Солі похідних фруктопіранози як антиконвульсивний засіб

1. Сіль катіону калію, натрію, літію чи магнію сполуки формули (І): 3 24,445 24,985 25,665 26,420 27,315 27,765 28,260 29,735 30,065 30,870 31,355 31,800 32,805 33,035 33,640 34,805 78211 3,6385 3,5611 3,4682 3,3708 3,2624 3,2105 3,1554 3,0021 2,9699 2,8943 2,8506 2,8117 2,7279 2,7094 2,6620 2,5755 4 32,1 1,7 5,0 7,8 36,8 18,0 11,3 12,9 3,7 12,2 2,4 7,3 8,9 7,0 4,8 18,2 7. Сіль за п. 5, яка характеризується по суті такою рентгенівською дифракційною картиною: Кут (° 2θ) 4,500 12,065 13,530 13,655 14,975 17,510 18,040 19,065 20,745 21,710 22,515 23,925 24,445 27,315 27,765 28,260 29,735 30,870 34,805 Параметр d (ангстрем) 19,6206 7,3297 6,5392 6,4796 5,9113 5,0608 4,9133 4,6514 4,2783 4,0903 3,9458 3,7164 3,6385 3,2624 3,2105 3,1554 3,0021 2,8943 2,5755 Відносна інтенсивність (%) 100,0 22,4 42,3 42,3 12,6 10,9 56,3 32,4 13,2 16,0 17,0 11,3 32,1 36,8 18,0 11,3 12,9 12,2 18,2 8. Сіль за п. 5, яка характеризується по суті такою рентгенівською дифракційною картиною: Кут (° 2θ) 4,450 5,080 8,025 8,805 9,980 11,545 11,980 12,375 13,625 15,255 17,605 17,990 18,460 19,040 19,840 21,115 21,240 22,325 22,835 23,890 Параметр d (ангстрем) 19,8409 17,3817 11,0084 10,0348 8,8559 7,6587 7,3815 7,1468 6,4938 5,8034 5,0337 4,9268 4,8024 4,6574 4,4714 4,2042 4,1797 3,9790 3,8913 3,7217 Відносна інтенсивність (%) 7,6 89,5 3,7 4,1 2,5 42,6 7,4 11,1 71,9 53,3 13,3 15,6 14,3 100,0 11,4 29,5 19,2 12,2 15,8 9,8 5 78211 25,040 25,665 27,305 28,060 28,860 29,555 30,495 31,740 32,450 32,980 33,980 3,5534 3,4682 3,2635 3,1774 3,0911 3,0200 2,9290 2,8169 2,7569 2,7138 2,6362 6 17,4 35,7 11,4 7,4 8,6 7,3 12,2 15,0 7,4 10,1 8,8 9. Сіль за п. 5, яка характеризується по суті такою рентгенівською дифракційною картиною: Кут (° 2θ) 5,080 11,545 12,375 13,625 15,255 17,605 17,990 18,460 19,040 19,840 21,115 21,240 22,325 22,835 25,040 25,665 27,305 30,495 31,740 32,980 Параметр d (ангстрем) 17,3817 7,6587 7,1468 6,4938 5,8034 5,0337 4,9268 4,8024 4,6574 4,4714 4,2042 4,1797 3,9790 3,8913 3,5534 3,4682 3,2635 2,9290 2,8169 2,7138 10. Фармацевтична композиція, яка містить сіль за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. 11. Спосіб одержання солі лужного металу сполуки формули (І), який включає проведення реакції сполуки формули (І): H3C O H3C O O O O O H3C O S O NH2 (І) CH3 з гідридом лужного металу в безводних умовах, гідроксидом лужного металу, нижчим алкоксидом лужного металу чи амідом лужного металу в без Цим заявляється пріоритет відповідно до тимчасової заявки США №. 60/303962, поданої 09 липня 2001 p., яку включено сюди шляхом посилання. Даний винахід стосується нових фармацевтично прийнятних солей похідних антиконвульсивного засобів, способів їхнього одержання та фармацевтичних композицій, що містять вказані солі. Патент США №4513006, який включено сюди Відносна інтенсивність (%) 89,5 42,6 11,1 71,9 53,3 13,3 15,6 14,3 100,0 11,4 29,5 19,2 12,2 15,8 17,4 35,7 11,4 12,2 15,0 10,1 водних умовах, в органічному розчиннику, та осадження продукту. 12. Спосіб за п. 11, у якому сполука формули (І) є топіраматом. 13. Спосіб за п. 11, у якому гідрид лужного металу є гідридом калію, натрію, літію, гідроксид лужного металу є гідроксидом калію, натрію, літію, нижчий алкоксид лужного металу є нижчим алкоксидом калію, натрію, літію або амід лужного металу є амідом калію, натрію, літію. 14. Спосіб за п. 13, у якому сполука формули (І) є топіраматом. шляхом посилання, розкриває клас нових антиепілептичних сполук. У клінічних випробуваннях було продемонстровано, що одна з цих сполук, а саме, сульфамат 2,3,4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-b-Dфр уктопіранози, відома як топірамат (topiramate), виявилася ефективним засобом допоміжної терапії чи монотерапії при лікуванні простих чи психомоторних епілептичних нападів та вторинних великих нападів при епілепсії людини [Е. Faught, B.J. 7 78211 8 Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G, металів, таких як натрію та калію; амонієві солі, Pledger, R.M. Karim, et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, моноалкіламонієві солі, діалкіламонієві солі, три(1995); S.K, Sachdeo, R-C. Sachdeo, R.A. Reife, P. алкіламонієві солі, тетраалкіламонієві солі і солі Lim and G. Pledger, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)]. трометаміну. Гідрати та інші сольвати сполук фоПатенти США №№ 4513006, 5242942 та 5384327, рмули (В) також включені до сполук за винаходом. які включені сюди за посиланням, розкривають Фармацевтично прийнятні солі сполук формуспособи одержання цих нових антиепілептичних ли (В) можуть бути одержані шляхом проведення сполук. реакції сполук формули (В) з відповідною основою Топірамат зараз продається як засіб для лікута виділення солі. вання простих чи психомоторних епілептичних Dewey et al. у заявці РСТ WO 00/07583 рознападів з вторинними великими нападами чи без кривають фармацевтично прийнятні солі топіраних у Великобританії, Фінляндії, США та Швеції, і мату. Як визначено в описі, фармацевтично приклопотання про надання дозволу регуляторними йнятні солі включають ті солетворні кислоти та органами зараз розглядаються у численних країоснови, що не підвищують істотно токсичність нах в усьому світі. сполук. Ehrenberg et al. у патенті США №5998380 розДеякі приклади придатних солей включають кривають фармацевтично прийнятні похідні такої солі мінеральних кислот, таких як хлористоводнеформули (А): ва, йодистоводнева, бромистоводнева, фосфорна, метафосфорна, азотна та сірчана кислоти, а також солі органічних кислот, таких яквинна, оцтова, лимонна, яблучна, бензойна, гліколева, глюконова, гулонова, бурштинова, арилсульфонові кислоти, наприклад, п-толуолсульфонова, і т.п. Далі описані нові сольові форми похідних антиконвульсивного засобу, включаючи нові сольові у якій замісники описані у патенті США форми топірамату, що є придатними для викорис№5998380. Під фармацевтично прийнятними похітання при виготовленні фармацевтичних композидними розуміють будь-який фармацевтично прицій. йнятний складний ефір чи сіль такого ефіру сполук Даний винахід стосується нових сольових формули (А) чи будь-яких інших сполук, які при форм сполуки формули (І): введенні реципієнту є здатними утворювати (прямо чи опосередковано) сполуку формули (А) або активний проти мігрені метаболіт чи його залишок. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (А) включають солі, похідні від фармацевтично прийнятних неорганічних та органічних кислот та основ. Приклади придатних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, пде солі утворюються сульфаматною групою сполуки формули (І). Краще, солі утворюються толуолсульфонову, винну, оцтову, лимонну, мушляхом заміщення щонайменше одного гідрогену рашину, бензойну, малонову, нафталін-2сульфаматної групи сполуки формули (І). Ще красульфонову та бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлева кислота, хоч і не налеще, солі утворюються шляхом заміщення одного жать самі до фармацевтично прийнятних, можуть гідрогену суль фаматної групи сполуки формули (І). У варіанті втілення, даний винахід стосується бути корисними для одержання солей, застосовнових сольових форм топірамату, який є сполукою них як проміжні сполуки при одержанні сполук, формули (Іа): придатних для використання у способі за винаходом, та їхніх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Солі, похідні від придатних основ, включають солі лужних металів (наприклад, натрію), лужноземельних металів (наприклад, магнію), амонію та NR4 (де R позначає С1-4-алкіл). McElroy, S.L. у заявці РСТ WO 00/50020 розкриває фармацевтично прийнятні солі сполук такої формули (В): де солі утворені сульфаматною групою сполуки формули (Іа). Варіант втілення винаходу передбачає солі лужних металів та магнію сполуки формули (І), утворені сульфаматою групою сполук формули (І). Краще, сполука формули (І) є сполукою формули (Іа). Варіант втілення винаходу передбачає натрієде замісники є описаними у заявці РСТ WO ву сіль сполуки формули (І). Інший варіант втілен00/50020. Фармацевтично прийнятні солі сполук ня винаходу передбачає калієву сіль сполуки фоформули (В) включають, наприклад, солі лужних рмули (І). Ще інший варіант втілення винаходу 9 78211 10 передбачає літієву сіль сполуки формули (І). Ще ванням та при таких параметрах настройки сисінший варіант втілення винаходу передбачає магтеми: нієву сіль сполуки формули (І). a) СuKа випромінення, 1,5406A , 40кВ, 30мА Варіант втілення винаходу передбачає натрієb) Оптика: 1/12° розбіжна щілина ву сіль топірамату (сполука формули (Іа)). Інший 0,2мм приймальна щілина варіант втілення винаходу передбачає калієву сіль c) Пропорційний детектор, заповнений газопотопірамату (сполука формули (Іа)). Ще інший варідібним ксеноном ант втілення винаходу передбачає літієву сіль тоd) Сканування від 2 до 35° 2q зі швидкістю пірамату (сполука формули (Іа)). Ще інший варіант 0,0163° 2q/с (крок 0,020° 2q) втілення винаходу передбачає магнієву сіль топіe) Звичайний тримач для зразків Philips рамату (сполука формули (Іа)). Даний винахід стосується нових солей сполуки В одному аспекті даний винахід стосується формули (І), краще, нових сольових форм сполуки способу одержання вказаних солей сполуки форформули (Іа), нових кристалічних форм натрієвої мули (І). В іншому аспекті, даний винахід стосуєтьта калієвої солей сполуки формули (Іа) і способів ся способу одержання вказаної солі топірамату одержання солей сполуки формули (І). Зокрема, (сполука формули (Іа)). нові солі сполуки формули (І) є солями лужних Ще іншій аспект даного винаходу передбачає металів чи магнію, у яких катіон лужного металу чи нові кристалічні форми натрієвої та калієвої солей магнію заміщає щонайменше один атом гідроген, топірамату - сполуки формули (Іа). краще, один атом гідрогену, сульфаматного фрагВинахід проілюстрований фармацевтичною мента сполуки формули (І). Ще точніше, солі є композицією, що включає будь-яку з описаних винатрієвими, калієвими, літієвими та магнієвими ще солей та фармацевтично прийнятний носій. солями сполуки формули (І), у яких катіон натрію, Прикладом винаходу є фармацевтична компокалію, літію чи магнію заміщає щонайменше один зиція, виготовлена шляхом поєднання будь-якої з атом гідрогену, краще, один атом гідрогену, сульописаних вище солей та фармацевтично прийнятфаматного фрагмента сполуки формули (І). ного носія. У кращому варіанті втілення даного винаходу, Прикладом винаходу є спосіб виготовлення сполука формули (І) є сполукою формули (Іа). фармацевтичної композиції, який включає змішуВаріант втілення даного винаходу є способом вання будь-якої з описаних вище солей та фармаодержання солей лужних металів сполуки формуцевтично прийнятного носія. ли (І), який включає: Іншим прикладом винаходу є використання a) проведення реакції сполуки формули (І) з будь-якої з описаних тут солей у виготовленні ліків гідридом лужного металу, гідроксидом лужного для лікування епілепсії у особи, що потребує металу, нижчим алкоксидом лужного металу, аміцього. дом лужного металу або, якщо лужний метал є У тому значенні, що використовується тут, яклітієм, то, за альтернативним варіантом, з алкілліщо не зазначено інше, термін "антирозчинник" має тієм; і позначати розчинник, що не розчиняє певну речоb) осадження продукту. вину, і який додається до розчину вказаної речоКонкретніше, проводять реакцію сполуки форвини для того, щоб спричинити випадання осаду мули (І) з гідридом лужного металу в безводних вказаної речовини. умовах; або з гідроксидом лужного металу; або з У тому значенні, що використовується тут, тенижчим алкоксидом лужного металу, краще, в безрмін "алкіл", при використанні окремо або у складі водних умовах; або з амідом лужного металу в назв замінних гр уп, включає лінійні та розгалужені безводних умовах; в органічному розчиннику; або, вуглецеві ланцюги. Наприклад, алкільні радикали якщо лужний метал є літієм, то, за альтернативвключають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ним варіантом, з алкіллітієм, в безводних умовах; і ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т.п. Якпродукт осаджують, одержуючи відповідну сіль що не зазначено інше, термін "нижчий" при виколужного металу. ристанні у поєднанні з алкілом позначає вуглецеВаріант втілення даного винаходу є способом вий ланцюг, що складається з 1-4 атомів карбону. одержання магнієвих солей сполуки формули (І), У тому значенні, що використовується тут, якякий включає: що не зазначено інше, "алкокси" має позначати a) проведення реакції сполуки формули (І) з радикал описаних вище лінійних чи розгалужених нижчим апкоксидом магнію; в безводних умовах; і алкільних груп з ефірним атомом оксигену. Наприb) осадження продукту. клад, метокси, етокси, н-пропокси, втор-бутокси, Конкретніше, проводять реакцію сполуки фортрет-бутокси, н-гексилокси і т.п. Якщо не зазначемули (І) з нижчим алкоксидом магнію, в безводних но інше, "нижчий" при використанні у зв'язку з алумовах; в органічному розчиннику; і продукт осакокси позначає радикал з вуглецевим ланцюгом, джують, одержуючи відповідну магнієву сіль. що складається з 1-4 атомів карбону, який містить Один з варіантів втілення винаходу передбаефірний атом оксигену. чає натрієву сіль сполуки формули (І). Краще, наНові кристалічні сольові форми сполук фортрієва сіль сполуки формули (І) є сіллю, у якій камули (Іа) за даним винаходом були охарактеризотіон натрію заміщає один з сульфаматних атомів вані відповідними рентгенівськими порошковими гідрогену сполуки формули (І). дифрактограмами (РПД), одержаними за допомоКраще, натрієва сіль сполуки формули (І) є нагою рентгенівського порошкового дифрактометра трієвою сіллю топірамату, який є сполукою форPhillips PW3710 з використанням довгофокусного мули (Іа). джерела випромінення СuKа з гострим фокусуКраще, натрієва сіль топірамату є сполукою 11 78211 12 нол/етилацетат і т.п., краще, з етилацетату чи ізопропілацетату, необов'язково, при нагріванні для повного розчинення твердої речовини, при додаванні води, краще, у кількості, що дорівнює чи перевищує приблизно 2 еквіваленти, ще краще, у кількості, що становить близько 3-5 еквівалентів, ще краще, у кількості, що дорівнює близько 3 еквівалентів, та о холодженні. За іншим варіантом, натрієва сіль продукту може бути кристалізована чи перекристалізована з де катіон натрію заміщає один з сульфаматних органічного розчинника, такого як етилацетат, меатомів гідрогену сполуки формули (Іа). тилацетат, ізопропілацетат і т.п., чи з суміші спирЗа іншим варіантом втілення даного винаходу, ту та органічного розчинника, такої як метаспосіб одержання натрієвої солі сполуки формули нол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, (І), краще, топірамату, який є сполукою формули етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і т.п., (Іа), включає: краще, з етилацетату, шля хом нагрівання для поa) проведення реакції сполуки формули (І) з вного розчинення твердої речовини, а потім охогідридом натрію, гідроксидом натрію, нижчим аллодження. коксидом натрію чи амідом натрію в органічному Інший варіант втілення винаходу передбачає розчиннику, або, за альтернативним варіантом, калієву сіль сполуки формули (І). Краще, калієва якщо проводять реакцію сполуки формули (І) з сіль сполуки формули (І) є сіллю, у якій катіон кагідроксидом натрію чи нижчим алкоксидом натрію, лію заміщає один сульфаматний атом гідрогену у спирті; і сполуки формули (І). b) осадження продукту. Краще, калієва сіль сполуки формули (І) є каКонкретніше, проводять реакцію сполуки форлієвою сіллю топірамату, який є сполукою формумули (І) з гідридом натрію, в безводних умовах, в ли (Іа). інертному органічному розчиннику, такому як ТГФ, Краще, калієва сіль топірамату, який є сполуEt2O, толуол, трет-бутилметиловий ефір (МТВЕ) і кою формули (Іа), є сполукою формули (III): т.п., краще, ТГФ; і продукт осаджують. За іншим варіантом, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідроксидом натрію в органічному розчиннику, такому як ТГФ, Et2O, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол і т.п.; або в суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п.; і продукт осаджують. у якій катіон калію заміщає один сульфаматЗа ще іншим варіантом, проводять реакцію ний атом гідрогену сполуки формули (Іа). сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом натрію, Ще іншій варіант втілення даного винаходу є таким як метоксид натрію, етоксид натрію, пропокспособом одержання калієвої солі сполуки формусид натрію, трет-бутоксид натрію і т.п.; краще, з ли (І), краще, топірамату, що є сполукою формули метоксидом натрію, краще, в безводних умовах, в (Іа), який включає: органічному розчиннику, такому як ТГФ, Et2O, a) проведення реакції сполуки формули (І) з MTBE, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етагідридом калію, гідроксидом калію, нижчим алкокнол і т.п., або у суміші органічних розчинників, тасидом калію чи амідом калію, в органічному розкій як метанол/етилацетат, метачиннику чи, за іншим варіантом, якщо проводять нол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, реакцію сполуки формули (І) з гідроксидом калію етанол/ізопропілацетат і т.п., краще, у суміші мечи нижчим алкоксидом калію, у спирту; і танол/ізопропілацетат, і продукт осаджують. b) осадження продукту. За ще іншим варіантом втілення, проводять Конкретніше, проводять реакцію сполуки форреакцію сполуки формули (І) з амідом натрію в мули (І) з гідридом калію в безводних умовах, в безводних умовах, в органічному розчиннику, таінертному органічному розчиннику, такому як ТГФ, кому як ТГФ, Et2O і т.п., і продукт осаджують. Et2O, МТВЕ, толуол і т.п., краще, ТГФ; і продукт Натрієва сіль продукту може бути осаджена за осаджують. допомогою антирозчинника, такого як гексан, пенЗа іншим варіантом, проводять реакцію сполутан, гептан, циклогексан і т.п., краще, гексану, ки формули (І) з гідроксидом калію в органічному краще, при пониженій температурі в діапазоні від розчиннику, такому як ТГФ, Et2O, МТВЕ, етилацеблизько 25 до близько -20 °С. За іншим варіантом, тат, ізопропілацетат, метанол, етанол і т.п., чи в натрієва сіль продукту може бути осаджена шлясуміші органічних розчинників, такій як метахом випарювання розчинника. нол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етаНатрієва сіль продукту може бути кристалізонол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п., вана чи перекристалізована з органічного розчинкраще, у спирту, такому як етанол; і продукт осаника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропіджують. лацетат і т.п., або з суміші спирту та органічного За ще іншим варіантом втілення, проводять розчинника, такої як метанол/етилацетат, метареакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом нол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етакалію, таким як метоксид калію, етоксид калію, формули (II): 13 78211 14 пропоксид калію, трет-бутоксид калію і т.п., краще, ки формули (І) з гідроксидом літію в органічному етоксид калію, краще, в безводних умовах, в оргарозчиннику, такому як ТГФ, Et2O, МТВЕ, етилаценічному розчиннику, такому як ТГФ, Et2O, MTBE, тат, ізопропілацетат, метанол, етанол і т.п., або в метанол, етанол і т.п., або в суміші органічних суміші органічних розчинників, такій як метарозчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п., нол/ізопропілацетат і т.п., краще, в етанолі, і прокраще, в безводних умовах, і продукт осаджують. дукт осаджують. За ще іншим варіантом, проводять реакцію За ще іншим варіантом втілення, проводять сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом літію, реакцію сполуки формули (І) з амідом калію в безтаким як метоксид літію, етоксид літію, пропоксид водних умовах, в інертному органічному розчиннилітію, трет-бутоксид літію і т.п., краще, в безводних ку, такому як ТГФ, Et2O і т.п.; і продукт осаджують. умовах, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, Калієва сіль продукту може бути осаджена за Et2O, МТВЕ, метанол, етанол і т.п., або в суміші допомогою антирозчинника, такого як гексан, пенорганічних розчинників, такій як метатан, гептан, циклогексан і т.п., краще, гексану, нол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етакраще, при пониженій температурі в інтервалі від нол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і т.п., і близько 25 до близько -20°С. За іншим варіантом, продукт осаджують. калієва сіль продукту може бути осаджена шляхом За ще іншим варіантом, проводять реакцію випарювання розчинника. сполуки формули (І) з алкіллітієм, таким як метилКалієва сіль продукту може бути кристалізовалітій, етиллітій, н-бутиллітій і т.п., краще, нна чи перекристалізована з органічного розчиннибутиллітій, в безводних умовах, в інертному оргака, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропіланічному розчиннику, такому як ТГФ, Et2O, МТВЕ і цетат, метанол, етанол, ізопропіловий спирт і т.п., т.п.; і продукт осаджують. або з суміші органічних розчинників, такої як метаЗа ще іншим варіантом, проводять реакцію нол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етасполуки формули (І) з амідом літію в безводних нол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і т.п., умовах, в інертному органічному розчиннику, такраще, з суміші етилацетат/метанол чи етанол, кому як ТГФ, Et2O і т.п., і продукт осаджують. шляхом нагрівання для повного розчинення тверЛітієва сіль продукту може бути осаджена дої речовини і охолодження. шляхом випарювання розчинника. Іншій варіант втілення винаходу є літієвою Іншій варіант втілення винаходу є магнієвою сіллю сполуки формули (І). Краще, літієва сіль сіллю сполуки формули (І). Краще, магнієва сіль сполуки формули (І) є сіллю, у якій катіон літію сполуки формули (І) є сіллю, у якій катіон магнію заміщає один сульфаматний атом гідрогену спозаміщає один сульфаматний атом гідрогену сполуки формули (І). луки формули (І). Краще, літієва сіль сполуки формули (І) є літіКраще, магнієва сіль сполуки формули (І) є євою сіллю топірамату, який є сполукою формули магнієвою сіллю топірамату, який є сполукою фо(Іа). рмули (Іа). Краще, літієва сіль топірамату є сполукою фоКраще, магнієва сіль топірамату є сполукою рмули (IV): формули (V): у якій катіон літію заміщає один сульфаматний атом гідрогену сполуки формули (Іа). Інший варіант втілення даного винаходу є способом одержання літієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, що є сполукою формули (Іа), який включає: a) проведення реакції сполуки формули (І) з гідридом літію, гідроксидом літію, нижчим алкоксидом літію, алкіллітієм чи амідом літію в органічному розчиннику або, за іншим варіантом, якщо проводять реакцію сполуки формули (І) з гідроксидом літію чи нижчим алкоксидом літію, у спирту, і b) осадження продукту. Конкретніше, проводять реакцію сполуки формули (І) з гідридом літію в безводних умовах, в інертному органічному розчиннику, такому як ТГФ, Et2O, МТВЕ і т.п., краще, ТГФ, і продукт осаджують. За іншим варіантом, проводять реакцію сполу у якій катіон магнію заміщає один сульфаматний атом гідрогену у двох молекулах сполуки формули (Іа). Інший варіант втілення даного винаходу є способом одержання магнієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, що є сполукою формули (Іа), який включає: a) проведення реакції сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом магнію в безводних умовах, в органічному розчиннику; і b) осадження продукту. Конкретніше, проводять реакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом магнію, таким як метоксид магнію, етоксид магнію, трет-бутоксид магнію і т.п., краще, з метоксидом магнію, в безводних умовах, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, ізопропілацетат, ТГФ, Еt 2О, МТВЕ, метанол, етанол і т.п., або в суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, мета 15 78211 16 нол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, ета23,925 3,7164 11,3 нол/ізопропілацетат і т.п., краще, у метанолі, і 24,445 3,6385 32,1 осадження продукту. 24,985 3,5611 1,7 Магнієва сіль продукту може бути осаджена за 25,665 3,4682 5,0 допомогою антирозчинника, такого як гексан, пен26,420 3,3708 7,8 тан, гептан, циклогексан і т.п., краще, гексану, 27,315 3,2624 36,8 краще, при пониженій температурі в інтервалі від 27,765 3,2105 18,0 близько 25 до близько -20°С. За іншим варіантом, 28,260 3,1554 11,3 магнієва сіль продукту може бути осаджена шля29,735 3,0021 12,9 хом охолодження розчину до температури в інтер30,065 2,9699 3,7 валі від близько 0 до близько -20°С. За ще іншим 30,870 2,8943 12,2 варіантом, магнієва сіль продукту може бути оса31,355 2,8506 2,4 джена шляхом випарювання розчинника. Даний винахід далі стосується нових кристалі31,800 2,8117 7,3 чних форм сполуки формули (II) та сполуки фор32,805 2,7279 8,9 мули (III) і аморфних форм сполуки формули (II), 33,035 2,7094 7,0 сполуки формули (III), сполуки формули (IV) та 33,640 2,6620 4,8 сполуки формули (V). 34,805 2,5755 18,2 Варіант втілення даного винаходу є новими кристалічними формами сполук формули (II), конКристалічна Форма Nal сполуки формули (II) кретніше, Формою Na1 та Формою Na2 і аморфможе бути додатково охарактеризована її рентгеною Формою Na4. нівською дифрактограмою, що включає такі великі Аморфна Форма Na4 сполуки формули (II) піки: може бути охарактеризована її зовнішнім виглядом (піниста тверда речовина) та відсутністю вузьТаблиця 2 ких піків на РПД (відсутність рентгенівської дифракційної картини). Піки рентгенівської Аморфна Форма Na4 може бути одержана дифрактограми, Na-сіль, Форма Nal шляхом проведення реакції сполуки формули (II) з гідроксидом натрію в органічному розчиннику і Параметр d (анг- Відносна інтенсивКут (°2q) осадження продукту шля хом обробки розчину анстрем) ність (%) тирозчинником або випарювання розчинника при 4,500 19,6206 100,0 зниженому тиску. 12,065 7,3297 22,4 Кристалічна Форма Nal сполуки формули (II) 13,530 6,5392 42,3 може бути охарактеризована її рентгенівською 13,655 6,4796 42,3 дифрактограмою, що включає такі піки: 14,975 5,9113 12,6 17,510 5,0608 10,9 Таблиця 1 18,040 4,9133 56,3 19,065 4,6514 32,4 Піки рентгенівської дифрактограми, Na-сіль, Форма Nal 20,745 4,2783 13,2 21,710 4,0903 16,0 Параметр d (анг- Відносна інтенсив22,515 3,9458 17,0 Кут (°2q) стрем) ність (%) 23,925 3,7164 11,3 4,500 19,6206 100,0 24,445 3,6385 32,1 9,020 9,7961 7,2 27,315 3,2624 36,8 11,390 7,7625 1,2 27,765 3,2105 18,0 12,065 7,3297 22,4 28,260 3,1554 11,3 12,690 6,9701 8,5 29,735 3,0021 12,9 13,530 6,5392 42,3 30,870 2,8943 12,2 13,655 6,4796 42,3 34,805 2,5755 18,2 14,975 5,9113 12,6 16,120 5,4939 4,8 Кристалічна Форма Nal може бути одержана 16,900 5,2421 0,9 згідно з описаним вище способом, шляхом проведення реакції сполуки формули (Іа) з гідридом на17,510 5,0608 10,9 трію, гідроксидом натрію чи нижчим алкоксидом 18,040 4,9133 56,3 натрію в органічному розчиннику чи їхній суміші, з 18,420 4,8128 2,9 необов'язковим випарюванням розчинника для 19,065 4,6514 32,4 осадження продукту, і кристалізацією чи перекрис20,050 4,4250 8,7 талізацією в органічному розчиннику, такому як 20,745 4,2783 13,2 етилацетат, ізопропілацетат і т.п., або суміші орга21,160 4,1953 2,7 нічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, 21,710 4,0903 16,0 етанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, ета22,515 3,9458 17,0 нол/ізопропілацетат, краще, мета23,600 3,7668 3,7 нол/ізопропілацетат, необов'язково, з нагріванням 17 78211 18 для повного розчинення твердої речовини, а потім додаванням води, краще, у кількості, що дорівнює Таблиця 4 чи перевищує приблизно 2 еквіваленти, ще краще, у кількості, що складає приблизно 3-5 еквівалентів, Піки рентгенівської і найкраще, у кількості, що дорівнює близько 3 екдифрактограми, Na-сіль, Форма Na2 вівалентів, та о холодження. За іншим варіантом, кристалічна Форма Nal Параметр d (анг- Відносна інтенсивКут (°2q) може бути одержана шляхом витримування амострем) ність (%) рфної форми Na4 в умовах підви щеної вологості. 5,080 17,3817 89,5 Кристалічна Форма Na2 сполуки формули (II) 11,545 7,6587 42,6 може бути охарактеризована її рентгенівською 12,375 7,1468 11,1 дифракційною картиною, яка включає такі піки: 13,625 6,4938 71,9 15,255 5,8034 53,3 Таблиця 3 17,605 5,0337 13,3 17,990 4,9268 15,6 Піки рентгенівської 18,460 4,8024 14,3 дифрактограми, Na-сіль, Форма Na2 19,040 4,6574 100,0 19,840 4,4714 11,4 Параметр d (анг- Відносна інтенсивКут (°2q) 21,115 4,2042 29,5 стрем) ність (%) 21,240 4,1797 19,2 4,450 18,8409 7,6 22,325 3,9790 12,2 5,080 17,3817 89,5 22,835 3,8913 15,8 8,025 11,0084 3,7 25,040 3,5534 17,4 8,805 10,0348 4,1 25,665 3,4682 35,7 9,980 8,8559 2,5 27,305 3,2635 11,4 11,545 7,6587 42,6 30,495 2,9290 12,2 11,980 7,3815 7,4 31,740 2,8169 15,0 12,375 7,1468 11,1 32,980 2,7138 10,1 13,625 6,4938 71,9 15,255 5,8034 53,3 Кристалічна Форма Na2 може бути одержана 17,605 5,0337 13,3 перекристалізацією кристалічної Форми Nal з без17,990 4,9268 15,6 водного органічного розчинника, такого як етила18,460 4,8024 14,3 цетат, метилацетат, ізопропілацетат і т.п., краще, 19,040 4,6574 100,0 з етилацетату, без додавання води, шляхом нагрі19,840 4,4714 11,4 вання та охолодження. 21,115 4,2042 29,5 Кристалічна форма сполуки формули (II), а 21,240 4,1797 19,2 саме, Форма Nal, є тригідратом, тоді як кристаліч22,325 3,9790 12,2 на форма сполуки формули (II), а саме, Форма 22,835 3,8913 15,8 Na2, є негідратованою, як було визначено вимірю23,890 3,7217 9,8 ванням вмісту води у %мас. за методом Фішера, 25,040 3,5534 17,4 результати якого наведені у Таблиці 5. 25,665 3,4682 35,7 Таблиця 5 27,305 3,2635 11,4 28,060 3,1774 7,4 Результати вимірів за методом Фішера, Na-солі 28,860 3,0911 8,6 29,555 3,0200 7,3 30,495 2,9290 12,2 Форма % води, ви- % води, теоре- Гідратна міряний тичний форма 31,740 2,8169 15,0 Nal 13,0-14,2% 13% тригідрат 32,450 2,7569 7,4 Na2 1,64% 0% безводна 32,980 2,7138 10,1 33,980 2,6362 8,8 Іншій варіант втілення даного винаходу передбачає нові кристалічні форми сполуки формуКристалічна Форма Na2 сполуки формули (II) ли (III), конкретніше, Форму K1 та Форму K2, і амоможе бути додатково охарактеризована її рентгерфну Форму K3. нівською дифрактограмою, що включає такі великі піки: 19 78211 Аморфна Форма K3 сполуки формули (III) може бути охарактеризована її зовнішнім виглядом (піниста тверда речовина) та відсутністю вузьких піків на РПД (відсутність рентгенівської дифракційної картини). Аморфна Форма K3 може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (Іа) з гідроксидом калію в органічному розчиннику, і осадження продукту шляхом випарювання розчинника. Кристалічна Форма K1 сполуки формули (III) може бути охарактеризована її рентгенівською дифракційною картиною, що включає такі піки: Таблиця 6 Піки рентгенівської дифрактограми, K-сіль, Форма K1 Кут (°2q) 4,975 5,830 7,895 9,940 10,460 11,695 12,270 12,730 13,115 13,560 14,120 14,930 15,245 15,835 16,135 17,225 17,645 17,915 18,420 18,660 19,060 19,355 19,960 20,890 21,510 21,995 23,475 25,210 25,755 26,525 27,265 27,975 28,605 29,535 30,105 30,290 30,760 31,265 31,710 32,630 32,895 Параметр d (ангс- Відносна інтенсивтрем) ність (%) 17,7483 100,0 15,1472 43,3 11,1893 6,5 8,8914 17,6 8,4505 3,1 7,5608 4,1 7,2077 4,6 6,9483 2,2 6,7452 2,7 6,5248 12,4 6,2673 1,1 5,9290 31,2 5,8072 27,2 5,5921 2,2 5,4888 1,5 5,1439 3,9 5,0224 7,2 4,9473 17,3 4,8128 2,8 4,7514 3,9 4,6526 2,0 4,5823 4,5 4,4448 9,5 4,2490 50,6 4,1279 3,0 4,0379 4,0 3,7866 15,0 3,5298 35,6 3,4563 5,0 3,3577 6,5 3,2682 2,3 3,1869 5,2 3,1181 4,2 3,0220 3,9 2,9661 18,4 2,9484 14,4 2,9044 4,7 2,8586 3,4 2,8195 4,4 2,7421 2,0 2,7206 2,9 20 33,810 34,165 2,6490 2,6223 4,3 7,2 Кристалічна Форма Κ1 сполуки формули (III) може бути додатково охарактеризована її рентгенівською дифрактограмою, що включає такі великі піки: Таблиця 7 Піки рентгенівської дифрактограми, K-сіль, Форма K1 Кут (°2q) 4,975 5,830 9,940 13,560 14,930 15,245 17,915 20,890 23,475 25,210 30,105 30,290 Параметр d (ангс- Відносна інтенсивтрем) ність (%) 17,7483 100,0 15,1472 43,3 8,8914 17,6 6,5248 12,4 5,9290 31,2 5,8072 27,2 4,9473 17,3 4,2490 50,6 3,7866 15,0 3,5298 35,6 2,9661 18,4 2,9484 14,4 Кристалічна Форма K2 сполуки формули (III) може бути охарактеризована її рентгенівською дифракційною картиною, що включає такі піки: Таблиця 8 Піки рентгенівської дифрактограми, K-сіль, Форма K2 Кут (°2q) 4,430 4,940 5,785 6,275 7,020 7,835 9,430 9,915 11,345 12,205 12,715 13,475 13,805 14,090 14,875 15,220 15,505 15,770 16,495 16,920 17,355 17,920 18,495 19,150 Параметр d (ангс- Відносна інтенсивтрем) ність (%) 19,9304 100,0 17,8739 8,1 15,2649 10,2 14,0739 11,9 12,5819 18,9 11,2749 4,4 9,3711 16,4 8,9138 5,1 7,7932 23,5 7,2460 6,7 6,9565 18,1 6,5658 24,4 6,4095 21,8 6,2805 15,5 5,9508 17,9 5,8167 12,4 5,7104 18,5 5,6150 23,8 5,3698 22,2 5,2359 15,6 5,1056 29,9 4,9459 22,9 4,7934 19,3 4,6309 18,7 19,795 20,200 20,780 21,485 21,975 22,320 22,705 23,455 24,040 24,720 25,070 25,555 25,995 26,570 27,240 27,865 28,330 28,860 29,285 30,880 31,965 32,955 34,235 21 4,4815 4,3925 4,2712 4,1326 4,0416 3,9799 3,9132 3,7898 3,6989 3,5986 3,5492 3,4829 3,4249 3,3521 3,2712 3,1992 3,1477 3,0911 3,0472 2,8934 2,7976 2,7158 2,6171 78211 34,9 50,1 19,3 13,2 9,9 19,1 18,7 11,1 22,0 12,5 13,7 16,2 18,9 10,8 21,1 19,1 14,7 12,0 14,7 15,1 14,4 9,6 9,6 Кристалічна Форма K2 сполуки формули (III) може бути додатково охарактеризована її рентгенівською дифрактограмою, що включає такі великі піки: Таблиця 9 Піки рентгенівської дифрактограми, K-сіль, Форма K2 Кут (°2q) 4,430 5,785 6,275 7,020 9,430 11,345 12,715 13,475 13,805 14,090 14,875 15,220 15,505 15,770 16,495 16,920 17,355 17,920 18,495 19,150 19,795 20,200 20,780 Параметр d (ангс- Відносна інтенсивтрем) ність (%) 19,9304 100,0 15,2649 10,2 14,0739 11,9 12,5819 18,9 9,3711 16,4 7,7932 23,5 6,9565 18,1 6,5658 24,4 6,4095 21,8 6,2805 15,5 5,9508 17,9 5,8167 12,4 5,7104 18,5 5,6150 23,8 5,3698 22,2 5,2359 15,6 5,1056 29,9 4,9459 22,9 4,7934 19,3 4,6309 18,7 4,4815 34,9 4,3925 50,1 4,2712 19,3 22 21,485 21,975 22,320 22,705 23,455 24,040 24,720 25,070 25,555 25,995 26,570 27,240 27,865 28,330 28,860 29,285 30,880 31,965 32,955 34,235 4,1326 4,0416 3,9799 3,9132 3,7898 3,6989 3,5986 3,5492 3,4829 3,4249 3,3521 3,2712 3,1992 3,1477 3,0911 3,0472 2,8934 2,7976 2,7158 2,6171 13,2 9,9 19,1 18,7 11,1 22,0 12,5 13,7 16,2 18,9 10,8 21,1 19,1 14,7 12,0 14,7 15,1 14,4 9,6 9,6 Кристалічні Форма Κ1 та Форма K2 можуть бути одержані шляхом перекристалізації аморфної Форми КЗ. Конкретніше, кристалічна Форма K1 може бути одержана перекристалізацією аморфної Форми K3 з органічного розчинника чи їхньої суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, у якій частка метанолу дорівнює приблизно 5 % чи більше, за допомогою нагрівання та охолодження. За іншим варіантом, кристалічна Форма K1 може бути одержана шляхом перекристалізації аморфної Форми K3, кристалічної Форми K2 чи їхньої суміші з органічного розчинника, такого як етилацетат, ізопропілацетат, етанол, метанол і т.п., чи з їхньої суміші, такої як етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і т.п., краще, з етанолу, шляхом нагрівання та охолодження. Кристалічна Форма K2 може бути одержана перекристалізацією аморфної Форми K3 з органічного розчинника чи їхньої суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, у якій частка метанолу дорівнює приблизно 5% чи більше, шляхом нагрівання та охолодження. За іншим варіантом, кристалічна Форма K2 може бути одержана перекристалізацією аморфної Форми K3 з органічного розчинника чи їхньої суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, у якій частка метанолу дорівнює приблизно 5% чи більше, шляхом нагрівання суміші для випарювання надлишку метанолу, вимірюваного за підвищенням температури кипіння до більш ніж приблизно 70°С, і охолодження. Кристалічні Форма K1 та Форма K2 сполуки формули (III) є негідратованими, як було визначено вимірюванням вмісту води у %мас. за методом Фішера, результати якого наведені у Таблиці 10. 23 78211 24 лікування епілепсії, солі вводять у дозах в інтерТаблиця 10 валі від близько 10 до 650мг/день, ще краще, в інтервалі від близько 16 до 325мг/раз чи двічі на Результати вимірів за методом Фішера, K-солі день. Солі за даним винаходом можуть бути введені у будь-який придатний спосіб, який може визначиФорма % води, ви- % води, теоре- Гідратна ти фа хівець. Конкретніше, солі сполук формули (І) міряний тичний форма можуть бути введені будь-яким парентеральним K1 0,16% 0% безводна методом, включаючи, без обмеження, пероральK2 1,09% 0% безводна ний, легеневий, інтраперитонеальний (ір), внутрішньом'язовий (іm), внутрішньовенний (iv), підшкірІншій варіант втілення даного винаходу є амоний (sc), трансдермальний, букальний, назальний, рфною формою сполуки формули (IV), конкретнісублінгвальний, очний, ректальний та вагінальний ше, Формою Li1. шляхи введення. Солі сполук формули (І) можуть Аморфна Форма Li1 сполуки формули (IV) мобути також введені безпосередньо до нервової же бути охарактеризована її зовнішнім виглядом системи інтрацеребральним, інтравентрикуляр(піниста тверда речовина) та відсутністю вузьких ним, інтрацеребровентрикулярним, інтратекальпіків у РПД (відсутність рентгенівської дифракційним, інтрацистернальним, інтраспінальним та/або ної картини). периспінальним шляхами введення, з використанАморфна Форма Li1 може бути одержана ням помпових пристроїв чи без них. Фа хівцям в цій шляхом проведення реакції сполуки формули (Іа) області зрозуміло, що будь-яка доза чи частота з гідроксидом літію в органічному розчиннику чи з введення, які забезпечують бажаний терапевтичалкіллітієм в інертному органічному розчиннику в ний ефект, є придатними для використання за дабезводних умовах, і осадження продукту випарюним винаходом. ванням розчинника. Для виготовлення фармацевтичних композиЩе інший варіант втілення даного винаходу є цій за даним винаходом, одну чи кілька з описаних аморфною формою сполуки формули (V), конкретут солей ретельно перемішують з фармацевтичтніше, Формою Mg1. ним носієм згідно із звичайними методиками, приАморфна Форма Mg1 сполуки формули (V) чому носій може набувати широкого спектру форм може бути охарактеризована її фізичними властиу залежності від форми препарату, бажаної для востями (піниста тверда речовина) та відсутністю введення, наприклад, перорально, за допомогою вузьких піків на РПД (відсутність рентгенівської супозиторію чи парентерально. При виготовленні дифракційної картини). композицій у дозованих формах для перорального Аморфна Форма Mg1 може бути одержана введення можуть бути використані будь-які звишляхом проведення реакції сполуки формули (Іа) чайні фармацевтичні носії. Таким чином, для рідз нижчим алкоксидом магнію в органічному розких препаратів для перорального введення, таких чиннику, та осадження продукту за допомогою як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини, приантирозчинника чи шляхом випарювання розчиндатні носії та домішки включають воду, гліколі, ника при зниженому тиску. масла, спирти, смакові агенти, консерванти, забаУ тому значенні, що використовується тут, тервлюючі агенти і т.п., для твердих препаратів для рмін "суб'єкт" має стосуватися тварини, краще, перорального введення, таких як, наприклад, поссавця, ще краще, людини, що є об'єктом лікуванрошки, капсули та таблетки, придатні носії та доня, спостереження чи експерименту. мішки включають крохмалі, цукри, розріджувачі, У тому значенні, що використовується тут, тегранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язурмін "терапевтично ефективна кількість" позначає ючі агенти, розпушувальні агенти і т.п. Внаслідок кількість активної сполуки чи фармацевтичного зручності їхнього введення, таблетки та капсули є агента, що викликає біологічну чи медичну реакцію найкращими дозованими лікарськими формами у тканинній системі, тварині чи людині, якої домадля перорального введення, для яких, зрозуміло, гається дослідник, ветеринар, лікар чи інший клінівикористовують тверді фармацевтичні носії. Якщо цист, і яка включає полегшення симптомів захвобажано, на таблетки може бути нанесене цукрове рювання чи розладу, лікування якого проводиться. чи ентеросолюбільне покриття стандартними меСолі за даним винаходом можуть бути введені тодами. Можуть бути виготовлені супозиторії, у суб'єкту, що потребує цього, у будь-якій дозі, що яких какаова олія може використовуватися як нобуде терапевтично ефективною. Оптимальні дози сій. Для парентеральних композицій, носій буде для введення можуть бути легко визначені фахівзвичайно включати стерильну воду, але можуть цями, і будуть змінюватися у залежності від конкбути включені інші інгредієнти, наприклад, з метою ретної використовуваної солі, способу введення, поліпшення розчинності чи для забезпечення їхдієвості препарату та стадії розвитку хворобливого нього зберігання. Можуть бути виготовлені також стану. суспензії для ін'єкцій, у яких можуть бути викорисКрім того, фактори, асоційовані з конкретним тані відповідні рідкі носії, суспендувальні агенти і пацієнтом, що одержує лікування, включаючи вік т.п. пацієнта, вагу, дієту та час введення, спричинюваФармацевтичні композиції за даним винахотимуть коригування дозувань. дом можуть містити, на дозовану лікарську одиниДаний винахід далі пропонує спосіб лікування цю, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, дозу епілепсії у суб'єкта, що потребує цього, який вклюдля ін'єкції, пакетик з 5мл дозою суспензії, супозичає введення будь-якої з визначених тут солей у торій і т.п., від близько 10 до близько 500мг активтерапевтично ефективній кількості. Краще, для 25 78211 26 ного інгредієнта. Приклад 5 Наведені далі приклади описують винахід деНатрієва сіль - Форма Na3 тальніше і призначені для того, щоб ілюструвати Гідрид натрію (0,1076г) (60% дисперсія у міневинахід, не обмежуючи його. ральному маслі) промивають гексанами (30мл) під Приклад 1 N2. Верхній шар розчину відбирають сухою піпетКалієва сіль - Форма K2 кою. Решту гексанів швидко випарюють під N2 на Топірамат (853,6мг) розчиняють у ТГФ (2,5мл). протязі приблизно 1 години. Потім до суспензії Розчин охолоджують на льодяній бані. До розчину гідриду натрію додають ТГФ (2мл) і одержану супотім додають по краплях 1М бутоксид калію у спензію охолоджують на бані з льодяною водою. ТГФ (2,5мл). Розчин перемішують протягом 30хв. До холодної суспензії гідриду натрію додають по Утворюється осад. Осад збирають на фільтрі та краплях розчин топірамату (853,8мг) у ТГФ (2,5мл). поміщають у вакуумну піч при 34°С, одержуючи Потім до суміші додають гексани (25мл), що прикалієву сіль у Формі K2, у вигляді твердої речоводить до утворення осаду. Осад збирають вакувини. ум-фільтрацією, промивають додатковою кількістю Приклад 2 гексанів, а потім поміщають до вакуумної печі при Калієва сіль - Форма K2 34°С на приблизно 1год. Топірамат (1,0007г, 2,95ммоль) розчиняють у Одержану тверду речовину змішують з діетидіетиловому ефірі (20мл). Розчин охолоджують на ловим ефіром (40мл) та озвучують. Розчин піддабані з льодяною водою під N2. До розчину додають ють вакуум-фільтрації і осад висушують у вакуумпо краплях 1М трет-бутоксид калію у ТГФ (2,95мл, ній печі при 34°С, одержуючи натрієву сіль у Формі 2,95ммоль). Розчин перемішують протягом 30хв., Na3, у вигляді твердої речовини. утворюється осад. Осад збирають на фільтрі під Приклад 6 N2, промивають додатньою кількістю діетилового Натрієва сіль - Форма Na4 ефіру та висушують у вакуумній печі при темпераГідрид натрію (507мг) промивають 4 рази пентурі навколишнього середовища, одержуючи калітаном (10мл), а потім залишають сохнути у потоці єву сіль продукту у Формі K2, у вигляді білої тверсухого N2. Потім до гідриду натрію додають розчин дої речовини. топірамату (3,5г) у ТГФ (10мл) та перемішують при Приклад 3 кімнатній температурі. Розчин охолоджують на Калієва сіль - Форма K3 бані з сухим льодом/ізопропіловим спиртом, а поТопірамат (0,7512г) розчиняють у толуолі тім дають йому нагрітися до кімнатної температу(15мл). Додають гідроксид калію (0,1440г) і розчин ри. Потім розчин фільтрують крізь найлоновий перемішують при 360об/хв. Приєднують пастку фільтр 0,2мкм. Після цього розчин залишають Діна-Старка і підвищують температуру нагрівальпротягом ночі під потоком N2 для повільного випаної пластини, поки толуол не почне бурхливо кипіровування розчинника. До залишку додають гекти з поверненням конденсату до колби (при присани (15мл). Одержану суміш озвучують і по стінблизно 185°С). Розчин витримують при кипінні зі ках посудини шкрябають паличкою, щоб зворотним холодильником протягом 24 годин. спричинити осадження продукту. Додають ТГФ Розчину дають повільно охолонути, а потім фільт(1,5мл) і суміш перемішують при температурі нарують. Залишковий розчинник видаляють в обервколишнього середовища, а потім залишають стотовому випарнику на водяній бані, встановленій на яти під N2 протягом 2 днів. Одержаний осад зби30°С. Тверді речовини, що залишилися у колбі, рають вакуум-фільтрацією, промивають 3 рази розчиняють в етилацетаті (2мл). Потім до розчину гексанами (5мл) і поміщають на 6 годин до вакуудодають гексани (15мл), що приводить до утвомної печі при температурі навколишнього середорення осаду. Осад збирають вакуум-фільтрацією вища, одержуючи натрієву сіль у Формі Na4, у вита промивають діетиловим ефіром (30мл), одергляді твердої речовини. Перед проведенням жуючи калієву сіль у Формі k3, у вигляді твердої випробувань тверду речовину злегка розтирають у речовини. Тверду речовину зберігають над Р2О5. агатовій ступці. Приклад 4 Приклад 7 Натрієва сіль - Форма Na1 Одержання натрієвої солі у Формі Na4 Гідрид натрію (71,1мг) (60% дисперсія у мінеТопірамат (3,4г, 10ммоль) розчиняють у ТГФ ральному маслі) промивають 3 рази пентаном та (40мл) при кімнатній температурі, а потім обробвисушують під N2 протягом 30хв. Додають по краляють 50% водн. NaOH (0,8г, 10ммоль). Після заплях розчин топірамату (500мг) у ТГФ (3мл). Потім кінчення додавання реагента утворюється прозододають додаткову порцію розчину топірамату рий розчин. ТГФ випаровують при зниженому (103мг) у ТГФ (2мл). Розчин перемішують на бані з тиску і маслянистий залишок поміщають під вакульодяною водою під N2 протягом ночі. До розчину ум для видалення будь-яких залишків розчинника додають гексан (4мл) і розчин знов перемішують чи води. Продукт утворюється у вигляді білої піни і протягом ночі, в результаті чого утворюється сує аморфною твердою речовиною. Рентгенівський спендований осад. Розчин поміщають до холодидифракційний аналіз підтвердив, що продукт є льника, а потім до морозильної камери на ніч. аморфним. Розчин забирають з морозильної камери і переміПриклад 8 шують при температурі навколишнього середовиОдержання натрієвої солі у Формі Nal ща протягом приблизно 3 годин. Осад, що утвориТопірамат (3,39г, 10ммоль) у ТГФ (50мл) обвся, збирають вакуум-фільтрацією та висушують робляють етоксидом натрію (21%мас., 3,24г, на повітрі, одержуючи натрієву сіль у Формі Nal, у 10ммоль) і суміш перемішують при кімнатній темвигляді твердої речовини. пературі. Етанол випаровують, залишок розчиня 27 78211 28 ють у трет-бутилметиловому ефірі (100мл) і обролишок розчиняють у етилацетаті (50мл) та воді бляють Н 2О (~0,4г), внаслідок чого утворюється (0,4г) і залишають стояти. Потім розчин охолокристалічна тверда речовина. Тверду речовину джують на льодяній бані, в результаті чого кристазбирають фільтрацією та висушують на повітрі лізується біла тверда речовина. Тверду речовину (3,9г у двох порціях). Тверду речовину суспендузбирають фільтрацією, промивають невеликою ють у е тилацетаті (30мл) і нагрівають настільки, кількістю етилацетату і висушують на повітрі. Вода щоб розчинити тверду речовину, не втрачаючи (%мас. за методом Фішера): 1,7%. воду. Розчин швидко фільтрують крізь маленьку Приклад 12 бавовняну пробку і залишають при кімнатній темОдержання калієвої солі у Формі K1 пературі. Продукт кристалізується на протязі приГідроксид калію (85%, 1,32г, 20ммоль) розчиблизно 20хв. Тверду речовину збирають фільтраняють у Н2О (2мл) при кімнатній температурі. Тоцією, промивають невеликою кількістю пірамат (6,78г, 20ммоль) у етилацетаті (75мл) доетилацетату та висушують на повітрі. Вода (%мас. дають до KОН і суміш перемішують при кімнатній за методом Фішера): 14,2%. температурі, одержуючи прозорий розчин. РозПриклад 9 чинник випаровують при зниженому тиску, залиОдержання натрієвої солі у Формі Nal шок знов розчиняють у етилацетаті (150мл) та Гідрид натрію (95%, 0,51г, 20ммоль) суспензалишають стояти. Розчин потім охолоджують на дують у ТГФ (100мл) при кімнатній температурі. льодяній бані, в результаті чого кристалізується Топірамат (6,78г, 20ммоль) додають порціями до біла тверда речовина. Тверду речовину збирають суспензії. Наприкінці додавання утворюється майфільтрацією, промивають етилацетатом і висушуже прозорий розчин. Розчин швидко фільтрують ють на повітрі. Вода (%мас. за методом Фішера): крізь маленьку бавовняну пробку і ТГФ випарову0,24%. ють при зниженому тиску. Залишок розчиняють у Перекристалізація етилацетаті (50мл) та воді (1г). Розчин залишають Зразок продукту (2г, 5,3ммоль) суспендують у при кімнатній температурі, поки не почнеться криетилацетаті (50мл) та метанолі (5мл) і суміш нагрісталізація продукту, а потім охолоджують на льовають на паровій бані до розчинення твердої редяній бані. Тверду речовину збирають фільтрацічовини. Продовжують нагрівання з метою випароєю, промивають невеликою кількістю етилацетату вування частини метанолу, і одержаний розчин та висушують на повітрі. Вода (%мас. за методом залишають стояти при кімнатній температурі. Фішера): 13,5%. Продукт кристалізується у вигляді білої твердої Приклад 10 речовини, яку збирають фільтрацією і висушують Одержання натрієвої солі у Формах Na1 та на повітрі. Na2 Вода (%мас., за методом Фішера): 0,23%. Топірамат (13,56г, 40ммоль) розчиняють у ТГФ Приклад 13 (120мл) при кімнатній температурі, а потім обробОдержання калієвої солі у Формі K1 ляють 50% водн. NaOH (3,2г, 40ммоль). Наприкінці трет-Бутоксид калію (1М у ТГФ, 30ммоль) дододавання реагенту утворюється прозорий розчин. дають до розчину топірамату (10,2г, 30ммоль) у ТГФ випаровують при зниженому тиску і залишок ТГФ (75мл) і суміш перемішують при кімнатній терозчиняють у етилацетаті (150мл). До розчину мпературі, одержуючи прозорий розчин. Розчиндодають воду (близько 2г) при перемішуванні. Неник випаровують при зниженому тиску і залишок забаром продукт починає кристалізуватися. Суміш розчиняють у етилацетаті (150мл) та метанолі залишають стояти при кімнатній температурі про(20мл). Розчин нагрівають для випаровування частягом 15хв., а потім охолоджують на льодяній бані тини метанолу (спостерігається підвищення точки до приблизно 5°С. Продукт, у Формі Nal, збирають кипіння з 64 до 70°С). Розчин залишають стояти, фільтрацією, промивають етилацетатом та висупричому частина продукту кристалізується. Тверду шують на повітрі. Вода (%мас. за методом Фішеречовину збирають фільтрацією, промивають етира): 13,58%. лацетатом і висушують на повітрі. Вода (%мас. за Перекристалізація для одержання Форми Na2 методом Фішера): 0,24%. Зразок продукту (3г, 7,2ммоль) змішують з Фільтрат концентрують і залишають стояти етилацетатом (50мл) і нагрівають на паровій бані при кімнатній температурі, одержуючи другу пордо розчинення твердої речовини. Опалесціювальцію продукту. ний розчин фільтрують у гарячому стані, а потім Приклад 14 залишають стояти при кімнатній температурі. Одержання калієвої солі у Формах K1 та K2 Продукт кристалізується у вигляді білої твердої Гідроксид калію (85%, 7,26г, 110ммоль) додаречовини; суміш додатково охолоджують на льоють при кімнатній температурі до розчину топірадяній бані. Тверду речовину збирають фільтрацією мату (39г, 115ммоль) у ТГФ (250мл) і метанолі та промивають холодним етилацетатом (10мл), а (50мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатпотім висушують на повітрі, одержуючи продукт у ній температурі протягом 30хв., поки не розчиФормі Na2. Вода: 1,64%мас. за методом Фішера. ниться весь KОН з утворенням прозорого розчину. Приклад 11 Розчинник випаровують при зниженому тиску і Одержання калієвої солі у Формі K1 маслянистий залишок (51,2г) змішують з етилацеГідроксид калію (85%, 0,66г, 10ммоль) перетатом (300мл) та метанолом (15мл), а потім нагрімішують у етанолі (50мл) при кімнатній темперавають на паровій бані. Залишок перетворюється турі разом з топіраматом (3,39г, 10ммоль). За кільна білу тверду речовину, а потім повністю розчика хвилин усі тверді речовини розчиняються. няється з утворенням прозорого розчину. Розчин Розчинник випаровують при зниженому тиску. Зазалишають охолонути до кімнатної температури, 29 78211 30 вносять як затравку кілька кристалів K-солі і зали25°С. Реакційну суміш фільтр ують крізь целіт (для шають стояти при кімнатній температурі протягом видалення будь-якого нерозчинного залишку) та ночі. Тверду речовину збирають фільтрацією, промивають ізопропілацетатом (60мл). Розчин промивають етилацетатом і висушують на повітрі, потім нагрівають до 50°С. До розчину додають одержуючи Форму K1, у вигляді твердої речовини. воду (7,9мл) протягом 1хв. Продукт залишають %мас. води за методом Фішера: 0,16%. кристалізуватися при температурі близько 20-25°С Фільтрат нагрівають для видалення більшої протягом ночі. Тверду речовину збирають фільтчастини метанолу (точка кипіння зростає від 64°С рацією, промивають ізопропілацетатом (50мл) та до 75°С, а загальний об'єм зменшується до висушують у вакуумній печі, у якій встановлено 300мл). Розчин залишають стояти при кімнатній чашку з водою, при 30°С протягом 24год. Вода температурі приблизно на 1год., в результаті чого (%мас. за методом Фішера): 13%. утворюється осад білої твердої речовини, який Приклад 19 розбивають на шматочки перед фільтрацією. ТвеОдержання натрієвої солі у Формі Na1 рду речовину промивають етилацетатом і висуТопірамат (50г, 0,147моль) розчиняють у ізошують на повітрі, одержуючи K2 у ви гляді твердої пропілацетаті (367мл) (2,5л/моль). Додають при речовини. Тверда речовина до повітряного сушінкімнатній температурі метоксид натрію 30% у меня поводиться спочатку як гігроскопічний матеріал танолі (27,2мл, 1екв.). Суміш перемішують протя(стає липкою); після сушіння ніяких гігроскопічних гом 10хв., а потім фільтрують при температурі властивостей не спостерігається. %мас. води за близько 22-25°С. Фільтрат потім нагрівають до 35 методом Фішера: 1,09%. С. Після цього додають воду (8мл, 3екв.), і після Приклад 15 внесення затравки напинається кристалізація. СуОдержання калієвої солі у Формі K3 міш охолоджують до приблизно 22-25°С протягом Гідроксид калію (85%, 13,2г, 200ммоль) розчи30хв., а потім охолоджують далі льодяною водою няють у воді (25мл) та додають при кімнатній темдо приблизно 0-5°С. Осад збирають на фільтрі, пературі до розчину топірамату (68,6г, 202ммоль) промивають ізопропілацетатом (50мл) у ТГФ (500мл), а потім перемішують при кімнатній (0,35л/моль) та висушують при 35°С під вакуумом температурі протягом 10хв. Розчинник випаровупротягом 18год. ють при зниженому тиску, одержуючи пінисту твеПриклад 20 рду речовину (80,9г). Рентгенівський дифракційний Перекристалізація калієвої солі у Форму K1 аналіз підтвердив, що тверда речовина є аморфТверду калієву сіль топірамату (66г; суміш ною. двох поліморфних форм K2 та K3) суспендують у Приклад 16 етанолі (250мл) і суміш нагрівають до кипіння, поОдержання літієвої солі у Формі Li1 ки усі тверді речовини не розчиняться. Гарячий н-Бутиллітій (10мл 2М розчину у циклогексані, розчин фільтрують крізь целіт і суміш розводять 20ммоль) додають повільно до розчину топірамату додатковою кількістю етанолу до кінцевого об'єму (7,0г, 206ммоль) у ТГФ (50мл) при температурі 360мл. До ще гарячого прозорого розчину вносять приблизно 25-35°С. Розчинник випаровують при як затравку кілька кристалів твердої речовини Фозниженому тиску, одержуючи пінисту світло-жовту рми K1 і залишають при кімнатній температурі без аморфну тверду речовину. Рентгенівський дифразовнішнього охолодження. З початком охолодженкційний аналіз підтвердив, що тверда речовина є ня розчину починається повільна кристалізація аморфною. продукту у формі твердої речовини. КристалізаПриклад 17 ційну колбу тримають у холодильнику протягом Одержання магнієвої солі у Формі Ма1 ночі і холодну суміш фільтрують для виділення Магнієву стр ужку (0,24г, 10ммоль) у метанолі твердого продукту. Кристалічну тверду речовину (100мл) нагрівають на паровій бані, поки Mg не промивають холодним етанолом, потім діетилорозчиниться. Топірамат (6,78г, 20ммоль) додають вим ефіром, а потім висушують на повітрі. до розчину Mg-метоксиду і нагрівають на паровій Фільтрат концентрують до об'єму близько бані протягом близько 5хв., а потім охолоджують 150мл і залишають стояти при кімнатній темперадо кімнатної температури. Уникають будь-якого турі протягом 2 днів. Тверду речовину, що утворюконтакту з водою. Розчинник випаровують при ється, збирають фільтрацією, промивають холодзниженому тиску і залишок далі висушують під ним етанолом, а потім висушують на повітрі. РПДвакуумом при кімнатній температурі до постійної картина показала, що це Форма K1. ваги, одержуючи продукт у ви гляді білої пінистої Приклад 21 аморфної твердої речовини. Рентгенівський дифОдержання калієвої солі у Формі K1 ракційний аналіз підтвердив, що тверда речовина Топірамат (163,8г, 483ммоль) суспендують у є аморфною. етанолі (500мл). Потім до суміші додають етоксид Приклад 18 калію в етанолі (24%, 168г, 479ммоль). Наприкінці Одержання натрієвої солі у Формі Na1 додавання майже весь топірамат розчиняється Топірамат (50г, 0,147моль) розчиняють у ізо(загальний об'єм близько 750мл). Первинна криспропілацетаті (600мл) і обробляють 30%-ним талізація приводить до одержання пастоподібної NaOCH3 у метанолі (28,5мл). Світло-жовтий розтвердої речовини. Суміш обережно нагрівають на чин нагрівають до кипіння для відгонки деякої часпаровій бані, поки вона не перетвориться на рідитини розчинника (азеотропна суміш метану. Після цього продовжують нагрівання на нагрінол/ізопропілацетат, 70,2/29,8, т.кип. 64°С), поки вальній пластині з перемішуванням, поки не розтемпература у колбі не досягне 85°С. Після цього чиниться вся тверда речовина. Гарячий розчин реакційну суміш о холоджують до приблизно 20фільтрують крізь целіт та промивають гарячим 31 78211 32 етанолом (50мл). Розчин знов нагрівають до киричне стимулювання гризунів у момент часу, який піння, в результаті чого утворюється прозорий відповідає очікуваному піку активності тестової розчин. До ще гарячого розчину вносять затравку сполуки. Тест закінчується після завершення спокристалів Форми K1, а потім залишають при кімнастереження перебігу конвульсії (типово, менше 1 тній температурі на ніч. Колбу о холоджують на хвилини після електричного стимулювання), і грильодяній бані протягом 2год. і тверду речовину зунів після цього негайно умертвляють вдиханням збирають фільтрацією. Тверду речовину промидіоксиду карбону. вають холодним етанолом (100мл), потім діетилоУсунення тонічного компонента екстензора вим ефіром, а потім висушують на повітрі. Тверду задньої кінцівки при судомі було використане як речовину далі висушують у вакуумній печі протякінцева точка цих випробувань. Відсутність цього гом ночі при приблизно 40-50°С. РПД-картина відкомпонента вказує на те, що тестова сполука має повідає Формі K1. Вода (%мас. за методом Фішездатність перешкоджати поширенню судомного ра): 0,14%. розряду у нервовій тканині. Значення ED50 тестоФільтрат концентрують до приблизно 200мл. вих сполук обчислюють як дозу, потрібну для блоРозчин залишають стояти при кімнатній темперакування тонічного компонента екстензора задньої турі, одержуючи другу порцію матеріалу Форми K1. кінцівки при MES-індукованій судомі у 50% піддаПриклад 22 них тестуванню гризунів. Тест на максимальний електрошоковий напад Форму K1 калієвої солі топірамату (сполука (MES) формули (Іа)) випробовували на пацюках згідно з Протисудомну активність визначали за допоописаною вище процедурою при оральному ввемогою тесту MES, який описаний [Swinyard E.A., денні дози. Розрахункове значення ED50, визначеWoodhead J.H., White H.S., Franklin M.R. не у дво х окремих вимірах, становило 3,1мг/кг та Experimental selection, quantification, and evaluation 8,1мг/кг через 2 години після введення дози. of anticonvulsants. У книзі: Levy R.H. et al., eds. Форму K1 калієвої солі топірамату (сполука Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, формули (Іа)) випробовували на мишах згідно з 1989:85-102]. описаною вище процедурою при оральному та Згідно з цією процедурою, змінний струм 60Гц інтраперитонеальному (IP) введенні дози, і одер(миші - 50мА, пацюки - 150мА) подають протягом жали такі розрахункові значення ED50: 0,2с на корнеальні електроди за допомогою апаВведення перорально ED50 через рата, здатного точно регулювати силу та трива2год.=406мг/кг, лість тока. Увігнутий бік електрода (діаметр 2мм Введення IP ED50 через 2год.=26,8мг/кг, для мишей; діаметр 4,0мм для пацюків) встановВведення IV ED50 через 5хв.=41,51мг/кг. люють на кожну рогівку. Стр ум надійно викликає у Форму Nal натрієвої солі топірамату (сполука всіх гризунів одиничний конвульсивний епізод, що формули (Іа)) випробовували на пацюках згідно з включає, як компонент, тонічне витягання задньої описаною вище процедурою при пероральному кінцівки. Безпосередньо перед встановленням введенні дози. Розрахункове значення ED50 станокорнеальних електродів на кожен електрод нановило 4,8мг/кг через 2 години після введення дози. сять краплину сольового розчину (електроліт, який Форму Na1 натрієвої солі топірамату (сполука сприяє дисперсії струму та зменшує кількість леформули (Іа)) випробовували на мишах згідно з тальних випадків). Гризунів під час цієї процедури описаною вище процедурою при введенні доз інутримують рукою і вивільняють негайно після ститраперитонеально (IP), і одержали такі розрахунмулювання для спостереження за конвульсією, кові значення ED50: поки вона триває. Введення IP ED50 через 30хв.=45,44мг/кг, Тестову сполуку чи відповідний носій вводять Введення IV ED50 через 5хв.=46,18мг/кг. гризунам, яких не годують з вечора, оральним Хоч наведений вище опис розкриває суть дашляхом (примусове введення крізь шлунковий ного винаходу, а приклади наведені для ілюстразонд). (За іншим варіантом, тестова сполука чи ції, має бути зрозумілим, що практика винаходу носій можуть бути введені інтраперитонеальним, охоплює всі звичайні варіанти, удосконалення внутрішньовенним, підшкірним чи внутрішньом'я та/або модифікації, що входять до обсягу наведезовим шляхами). Після цього, здійснюють електної нижче формули винаходу та її еквівалентів. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601