використовуються. Зазначені активні інгредієнти не мають побічних ефектів, що виникають при прийомі антиліпемічних препаратів, відомих в даній області техніки (статинів, пробуколу, камедей і фібратів). Отже, такі речовини дуже легко придбати, оскільки вони являють собою продукти, що є присутніми на ринку протягом довгого часу, і характеризуються якістю, прийнятною для введення людині. Для будь-якої сполуки, терапевтично ефективну дозу можна спочатку оцінити або під час аналізу культури клітин, або в експериментальних моделях на тваринах, зазвичай мишах або щурах. Моделі на тваринах можна також використовувати для визначення відповідного діапазону концентрацій і шляхів введення. Далі таку інформацію можна використовувати для визначення застосовних доз і шляхів введення людям. Точна ефективна доза для введення людині буде залежати від серйозності хворобливого стану, загального стану здоров'я суб'єкта, віку, маси та статі суб'єкта, дієти, часу і частоти введення, комбінації (комбінацій) лікарських препаратів, чутливості реакції й переносимості/реагування на терапію. Це означає, що коли не брати до уваги синергетичний ефект, продемонстрований нижче в даній заявці, дозування та співвідношення індивідуальних компонентів можуть бути визначені фахівцем у цій галузі за допомогою стандартних преклінічних і клінічних досліджень або на основі звичайних міркувань щодо складу дієтичного продукту. Композиції, представлені в даному винаході, є повністю загальноприйнятими й отримані в результаті застосування способів, що представляють собою звичайну практику у фармацевтичній промисловості. Композиції згідно з даним винаходом містять, поряд з активним інгредієнтом, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. Особливо придатними можуть бути ад'юванти для приготування фармацевтичних складів, таких 4 UA 112182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 як, наприклад, солюбілізуючі агенти, диспергуючі агенти, суспендуючі агенти і емульгуючі агенти. Загальним довідником є Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, останнє видання. Наступні необмежувальні приклади додатково ілюструють даний винахід. Приклад 1 Активність, що направленана на зниження рівня ліпідів у сироватці, в мишей лінії db/db Використовували мишей чоловічої статі CD1, які отримували раціон з високим вмістом холестерину (DP/104, Altromin-Rieper) протягом приблизно 25 днів. Період акліматизації перед початком прийому раціону з високим вмістом холестерину становив сім днів. Мишей тримали в клітках, обладнаних кришкою-годівницею з нержавіючої сталі і стерилізованими й знепиленими качанами кукурудзи в якості підстилки. Тварин утримували при циклі чергування світла й темряви, підтримуючи температуру і вологість постійними. Параметри приміщень для тварин оцінювали наступним чином: температура 22±2 °C, відносна вологість 55±10 %, кратність обміну відфільтрованого повітря/год. приблизно 15-20 і 12 годинний цілодобовий цикл штучного світла (7:00 до полудня, 7 годин після полудня). Умови навколишнього середовища контролювали. Мишей розділили на групи (10 мишей на групу) і лікували шляхом перорального (1мл) введення сполук двічі на добу, запропонованих у даному винаході, або їхніх комбінацій в дозах, що наведені нижче: Монаколін K 2 мг/кг (розчинений у воді); Риб'ячий жир 200 мг/кг (розчинений в етанолі); Гексакозанол 25 мг/кг (розчинений в етанолі); Резвератрол 5 мг/кг (розчинений в етанолі); Кофермент Q10 50 мг/кг (розчинений у воді); Вітамін B6 0,3 мг/кг (розчинений у воді); Вітамін B12 0,25 мг/кг (розчинений у воді); L-карнітин 20 мг/кг (розчинений у воді). На початку лікування перевіряли масу тіла тварин і регулярно здійснювали моніторинг споживання тваринами води й їжі. На 18 день оцінювали вміст холестерину, тригліцеридів і холестерину ЛПВЩ в плазмі. Проби крові відбирали з хвостової вени за допомогою катетера Jelco 22G (компанії Johnson and Johnson) в стані після всмоктування (натще від 9 години до полудня і до 4,30 годин після полудня) і через 7,30 годин після закінчення лікування. Отримані результати наведені в наступних таблицях 1-3. ТАБЛИЦЯ 1 Рівні загального холестерину в плазмі у мишей CD1 чоловічої статі (десять мишей на кожну групу), які отримували раціон з високим вмістом холестерину й яких піддавали лікуванню шляхом перорального введення сполук відповідно до даного винаходу або їхніх комбінацій або носія, два рази на добу протягом 17 днів і один раз на 18 день. Забір крові в стані після всмоктування (натще: 9:00 до полудня -5:00 після полудня), через 8 годин після закінчення лікування. Середні значення ± станд. вiдхил. Критерій Стюдента Група 1 2 3 4 5 6 Лікування Контроль (раціон з високим вмістом холестерину) Стандартний раціон (носій) Монаколін K 2 мг/кг Риб'ячий жир 200 мг/кг Гексакозанол 25 мг/кг Резвератрол 5 мг/кг Загальний холестерин (мг/декалітр) Середні значения  станд. відхил. % зниження 366,8  17,3 143,4  16,1 - 60 0,001 Контроль 289,7  21,0 -21 0,05 Контроль 337,4  23,4 -8 не визначено Контроль 307,2  23,9 -16 не визначено Контроль 352,1  19,1 -4 не визначено Контроль 5 Критерій Стюдента Порівняння P< UA 112182 C2 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Кофермент Q10 50 мг/кг Вітамін B6 0,3 мг/кг Вітамін B12 0,25 мг/кг L-карнітин 20 мг/кг Монаколін K Риб'ячий жир Монаколiн K Гексакозанол Монаколiн K Резвератрол Монаколiн K L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол Монаколiн K Риб'ячий жир L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Риб'ячий жир Гексакозанол L-карнiтин Риб'ячий жир Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 355,8  25,2 -3 не визначено Контроль 348,5  18,5 -5 не визначено Контроль 352,1  20,2 -4 не визначено Контроль 322,8  21,1 -12 не визначено Контроль 278,7  26,7 -24 0,05 Контроль 264,1  22,3 -28 0,01 Контроль 282,4  24,6 -23 0,05 Контроль 286,1  23,1 -22 0,05 Контроль 263,1  24,7 -28 0,01 Контроль 278,7  25,8 -24 0,05 Контроль 275,3  27,6 -25 0,05 Контроль 278,8  26,9 -24 0,05 Контроль 275,0  26,7 -25 0,01 Контроль 333,7  24,8 -9 253,4  24,3 -31 0,01 Контроль 256,7  24,8 -30 0,01 Контроль 268,7  26,6 -24 0,05 Контроль 282,0  26,0 -23 0,05 Контроль 256,8  27,1 -30 0,01 Контроль 176,0  33,6 -52 0,001 Контроль 6 не визначено Контроль UA 112182 C2 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир РезвератролВiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Кофермент Q10 L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 Вiтамiн B6 190,7  30,3 -48 0,001 Контроль 242,1  31,1 -34 0,01 Контроль 276,1  26,6 -25 0,01 Контроль 220,0  28,6 -40 0,001 Контроль 183,4  29,5 -50 -30 -34 -33 -34 -33 -45 0,001 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Контроль 15 16 17 18 19 20 220,3  29,4 -40 0,001 Контроль 242,0  33,7 -34 0,01 Контроль 223,7  34,5 -39 0,001 Контроль 234,7  35,7 -36 0,01 Контроль 94,3  6,2 -74 -63 -63 -63 -63 -46 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,05 Контроль 15 21 22 25 26 7 UA 112182 C2 Вiтамiн B12 L-карнiтин 5 -51 -61 -48 0,01 0,001 0,05 27 28 31 ТАБЛИЦЯ 2 Рівні тригліцеридiв в плазмі у мишей CD1 чоловічої статі (десять мишей на кожну групу), які отримували раціон з високим вмістом холестерину і яких піддавали лікуванню шляхом перорального введення сполук відповідно до даного винаходу або їхніх комбінацій або носія, два рази на добу протягом 17 днів і один раз на 18 день. Забір крові в стані після всмоктування (натще: 9:00 до полудня -5:00 після полудня), через 8 годин після закінчення лікування. Середні значення ± станд. вiдхил. Критерій Стюдента Група 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Лiкування Контроль (рацiон з високим вмiстом холестерину) Стандартний рацiон (носiй) Монаколiн K 2 мг/кг Риб'ячий жир 200 мг/кг Гексакозанол 25 мг/кг Резвератрол 5 мг/кг Кофермент Q10 50 мг/кг Вiтамiн B6 0,3 мг/кг Вiтамiн B12 0,25 мг/кг L-карнiтин 20 мг/кг Монаколiн K Риб'ячий жир Монаколiн K Гексакозанол Монаколiн K Резвератрол Монаколiн K L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол Монаколiн K Риб'ячий жир L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Риб'ячий жир Гексакозанол Триглiцериди (мг/декалітр) Середні значения  станд. відхил… % зниження 202,5  19,7 35,5  6,3 - 82 0,001 186,3  20,8 -8 не визначено Контроль 182,2  20,7 -10 не визначено Контроль 172,1  12,3 -15 не визначено Контроль 157,9  12,4 -22 196,4  22,1 -3 не визначено Контроль 194,3  16,7 -4 не визначено Контроль 194,5  17,4 -4 не визначено Контроль 192,3  16,4 -5 не визначено Контроль 172,3  15,4 -15 не визначено Контроль 158,0  12,5 -22 0,05 Контроль 143,8  11,2 -29 0,01 Контроль 178,3  13,4 -12 135,7  13,9 -33 0,01 Контроль 135,1  14,2 -33 0,01 Контроль 149,9  12,1 -26 0,05 Контроль 131,6  11,7 -35 0,01 Контроль 141,8  16,7 -30 0,01 Контроль 8 Критерiй Стюдента Порiвняння P< 0,05 Контроль Контроль не визначено Контроль UA 112182 C2 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 L-карнiтин Риб'ячий жир Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир РезвератролВiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 135,6  13,3 -33 0,01 Контроль 146,8  15,9 -27 0,01 Контроль 137,8  14,4 -32 0,01 Контроль 125,6  11,6 -38 0,01 Контроль 131,6  14,5 -35 0,01 Контроль 137,7  14,8 -32 0,01 Контроль 83,0  15,0 -59 0,001 Контроль 81,0  17,1 -60 0,001 Контроль 117,5  13,6 -42 0,001 Контроль 121,5  12,0 -40 0,001 Контроль 107,3  13,2 -47 0,001 Контроль 85,3  19,2 -58 -37 -37 -43 -35 0,001 0,05 0,05 0,01 0,05 Контроль 15 16 17 18 9 UA 112182 C2 L-карнiтин 32 33 34 35 36 5 Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Кофермент Q10 L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин -40 -37 0,05 0,05 19 20 81,0  21,1 -60 0,001 Контроль 91,1  23,0 -55 0,001 Контроль 113,4  15,3 -44 0,001 Контроль 111,4  15,7 -45 0,001 Контроль 15,2  10,2 -92 -89 -89 -89 -89 -82 -81 -87 -82 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,01 0,01 0,001 0,01 Контроль 15 21 22 25 26 27 28 31 ТАБЛИЦЯ 3 Рівні холестерину ЛПВЩ в плазмі у мишей CD1 чоловічої статі (десять мишей на кожну групу), які отримували раціон з високим вмістом холестерину і яких піддавали лікуванню шляхом перорального введення сполук відповідно до даного винаходу або їхніх комбінацій або носія, два рази на добу протягом 17 днів і один раз на 18 день. Забір крові в стані після всмоктування (натще: 9:00 до полудня -5:00 після полудня), через 8 годин після закінчення лікування. Середні значення ± станд. вiдхил. Критерій Стюдента. Група 1 2 3 4 5 6 7 8 Лiкування Контроль (раціон з високим вмістом холестерину) Стандартний рацiон (носiй) Монаколiн K 2 мг/кг Риб'ячий жир 200 мг/кг Гексакозанол 25 мг/кг Резвератрол 5 мг/кг Кофермент Q10 50 мг/кг Вiтамiн B6 0,3 мг/кг Критерiй Стюдента ЛПВЩ холестерин (мг/декалiтр) % збiльшення 23,0  2,3 30,6  2,4 +33 0,05 25,3  2,1 +10 не визначено Контроль 27,6  1,8 +20 не визначено Контроль 26,4  2,0 +15 не визначено Контроль 23,7  1,9 +3 не визначено Контроль 23,9  2,2 +4 не визначено Контроль 24,1  2,5 +5 не визначено Контроль 10 Порiвняня P< Контроль UA 112182 C2 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Вiтамiн B12 0,25 мг/кг L-карнiтин 20 мг/кг Монаколiн K Риб'ячий жир Монаколiн K Гексакозанол Монаколiн K Резвератрол Монаколiн K L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол Монаколiн K Риб'ячий жир L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Риб'ячий жир Гексакозанол L-карнiтин Риб'ячий жир Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол 24,3  23 +5 не визначено Контроль 27,8  2,1 +21 не визначено Контроль 29,2  2,6 +27 не визначено Контроль 28,3  2,4 +23 не визначено Контроль 25,8  2,1 +12 не визначено Контроль 29,4  2,5 +27 не визначено Контроль 30,6  2,6 +33 0,05 Контроль 30,8  2,8 +34 0,05 Контроль 34,5  3,2 +50 0,01 Контроль 30,6  2,7 +33 0,05 Контроль 32,6  3,2 +42 0,05 Контроль 32,4  3,4 +41 0,05 Контроль 32,9  3,1 +43 0,05 Контроль 34,0  2,9 +47 0,01 Контроль 34,5  3,3 +50 0,01 Контроль 34,7  3,4 +51 0,01 Контроль 33,4  3,5 +45 0,05 Контроль 34,3 3,2 +49 0,05 Контроль 34,1  3,0 +48 0,01 Контроль 11 UA 112182 C2 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир РезвератролВiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Кофермент Q10 L-карнiтин Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Резвератрол Кофермент Q10 L-карнiтин Монаколiн K Риб'ячий жир Гексакозанол Резвератрол Кофермент Q10 Вiтамiн B6 Вiтамiн B12 L-карнiтин 33,6  3,2 +46 0,01 Контроль 33,8  3,1 +47 0,05 Контроль 33,5  3,3 +45 0,05 Контроль 33,5  3,2 +45 0,05 Контроль 35,4  3,6 +54 0,01 Контроль 33,6  3,2 +46 0,05 Контроль 33,3  3,3 +45 0,05 Контроль 34,5  3,1 +50 0,01 Контроль 45,6 4,6 +83 +49 +39 +34 +36 +33 +34 +36 +36 0,001 0,01 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Контроль 15 21 22 25 26 27 28 31 Результати, наведені вище, ясно демонструють несподіваний синергізм комбінації згідно з даним винаходом у порівнянні з окремими елементами або їх мінімальними комбінаціями. 12 UA 112182 C2 5 10 Нижче наведено кілька прикладів композиції згідно з винаходом. Композиція 1 (a) екстракт червоного рису 200 мг (b) риб'ячий жир 600 мг (c) L-карнiтин тартрат 147 мг (d) полiкосаноли (екстракт цукрової тростини) 10 мг (e) резвератрол 10 мг (f) кофермент Q10 10 мг (g) вiтамiн B6 3 мг (h) вiтамiн B12 2,5 мкг. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Композиція, що містить як активні інгредієнти: (а) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus; (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3; (с) L-карнітин або його сіль; та один або більше наступних активних інгредієнтів: (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосаноли; (e) резвератрол або природний екстракт, що містить резвератрол; (f) кофермент Q10 і (g) щонайменше один вітамін. 2. Композиція за п. 1, що містить як активні інгредієнти: (а) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus; (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3; (с) L-карнітин або його сіль; (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосанол; (e) резвератрол або природний екстракт, що містить резвератрол; (f) кофермент Q10 і, можливо, (g) щонайменше один вітамін. 3. Композиція за п. 1, що містить як активні інгредієнти: (а) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus, в дозі від 1 мг до 3000 мг, переважні дози складають від 10 мг до 2000 мг, найбільш переважна доза становить 200 мг; (b) щонайменше одну жирну кислоту омега-3 в дозі від 1 мг до 2000 мг, переважні дози складають від 10 мг до 1000 мг, найбільш переважна доза становить 600 мг; (с) L-карнітин або його сіль в дозі від 1 мг до 3000 мг, переважні дози складають від 10 мг до 1000 мг, найбільш переважна доза становить 100 мг у вигляді внутрішньої солі; (d) щонайменше один полікосанол або природний екстракт, що містить полікосанол, в дозі від 0,1 мг до 1000 мг, переважні дози складають від 1 мг до 100 мг, найбільш переважна доза становить 10 мг; (e) резвератрол або природний екстракт, що містить резвератрол, в дозі від 0,1 мг до 1000 мг, переважні дози складають від 1 мг до 100 мг, переважна доза становить 10 мг; (f) кофермент Q10 в дозі від 0,1 мг до 1000 мг, переважні дози складають від 1 мг до 100 мг, найбільш переважна доза становить 10 мг; (g) вітамін В6 в дозі від 0,03 мг до 300 мг, переважні дози складають від 0,3 мг до 30 мг, найбільш переважна доза становить 3 мг; та (h) вітамін В12 в дозі від 0,025 мкг до 250 мкг, переважні дози складають від 0,25 мкг до 25 мкг, найбільш переважна доза становить 2,5 мкг. 4. Композиція за п. 1, що містить як активні інгредієнти: (а) екстракт рису, ферментованого Monascus purpureus, в дозі 200 мг, яка містить 3 мг монаколіну K; (b) риб'ячий жир в дозі 600 мг, що містить 120 мг DHA і 165 мг ЕРА; (с) L-карнітину тартрат в дозі 147 мг, що відповідає 100 мг внутрішньої солі L-карнітину; (d) екстракт цукрової тростини, що містить полікосанол в дозі 10 мг; (e) резвератрол в дозі 10 мг; (f) кофермент Q10 в дозі 10 мг; (g) вітамін В6 в дозі 3 мг і (h) вітамін В12 в дозі 2,5 мкг. 5. Композиція за п. 1 для застосування як агента, що знижує рівні холестерину і тригліцеридів у крові, і для збільшення рівня холестерину ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ). 6. Композиція за п. 1 для застосування з метою запобігання або лікування зміненого ліпідного обміну і супутніх ускладнень, при цьому зазначені ускладнення вибрані з групи, що складається з серцево-судинних, атеросклеротичних та/або тромбоемболічних захворювань. 7. Композиція за п. 1 для застосування як лікарського засобу. 8. Композиція за п. 1 для застосування як харчової добавки. 9. Композиція за п. 1, яка додатково містить інші вітаміни, коферменти, мінеральні речовини і антиоксиданти або активні інгредієнти, що придатні для лікування порушень ліпідного обміну. 10. Композиція за п. 1, яка додатково містить щонайменше один фармацевтично прийнятний носій і/або допоміжну речовину. 11. Композиція за п. 1, що є прийнятною для перорального введення, в рідкій, напіврідкій або твердій формі; в саше, пігулках, флаконах, у вигляді мазі, гелю або в ліпосомі. 12. Композиція за п. 1, в якій сіль L-карнітину вибрана з групи, що складається з хлориду, броміду, оротату, аспартату, кислої солі аспарагінової кислоти, кислої солі лимонної кислоти, цитрату магнію, фосфату, кислої солі фосфорної кислоти, фумарату і кислої солі фумарової 13 UA 112182 C2 5 10 15 кислоти, фумарату магнію, лактату, малеату і кислої солі малеїнової кислоти, оксалату, кислої солі щавлевої кислоти, памоату, кислої солі памоєвої кислоти, сульфату, кислої солі сірчаної кислоти, глюкозофосфату, тартрату і кислої солі винної кислоти, гліцерофосфату, мукату, тартрату магнію, 2-аміноетансульфонату, 2-аміноетансульфонату магнію, метансульфонату, тартрату холіну, трихлорацетату і трифторацетату. 13. Композиція за п. 1, в якій полікосанол вибраний з групи, що складається з триаконтанолу, гексакозанолу, гексаконтанолу, екоконтанолу, тетракосанолу, дотриаконтанолу і тетраконтанолу. 14. Композиція за п. 1, в якій полікосанол знаходиться у формі екстракту з природних продуктів, вибраних з групи, що складається з: пшеничних зародків, рисових зародків, цукрової тростини або листя Ginkgo biloba. 15. Спосіб запобігання або лікування зміненого ліпідного обміну і супутніх ускладнень, де зазначені ускладнення вибрані з групи, що складається з серцево-судинних, атеросклеротичних та/або тромбоемболічних захворювань, що включає введення потребуючому цього пацієнту потрібної кількості композиції за п. 1. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14