Спосіб захисту ендотеліальних та епітеліальних клітин під час трансплантації алогенних стовбурових клітин
Формула / Реферат
1. Застосування захисного олігодезоксирибонуклеотиду для виробництва медикаменту для захисту епітеліальних та/або ендотеліальних клітин від апоптозу та/або активації, викликаних застосуванням імунопригнічувача під час трансплантації алогенних стовбурових клітин у пацієнтів, у яких не діагностовано венооклюзивне захворювання або мультиорганна недостатність, де вказаний захисний олігодезоксирибонуклеотид є дефібротидом, і його вводять під час передтрансплантаційного кондиціонування, та імунопригнічувач являє собою флударабін.
2. Застосування за п. 1, де етап введення захисного олігодезоксинуклеотиду відбувається одночасно, після або до введення імунопригнічувача пацієнту.
3. Застосування за п. 2, де етап введення захисного олігодезоксинуклеотиду відбувається після введення імунопригнічувача пацієнту.
4. Застосування за п. 3, де проміжок часу між введенням захисного олігодезоксинуклеотиду та введенням імунопригнічувача пацієнту становить від однієї години до двох тижнів, переважно від двох до семи днів.
5. Застосування за п. 2, де етап введення захисного олігодезоксинуклеотиду відбувається перед введенням імунопригнічувача пацієнту.
6. Застосування за п. 5, де різниця у часі між етапом введення захисного олігодезоксинуклеотиду та застосуванням імунопригнічувача до пацієнта становить від одного дня до двох тижнів, переважно від двох до семи днів.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де дозу дефібротиду, що вводиться, вибрано таким чином, щоб досягти рівня в крові від 100 мкг/мл до 0,1 мкг/мл, переважно від 10 мкг/мл до 100 мкг/мл.
8. Застосування за п. 7, де дозу дефібротиду, що вводиться, вибрано таким чином, щоб досягти рівня в крові 10 мкг/мл.
9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де доза дефібротиду, що вводиться, становить від 100 мг/кг ваги пацієнта до 0,01 мг/кг ваги пацієнта, переважно від 20 мг/кг ваги пацієнта до 0,1 мг/кг ваги пацієнта.
10. Застосування за п. 9, де доза дефібротиду, що вводиться, становить від 15 мг/кг ваги пацієнта до 1 мг/кг ваги пацієнта, переважно 12 мг/кг ваги пацієнта.
11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де активація включає посилену експресію ІСАМ-1.
Текст
1. Застосування захисного олігодезоксирибонуклеотиду для виробництва медикаменту для захисту епітеліальних та/або ендотеліальних клітин від апоптозу та/або активації, викликаних застосуванням імунопригнічувача під час трансплантації алогенних стовбурових клітин у пацієнтів, у яких не діагностовано венооклюзивне захворювання або мультиорганна недостатність, де вказаний захисний олігодезоксирибонуклеотид є дефібротидом, і його вводять під час передтрансплантаційного кондиціонування, та імунопригнічувач являє собою флударабін. 2. Застосування за п.1, де етап введення захисного олігодезоксинуклеотиду відбувається одночасно, після або до введення імунопригнічувача пацієнту. 3. Застосування за п.2, де етап введення захисного олігодезоксинуклеотиду відбувається після введення імунопригнічувача пацієнту. 4. Застосування за п.3, де проміжок часу між введенням захисного олігодезоксинуклеотиду та введенням імунопригнічувача пацієнту становить від однієї години до двох тижнів, переважно від двох до семи днів. 5. Застосування за п.2, де етап введення захисного олігодезоксинуклеотиду відбувається перед введенням імунопригнічувача пацієнту. 6. Застосування за п.5, де різниця у часі між етапом введення захисного олігодезоксинуклеотиду та застосуванням імунопригнічувача до пацієнта становить від одного дня до двох тижнів, переважно від двох до семи днів. 7. Застосування за будь-яким з пп.1-6, де дозу дефібротиду, що вводиться, вибрано таким чином, щоб досягти рівня в крові від 100мкг/мл до 0,1мкг/мл, переважно від 10мкг/мл до 100мкг/мл. UA (21) 20041109654 (22) 02.06.2003 (24) 11.08.2008 (86) PCT/EP03/05753, 02.06.2003 (31) 60/384,114 (32) 31.05.2002 (33) US (31) 60/387,438 (32) 11.06.2002 (33) US (46) 11.08.2008, Бюл.№ 15, 2008 р. (72) АЙССНЕР ГЮНТЕР, ГОЛЛЕР ЕРНСТ (73) КЛІНІКУМ ДЕР УНІВЕРЗИТЕТ РЕГЕНСБУРГ (56) BAIREY OSN AT ET AL: "Clinical severe hepatic venoocclusive disease during induction treatment of acute monoblastic leukemia managed with defibrotide." AMERIC AN JOURNAL OF HEMATOLOGY, vol. 69, no. 4, April 2002 (2002-04), pages 281-284, XP008022853 April, 2002 RICHARDSON P G ET AL: "Multi-institutional phase II, randomized dose finding study of defibrotide (DF) in patients (pts) with severe veno-occlusive disease (VOD) and multi-system organ failure (MOF) post stem cell transplantation (SCT): Promising response rate without significant toxicity in a high risk population." BLOOD, vol. 98, no. 11 Part 1, 16 November 2001 (2001-11-16), page 853a XP008022856 43rd Annual Meeting of the American Society of Hematology, Part 1;Orlando, Florida, USA; December 07-11, 2001, November 16, 2001 MIR ANDA N ET AL: "Treatment of hepatic venoocclusive disease (VOD) with defibrotide: Results in 5 stem cell transplant recipients." BLOOD, vol. 94, no. 10 SUPPL. 1 PART 2, 15 November 1999 (1999-1115), page 359b XP008022854 Forty-first Annual Meeting of the American Society of Hematology;New Orleans, Louisiana, USA; December 3-7, 1999 SHAW B E ET AL: "The use of defibrotide in the management of vascular endothelial complications (VOD/HUS/TTP) of stem cell transplantation." BLOOD, vol. 94, no. 10 SUPPL. 1 PART 1, 15 November 1999 (1999-11-15), page 608a XP008022855 Forty-first Annual Meeting of the American Society of Hematology;New Orleans, Louisiana, USA; December 3-7, 1999 2 (19) 1 3 83628 4 8. Застосування за п.7, де дозу дефібротиду, що вводиться, вибрано таким чином, щоб досягти рівня в крові 10мкг/мл. 9. Застосування за будь-яким з пп.1-8, де доза дефібротиду, що вводиться, становить від 100мг/кг ваги пацієнта до 0,01мг/кг ваги пацієнта, переважно від 20мг/кг ваги пацієнта до 0,1мг/кг ваги пацієнта. 10. Застосування за п.9, де доза дефібротиду, що вводиться, становить від 15мг/кг ваги пацієнта до 1 мг/кг ваги пацієнта, переважно 12мг/кг ваги пацієнта. 11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де активація включає посилену експресію ІСАМ-1. Винахід належить до галузі застосування радіаційної та/або хіміотерапії. Більш конкретно, винахід стосується способів полегшення побічних ефектів пов'язаних із таким лікуванням. Трансплантація алогенних стовбурови х клітин (SCT) є добре відомим способом для лікування гематологічних неоплазій та зростаючої кількості інших злоякісних розладів. SCT переважно складається з двох послідовних кроків: кондиціювання претрансплантату, яке класично полягає у загальному опроміненні тіла (TBI) та хіміотерапії, що призводить до мінімізації залишкового захворювання та імунопригнічення реципієнту як першого кроку, та перенесення алогенних стовбурови х клітин, котрі мають здійснювати лікування на другому етапі. Однак, з причини невідповідності у основних (MHC) та вторинних (mHAg) антигенах тканинної сумісності, все ж таки можуть зустрічатися на різних етапах після трансплантації деякі запальні реакції, включаючи гостре захворювання „трансплантат проти господаря" (GvHD). Базуючись на дослідженнях винахідників1 та деяких інши х дослідників2,3, є загально прийнятим те, що кондиціювання сприяє через неспецифічне запалення цим ускладненням пов'язаним із трансплантатом (TRC) До того ж, також було продемонстровано пряму токсичність особливо TBI Це привело до сучасної різноманітності режимів кондиціювання, які зараз досліджуються. До того ж, нові способи претрансплантатної терапії дозволяють розширити лікувальні протоколи та відбір пацієнтів. Одна речовина з цих нових концептів є флударабін, немієлоаблативний імунопригнічувач, котрий спочатку використовувався для лікування хронічної лімфатичної лейкемії6. Флударабін в комбінації із, наприклад, BCNU та мелфаланом, циклофосфамідом або іншими агентами може замінити TBI або використовуватися разом із TBI при режимі зниженою дозою7,8. Отримані на сьогодні клінічні дані, свідчать про порівняно низьку бічні дію та специфічність до гематопоетичних та імунних клітин у флударабіну9. Однак, вплив цієї сполуки на негематопоетичні клітини, такі як ендотеліальні або епітеліальні клітини, ще не був об'єктом дослідження. Фактично усі TRC є пов'язаними з ендотеліальною дисфункцією та ушкодженням 10. Винахідники та інші продемонстрували, що ендотелій є мішенню , претрансплантантного кондиціювання in vitro та in vivo. Іонізуюча радіація індукує програмовану клітинну смерть (апоптоз) у ендотеліаль них клітинах11,14. В той же час ендотелій є активованим на основі експресія адгезивної молекули призводить до збільшення лейкоцитоендотеліальних взаємодій як передумови запального процесу15,16 . Ці е фекти є значно підсиленими бактеріальним ендотоксином (ліпополісахарид, LPS), котрий може транслокуватися через ушкоджені слизові бар'єри з кишково-шлункового тракту17 . До того ж, було продемонстровано, що LPS збільшує антигенність ендотеліальних клітин до алогенних СD8+цитотоксичних Т-лімфоцитів18 . Одержані зараз клінічні результати режимів із флударабіном та зниженою інтенсивністю кондиціювання (RIC) ясно демонструють негативну регуляцію токсичності зумовленої кондиціюванням без впливу імунної реконституції25. Випадки гострого GvHD у пацієнтів, які одержували RIC, є порівняно або значно менші ніж такі у пацієнтів, котрі отримували класичні режими кондиціювання 26. Однак, повідомлення про дещо або значне збільшення віддалених ефектів, таких як остеонекроз 27, легеневі ускладнення 28 та збільшення випадків хронічного GvHD29 ясно демонструють можливість серйозних побічних ефектів пов'язаних із застосуванням флударабіну. Винахід базується на відкритті того, що флударабін активує та ушкоджує ендотеліальні та епітеліальні клітини. Активація клітин призводить до ушкодження при лікувальній ситуації, коли використовується флударабін, наприклад, коли лікуються злоякісні утворення з використанням SCT. Епітеліальні та ендотеліальні клітини можуть бути за хищені від цієї активації та ушкодження застосуванням дефібротиду. Це застосування може полягати в тому, що конкомінант або дефібротид може бути даний перед застосуванням флударабіну або після нього. Скорочення та визначення SCT: Трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин. Імунопригнічувач: речовина, котра негативно регулює імунну відповідь суб'єкту при застосуванні. Імунопригнічувачі застосовуються при пригніченні імунної системи у пацієнтів які проходять терапію стовбуровими клітинами. Приклади імунопригнічувачів включають флударабін, циклофосфамід, BCNU, циклоспорин, сіролімус, такролімус та мелфалан. Переважним, в контексті даного винаходу, є флударабін (також відомий як 2фторо-9-β-D-арабінофуранозиладенін). 5 83628 Захисний олігодезоксирибонуклеотид: буде означати, в контексті цієї заявки, як олігодезоксирибонуклеотиди, як визначено в [патенті US 5,646,268] та і полідезоксирибонуклеотиди, як визначено в [патенті US 5,223,609], котрі включено тут повністю через посилання. [US 5,646,268] розкриває спосіб одержання олігодезоксирибонуклеотиду, який має наступні фізико-хімічні та хімічні характеристики: Молекулярна маса 4000-10000 h: 93% в усіх випадках із повною відсутністю популяцій інших клітин (не показано). Сепаровані Т-клітини були стимульовані HMEC та IL-2, точно як описано для селектованих PBMC (дивись вище). Як показано на Фіг.6В, лізис HMEC оброблених F-Ara клітинами CTL CD8+ було відмічено знову, значно більше ніж в контрольних HMEC. Також, попередня обробка мішеней-НМЕС за допомогою F-Ara та дефібротиду (FAra+D) негативно регулювало специфічний лізис навіть нижче контрольних рівнів, підтверджує, що Дефібротид також захищає ендотеліальні клітини від лізису алогенних ефекторних лімфоцитів. CD4+ Т-клітини, стимульовані HMEC не проявляли будь-яких ознак цитотоксичної активності в цих експериментальних параметрах (дані не приведено). Поточний цитометричний аналіз F-Ara порівняно із F-Ara+D обробленими HMEC показав значну негативну регуляцію молекул MHC класу І Дефібротидом, може вказувати на те, що експресія MHC класу І є критичним елементом в регулюванні цитотоксичної відповіді індукованої F-Ara (дані не приведено). Приклад 7 Антиендотеліальні CTL мають Tc1-подібний фенотип Для одержання інформації про природу антиендотеліальних CTL, PBMC та CD8+ Т-клітини було стимульовано як показано вище, й сепернатанти було зібрано для визначення інтерферону гамма (IFN-g) та інтерлейкину 4 (IL-4), за допомогою способу ELISA. Як показано в Таблиці 1, стимуляція HMEC та IL-2 очевидно призводить до розвитку Tc1подібних Т-клітин як може бути визначено з унікальної експресії IFN-g, тоді як IL-4 не вироблявся. Приклад 8 F-Ara негативно регулює лізис HMEC алогенними клітинами NK Наступним цікавим питанням було, як модуляція експресії MHC класу І індукована F-Ara впливає на цитолітичну відповідь природних клітин-кілерів (NK) до ендотеліальних клітин. PMBC від здорових осіб були негативно селектовані до NK-клітин (збіднені на NK-клітини) та стимульовані на протязі 4 днів опроміненими HMEC в присутності IL-2, як це було описано в експерименті Фіг.6В. На 4-й день, HMEC як клітини-мішені було залишено інтактними або оброблено F-Ara (10мкг/мл) на протязі 24 годин та проведено стандартний тест на вивільнення 51Cr із стимульованими клітинами NK як ефекторами. Фіг.7 показує, що F-Ara в значній мірі негативно регулює алогенність HMEC до клітин NK. Як позитивний контроль активності клітин NK, можна спостерігати лізис клітин K562 негативних за MHC класу І (Фіг.7, *_). Попередня обробка антитілами w6/32 до MHC класу І HMEC стимульова 18 них F-Ara повністю знімала дію F-Ara й призводила до майже 100% лізису HMEC (Фіг.7), може вказувати на те, що MHC класу І на поверхні HMEC є, також, критичним перимикачем регуляції цитотоксичної відповіді клітин NK. Роль інгібіторних рецепторів клітин кілерів (KIR), котрі були знайдені як негативно регульовані високими рівнями експресії молекул MHC класу І 24 , можуть бути відповідальними за знижену цитолітичну відповідь клітин NK Обговорення Одержані на сьогодні клінічні результати із режимами кондиціювання які містили знижену інтенсивність флударабіну вказують на чітку негативну регуляцію токсичності пов'язаної із кондиціюванням без впливу імунної реконституції. Випадки гострої GvHD у пацієнтів, які отримували RIC є порівняними або значно меншими ніж у ти х пацієнтів, котрі отримували класичний режим кондиціювання 26. Однак, надходять повідомлення про дещо або значно підвищену кількість віддалених ефектів таких як остеонекроз 27, легеневі ускладнення 28, та більшу кількість хронічної GvHD29 . He дивлячись на свої добре документовані імунопригнічуючі властивості флударабін, в нашому дослідженні, виявився активатором та ушкоджувачем ендотеліальних та епітеліальних клітин. Це спостереження може, принаймні, частково пояснити небажані бічні ефекти описані вище, так остеонекроз є проявом ендотеліальної дисфункції, та флударабін виявився токсичним до альвеолярних епітеліальних клітин. Цікаво відмітити, що шкідливі ефекти флударабіну на легеневі клітини виявляються специфічними до компартментів, а бронхіальні епітеліальні клітини не зазнають апоптозу у відповідь на імунопригнічувач. Факт, що кератиноцитна клітинна лінія (HaCaT) була також нечутлива до флударабіну дозволяє припустити, що вона може йти включена у шкірні розлади після SCT. Оскільки патогенез пізніх ускладнень є багатофакторним та також може бути під впливом зростаючого віку пацієнтів SCT та використання периферичних стовбурови х клітин потрібна подальша оцінка клінічних досліджень легеневих та дерматологічних ускладнень. Оскільки в більшості претрансплантаційних процедурах використовується флударабін в комбінації з іонізуючим випромінюванням є важливим дослідити чи будуть ці дві речовини діяти разом на ендотеліальні клітини. Цікаво, ми не могли знайти будь-яких підсилень флударабіном клітинної смерті індукованої радіацією або навпаки (дані не наведено). Це припускає диференціальні механізми як апоптозний сигнал смерті передається до ендотеліальних клітин. Точний механізм індукції флударабіном апоптозу в ендотеліальних та епітеліальних клітинах ще має стати висві тленим. Може бути, що флударабін, як пуриновий аналог інтегрується в ДНК та спричиняє мутації які призводять до генетичної делеції подібної до вище описаної30. Також можна припустити, що флударабін може взаємодіяти із цитохромом C та протеїновим фактором активації апоптозу-1 (APAF-1) в запуску апоптозного каспазного ланцюгу. 19 83628 Флударабін збільшує алогенність ендотеліальних клітин-мішеней до CD8+ Т-клітин. Також Флударабін значно негативно модулює ендотеліальний лізис алогенними клітинами NK. Експресія MHC класу І може бути критичною для регулювання різноманітних таких імунних відповідей, оскільки блокада класу І повністю зупиняє лізис CTL та надзвичайно позитивно регулює лізис клітин NK. Ці протилежні ефекти флударабіну тісно сполучаються із клінічними спостереженнями, що Флударабін проявляє менше гострої та порівняно або значно більше хронічної токсичності, ніж класичні режими кондиціювання призвели до спекуляцій, щодо здатності NK-клітин та CTL бути активними в різних фазах патофізіології GvHD, тобто NKклітини будуть головним чином діяти на ранніх (пригнічені флударабіном) та CTL на пізніх стадіях (підсилені флударабіном) після трансплантації. По відношенню до природи антиендотеліальних CTL цікавим питанням є, чи ці CTL ендотеліально- або просто алоспецифічні. Існування ендотеліально-специфічних ефекторних лімфоцитів було описано раніше32. На відміну від CTL, які ми описали як такі, що демонструють Tc1-подібний фенотип, повідомляється про багато клонів CTL, котрі демонструють мало IFN-g та зазвичай експресують ліганд CD40 а також можуть підсилювати цитолітичну активність 33. Але ці дані не виключають існування додаткових алогенних CTL із специфічністю до негематопоетичних мішеней. Дефібротид є добре переносимою речовиною успішно застосованою для лікування венооклюзивного захворювання як одного з головних печінкових ускладнень після SCT34 До того ж, зростає кількість доклінічних та клінічних повідомлень які демонструють його ефективність в лікуванні ішемічних/реперфузійних ушкоджень та атеросклерозу, а також рецидивної тромбічної тромбоцитопенічної пурпури. Відомо, що дефібротид діє безпосередньо на ендотеліальні клітини без потреби в подальшому метаболізмі 33, й таким чином може бути використаний в дослідженнях in vitro. Дефібротид повністю захищає ендотеліальні та епітеліальні клітини від апоптозу опосередкованого дефібротидом. Потрібні додаткові дослідження для з'ясування точного механізму захисту котрим дефібротид антагонізує флударабін, але можна збагнути роль дефібротиду в інгібування інтеграції флударабіну в ДНК або раніше згадану каспазну активацію. Крім антиапоптозної дії, дефібротид був здатний негативно регулювати антиендотеліальні CTL-відповіді регулювання експресії MHC класу І. Також, дефібротид не заважав бажаній антилейкимічній дії флударабіну, що виявлялося відсутністю захисту клітин AML. Наступне важливе спостереження свідчить про те, що дефібротид не блокує апоптоз PBMC опосередкований флударабіном. Це може вказувати на те, що імунопригнічувальна дія флударабіну, призначувана при кондиціюванні не страждає від сумісного застосування із дефібротидом. Слід зауважити, що дефібротид не захищає від індукованого радіацією ушкодження ендотеліальних клітин, може вказувати на те, що його дія є 20 специфічною для клітинних змін опосередкованих флударабіном (дані не приведено). Ґрунтуючись на цих результатах та зважаючи на малу, якщо така має місце, бічну дію39, ми заключаемо з нашого дослідження, що Дефібротид є гарним кандидатом на використання в комбінації із флударабіном при кондиціюванні, що передує SCT, особливо для пацієнтів із ризиком на VOD. Дослідження, в які аналізується ендотеліальний захист від інших агентів кондиціювання можуть з'ясувати чи може дефібротид використовуватися як широкий захисний агент. Посилання: 1. Holler E, KoIb HJ, Moller A et al. Increased serum levels of tumor necrosis factor a precede major complications of bone marrow transplantation. Blood. 1990; 75: 1011-1016. 2. Antin JH, Ferrara JLM. C ytokine dysregulation and acute graft-versus-host disease. Blood. 1992; 80: 2964-2968. 3. Ferrara JL, Levy R, Chao NJ. Pathophysiological mechanisms of acute graft-vs.host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 1999; 5: 347-356. 4. Xun CQ, Brown BA, Jennings CD, HensleeDowney PJ, Thompson JS. Acute graft-versus-hostlike diseases induced by transplantation of human activated natural killer cells into SCID mice. Transplantation. 1993; 56: 409-417. 5. Weiner RS, Bortin MM, Gale RP et al. Interstitial pneumonitis after bone marrow transplantation. Assessment of risk factors. Ann Intern Med. 1986; 104: 168-175. 6. Weiss MA. Novel treatment strategies in chronic lymphocytic leukemia. Curr Oncol Rep. 2001; 3: 217-222. 7. Wasch R, Reisser S, Hahn J et al. Rapid achievement of complete donor chimerism and low regimen-related toxicity after reduced conditioning with fludarabine, carmustine, melphalan and allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2000; 26: 243-250. 8. Carella AM, Champlin R, Slavin S, McSweeney P, Storb R. Mini-allografts: ongoing trials in humans. Bone Marrow Transplant. 2000; 25: 345350. 9. Slavin S, Nagler A, Naparstek E et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood. 1998; 91: 756-763. 10. Holler E, KoIb HJ, Hiller E et al. Microangiopathy in patients on cyclosporine prophylaxis who developed acute graft-versus-host disease after HLA-identical bone marrow transplantation. Blood. 1989; 73: 2018-2024. 11. Eissner G, Kohlhuber F, Grell M et al. Critical involvement of transmembrane TNF-a in endothelial programmed cell death mediated by ionizing radiation and bacterial endotoxin. Blood. 1995; 86: 4184-4193. 12. Lindner H, Holler E., Ertl B et al. Peripheral blood mononuclear cells induce programmed cell death in human endothelial cells and may prevent repair-role of cytokines. Blood. 1997; 89: 1931-1938. 21 83628 13. Haimovitz-Friedman A, Balaban N, Mcloughlin M et al. Protein kinase C mediates basic fibroblast growth factor protection of endothelial cells against radiation induced apoptosis. Cancer Res. 1994; 54: 2591-2597. 14. Fuks Z, Persaud RS, Alfieri A et al. Bacic fibroblast growth factor protects endothelial cells against radiation-induced programmed cell death in vitro and in vi vo. Cancer Res. 1994; 54: 2582-2590. 15. Eissner G, Lindner H, Behrends U et al. Influence of bacterial endotoxin on radiation-induced activation of human endothelial cells in vitro and in vi vo, protective role of IL-10. Transplantation. 1996; 62: 819-827. 16. Lindner H, Holler E, Gerbitz A, Johnson JP, Bornkamm GW, Eissner G. Influence of bacterial endotoxin on radiation-induced activation of human endothelial cells in vitro and in vivo: 2.IL-10 protects against transendothelial migration. Transplantation. 1997; 64: 1370-1973. 17. Beelen DW, Haralambie E, Brandt H et al. Evidence that sustained growth suppression of intestinal anaerobic bacteria reduces the risk of acute graft-versus host disease after sibling marrow transplantation. Blood. 1992; 80: 2668-2676. 18. Eissner G, Multhoff G, Holler E. Influence of bacterial endotoxin on the allogenicity of human endothelial cells. Bone Marrow Transplant. 1998; 21: 1286-1287. 19. Ades EW, Candal FJ, Swerlick RA et al. HMEC-1: establishment of an immortalized human microvascular endothelial cell line. J Invest Dermatol. 1992; 99: 683-690. 20. Cotter TG, Lennon SV, Glynn JM, Green DR. Microfilament-disrupting agents prevent the formation of apoptotic bodies in tumor cells undergoing apoptosis. Cancer Res. 1992; 52: 997-1005. 21. Lee A, Whyte MK, Haslett C. Inhibition of apoptosis and prolongation of neutrophil functional longevity b y inflammatory mediators. J Leukoc Biol. 1993; 54: 283-288. 22. Westphal JR, Tax WJ, Willems HW, Koene RA, Ruiter DJ, De-Waal RM. Accessory function of endothelial cells in anti-CD3-induced T-cell proliferation: synergism with monocytes. Scand J Immunol. 1992; 35: 449-457. 23. MacDonald HR, Engers HD, Cerrottini JC, Brunner KT. Generation of cytotoxic T lymphocytes in vitro. J Exp Med. 1974; 140: 718-722. 24. Long E. Regulation of immune responses through inhibitory receptors. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 875-904. 25. Nagler A, Aker M, Or R etal. Low-intensity conditioning is sufficient to ensure engraftment in matched unrelated bone marrow transplantation. Exp Hemato. 2001; 29: 362-370. 22 26. Michallet M, Bilger K, Garban F et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation after nonmyeloablative preparative regimens: impact of pretransplantation and posttransplantation factors on outcome. J ClinOncol. 2001; 19: 3340-3349. 27. Holler E, personal communication. 28. Hildebrandt G, Bertz H, Mestan A et al. Analysis of pulmonary function after allogeneic bone marrow trasplantation (BMT) or blood stem cell transplantation (PBSCT) using conditioning regimens with total body irradiation (TBI) and conventional intensity compared to regimens without TBI with reduced intensity [abstract]. Bone Marrow Transplant. 2001; 27(Suppl. 1): S216. 29. Bornhauser M, Thiede C.Schuler U et al. Dose-reduced conditioning for allogeneic blood stem cell transplantation: durable engraftment without antithymocyte globulin. Bone Marrow Transplant. 2000; 26: 119-125. 30. Huang P, Siciliano MJ, Plunkett W. Gene deletion, a mechanism of induced mutation by arabinosylnucleosides. Mutat Res. 1989; 210: 291301. 31. Genini D, Budihardjol, Plunkett W et al. Nucleotide requirements for the in vitro activation of the apoptosis protein-activating factor-1-mediated caspase pathway. J Biol Chem. 2000; 275: 29-34. 32. Biederman BC, Pober JS. human vascular endothelial cells favor clonal expansion of unusual alloreactive CTL. J Immunol. 1999; 162: 7022-7030. 33. Briscoe DM, Ale xander Al, Lichtman AH. Interactions between T lymphocytes and endothelial cells in allograft rejection.Curr Op Immunol. 1998; 10: 525-531. 34. Pegram AA, Kennedy LD. Prevention and treatemnt of veno-occlusive disease. Ann Pharmacother. 2001; 35: 935-942. 35. Rossini G, Pompilio G, Biglioli P et al. Protectant activity of defibrotide in cardioplegia followed by ischemia/(reperfusion injury in the isolated rat heart. J Card Surg. 1999; 14:334-341. 36. Rossini G, Berti F, Trento F et al. Defibrotide normalizes cardiovascular function hampered by established atherosclerosis in the rabbit. Thromb Res. 2000; 97: 29-38. 37. Pogliani EM, Perseghin P, Parma M, Pioltelli P, Corneo G. Defibrotide in recurrent thrombotic thrombocytopenic purpura.Clin Appl Thromb Hemost. 2000; 6: 69-70. 38. San T, Moini H, Emerk K, Bilsel S. Protective effect of defibrotide on perfusion induced endothelial damage. Throm Res. 2000; 99: 335-341. 39. Chopra R, Eaton JD, Grassi A et al. Defibrotide for the treatment of hepatic venoocclusive disease: results of the European compassionate-use study. Br J Haematol. 2000; 111: 1122-1129. 23 83628 24 25 83628 26 27 83628 28 29 83628 30 31 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 83628 Підписне 32 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMethod for the protection of endothelial and epithelial cells during allogeneic stem cell transplantation
Автори англійськоюEissner Guenther, Holler Ernst
Назва патенту російськоюСпособ защиты эндотелиальных и эпителиальных клеток во время трансплантации алогенных стволовых клеток
Автори російськоюАйсснер Гюнтер, Голлер Эрнст
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/522, A61K 31/675, A61P 35/00
Мітки: клітин, алогенних, спосіб, стовбурових, захисту, епітеліальних, ендотеліальних, трансплантації
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/16-83628-sposib-zakhistu-endotelialnikh-ta-epitelialnikh-klitin-pid-chas-transplantaci-alogennikh-stovburovikh-klitin.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб захисту ендотеліальних та епітеліальних клітин під час трансплантації алогенних стовбурових клітин</a>
Наступний патент: Регульований асинхронний електропривід з синхронним обертанням роторів
Випадковий патент: Електроклапан