Похідні сульфоніл- або сульфінілбензоїлгуанідину, спосіб їх одержання, фармацевтична лікарська форма та спосіб одержання фармацевтичних лікарських форм

1 Производные 4-сульфонил - или 4-сульфинилбензоилгуанидина формулы (І) R2 .0) 1 R обозначает A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2 или Hal, R2 обозначает -SOn-R6, -SO2NR4R5, NO2 или CF3, R3 обозначает H, Hal, A, OH, OA, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C 2 F 5 или CH2CF3, R4 и R5 обозначают соответственно независимо друг от друга Н, А, циклоалкил с 5-7 С- атомами, циклоалкилметил с 4-8 С-атомами, Ph или -СН 2 Ph, или же R4 и R5 вместе обозначают также алкилен с 4-5 Сатомами, причем СН2-группа может быть замещена также через О, S, NH, N-A или N-CH2-Ph, R6 обозначает A, Ph, Het или С3-С7-циклоалкил, Het обозначает одно- или двухъядерный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, связанный через N или С, который не замещен или может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно через Hal, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CF3, A, OH, OA, CN, NO2, NHA, NA2 и/или карбонильный кислород, А обозначает алкил с 1 -6 С-атомами, Hal обозначает F, CI, Вг или I, Ph обозначает незамещенный или замещенный однократно, двукратно или трехкратно А, ОА, 4 NR R , F, C1, Вг, I или CF3 фенил и п обозначает 1 или 2, и их физиологически не вызывающие опасений соли 2 Производные 4-сульфонил - или 4-сульфинилбензоилгуанидина по п 1, представляющие собой (a) ^диаминометилен-2-метил-4,5-диметилсульфонилбензамид, (b) ^диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонилбензамид, (c) ^диаминометилен-2-метил-4-трет-бутилсульфонил-5-метилсульфонилбензамид, (d) ^диаминометилен-2-этил-4,5-диметилсульфонилбензамид, (e) ^диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсульфонилбензамид, (f) ^диаминометилен^-метил^-циклогексилсульфонил-5-метилсульфонилбензамид, (g) N-диaминoмeтилeн-2-мeтил-4-мeтилcyльфoнил - 5-п-хлорфенилсульфонилбензамид, а также их физиологически не вызывающие опасений соли 3 Способ получения производных алкилбензоилгуанидина формулы (I) и их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) О ю (О ю •2 1 R где R1, R' и R имеют вышеуказанные значения и Q обозначает CI, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, ОН или другую реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, или легко нуклеофильно замещаемую уходящую группу, вводят во взаимодействие с гуанидином, или бензоилгуанидин формулы (III) 45965 нение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С- и/или C-N-связей, обрабатывают восстановителем, или соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько ,(111) сольволизируемых групп, обрабатывают сольвогде R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, и лизирующим средством, R обозначает F, CI, Вг, I или Н, и/или полученное основание формулы (I) обравводят во взаимодействие с углеводородным соботкой кислотой превращают в одну из его солей единением формулы (IV) 4 Способ получения фармацевтических лекарR6-SOn-X (IV), ственных форм, отличающийся тем, что соегде R6 имеет указанное значение и динение формулы (I) и/или одну из его физиоX обозначает Н, CI, Вг или І, в присутствии каталилогически не вызывающих опасений солей перезатора, после предыдущей металлизации или водят в соответствующую форму дозировки вметрансметаллизации, сте с по меньшей мере твердым, жидким или поили бензоилгуанидин формулы (V) лужидким веществом-носителем или вспомогатеR2 льным веществом 5 Фармацевтическая лекарственная форма на NH2 основе активного вещества и обычных добавок, отличающаяся тем, что в качестве активного ве3 щества она содержит по меньшей мере соединение общей формулы (I) и/или одну из его физио(V) логически не вызывающих опасений солей вводят во взаимодействие с подходящим окислиR телем, или соответствующее формуле (I) соеди Изобретение относится к производным ортозамещенных 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензоилгуанидина формулы 1 я2 R 6 SOr NH 2 R 3 .0) где R1 обозначает A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, С N , NO2 или Hal, P2 обозначает - SOh -R6, - SO2NR4R5, NO2 или CF3, R3 обозначает H, Hal, A, OH, OA, CN, NO2,CF3, CH2F, CHF2, C 2 F 5 или CH2CF3, R4 и Rs соответственно обозначают независимо друг от друга Н, А, циклоалкил с 5 - 7 Сатомами, циклоалкилметил с 4 - 8 С-атомами, Ph или -СН2-Рп , или же RB и R5 обозначают вместе также алкилен с 4 5 С-атомами, причем СН2-группа может быть замещена также через СО, О, S, NH, N-A или N СН2-Рп, R6 обозначает A, Ph, Het или С3-С7циклоалкил, Het обозначает одно- или двухядерный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл с 1 - 4 N О-, и/или S -атомами, связанный через N или С, который незамещен или может быть замещен однократно, двухкратно или трехкратно Hal, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CF3, A, OH, OA, CN ,NO2, NHA, NA2 и/или карбонильный кислород, А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами, Hal обозначает F, CI, Вг или I , Ph обозначает незамещенный или замещенный однократно, двухкратно или трехкратно А, ОА, NR4R , F, СІ, Вг, I или CF3 фенил и h обозначает 1 или 2, и к их физиологически не вызывающим опасений солям В основе изобретения стояла задача найти новые соединения с ценными свойствами, особенно такие соединения, которые можно применять для изготовления лекарственных средств Было найдено, что соединения формулы 1 и их физиологически не вызывающие опасений соли при хорошей переносимости имеют ценные фармакологические свойства У новых соединений речь идет об ингибиторах клеточного а+/Н+-антиносителя, т е об активных веществах, которые тормозят а+/Н+-механизм обмена клеток (Diismg etal , Med Klin , 87, 378 - 384 (1992) и представляют, следовательно, хорошие противоаритмические средства, которые применяют особенно для лечения аритмий, появляющихся как следствие недостатка кислорода Самым известным активным веществом из группы ацилгуанидинов является амилорид Однако это вещество показывает, главным образом, понижающее кровяное давление и салуретическое действие, что особенно нежелательно при нарушениях сердечного ритма, в то время как противоаритмические свойства выражены лишь очень 45965 слабо Но может обозначать также предпочтительно 1 CH2F, CHF2 или C2F5 R обозначает предпочтитеКроме того, соединения с подобной структульно метил или этил рой известны, например, из европейского патента 2 04 16 499 R обозначает предпочтительно A- SO2, NO2, или CF3 Предметом изобретения являются соедине2 ния формулы 1 и их физиологически не вызываюОсобенно предпочтительно R обозначает щие опасений соли НзС- SO2 3 Соединения согласно изобретению данной заR обозначает преимущественно Н, но также явки показывают хорошее кардио-защитное дейA, CF3 CI, Br, F, CN, OA и NO2 Один из двух остат2 3 ствие и поэтому особенно применяются для лечеков R и R стоит преимущественно в 3- или 5-пония инфаркта, для профилактики инфаркта и для ложении группы бензоила Поскольку один из ослечения стенокардии Далее, эти вещества протитатков обозначает A- SO2-, то он находится предводействуют всем патологическим гипоксическим почтительно в метаположении к группе бенэоили ишемическим поражениям, так что они могут гуанидина 4 5 вследствие этого лечить первично или вторично R обозначает предпочтительно, так же как R , вызванные заболевания Активные вещества хоН или А 4 5 рошо подходят также для профилактических приЕсли R и R вместе обозначают алкилен, то менений алкиленовая группа преимущественно с неразветвленной цепью, в частности, предпочтительно На основании защитных действий этих ве-(СНгЭк-, причем к обозначает 4 или 5, но также ществ при патологических гипоксических или ишепредпочтительно -(CH2)2-O-(CH2)2-,-(CH2)2-NHмических ситуациях получаются отсюда другие во(СН2)2-,-(СН2)2- NA-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -СН2зможности применения при хирургических вмешаNH- (СН2)2-, или -СН2- NA-(CH2)2- или -СО-(СН2)з-, тельствах для защиты временно недостаточно -СО-(СН2)4 - или -СН2-СО-(СН2)2 снабжаемых органов, при трансплантации органов для защиты заимствованных органов, при ангиопРп обозначает предпочтительно незамещенластических вмешательствах в деятельность соный или однократно замещенный через CI, F, А, судов или сердца, при ишемиях нервной системы, ОА, N'H2, NHA, NA2 или CF фенил при лечении шоковых состояний и для профилакR6 обозначает предпочтительно А, или же тического предотвращения эссенциальной гиперпредпочтительно также незамещенный фенил, тонии или замещенный однократно через A, Hal или CF3 фенил, далее также предпочтительно циклоалкил Соединения можно применять также как терас 5 - 7 С-атомами R6 обозначает предпочтительно певтические средства при обусловленных пролиСгСб-алкил или Сз-С7-циклоалкил Поскольку R6 ферацией клеток заболеваниях, как артериоскленециклический остаток, он обозначает предпочтироз, поздние осложнения от диабета, опухолевые тельно один из алкильных остатков, которые заболевания, фибромные заболевания, особенно предпочтительно обозначают также А Особенно легких, печени и почек, а также гипертрофии и предпочтительными остатками циклоалкила, R6 гиперплазии органов Кроме того, эти вещества могут обозначать циклопропил, циклопентил, цикприменяют для диагноза для распознавания бологексил или их замещенные однократно через А, лезней, которым сопутствует повышенная активособенно метил, этил или изопропил, производность Na+/H+ -антиносителя, например, в эритроные цитах, тромбоцитах или лейкоцитах Действия соединений можно установить при Переменная величина п обозначает 1 или 2 помощи известных методов, которые указаны наHet обозначает предпочтительно F, CI или Вг пример N Escobales и J Figueroa в J Membrane Het представляет предпочтительно 2- или 3Biol 120, 41 - 49 (1991) или L Coumllon, W Scholz, фурил, 2-или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, H J Lang и J Pouyssegur в Молекулярная фарма2-, 4- или 5-имида-золил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразокология 44, 1041 - 1045 (1993) лил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изо-тиазоВ качестве подопытных животных использулил, 2-t 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримиются, например мыши, крысы, морские свинки, динил, далее предпочтительно 1,3,3-тиазол-1,-4собаки, кошки, обезьяны или свиньи или -5-ил, 1,2,4-тиазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5Поэтому соединения можно применять как актетразолил, 1,2,-3-оксади-азол-4- или -5-ил, 1,2,4тивные вещества лекарственных средств в медиоксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5цине и в ветеринарии Затем они могут найти ил, 1,2,4-тиадиазол-З- или -5-ил, 1,2,3-тиа-диазолприменение как промежуточные, продукты для 4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, изготовления активных веществ лекарственных 3- или 4-4Н-тнопиранил, 3- или 4-пиридазинил, средств пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, б- или 7-бензофурил, 2-,3В указанных формулах А обозначает алкиль,4-,5-,6- или 7-бензо-тиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, б- или ную группу с разветвленной или неразветвленной 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, цепью, с 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, особенно с 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, б- или 71,2 или 3 С-атомами, в частности, преимущестбензоксазолил, 3-, 4-, 5-, б- или 7-бензизоксазовенно метил, затем этил, пропил, изопропил, булил, 2-, 4-, 5-, б- или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6тил, изобутил, потом предпочтительно втор -буили 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3тил, треттбутил, пентил, изопентил (3-метилбуоксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, б-, 7- или 8-хинолинил, тил), гексил или изогексил (4-метилпентил) 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4R1 обозначает предпочтительно А, особенно или 9-кар-базолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, б-, 7-, 8- или 9метил или этил, CF3 или Hal, особенно F или CI 8 7 45965 акридинил, 3-, 4~7 5-, б-, 7- или 8-циннолинил, 2-, одновременно п = 2 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил ГетероцикличеДалее, предметом изобретения является споские остатки можно также частично или полностью соб для получения соединений формулы 1 по гидрировать Het может, следовательно, обознапункту 1 и их солей, отличающийся тем, что сочать также, например 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или единение формулы II 5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или - 3-фурил, 1,3~диоксолан-4-ил, 1 тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, R 3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4или 5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3или -4-пиразо-лил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4пиридил, 1,2,3,4-тетра-гидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1,2,3,6-тетра-гидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5н или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-,31 2 3 6 или 4-морфолинил, тетрагидро-2, -3- или -4-пирагде R , R , R , R и п имеют указанные выше нил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, значения гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидрои 1-, -2-, - 4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пипеQ, обозначает С1, Вг, ОА, 0-СО-А, 0-СО-Рп, разинил, 1,2, 3, 4-тетра-гидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, ОН или другую реакционно-способную этерифи6-, -7- или -8-хинолинил, 1, 2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, цированную ОН-группу или слегка нуклеофильную -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или 8-изо-хинолинил замещенную отходящую группу, вступает во взаимодействие с гуанидином, или что бензоилгуаниВ общем, считается, что все остатки, как, надин формулы III пример Не или Рп, которые много раз появляются, могут быть одинаковыми или различными, независимыми друг от друга В соответствии с этим предметом изобретения являются в частности такие соединения формулы 1, в которых, по меньшей мере, один из на3 званных остатков имеет одно из предпочтительных вышеуказанных значений Некоторые пред.(III) почтительные группы соединений могут быть выражены нижеследующими формулами от 1а до 1п 1 2 3 где R , R , R имеют указанные выше значе, которые соответствуют формуле 1, где не обония, значенные подробнее остатки имеют указанное в и формуле 1 значение, где, однако 1 2 R8 обозначает F, CI, Вг,I или Н, в 1а R обозначает А и R обозначает --SO2-A вступает во взаимодействие с соединением или NO2, формулы ІУ в 16 R1 обозначает А и R6 обозначает алкил с R -SOn-ХІУ, разветвленной или неразветвленной цепью с 1-6 где С атомами, 1 6 R имеет указанное значение и в 1с R обозначает А и R обозначает циклоX обозначает Н, С1, Вг или J, алкил с 5-7 С-атомами, в присутствии катализатора, после предыдув 1d R1 обозначает алкил с разветвленной или 2 щей металлизации или трансметаллизации, или неразветвленной цепью с 1-6 С-атомами, R обо1 что бензоилгуанидин формулы V значает -SO2-A, CF3 или N02 и R обозначает метил или этил, R1 1 в 1е R обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклоалкил с 3-7 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен однократно через CI, Вг, метил или CF3 и R2 находится 3 в метаположении к амидной группе и обозначает SO2-A, (V) в 1f R1 и R2 находятся, в параположении друг к другу и R1 обозначает А и R2 обозначает - SO2-A, в 1g R6 обозначает фенил или метил, п = 2, R1 вступает во взаимодействие с подходящим окисобозначает метил или этил и R2 находится в мелителем, или что обычно соответствующее фортаположении к амидной группе и обозначает муле 1 соединение, которое, однако, вместо одSO2-A, ного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп в 1h R1 обозначает метил или этил, R2 обои/или одну или несколько дополнительных С-Сзначает SO2-CH3 и R6 обозначает метил, этил, и/или C-N-связей, обрабатывают восстановитепропил, изопропил, фенил, циклопентил или циклем, или что обычно соответствующее формуле 1 логексил соединение, которое, однако, содержит вместо Кроме того, особенно предпочитают все наодного или нескольких атомов водорода одну или званные в формулах 1 а-1 h соединения, у которых R R несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или что полученное основание формулы 1 обработкой кислотой превращают в одну из его солей Впрочем, соединения формулы 1 получают известными методами, как они описаны в литературе (например, в фундаментальных трудах как Hauben Wey /, Методы органической химии, изд Георга Тима, Штутгарт, Органические реакции, Jonn Wiley Sons / пс, Нью-Йорк, и в вышеуказанной заявке на патент), а именно при условиях реакции, которые известны и пригодны для названных превращений При этом можно использовать также известные, не упомянутые здесь подробнее варианты Исходные вещества в случае необходимости могут образовываться также в месте нахождения, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу превращают дальше до соединений формулы 1 Преимущественно соединения формулы 1 получают в результате того, что активированное производное карбоновой кислоты формулы II, причем Q представляет особенно предпочтительно СІ или -О-СНз, превращают с гуанидином Особенно пригодны также варианты реакций, при которых свободную карбоновую кислоту П (Q = ОН) известным способом превращают до соответствующего активированного производного и последнее затем непосредственно, без промежуточного выделения, приводят в реакцию с гуанидином Методы, при которых промежуточное выделение является излишним, представляют, например, активирование при помощи карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариант Мукаяма{Апде\л/Спет 91, 788-812 (1979) Карбоновые кислоты и производные карбоновых кислот формулы II, как правило, известны Их получают, в частности, из соответствующих галоидных соединений нуклеофильным ароматическим замещением Обмен Hal -^ SR6 проводят предпочтительно на кислотной стадии Затем превращают с окислителем, как Н2О2, надуксусная кислота, надбензойная кислота или перборат натрия Карбоновые кислоты формулы II или их производные получают также в результате того, что подходящие производные бензойной кислоты формулы VI -.2 CO 2 R (VI) где R1, R2, R3, R8 имеют указанные значения и R представляет водород или А, металлизируют и затем вступает во взаимодействие с производным алкилсульфонила формулы IV Подходящим основанием для металлизации является, например диизопропиламид лития У названных раньше перекрестных соединений производное карбоновой кислоты или сложного эфира формулы VI, где R8 обозначает CI, Вг или J, превращают с металлоорганическим ал 45965 10 кильным соединением, которое получают в месте нахождения металлизацией при помощи известного реактива металлизации из соединения формулы ІУ, в присутствии металлического катализатора, особенно вышеназванного Реакция взаимодействия происходит аналогично реакции соединений III и ІУ Ее описывают ниже Превращение реакционно-способного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином происходит известным образом преимущественно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе Ниже названы подходящие растворители для превращения соединений III и ІУ Однако особенно предпочтительными растворителями являются метанол, THF, диметоксиэтан, диоксан или получаемые из них смеси, а также вода В качестве температуры реакции пригодны, например, температуры между 20° и точкой кипения растворителя Времена реакции составляют между 5мин и 12 часами При реакции целесообразно применять ловушку кислоты Для этого пригодны всякие виды оснований, которые не мешают самой реакции Но особенно пригодно применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, как триэтиламин или пиридин или же избыток гуанидина Далее, соединения формулы 1 по пункту 1 можно получать в результате того, что бензоилгуанидин формулы III вступает во взаимодействие с соединением формулы IV Исходные вещества формулы III можно получать простым способом превращением соответственно замещенных бензойных кислот или образованных из них реакционно-способных производных кислоты, как, например, галоидангидридов кислоты, сложных эфиров или ангидридов, с гуанидином в условиях реакции, которые известны и общеприняты для получения амидов Особенно пригодны такие варианты реакции, которые указаны для превращения соединения II с гуанидином Соединения формулы IV, как и методы, их получения известны Если они неизвестны, их можно получать известными методами Получение соединения II и взаимодействие соединения III с соединением формулы IV осуществляют известным способом, предпочтительно в протонном или апротонномг полярном, инертном органическом растворителе При получении соединений II или при превращении соединений III и IV целесообразно также работать в присутствии основания или с избытком основной компоненты В качестве оснований применяют предпочтительно, например, гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, или органические основания, как триэтиламин или пиридин, которые могут применяться также в избытке и в этом случае одновременно служить растворителями В качестве инертных растворителей применяют в частности спирты, как метанол, этанол, изопропанол, п-бутанол или трет -бутанол, простые 11 45965 12 эфиры, как простой диэтиловый эфир, простой дищеплять иэопропиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) или Выражение "защитная аминогруппа" общеиздиоксан, простые гликолевые эфиры, как этиленгвестно и относится к группам, которые пригодны, ликольмонометиловый- или этиленгликольмоноэчтобы защищать (блокировать) аминогруппу петиловый простой эфир (метилгликоль или этилгред химическими превращениями, но которые моликоль), простой этиленгликольдиметиловый жно легко удалять, после того как требуемая хиэфир (диглим), кетоны, как ацетон или бутанон, мическая реакция была проведена на другом меснитрилы как ацетонитрил, нитросоединения, как те молекулы Типичными для таких групп являютнитрометан или нитробензол, сложные эфиры как ся особенно незамещенные или замещенные этилацетат, амиды как гексаметилтриамид фосацил-, арил- (например 2,4-динитрофенил (Д NP)), форной кислоты, сульфоксиды, как диметилсульаралкоксиметил-{например бензилоксиметил фоксид (ДМБО), хлорированные углеводороды, (ВОМ)) или аралкилгруппы (например, бензил, 4как дихлорметан, хлороформ, три-хлорэтилен, нитробензил, трифенилметил) Так как защитные 1,2-дихлорэтан или треххлористый углеводород, аминогруппы после требуемой реакции (или поуглеводороды, как бензол, толуол или ксилол следовательности реакций) удаляют, их вид и разПрименяют затем смеси этих растворителей друг мер не является впрочем, критическим, однако с другом предпочитают группы с 1 - 20, особенно с 1 - 8 Сатомами Выражение "ацильная группа" в связи с Особенно предпочтительный принцип работы данным способом следует понимать в самом шипри превращении III с IV заключается втом, что сороком смысле Оно включает образованные от ответствующий бензоилгу-анидин, суспендированалифатических, ароматических, аралифатических ный в инертном растворителе, как, например толуили гетероциклических карбоновых кислот или суол, обрабатывают Pd -(П)-катализатором и затем льфокислот ацильные группы и особенно алкоксидобавляют по каплям требуемое, предварительно карбонил-, арилоксикарбонил- и прежде всего трансметаллизированное соединение, например аралкоксикарбонил-группы Примерами для подосоединение цинк-алкилсульфонила, формулы ІУ бных ацильных групп являются алканоил, как ацеДругой предпочтительный вариант для полутил, пропионил, бутирил, аралканоил, как фен ил ачения соединений формулы 1 заключается в том, цетил, ароил, как бензоил или толил, арилоксиалчто соединение формулы V окисляют окислитеканоил, как фен оке и ацетил] алкоксикарбонил, как лем до сульфонилсоединения Подходящими окиметоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорслителями являются, например перекись водороэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутода, надуксусная кислота, пербензойная кислота ксикарбонил (ВОС), 2-йодэтоксикарбонил, аралкиили перборат натрия Соединения формулы У молоксикарбонил, как бензило-ксикарбонил (CBZ), 4жно получать, например, нуклеофильным аромаметоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренил-метоктическим замещением из соответствующих галои6 сикарбонил (FMOC) Предпочтительные защитные дных соединений, причем галоген/ SR -o6MeH проаминогруппы представляют ВОС, D/VP и ВОМ, заисходит преимущественно на кислотной стадии, и тем CBZ, бензил и ацетил затем переводом в бензоилгуанидин Сульфинил-бензоилгуанидины формулы 1 (п = 1) существуют в рацемической форме и могут расщепляться на энантиомеры Эти соединения включены в изобретение, как рацематы, так и в не содержащей энантиомеров форме Далее, соединения формулы 1 получают в результате того, что их высвобождают из их функциональных производных сольволизом, особенно гидролизом, или гидрогенолизом Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие вещества, которые соответствуют формуле 1, но вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксигруппы, предпочтительно такие, которые вместо Н-атома, связанного с N-атомом, несут защитную аминогруппу, особенно такие, которые вместо HN-группы несут R1 - N-группу, где R обозначает защитную аминогруппу, и/или такие, которые вместо Н-атома гидроксигруппы несут защитную гидроксигруппу, например такие, которые соответствуют формуле 1, однако вместо ОН-группы несут OR"-rpynпу, где R" обозначает защитную гидроксигруппу В молекуле исходного вещества могут быть также несколько - одинаковых или различных - защищенных амино- и/или гидроксигрупп Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, их можно во многих случаях избирательно от Выражение "защитная гидроксигруппа" также общеизвестно и относится к группам, которые применяют, чтобы защищать гидроксигруппу от химических превращений, но которые можно легко удалять, после того как требуемая химическая реакция была осуществлена на другом месте молекулы Типичными для таких групп являются вышеназванные незамещенные или замещенные арил-, аралкил- или ацилгруппы, затем также алкилгруппы Природа и размер защитных гидроксигрупп не является критическим, так как после требуемой химической реакции или последовательности реакций их снова удаляют, предпочитают группы с 1 20, особенно с 1 - 10 С-атомами Примерами для защитных гидроксигрупп являются, в частности, трет-бутил, бензил, р-нитробензоил, р-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочитают бензил и ацетил Применяемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы 1 можно получать обычными методами, которые описаны, например в названных фундаментальных трудах и заявках на патенты, например превращением соединений, которые соответствуют формулам II и III, причем, однако, по меньшей мере, одно из этих соединений содержит защитную группу вместо Н-атома Высвобождение соединений формулы 1 из их функциональных производных проводят - в зави 13 45965 14 симости от использованной защитной группы - при лота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пипомощи, например, сильных кислот, обычно при валиновая кислота, диэтилуксусная кислота, мапомощи три фтору ксусн ой кислоты или хлорной килоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая слоты, но также при помощи других сильных неоркислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, ганических кислот, как соляная кислота или сермолочная кислота, винная кислота, яблочная кисная кислота, при помощи сильных органических лота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота или 3-фенилпропионовая кислота, лимонная кисили сульфокислоты, как бензол- или р-толуолсулота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, льфокислота Присутствие, дополнительного иненикотиновая кислота, изоникотиновая кислота, мертного, растворителя возможно, но не всегда третан- или этансульфокислота, этандисульфокислобуется та, 2-оксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, р-толуолсульфокислота, нафталин- моно- и В качестве инертных растворителей применядисульфокислоты, лаурил-серная кислота ются предпочтительно органические, например, карбоновые кислоты, как уксусная кислота, просСоединения формулы 1 и их физиологически тые эфиры, как тетрагидрофуран (THF) или диокне вызывающие опасений соли можно применять сан, амиды, как диметилформамид (flMF), галогедля изготовления фармацевтических лекарственнированные углеводороды, как дихлорметан, заных форм, особенно нехимическим путем При тем также спирты, как метанол, этанол или изопэтом они могут вместе, по меньшей мере, с тверропанол, а также вода Далее, принимают во внидым, жидким и/или полужидким веществом-носимание смеси вышеназванных растворителей Трителем или вспомогательным веществом и, в слуфторуксусную кислоту применяют предпочтительчае необходимости, в комбинации с одним или нено в избытке без добавки другого растворителя, сколькими другими активными веществами обрахлорную кислоту применяют в форме смеси из зовывать подходящую дозировочную форму уксусной кислоты и 70%-ой хлорной кислоты в отДалее, предметом изобретения являются ношении 9 1 Температуры реакции для расщепсредства, особенно фармацевтические лекарстления составляют обычно, между около 0 и около венные формы, содержащие по меньшей мере со50°, предпочтительно работают между 15 и 30° единение формулы 1 и/или одну из его физиоло(комнатная температура) гически не вызывающих опасений солей ВОС-группу можно отщеплять, например с Эти лекарственные формы можно применять 40%-ой три фтору ксусн ой кислотой в дихлорметакак лекарственные средства в медицине или в вене или приблизительно с 3 - 5 и HCI в диоксане, теринарии В качестве веществ-носителей приниFMOC-группу приблизительно с 5 - 20%-ым растмают во внимание органические или неорганичесвором диметиламина, диэтиламина или пиперидикие вещества, которые пригодны для кишечного на в ДМР при 15 - 50° Отщепление DNP -группы (например, орального), парентерального или топипроводят, например, также при помощи приблизического назначения и которые не вступают в реактельно 3 - 10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола цию с новыми соединениями, например, вода, равДМР/воде при 15-30° стительные масла, бензиловые спирты, полиэтилен-гликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеУдаляемые гидрогенолизом защитные группы воды, как лактоза или крахмал, стеарат магния, (например, BOM, CBZ или бензил) можно отщептальк, ланолин, вазелин Для орального применелять, например обработкой водородом в присутстния служат особенно таблетки, драже, капсулы, вии катализатора (например, катализатора на оссиропы, соки или капли, для ректального примененове благородного металла как палладий, обычно ния служат свечи, для парентерального применена носителе как уголь) При этом в качестве растния служат растворы, преимущественно масляниворителей применяют вышеуказанные, особенно, стые или водные растворы, затем суспензии, эмунапример спирты, как метанол или этанол или льсии или имплантаты, для топического применеамиды как ДМР Гидрогенолиз осуществляют, как ния служат мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, раправило, при температурах между около 0 и 100° спылители, пены, аэрозоли, растворы (например, и при давлениях между около 1 и 200бар, предпорастворы в спиртах, как этанол или изопропанол, чтительно при 20 - 30° и при 1 - Юбар Гидрогеноацетонитрил, ДМР, диметилацетамид, 1,2-про-пализ CBZ -группы хорошо удается, например, на 5 ндиол или их смеси друг с другом и/или с водой) 10%-ном Pd -С в метаноле при 20 - 30°С или пудры Новые соединения можно также поОснование формулы 1 при помощи кислоты двергать лиофилизации и полученные продукты можно переводить, затем в соответствующую кислиофилизации применять для изготовления, налую аддитивную соль Для этого превращения пример, препаратов для инъекций применяют кислоты, которые дают физиологически не вызывающие опасений соли Так, можно, Для топического применения особенно подхоприменять неорганические кислоты, например, седят также липосомальные лекарственные формы рная кислота, азотная кислота, галоидоводородУказанные лекарственные формы могут быть стеные кислоты, как соляная кислота или бромисторилизованы и/или могут содержать вспомогательводородная кислота, фосфорные кислоты, как орные вещества, как смазывающие средства, консетофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, рванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой затем органические кислоты, особенно алифатиповерхностной активностью, эмульгаторы, соли ческие, эпициклические, арал и фати чески е, аромадля воздействия на осмотическое давление, бутические или гетероциклические одно- или многоферные вещества, красящие вещества, вкусовые основные карбоновые кислоты, сульфокислоты вещества и/или ароматические вещества Они моили серные кислоты, например, муравьиная кисгут, если требуется, содержать также одно или не 15 45965 16 сколько других активных веществ, например, один бавляют 10мл 1 и HCI Затем дважды промывают или несколько витаминов по 50мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и устанавливают величину рН = 9 После Соединения формулы 1 и их физиологически обычной обработки и удаления растворителя поне вызывающие опасений соли можно назначать лучают после перекристаллизации из простого дичеловеку или животным, в частности млекопитаюэтилового эфира N -диаминометклен-2-метил-4,5щим, как обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыди-(метилсульфонил)-бензамид, Р 238 - 240° ши, и применять при терапевтическом лечении организма человека или животного, а также при боПо аналогии получают путем взаимодействия рьбе с заболеваниями, особенно при терапии гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсуи/или профилактике расстройств сердечно-сосульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N дистой системы Поэтому их применяют для лече-диаминометилен-2-метил-4~фенилсульфо -нилния аритмий, особенно если последние вызваны 5-метилсульфонил-бензамид, недостатком кислорода, стенокардии, инфарктов, F 235-237°, ишемий нервной системы, как, например, инсульс хлорангидридом 2-метил-4-этилсульфонилта или отека головного мозга, состояний шока и 5-метилсульфонил-бензойной кислоты N-диамидля профилактического лечения нометилен-2-метил-4-этилсульфо-нил-5метилсульфонил-бензамид, Далее, вещества можно применять в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфокоторых играют роль пролиферации клеток, как нил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N-диаартериосклероз, диабетические поздние осложнеминометилен-2-метил-4-пропилсуль-фонил-5ния, опухолевые заболевания, фиброзы и гипертметилсульфонил-бензамид, рофии и гиперплазии органов, особенно при забос хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфолеваниях предстательной железы нил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-бутилсульфо-нил-5При этом соединения согласно изобретению метилсульфонил-бензамид, назначают, как правило, по аналогии с известными противоаритмическими средствами, например с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфоаприндин, предпочтительно при дозировках между нил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N-диприблизительно 0,01 и 5мг, особенно между 0,02 и аминометилен-2-метил-4-(2-бу-тилсульфонил)-50,5мг на единицу дозировки Ежедневная дозировметилсульфонил-бензамид, ка составляет предпочтительно между приблизис хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфотельно 0,0001 и 0,1, особенно между 0,0003 и нил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N-диа0,01мг/кг веса тела Специальная доза для каждоминометилен-2-метил-4-пентилсуль~ фонил-5-мего определенного пациента, зависит, однако от сатилсульфонил-бензамид, мых различных факторов, например, от эффектис хлорангидридом 2-метил-4-(2-пентилвности примененного специального соединения, сульфонил)-5-метилсульфо-нилбензойной кислоот возраста, веса тела, от общего состояния здоты І\І-диаминометилен-2-метил-4-(2-пентилсульровья, от пола, от питания, от времени приема и фонил) -5-метилсульфонил-бензамид, от способа приема, от скорости выделения, от с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пентилсулькомбинации лекарственных веществ и от тяжести фонил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты Nсоответствующего заболевания, на которое дейстлиаминометилен-2-метил-4-(3-пентилсульфонил)вует терапия Предпочитают оральное применени5-метилсульфонил-бензамид, е с хлорангидридом 2-м етил-4-трет -бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты NВ нижеследующих примерах "обычная перерадиаминометилен-2-метил-4-трет ботка" обозначает бутилсульфонил-б-метилсульфонил-бензамид, Если б требуется, добавляют воду, подкисляют, экстрагируют или промывают органическим с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульрастворителем, как этилацетат, отделяют, сушат фонил-5-метилсульфонилбеьзойной кислоты Nорганическую фазу над сульфатом натрия, фильтдиоминометилен-2-метил-4-изопропилсульфонилруют, выпаривают и очищают хроматографией 5-метилсульфонил-бензамид, и/или кристаллизацией с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфоПример 1 нил-5-метилсульфонилбензойной кислоты N-диаминометилен-2-метил-4-гексил-сульфонил-5900мг Na растворяют в 30мл метанола, добавметилсульфонил-бензамид, ляют Зг хлористого гуанидина, перемешивают 30 минут при комнатной температуре и фильтруют с хлорангидридом 2-метил-4-циклопропилсуПосле удаления растворителя и промывки толуольфонил-5-метилсульфонил бензойной кислотыг\1лом остаток поглощают 30мл простого этиленглидиаминометилен-2-метил-4кольмонометилового эфира и добавляют к раствоциклопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензару 1 г хлорангидрида 2-метил-4,5-ди-(метилсульмид, фонил)-бензойной кислоты /получаемого преврас хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсущением 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонилльфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты бензойной кислоты с Na-метилтиолатом, последу|\|-диаминометилен-2-метил-4-циклоющим окислением с перборатом Na, переводом в пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, хлорангидрид, например, при помощи SOCy в с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсуль40мл простого этиленгликольмонометилового фонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты эфира Перемешивают 2 часа при комнатной тем|\|-диаминометилен-2-метил-4~ пературе, разбавляют 100мл ледяной воды и доциклогексилсульфонил-5-метил-сульфонил 17 45965 18 бензамид, ксилсульфонил-б-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклос хлорангидридом 2-этил-4-циклопропилсульпентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной фонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты кислоты |\|-диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсульфонил-5-метилсульфонил|\|-диаминометилен-2-метил-4-(2бензамид, метилциклопентилсульфонил)-5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4~циклопентилсульс хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты фонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты М-диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсульфонил|\|-диакинометклен-2-метил-4-бензамид, циклобутилсульфонил~5-метилсульфонилбензамид, с хлорангидридом 2-этил-4~циклогексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-циклогегтгилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты М-диаминометилен-2-этил-4~циклогексилсульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид, |\|-диаминометилен-2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-метил-сульфонилс хлорангидридом 2-этил-4-(2-метилциклопенбензамид, тилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфонил5-метилсульфонил-бензойной кислоты |\|-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилцикло|\|-диаминометилен-2-этил-4-фепентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, нилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-циклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-этил-4,4-ди-(метилсульфонил)-бензойной кислоты М-диаминометилен-2-этил~4-циклобутилсуль|\|-диаминометилен-2-этил-4,5-ди-(метилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, фонил)-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-циклогегтгилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-этил-4-этилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты М-диаминометилен-2-этил-4-ци|\|-диаминометилен-2-этил-4-этилсульфонилклогептилсульфонил-5-метил-сульфонил5-метилсульфонил-бензамид, бензамид с хлорангидридом 2-этил-4-пропилсульфонилПример 2 5-метилсульфонил-бензойной кислоты Аналогично примеру 1 путем взаимодействия |\|-диаминометилен-2-этил-4-пропилсульфо1,8г хлоран-гидрида 2-метил-4-метилсульфонил-5нил-5-метилсульфонил-бензамид, нитро-бензойной кислоты /получаемого реакцией сложного метилового эфира 2-метил-4-бром-5-нис хлорангидридом 2-этил-4-бутилсульфонилтро-бензойной кислоты с хлоридом метилтиоцинка 5-метилсульфонил-бензойной кислоты в присутствии Pd - (П) -/1,1' -бис- (дифенилфосфиг\|-диаминометилен-2-этил-4-бутилсульфоно) -ферроцен/-хлорид а и С и I, последующим окинил-5-метилсульфонил-бензамид, слением с Н2О2, омылением и переводом в хлорас хлорангидридом 2-этил-4-(2-бутилсульфонгидрид кислоты например с SOCb /с -1,5г гуанинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты дина в метаноле получают І\І-диаминометилен-2~ |\|-диаминометилен-2-этил-4-(2метил-4-(метилсульфонил)-5-нитро-бензамид бутилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-пентилсульфонилАналогично получают путем взаимодействия 5-метилсульфонил-бензойной кислоты гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты |\|-диаминометилен-2-этил-4-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(2-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-этилсульфонил|\|-диаминометилен-2-этил-4-(25-нитро-бензойной кислоты пентилсульфонил)-5-метилсуль-фонил-бензамид, N -диаминометилен~2-метил-4-этилсульфонил-5-нитро-бензамид с хлорангидридом 2-этил-4-(3-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфо|\|-диамияометилен-2-этил-4-(3нил-5-нитро-бензойной кислоты пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2~этил-4-трет -бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфонил|\|-диаминометилен-2-этил-4-5-нитро-бензойной кислоты трет ~бутилсульфонил-5-метил-сульфонил-бенг\|-диаминометклен-2-метил-4-бутилсульфозамид, нил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2~этил~4-изопропилсульс хлорангидридом 2~метил-4-(2-бутилсульфофонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты нил)-5-нитро-бензойной кислоты |\|-диаминометилен-2-этил-4-N -диаминометилен-2-метил-4-(2—бутилсульизопропилсульфонил-5-метил-сульфонилфонил)-5-нитро-бензамид , бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-фентилсульфос хлорангидридом 2-этил-4-гексилсульфонилнил-5-нитро-бензойной кислоты 5-метилсульфонилбензойной кислоты N -диаминометилен-2-метил-4-пентилсульфонил-5-нитро-бензамид, М-диаминометилен-2-этил-4-ге 20 19 45965 с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пентилсульМ -диаминометилен-2-этил-4-(2-бутилсульфофонил)-5-нитро-бензойной кислоты нил)-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(2-пентилсульс хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфонилфонил)-5-нитро-бензамид, 5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пентилсульN -диаминометилен-2-этил-4-фенилсульфофонил)-5-нитро-бензойной кислоты нил-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(3-пентилсульс хлорангидридом 2-этил-4-{2-пентилсульфофонил)-5-нитро-бензамид, нил)-3-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-м етил-4-трет -бутилсульN -диаминометилен-2-этил-4-(2-фенилсульфофонил-5-нитро-бензойной кислоты нил)-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-трет -бутилсус хлорангидридом 2-этил-4-(3-пентилсульфольфонил-5-нитро-бензамид, нил)-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульN -диаминометилен-2-этил-4-{3~пентилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты фонил)-5-нитро-бензамид, N -дианинометилен 2-метил 4-изопропилсульс хлорангидридом 2-этил-4-трет -бутилсульфонил-3-нитро-бензамид, фонил-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфоN -диаминометилен-2-этил-4-трет -бутилсульнил-5-нитро-бензойной кислоты фонил-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен^-метил^-гексилсульфс хлорангидридом 2-этил-4-иэопропилсульфогнил-5-нитро-бензамид нил-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-циклолропилсуN -диаминометилен^-этил^-изопропилсульльфонил-5-нитро-бензойной кислоты фонил-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен^-метил^-циклопропилсус хлорангидридом 2-этил-4-гексилсульфонилльфонил-5-нитро-бензамид, 5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсуN -диаминометилен^-этил^-гексилсульфольфонил-5-нитро-бензойной кислоты нил-5-нитро-бензамид N -диаминометилен~2-метил-4-циклопентилс хлорангидридом 2-зтил-4-циклопропилсульсульфонил-5-нитро-бензамид, фонил-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульN -диаминометилен^-этил^-циклопропилсуфонил-5-нитро-бензойной кислоты льфонил-5-нитро-бензамид, М-диаминометилен^-метил^-циклогексилсус хлорангидридом 2-этил-4-циклопентилсульльфонил-5-нитро-бензамид, фонил-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопеN -диаминометилен-2 -этил-4 -цикл опентилсунтилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоты льфонил-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(2—метил цикс хлорангидридом 2-этил-4-циклогексилсульлопентилсульфонил)-5-нитро-бензамид, фонил-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульN -диаминометилен-2-этил-4-циклогексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоты фонил-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен^-метил^-циклобутилсус хлорангидридом 2-этил-4-(2-метилциклопенльфонил-5-нитро-бензамид, тилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-циклогегггилсульN -диаминометилен-2-этил-4-(2—метилциклофонил-5-нитро-бензойной кислоты пентилсульфонил)-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен^-метил^-циклогептилсус хлорангидридом 2-этил-4-циклобутилсульльфонил-5-нитро-бензамид, фонил-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфонилN -диаминометилен-2-этил-4-циклобутилсуль5-нитро-бензойной кислоты фонил-5-нитро-бензамид, N -диаминометилен-2-этил-4-фенилсульфос хлорангидридом 2-этил-4-циклогегтгилсульнил-5-нитро-бензамид, фонил-5-нитро-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-этил-4,5-ди-(метилсульN -диаминометилен-2-этил-4-циклогептилсуфонил)-бензойной кислоты льфонил-5-нитро-бензамид N -диаминометилен-2-этил-4-метилсульфонил Пример 3 -5-нитро-бензамид, Аналогично примеру 1 путем взаимодействия 1,8г хлоран-гидрида 2-метил-4-метилсульфонил-5с хлорангидридом 2-этил-4-этилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты /получаемого нитро-бензойной кислоты реакцией сложного метилового эфира 2-метил-4~ N -диаминометилен-2-этил-4-этилсульфонилбром-5-трифторметил-бензойной кислоты с хлори5-нитро-бензамид, дом метилтиоцинка в присутствии Pd -(П)- /1,1'с хлорангидридом 2-этил-4~пропилсульфобис-(дифенилфосфино)-ферроцен/ -хлорида и нил-5-нитро-бензойной кислоты Cul, последующим окислением с Н2О2, омылением N -диаминометилен-2-этил-4-пропилсульфои переводом в хлорангидрид кислоты например с нил-5-нитро-бензамид, SOCy с 1,5г гуанидина в метаноле получают Nс хлорангидридом 2-этил-4-бутилсульфонилдиаминометилен-2-метил-4-(метилсульфонил)-55-нитро-бензойной кислоты трифторметил-бензамид N -диаминометилен-2-этил-4~бутилсульфонил5-нитро-бенэамид, Аналогично получают путем взаимодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсус хлорангидридом 2-этил-4-(2-бутилсульфольфонил-5-трифторметил-бензонной кислоты нил)-5-нитро-бензойной кислоты 22 21 45965 |\|-диаминометилен-2-метил-4-N -диаминометилен-2-метил-4-цикфенилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, логептилсульфонил~5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-этилсульфонилс хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфонил5-трифторметил-бензойной кислотой 5-трифторметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2-метил-4-этилсульфоN -диаминометилен-2-этил-4-фенинил-5-трифторметил-бензамид, лсульфопил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфос хлорангидридом 2-этил-4,5-ди-(метилсульнил-5-трифторметил-бензойной кислоты фонил)-бензойной кислоты |\|-диаминометилен-2-метил-4-N -диаминометилен-2-этил-4-метилсульфопропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, нил- 5 -трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфонилс хлорангидридом 2-этил-4-этилсульфонил-5~ 5-трифторметил-бензойной кислоты трифторметил-бензойной кислоты N -диамиЕОметилен-2-метил-4~бу|\|-диаминометилен-2-этил-4-этилсульфонил5-трифторметил-бензамид, тилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфос хлорангидридом 2-этил-4-пропилсульфонилнил)-5-трифгорметил-бензойной кислоты 5-трифторметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2-метил-4-(2-N -диаминометилен-2-этил-4-пропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, бутилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфос хлорангидридом 2-этил-4-бутилсульфонилнил-5-трифторметил-бензойной кислоты 5-трифторметил-бензойной кислоты N -диамннометилен^-метил^-пенN -диаминометилен-2-этил-4-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, тилсульфонил-5-трифторметил- бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пентилсульс хлорангидридом 2-этил-4-(2-бутилсульфофонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты нил)~5-трифгорметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2-метил-4-{2~ N -диаминометилен-2-этил-4~(2-бутилсульфонил)-5-трифгорметил-бензамид, пентилсульфонил)-5-трифгорметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пентилсульс хлорангидридом 2-этил-4-пентилсульфонилфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоты 5-трифторметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2-метил-4-(3-М-диаминометилен-2-этил-4-пеятилсульфонил-5-трифторметил-бензамнд, пентилсульфонил)~5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-м етил-4-трет -бутилсульс хлорангидридом 2-этил-4-(2-пентилсульфофонил-5-трифторметил-бензойной кислоты нил)-5-трифгорметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-л-метил-л-трет -бутилсуN- диаминометилен-2-этил-4-(2—пентилсульльфонил-3-трифторметил-бензамид, фонил)-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульс хлорангидридом 2-этил-4-(3-пентилсульфофонил-5-трифторметил-бензойной кислоты нил)-5-трифгорметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2-метил~4-изопропил суN -диаминометилен-2-этил-4-(3-пентилсульльфонил-5~трифгорметил-бензамид, фонил)-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфос хлорангидридом 2-этил-4-трет -бутилсульнил-5-трифторметил-бензойной кислоты фонил-5-трифторметил-бензойной кислоты, N -диаминометилен-2-метил-4-гекN -диаминометилен-2-этил-4-трет -бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, силсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклопропилсус хлорангидридом 2-этил-4-изопропилсульфольфонил-5-трифторметил-бенэойнок кислоты нил-5-трифторметилбензойной кислоты N -диаминометилен-2-метил-4-цикN -диаминометилен-2-этил-4-изопропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, лопропилсульфонил-5-трифторметил-бенэамид, с хлорангидридом 2-метил~4-циклопентилсус хлсрангидридом 2-этил-4-гекснлсульфонилльфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты 5-трифторметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2--метил-4-циN -диаминометилен-2-этил-4~гексилсульфонил-5-трифторметилбензамид, клопентилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульс хлорангидридом 2-этил-4-циклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты фонил-5-трифторметил-бензойной кислоты N -диаминометилен'^-метил'^-циклогексилсульN -диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсуфонил-3-трифгорметил-бензамид, льфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопес хлорангидридом 2-этил-4-циклопентилсульнтилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кисфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты лоты N -диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(2~ метилциклопентилсульфонил)-5-трифгорметил~ с хлорангидридом 2-этил-4-циклогексилсульбензамид, фонил-5-трифторметил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульN -диаминометилен-2-этил-4-циклогексилсульфонил-5-трифторметил- бензойной кислоты фонил-5-трифторм-тилбензамид, N -диаминометилен^-метил^-циклобутилсус хлорангидридом 2-этил-4-(2-метилциклопенльфонил-5-трифторметил-бензамид, тилсульфонил)-5-трифгорметил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-метил-4-циклогегтгилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2-этил-4-(2-метилцикло 24 23 45965 пентилсульфонил)-5-трифгорметил-бензамид, гируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и выпаривают Получают N -диаминометис хлорангидридом 2-этил-4-циклобутилсульлен-2-метил-4-(2-метилфенилтио)-5-метилсульфофонил-5-трифторметил-бензойной кислоты нил-бензамид, из которого после обработки при N -диаминометилен^-этил^-циклобутилсульпомощи 1,5г пербората натрия в 30мл ледяной фонил-5-трифторметил-бензамид, уксусной кислоты в течение 2 часов при 60° в вос хлорангидридом 2-этил-4-циклогегттилсульдяной бане получают после обычной переработки фонил-5-трифторметил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2-метил-4-(2~ N -диаминометилен^-этил^-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензамид метилфенилсульфонил)-5-метилсульфонилбензамид Пример 4 700мг N -диаминометилен-2-метил-4,5-ди-(меПример 6 тилсульфонил)-бензамида /получаемого по приАналогично примеру 5 окислением соответстмеру 1/ суспендируют в 50мл воды и разбавляют вующих тиосоединений которые можно получать при перемешивании с помощью 1,8мл 1 н HCI Потакже превращением хлорангидрида N -диаминосле фильтрования и пиофилизации получают N метилен-2-алкил-4-арилтио (или 4-алкилтио)-5-медиаминометилен-2-метил-4,5-ди- (метилсульфотилсульфонилбензойной кислоты с гуанидином в нил)-бензамид, гидрохлорид, точка плавления > присутствии основания, получают следующие фе240° нилзамещенные Л/ -диаминометилен-2-алкил-4~ фенилсульфонил-5-метилсульфонил бензамиды По аналогии из свободных оснований получаиз N -диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфеют следующие гидрохлориды нилтко)-5-метилсульфонил-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфоN -диаминометилен-2-метил-4-(3—метилфенил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид, нилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, точка плавления > 260°, из N -диаминометилен-2-метил-4-(4-метилN -диаминометилен-2-метил-4-циклопропилсуфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида льфонил-5-метилсуль-фонил-бензамид, гидрохлорид, N -диамиометилен-2-метил-4-(4-метилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил~4-этилсульфоиз N -диаминометилен-2-метил-4-(2 ,4-диметинил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид, лфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфоN -д иаминометилен-2-метил-4-(2,4-д и метилнил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид, фен илсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил~4-циклопентилиз N -диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфесульфонил-5-метилсуль-фонил-бензамид, гидрохнилтио)-5-метилсульфонил-бензамида лорид, N -диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилN -диакинометилен-2-метил-4-изопропилсульсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, фонил-5-метилсульфо~ нил-бензамид, гидрохлоиз N -диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорферид, нилтио)-5-метилсульфонил-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульN -диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилфонил-5-нитро-бенза-мид, гидрохлорид, сульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-метилсульфоиз N -диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенил-5-нитро-бензамид, нилтио)-5-метилсульфонил-бензамида гидрохлорид, N -диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилN -диаминометилен-2-метил-2-метилсульфосульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, нил-3-трифторметил-бензамид, гидрохлорид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфеN -диаминометилен-2-метил-2-изопропилсунилтио)-5-метилсульфонил-бензамида льфонил-3-трифторме-тил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилN -диаминометилен-2-этил-4, 5-ди- (метилсусульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, льфонил) -бензамид, гидрохлорид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(4—бромфеN -диаминометилен-2-этил-4-метилсульфонилтио)-5-метилсульфонил-бензамида нил-5-нитро-бензамид, гидрохлорид, N -диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилN -диаминометилен-2-этил-4-метилсульфосульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, нил-5-трифторметил-бензамид, гидрохлорид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(2-трифторN -диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсуметилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида льфонил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид, N -диаминометилен-2-метил-4- (2-трисрторметил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензаN -диаминометилен-2-этил-4-циклопентилсумид, льфонил-5-метилсуль-фонил-бензамид, гидрохлорид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-бутил-5-метилсуN -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифтормельфонил-бензамид, гидрохлорид тилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензаПример 5 мид, Суспензию 1г N -диаминометилен-2-метил-4~ из N -диаминометилен-2-метил-4- (4-трисрторхлор-5-метил-сульфонилбензамида /получаемого метил-фенилтио) -5-метилсульфонил-бензамида взаимодействием 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензоилхлорида с гуанидином в присутствии N -диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметриэтиламина/, 7мл тиофенола и 6г К2СО3 нагретилфенилсульфояил)5-метилсульфонил-бензавают 90 минут до 180° Растворяют в воде, экстрамид, 25 45965 26 из N -диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфеN -диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфинилтио)-5-метилсульфонил-бензамида нил-5-метилсульфонил-бензамид, F 235 - 237°, N -диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилс хлорангидридом 2-метил-4-этилсульфинилсульфонил)-5-метил-сульфонил-бензамид, 5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-этил-4-(3—метилфеN -диаминометилен-2-метил-4-этилсульфинилтио)-5-метилсульфонил-бензамида нил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-этил-4-(3—метилфенилс хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфисульфонил)-5-метил-сульфонил-бензамид, нил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-этил-4-(4—метилфеN -диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфинилтио)-5-метилсульфонил-бензамида нил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилс хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфинилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, 5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилN -диаминометилен-2-метил-4-бутилсульфифенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида нил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2~этил-4-(2,4-диметилфес хлорангидридом 2-мети л-4-(2-бути л сул ьф инилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, нил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаиинометилен-2-этил~4-(2-хлорфениN -днаминометилен-2-метил-4-(2-бутилсульлтио)-5-метилсульфонил-бензамида финил)-5~метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-этил-4- (2-хлорфенилс хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфисульфонил) -5-метил-бензамид, нил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилN -диаминометилен-2-метил-4-пентилсульфитио)-5-метилсульфонил-бензамида нил-5-метилсульфо-нил-бензамид, N -диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилсус 2-метил-4-(2-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамил, льфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен~2-этил-4-(4—хлорфеN -диаминометилен-2-метил-4-(2—пентилсунилтио)-5-метилсульфонил-бензамида льфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-этил-4- (4-хлорфенилсус хлорангидридом 2-метил-4-афет-бутилсульльфонил) -5-бензамид, фонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфеN -диаминометилен 2-метил 4-трет-бутилсунилтио)-5-метилсульфонил-бензамида льфинил-3-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилсус хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульльфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, финил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфе|\|-диаминометилен-2-метил-4~ нилтио)-5-метилсульфонил-бензамида изопропилсульфинил-5-метилсульфонилбензамид, N -диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-этил-4-(2-трифторметил-фенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-гексилсульфгнил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2~этил-4~(2-трифторметил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензас хлорангидридом 2-метил-4-циклопропилсумид, льфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-этил-4-(3-трифтормеN -диаминометилен-2-метил-4-циклопропилсутил-фенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида льфинил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-этил-4-(3-трифтормес хлорангидридом 2-метил-4~циклопентилсутил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензальфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты мид, N -диаминометилен-2-метил-4-циклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, из N -диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил-фенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты N -диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензаN -диаминометилен-2-метил-4-циклогексилмид сульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, Пример 7 с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойиой киАналогично примеру 1 путем взаимодействия слоты 1,3г хлоран-гидрида 2-метил-4-метилсульфвнил-5метилсульфонил-бензойной кислоты /получаемого N -диаминометилен-2-метил-4-(2-метилциклореакцией 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонилпентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, бензойной кислоты с метантиолатом Na, последус хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульющим неполным окислением с перекисью водорофинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты да и переводом в хлорангидрид, например, с SON -диаминометилен 2-метил 4-циклобутилсуCI2/ с гуанидином получают после обычной перельфинил-3-метилсульфоннл-бензамид, работки и перекристаллизации из простого диэтис хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсулового эфира І\І-диаминометилен-2-метил-4~ льфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты метилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид N -днаминометилен 2-метил 4-циклогептклсуАналогично получают путем взаимодействия льфинил-3-метилсульфонил-бензамид, гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсус хлорангидридом 2-этил-4-фенилсульфинилльфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 5-метилсульфонил-бензойной кислоты 28 27 45965 N -диаминометилен-2-этил~4-фенклсульфитилсульфинил-б-метилсульфонил-бензамид, нил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-циклогегтгилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты с хлорангидридом 2-этил-4,5-ди-(метилсульфинил)-бензойной кислоты М-диаминометилен-2-этил-4-циклогептилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид N -диаминометилен-2-этил-4,5-ди-(метилсульфинил-бензамид), Пример 8 с хлорангидридом 2-этил-4-этилсульфинил-5-К суспензии 1 г N -диаминометилен-2-метил-4~ метилсульфонил-бензойной кислоты бром-5-нитро-бензамида /получаемого путем взаимодействия 2-метил-4-бром-5-метилсульфонилN -диаминометилен-2-этил-4-этилсульфинилбензоилхлорида с гуанидином в присутствии триэ5-метилсульфонил-бензамид, тиламина/ в 70мл THF присоединяют по очереди с хлорангидридом 2-этил-4-пропилсульфи20мг Pd - (П) - /1,1 -бис- (дифенил-фосфин) -фернил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты роцен/-хлорида, 10мг Cul и 2 эквивалента хлорисN -диаминометилен-2-этил-4-пропилсульфитого фенилсульфинил-цинка, растворенного в нил-5-метилсульфонил-бензамид, 10мл THF, и перемешивают 2 часа при комнатной с хлорангидридом 2-этил-4-бутилсульфинилтемпературе Затем после фильтрования, удале5-метилсульфонил-бензойной кислоты ния растворителя и обычной переработки получаN -диаминометилен-2-этил-4-бутилсульфиют N -диаминометилен-2-метил-4-фенил-5-метилсульфонил-бензамид, нилсульфинил-5-нитро-бензамид, из которого пос хлорангидридом 2-этил-4-(2-бутилсульфисле обработки разбавленным водным раствором нил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты HCI и сублимационной сушки получают соответстN -диаминометилен-2-этил-4-(2-бутилсульфивующий гидрохлорид нил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-пентилсульфинилПример 9 5-метилсульфонил-бензойной кислоты Аналогично примеру 6 окислением соответствующих тиосоединений которые, как описано выN -диаминометилен-2-этил-4-пентилсульфише, можно получать путем взаимодействия хлоранил-5-метилсульфонил-бензамид, нгидрида 2-алкил-4-арилтио-5-нитро-бензойной с хлорангидридом 2-этил-4-(2-пентилсульфикислоты с гуанидином в присутствии основания, нил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают следующие арил-замещенные N -диамиN -диаминометилен-2-этил-4~(2-пентилсульнометилен-2-алкил-4-арил-сульфонил-5-нитрофинил)-5-метилсульфонил-бензамид, бекзамиды с хлорангидридом 2-этил-4-(3-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диамикометилен-2-метил-4-(3-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида |\|-диаминометилен-2-этил-4-(3пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(3—метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-трет -бутилсульфинил-5-метилсулъфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминокетилен-2-этил-4-трет -бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-изопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-кзопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, N -д иаминометилен-2-метил-4-(2,4-д и метилфен илсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-гексилсульфинил5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен~2-метил-4- (2-хлорфенилтио) -5-нитро-бензамида N -диаминометилен^-этил^-гексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-циклопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-циклопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен~2-метил-4-(3-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-циклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен^-этил^-циклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен~2-метил-4-(4-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты из N -диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен^-этил^-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, N -диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-(2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кисиз N -диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфелоты нилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-(2—метилциклоN -диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилпентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, сульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-этил-4-циклобутилсульиз N -диаминометилен-2-метил-4-(2~трифторфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты метил-фенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-циклобуN -диаминометилен-2-метил-4-(2-трифтор 30 29 45965 метил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилтио)-5~трифторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфеN -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторменилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, тил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметил-фенилтно)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4- (4-метилфеN -диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторнилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид, метил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4- (2,4-диметилN -диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилфенилсульфонил) -5- трифторметил-бензамид, сульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4- (2-хлорфенилтио) -5-трисрторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-(2—хлорфеN -диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилнилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, сульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилN -диаминометилея-2-зтил-4-(4-метилфенилсульфонил)-5-трифгор-метил-бензамид сульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(4—хлорфенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4- (4-хлорфенилN -диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфесульфонил) -5-трифгорметил-бензамид, нилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М-диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4- (2-бромфенилN -диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенилсусульфонил) -5-трисрторметил-бензамид, льфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен~2-метил-4-(4-бромфенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилN -диаминометилен-2-этил~4-(3-хлорфенилсусульфонил)-5-трисрторметил-бензамид, льфонил)-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(2- трифторметил-фенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -днаминометилен~2-этил-4-(4~хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминомєтилен-2-мєтил-4-(2-трисртормеN -диаминометилен-2-этил-4-(4-хлорфенилтил-фенилсульфонил)-5-трисрторметил-бензамид, сульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифтормеN -диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилсутил-фенилсульфонил)-5-трисрторметил-бензамид, льфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-метил-4-(4-трифторметил-фенилтио)-5-трифгорметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-метил-4-(4-трифтормеN -диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилтил-фенилсульфонил)-5-трисрторметил-бензамид, сульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-{2-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида М-диаминометилен-2-этил-4-(2-метилфенилN -диакинометилен-2-этил-4-(2-трифторметилсульфонил)-5-трисрторметил-бензамид, фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из N -диаминометилен-2-этил-4-(3-метилфенилтио)-5-трисрторметил-бензамида из N -днаминометилен-2-этил-4-(3-трифторметил-фенилтио) -5-нитробензамида N -диаминометилен-2-этил-4-(3—метилфенилN -диаминометилен-2-этил-4-(3-трифтормесульфонил)-5-трисрторметил-бензамид, тил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из -диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида из N -диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметил~фенилтио)-5-нитро-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенилN -диаминометилен-2-этил-4- (4-трифгормесульфонил)-5-трисрторметил-бензамид, тил-фенилсульфонил) -5-нитро-бензамид из N -диаминометилен~2-этил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида Пример 10 Аналогично примеру 6 окислением соответстМ-диаминометилен-2-этил-4-(2,4-диметилфевующих тиосоединений, которые, как описано вынилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, ше, можно получать превращением хлорангидрииз /V -диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфеда 2-алкил-4-арилтио-5-трифторметил-бензойной нилтио)-5-трисрторметил-бензамида кислоты с гуанидином в присутствии основания, |\|-диаминометилен-2-этил-4-(2-хлорфенилсуполучают следующие фенил-замещенные льфонил)-5-трисрторметил-бензамид, N -диаминометилен-2-алкил-4-фенилсульфоиз N -диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилнил-5-трифторметилбензамиды тио)-5-трифторметил-бензамида 31 32 Пример В свечи Расплавляют смесь 20г активного вещества формулы 1 с ЮОг соевого лецитина и 1400г какаового масла, разливают в формы и охлаждают Каждая свеча содержит 20мг активного вещества Пример С, раствор Приготовляют раствор из 1 г активного вещества формулы 1, 9,38г NaH2PO4 2 Н2О, 28,48г Na2HРО4 12Н2О и 0,1 г хлористого бензалкония в 940мл двукратно дистиллированной воды Устанавливают величину рН 6, 8 наливают до 1 литра и стерилизуют облучением Этот раствор можно применять в форме глазных капель Пример D мазь Смешивают 500мг активного вещества формулы 1 с 99,5г вазелина при асептических условиях Пример Е таблетки Смесь 1 кг активного вещества формулы 1, 4кг лактозы, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния прессуют обычным образом в таблетки, так чтобы каждая таблетка содержала 10мг активного вещества Пример F драже Аналогично примеру Е прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя Пример Q капсулы 2кг активного вещества формулы 1 вносят обычным образом в капсулы из твердой желатины, так чтобы каждая капсула содержала 20мг активного вещества Пример Н ампулы Раствор 1кг активного вещества формулы 1 в 60 литрах двукратно дистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, заливают в ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях Каждая ампула содержит 10мг активного вещества 45965 |\|-диаминометилен-2-этил-4-(3-хлорфенилсульфонил)-5-трифгорметил-бензамид, из /V -диамянометилен-2-этил-4~(4-хлорфенилтио)-5-трифторметил-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-(4-хлорфенилсульфонил)-5-трифгорметил-бензамид, из N -диаминометилен-2-этил-4-(2-бромфенилтио)-5-трифторметил-бензамида /\/-диаминометилен~2-этил-4-(2-бромфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из N -диаминометилен-2-этил-4-(4-бромфенилтио)-5-трифгорметил-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-(4—бромфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из N -диаминометилен-2-этил-4 (2-трифторметил-фенилтио)-5-трифтор-метил-бензамида N -днаминометилен-2-этил-4- (2-трифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид, из N -диаминометилен-2-этил-4~(3-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида N -диаминометилен-2-этил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из N -диаминометилен-2-зтил-4-(4-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида N диаминометилен-2-этил-4-(4-трифторметилфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим лекарственным формам Пример А ампулы для инъекций Раствор ЮОг активного вещества формулы 1 и 5г динатрийгидрогенфосфата в 3 литрах двукратно дистиллированной воды доводят при помощи 2 н соляной кислоты до рН 6, 5 фильтруют в стерильных условиях, разливают в ампулы для инъекций, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и закрывают в стерильных условиях Каждая ампула для инъекций содержит 5мг активного вещества ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71