Спосіб ослаблення катаболічних змін після оперативного втручання за допомогою глюкагоноподібного пептиду-1 (glp-1) або його аналогів (варіанти)

1 Спосіб ослаблення післяопераційних катаболічних змін і несприйнятливості до інсуліну, який включає введення пацієнту, що цього потребує, сполуки, яку вибирають з групи, яка включає GLP1, GLP-1 аналоги, GLP-1 ПОХІДНІ І їх фармацевтично прийнятні солі 6 Спосіб за п 5, де швидкість введення згаданої сполуки становить від 0,5 пмоль/кг/хв до 2,4 пмоль/кг/хв 7 Спосіб за п 5, де зазначена швидкість становить від приблизно 0,5 пмоль/кг/хв до приблизно 1,2 пмоль/кг/хв 8 Спосіб за п 2, де зазначене внутрішньовенне введення здійснюється періодично 9 Спосіб за п 2, де зазначена сполука вводиться внутрішньовенно і, крім того, іншим парентеральним шляхом 10 Спосіб за п 9, де зазначеним іншим парентеральним шляхом є підшкірний 11 Спосіб за п 1, де зазначеною сполукою, що вводиться, є GLP(7-36) амід або його фармацевтично прийнятна сіль 12 Спосіб ослаблення післяопераційних катаболічних змін і гормональних реакцій на стрес, який включає введення пацієнту, що цього потребує, сполуки, що виявляє інсулінотропну активність через взаємодію з тим самим рецептором або тими самими рецепторами, з яким або якими взаємодіють GLP-1, GLP-1 аналоги і GLP-1 ПОХІДНІ при виявленні їх інсулінотропної активності 2 Спосіб за п 1, де зазначена сполука вводиться внутрішньовенно 3 Спосіб за п 1, де зазначена сполука вводиться підшкірно 4 Спосіб за п 2 або 3, де зазначене введення здійснюється безупинно 5 Спосіб за п 4, де швидкість введення згаданої сполуки становить від 0,25 пмоль/кг/хв до 6 пмоль/кг/хв 13 Спосіб ослаблення післяопераційних катаболічних змін і гормональних реакцій на стрес, який включає введення сполуки, що посилює чутливість до інсуліну через взаємодію з тим самим рецептором або тими самими рецепторами, з яким або якими взаємодіють GLP-1, GLP-1 аналоги і GLP-1 ПОХІДНІ для підсилення чутливості до інсуліну 1 Галузь, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до способу прискорення видужування після оперативного втручання шляхом відвертання катаболічної реакції і несприйнятливості до інсуліну, викликаних хірургічною травмою 2 Допоміжна інформація В західному СВІТІ щорічно виконують приблизно 20000-25000 опера тивних втручань на мільйон жителів Хірургічна травма, подібно будь-якій ІНШІЙ травмі, спричинює явно висловлені зміни в обміні речовин [Шо Дж Г Ф (Shaw J Н F ) і ІНШІ, Ann Surg , 209 (1) 63-72 (1989), Літл P A (Little R A ) і ІНШІ, Prog Clm Biol Res 263A 463-475(1987), Фрейн К H (Frayn К N ), Clm Endocnnol 24 577-599 (1986), Бранді Л О ю 00 ю 58519 (Brandi L) і ІНШІ, Clm Sci 85 525-35 (1993)] Прискорений синтез глюкози, основного "палива" регенерації тканин, являє собою серйозну зміну обміну речовин після оперативного втручання, і відбувається він за рахунок білка і енергетичних запасів організму [Гамп Ф Е (Gump F Е) і ІНШІ, J Trauma, 14 378-88 (1974), Блек РБ (Black R B ) і І Н Ш І , A n n S u r g 1 9 6 4 2 0 3 5 ( 1 9 8 2 ) ] Раніше подібні зміни приписували глюкорегуляторним стресовим гормонам і іншим катаболічним чинникам, наприклад, цитокшам, що виділяються у вигляді реакції на травму Чим більш висловлені зміни в бік катаболізму, тим вище смертність і тим повільніше видужування пацієнта [Горел A (Thorell А) і ІНШІ, Eur J Surg , 159 59399 (1993), Черноу Б (Chernow В) і ІНШІ, Arch Intern Med,147 1273-8(1987)] Післяопераційні катаболічні стани можуть лікуватися анаболічними гормонами, зокрема, соматотропним гормоном і інсуліноподібним чинником зростання-1 (IGF-1) [Хамерквіст Ф (Hammarkvist F) і ІНШІ, Ann Surg , 216 (2) 184-190 (1991), ЦиглерТ (ZieglerT) і ІНШІ, Ашш Rev Med , 45 459-80 (1994), Циглер Т Р (Ziegler T R ) і ІНШІ, J Parent Ent Nutr 14(6) 574-81 (1990)] Результати деяких досліджень показують явно виявлений благотворний вплив лікування інсуліном на пацієнтів з катаболічною травмою [Хінтон П (Hmton P) і ІНШІ, Lancet, 17 (Квітень) 767-69 (1971), Шизгал Г (Shizgal Н) і ІНШІ, Am J Clm Nutr, 50 1355-63 (1989), Byльфсон A M Дж (Woolfson A M J ) і ІНШІ, N Clm Nutr, 50 1355-63 (1989), Вульфсон A M Д ж і ІНШІ, N Engl J Med 300 14-17 (1979), Брукс Д (Brooks D) і ІНШІ, J Surg Res 40 395-405 (1986), Сакураї I (SakuraiY) і ІНШІ, Ann Surg 222 283-97(1995)] Результати інших досліджень, однак, показують, що післяопераційний благотворний вплив інсуліну часто погіршується несприйнятливістю до інсуліну У випадку несприйнятливості до інсуліну нормальні концентрації інсуліну викликають реакції нижче нормального рівня Несприйнятливість до інсуліну може бути зумовлена зниженням ступеня зв'язування інсуліну з рецепторами, що знаходяться на поверхні клітин, або змінами внутрішньоклітинного обміну речовин Перший згаданий випадок, що характеризується як зниження чутливості до інсуліну, може, як правило, переборюватися підвищеною концентрацією інсуліну Другий згаданий випадок, що характеризується як зниження сприйнятливості до інсуліну, не може бути подоланий більшими кількостями інсуліну Несприйнятливість до інсуліну після травми може бути подолана дозами інсуліну, пропорційними мірі несприйнятливості до інсуліну, і, таким чином, явно являє собою зниження чутливості до інсуліну [Бранді Л С (Brandi LS) і ІНШІ, Clm Science 79 443-450 (1990), Хендерсон A A (Henderson A A) і ІНШІ, Clm Sci 80 25-32(1990)] Зниження чутливості до інсуліну після планового порожнинного оперативного втручання продовжується, як мінімум, п'ять днів, але не більш трьох тижнів, і найбільш виявлене в перший післяопераційний день Для нормалізації може знадобитися до трьох тижнів [Торел A (Thorell А) і ІНШІ, (1993)] Причини спостерігаємої тимчасової несприйнятливості до інсуліну після травми не зовсім зрозумілі Як кортизол, так і глюкагон можуть сприяти виникненню катаболічної реакції на травму [Альберті К Г М М (Alberti KG M M ) і ІНШІ, J Parent Ent Nutr 4 (2) 141-46 (1980), Гельфанд PA (Gelfand R A ) і ІНШІ, J Clm Invest 74 (Грудень) 22382248 (1984), Марлю E Б (Marhss E В ) і ІНШІ, J Clm Invest 49 2256-70 (1970)] Дані досліджень післяопераційної несприйнятливості до інсуліну не показали, однак, будь-якої кореляції між змінами в рівнях згаданих катаболічних гормонів і змінами ступеня чутливості до інсуліну після оперативного втручання [Торел A (Thorell А) і ІНШІ (1993), Торел A, Karolmska Hospital and Institute, 10401 Стокгольм, Швеція (1993), Торел А і ІНШІ, ВГ J Surg 81 59-63(1994)] Підвищена доступність ЛІПІДІВ ПІСЛЯ травми може викликати несприйнятливість до інсуліну в циклі глюкоза-жирні кислоти [Рендл П Дж (Randle P J ) і ІНШІ, Diab Metab Rev 4 (7) 623-38 (1988)] Підвищена доступність вільних жирних кислот (FFA) викликала несприйнятливість до інсуліну і змінювала окислювання субстрату з глюкози на жир, навіть у випадку одночасного вливання інсуліну [Феранші Е (Ferranmm Е ) і ІНШІ, J Clm Invest 72 1737-47 (1983), Бевілака С (Bevilacqua S) і ІНШІ, Metabolism 36 502-6 (1987), Бевілака С і ІНШІ, Diabetes 39 383-89 (1990), Бонадона Р К (Вопadonna R C ) і ІНШІ, Am J Physiol 259 Е736-50 (1990), Бонадона РК і ІНШІ, Am J Physiol 257 Е49-56(1989)] Планова операція звичайно здійснюється після голодування на протязі ночі для зниження небезпеки, зв'язаної з анестезуванням Ця укорінена практика голодування пацієнта на протязі ночі (1016 годин) перед оперативним втручанням прискорює розвиток катаболічного стану і посилює несприйнятливість до інсуліну Результати досліджень, проведених на щурах, що піддавалися стресовим навантаженням, наприклад, кровотечі і ендотоксикозу, показали, що голодування на протязі менш 24 годин виявляє явний вплив на катаболічну реакцію на травму [Алібегович A (Ahbegovic А) і ІНШІ, Сігс Shock, 39 1-6 (1993), ЕшаліА Г (EshahAH) і ІНШІ, Eur J Surg, 157 85-89 (1991), Лунгквіст О (Ljungqvist О) і ІНШІ, Am J Physiol , 22 E692-98 (1990)] Навіть нетривале голодування перед появою травми у щурів викликає істотне зниження вуглеводних резервів, глибокі зміни в гормональному середовищі, підвищує реакцію на стрес і, що важливіше всього, збільшує смертність [Алібегович А і ІНШІ, Сігс Shock, 39 1-6(1993)] Введення глюкози перед оперативним втручанням, здійснюване перорально [Нігрен Дж (Nygren J) і ІНШІ, Ann Surg 222 728-34 (1995)] або шляхом вливання, знижує несприйнятливість до інсуліну після оперативного втручання, у порівнянні з пацієнтами, що голодували У пацієнтів, яким на протязі ночі перед плановою порожнинною хірургічною операцією вливали глюкозу (5 мг/кг/хв), чутливість до інсуліну після згаданої операції знизилася, в середньому, на 32%, в той час як у пацієнтів, що піддавалися оперативному втручанню після традиційного голодування на протязі ночі, чутливість до інсуліну знизилася, в середньому, на 58519 55% [Лунгквіст О і ІНШІ, J Am Coll Surg 178 32936(1994)] Поряд з негативним впливом голодування на видужування після оперативного втручання, іммобілізація пацієнта і харчування пониженої калорійності під час і після оперативного втручання, також підвищують несприйнятливість до інсуліну після згаданого оперативного втручання У здорових добровольців, як було показано, 24-годинна іммобілізація і харчування пониженої калорійності викликали 20-30% підвищення несприйнятливості периферійної нервової системи до інсуліну Таким чином, несприйнятливість до інсуліну після передопераційного вливання глюкози, про яку повідомлялося раніше [Лунгквіст О , (1994)], може, почасти, викликатися адитивним ефектом післяопераційного постільного режиму і харчуванням пониженої калорійності Враховуючи ступінь домінування оперативних втручань, важливо звести до мінімуму негативні побічні явища, наприклад, катаболічну реакцію і несприйнятливість до інсуліну, для поліпшення одужуваності і зниження смертності Післяопераційна несприйнятливість до інсуліну погіршує 6 ефективність лікування згаданого катаболічного стану за допомогою інсуліну Укорінена медична практика передопераційного голодування загострює післяопераційний катаболічний стан і несприйнятливість до інсуліну Необхідний, таким чином, засіб лікування, що переборює як катаболічний стан, так і несприйнятливість до інсуліну Як розкривається в даному описі, однім з таких засобів лікування, що переборюють як катаболічний стан, так і несприйнятливість до інсуліну, є спільне введення глюкози і інсуліну перед, під час і після оперативного втручання Вливання інсуліну, однак, створює потенційну можливість виникнення гіпоглікемії, що визначається як рівень глюкози в крові нижче О.ЗмМ Гіпоглікемія підвищує небезпеку шлуночкових екстрасистолій і являє собою небезпечний наслідок вливання інсуліну 3 метою відвертання гіпоглікемії був розроблений алгоритм вливання інсуліну для діабетиків [Хендра ТДж (HendraTJ) і ІНШІ, Diabetes Res Clm Pract, 16 213-220 (1992)] Однак, в випадку застосування згаданого алгоритму, гіпоглікемія розвинулась у 21% пацієнтів В іншому дослідженні, присвяченому контролюванню рівня глюкози після інфаркту міокарда, гіпоглікемія розвинулась у 18% пацієнтів у випадку вливання інсуліну і глюкози [Мальмберг К A (Malmberg К А ) і ІНШІ, Diabetes Care, 17 10071014(1994)] При вливанні інсуліну також часто виникає потреба контролювання рівнів глюкози в крові для того, щоб можна було виявити появу ознак гіпоглікемії і зняти їх якомога швидше У пацієнтів, яким в ході здійснення згаданого вище дослідження [Мальмберг, 1994] робили вливання інсуліну, рівні глюкози в крові вимірювали, як мінімум, через кожну годину і, в ВІДПОВІДНОСТІ з цим, корегували швидкість вливання Таким чином, безпека і ефективність способу лікування пацієнтів з інфарктом міокарда шляхом вливання інсуліну і глюкози залежить від простоти і швидкості доступу до даних, що стосуються рівня глюкози в крові Подібна на стійна потреба контролювання рівня глюкози в крові покладає важкий тягар на медичний персонал, а також підвищує незручності і вартість лікування В результаті цього КЛІНІЧНІ відділення передопераційної підготовки часто не виділяють ресурсів на контролювання і приведення рівнів глюкози в крові в оптимальний стан перед оперативним втручанням, якого, наприклад, можна було б добитися шляхом внутрішньовенного введення інсуліну Враховуючи небезпеку і навантаження, зв'язані з вливанням інсуліну, необхідний альтернативний ПІДХІД до перед/післяопераційного контролювання катаболічних реакцій на травму Гормон шкретин, глюкагоноподібний пептид 1, що скорочено позначається, як GLP-1, утворюється з проглюкагону в шлунково-кишковому тракті і посилює виділення інсуліну, що індукується живильними речовинами [Крциман Б (Krcymann В) і ІНШІ, Lancet 2 1300-1303 (1987)] Відомо, що різноманітні процесовані форми GLP-1 стимулюють секретування інсуліну (інсулінотропна дія) і утворення цАМФ [дивись, наприклад, Мойсов С (МоjsovS), Int J Peptide Protein Research, 40 333-343 (1992)] Був встановлений взаємозв'язок між результатами різноманітних лабораторних експериментів in vitro і інсулінотропними реакціями ссавців, особливо людей, на екзогенне введення GLP1, GLP-1 (7-36) аміду і GLP-1 (7-37) кислоти [дивись, наприклад, Наук М A (Nauck M А) і ІНШІ, Diabetologia, 36 741-744 (1993), Гутняк М (Gutmak M ) і І Н Ш І , N e w E n g l a n d J o f M e d i c i n e , 3 2 6 ( 2 0 ) 1 3 1 6 1322 (1992), Наук MA і ІНШІ, J Clm Invest, 91 301307 (1993), і Торенс Б (Thorens В) і ІНШІ, Diabetes, 42 1219-1225 (1993)] GLP-1 (7-36) амід виявляє явно висловлений антидіабетогенний вплив на інсулінозалежних діабетиків шляхом стимулювання чутливості до інсуліну і підвищення виділення інсуліну, індукованого глюкозою, в фізіологічних концентраціях [Гутняк М і ІНШІ, New England J Med 326 1316-1322 (1992)] GLP-1 (7-36) амід, в випадку введення інсулінонезалежним діабетикам, стимулює виділення інсуліну, знижує секретування глюкагону, уповільнює випорожнення шлунку і посилює використання глюкози [Наук, 1993, Гутняк, 1992, Наук, 1993] Завадою для використання молекул типу GLP1 для тривалого лікування є те, що період напіввиведення таких пептидів з системи кровообігу є надто нетривалим Наприклад, період напіввиведення GLP-1(7-37) з системи кровообігу складає всього лише від 3 хвилин до 5 хвилин Період напіввиведення GLP-1(7-36) аміду, у випадку його підшкірного введення, складає, приблизно, 50 хвилин Таким чином, для досягнення тривалого впливу згадані молекули GLP повинні вводитися шляхом безперервного вливання [Гутняк М і ІНШІ, Diabetes Care 17 1039-1044(1994)] В даному винаході нетривалий період напіввиведення GLP-1 з системи кровообігу і наступна необхідність в безперервному його уведенні не є недоліками, оскільки пацієнт перед проведенням хірургічної операції, як правило, госпіталізується, і рідини безупинно вводяться парентерально перед, в процесі і після оперативного втручання Стисле викладення суті винаходу Таким чином, даний винахід вперше надає 58519 спосіб ослаблення післяопераційних катаболічних змін і несприйнятливості до інсуліну і включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки, що вибирається з групи, до складу якої входять GLP-1, GLP-1 аналоги, GLP-1 ПОХІДНІ І ЇХНІ фармацевтичне прийнятні солі Фігура 1 - крива зміни (в процентному вираженні) швидкості вливання глюкози (GIR) на протязі післяопераційного (postop) періоду відносно передопераційного (ргеор) періоду у шести (6) контрольних пацієнтів (О) і семи (7) пацієнтів, отримуючих пперінсулінемічне, нормоглікемічне вливання \ " ) перед і в процесі здійснення планового оперативного втручання Фігура 2 - крива, що демонструє вплив безперервного вливання GLP-1(7-36) аміду на середню і. . • 'і концентрацію глюкози в крові (мМ) N ' у п'яти інсулінонезалежних пацієнтів, хворих на цукровий діабет (NIDDM), на протязі ночі Згадана крива також показує вплив безперервного вливання інсуліну на середню концентрацію глюкози в 8 ночі Фігура 3 - крива, що показує вплив вливання GLP-1(7-36) аміду на середню концентрацію глю( Щ Л кози в крові (мМ) v ' у п'яти інсулінонезалежних пацієнтів-діабетиків, при вливанні його на протязі дня протягом трьох годин, починаючи з моменту початку кожного прийому їжі під час сніданку, обіду і вечері Згадана крива показує також вплив підшкірного введення інсуліну на середню (--О-») 7 концентрацію глюкози в крові v у тих же самих п'яти інсулінонезалежних пацієнтівдіабетиків, але на протязі іншого дня, і з впорскуванням незадовго до початку кожного прийому їжі Докладний опис винаходу "GLP-1" означає GLP-1(7-37) За традицією, прийнятій в даній галузі, амінокінцева область GLP-1(7-37) позначена номером 7, в той час як карбоксикінцева - номером 37 Амінокислотна послідовність GLP-1(7-37) добре відома в даній галузі, однак вона наведена далі для зручності читача крові ' у тих же самих п'яти інсулінонезалежних пацієнтів-діабетиків, але на протязі іншої NH2-His?-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr~Ser-AspI5~Val~Ser-Ser»Tyr»Leu20Glu-Gly-Gln-AIa-Ala25-Lya~Glu-Phe-Ile-Ala30Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg~Gly37-COOH (Послідовність JN§ I) "GLP-1 аналог" визначається, як молекула, що має одну або декілька амінокислотних замін, делецій, інверсій або додатків, у порівнянні з GLP-1 До числа GLP-1 аналогів, відомих в даній галузі, відносяться, наприклад, GLP-1(7-34) і GLP-1(7-35), GLP-1 (7-36), Gln9-GLP-1 (7-37), D-Gln9-GLP-1 (737), Thr16-Lys18-GLP-1(7-37) і Lys18-GLP-1(7-37) Більш прийнятними GLP-1 аналогами є GLP-l(7-34) і GLP-l(7-35), що розкриваються в патенті СІЛА №5118666, включеному до даного опису як посилання, а також GLP-1(7-36), що являють собою біологічні процесовані форми GLP-1, що мають інсулінотропні властивості Інші GLP-1 аналоги розкриваються в патенті США № 5545618, що включений до даного опису як посилання "GLP-1 похідне" визначається як молекула, що має амінокислотну ПОСЛІДОВНІСТЬ GLP-1 або GLP-1 аналогу, але, додатково, що має хімічну модифікацію однієї або декількох своїх амінокислотних бокових груп, атомів а-вуглецю, кінцевої аміногрупи або кінцевої карбокислотної групи Хімічна модифікація включає, але, однак, цим не обмежується, додаток ХІМІЧНИХ складових, утворення нових зв'язків, І вилучення ХІМІЧНИХ складових Модифікації амінокислотних бокових груп включають, без обмеження, ацилування лізинових є-амшогруп, Nалкілування аргініну, гистидшу або лізину, алкілування глутамінових або аспарагінових карбокислотних груп і деамідирування глутамшу або аспарагіну До модифікацій кінцевих аміногруп відносяться, без обмеження, модифікації дезаміногруп, N-нижчих алкілових, N-ди-нижчих алкілових і N-ацильних груп До модифікацій кінцевих карбоксильних груп відносяться, без обмеження, модифікації амідних, нижчих алкіламідних, діалкіламідних груп і нижчого алкілового ефіру Нижчим алкілом є С1-С4 алкіл Більш того, одна або декілька бокових груп або кінцевих груп, можуть захищатися за допомогою захисних груп, відомих середньому хіміку-фахівцю з білків, а-вуглець амінокислоти може бути моно- або диметилованим До складу більш прийнятної групи GLP-1 аналогів і похідних, призначених для використання в даному винаході, входять молекули наведеної далі формули 10 58519 ls Thr-Phe-Thr-Ser-Asp -Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20. 25 Г -Gly-Gln-Ala-Ala -Lys~ 2 -Phe-Xle-Ala 30 (Послідовність № 2) і їхні фармацевтичне прийнятні солі, де Ri вибирають з групи, до складу якої входить L-пстидин, D-пстидин, дезамшопстидин, 2-амінопстидин, рпдроксипстидин, гомопстидин, альфафторметилпстидин і альфа-метилпстидин, X вибирають з групи, до складу якої входить Ala, Gly, Val, Thr, lie і альфа-метил-АІа, Y вибирають з групи, во складу якої входить Glu, Gin, Ala, Thr, Ser і Gly, Z вибирають з групи, до складу якої входить GLP-1 Glu, Gin, Ala, Thr, Ser і Gly, і R2 вибирають з групи, до складу якої входить Nbb і Gly-OH, за умови, що згадана сполука має ізоелектричну точку в межах, приблизно, від 6,0, приблизно, до 9,0, а також, додатково, за умови, що коли Ri - His, X - Ala, Y Glu, і Z - Glu, R2 повинен бути Nbb Численні GLP-1 аналоги і ПОХІДНІ, ЩО мають ізоелектричну точку в даному діапазоні, були розкриті і включають, наприклад (7-36)NH2 8 Gly -GLP~1 { 9 Gln ~GLP-l (7-37) D-Gln^-GLP-l (7-37) acetyl-Lys9~GLP-l 9 Thr -GLP-1 (7-37) D-Thr^-GLP-l 9 Asn »GLP-l (7-37) (7-37) {7-37) D-Asn9-GLP-1 (7-37) (7-37) Thr16-Lysi8-GLP-1 Lys18-GLP-1 (7-37) (7-37) Arg 23 ~GLP-l (7-37) Arg 24 ~GLP-l