Лікарська композиція з пролонгованим вивільненням для ін’єкцій

Реферат: Винахід належить до лікарської композиції з пролонгованим вивільненням для ін'єкцій, яка складається з мікрочасточок пептиду як активної речовини і біосумісного водорозчинного полімеру, причому пептид і біосумісний водорозчинний полімер становлять щонайменше 90 мас. % від вмісту мікрочасточок, а активна речовина вибирається з ліганду одного або більше меланокортинових (МС) рецепторів, в якій пептид є Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)NH2 або його фармацевтично прийнятна сіль, причому активна речовина є присутньою в концентрації від 20 до 70 % (мас.) від вмісту мікрочасточок, та біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом, що має молекулярну масу (Мм), нижчу ніж 2000 кДа. Винахід також UA 114088 C2 (12) UA 114088 C2 належить до ін'єкційного препарату, який містить лікарську композицію з пролонгованим вивільненням, суспендовану в рідкому ін'єкційному середовищі. UA 114088 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується лікарської композиції з пролонгованим вивільненням, яка містить в основному мікрочасточки біосумісного водорозчинного полімеру і пептид в якості активної речовини, зокрема такий пептид, як ліганд рецептору меланокортину. Даний винахід стосується також ін’єкційного препарату, що містить лікарську композицію з пролонгованим вивільненням, суспендовану в ін’єкційному середовищі. Меланокортини – це родина регуляторних пептидів, які утворюються при пост-трансляційній обробці про-гормону про-опіомеланокортину. Меланокортини були виявлені в різноманітних нормальних тканинах людського організму, включаючи головний мозок, надниркову залозу, шкіру, яєчка, селезінку, нирки, яєчник, легені, щитовидну залозу, печінку, товсту кишку, тонку кишку і підшлункову залозу. Було показано, що меланокортинові пептиди демонструють різноманітну фізіологічну активність, включаючи контроль поведінки і пам’яті, вплив на нейротрофічні і жарознижуючі властивості, а також вплив на модулювання імунної системи, контроль серцево-судинної системи, аналгезію, терморегуляцію і вивільнення інших нейрогуморальних агентів, включаючи пролактин, лютеїнізуючий гормон та біогенні аміни. До сьогодні охарактеризовано п’ять меланокортинових рецепторів (MC-R): меланоцит-специфічний рецептор (MC1-R), специфічний до кори надниркової залози (кортикоадренальний) АКТГ рецептор (MC2-R), меланокортиновий-3 (MC3-R), меланокортиновий-4 (MC4-R) і меланокортиновий-5 (MC5-R) рецептори. Меланокортинові рецептори (MC-R) викликали значний інтерес в якості мішеней для створення нових терапевтичних засобів для лікування пов’язаних з масою тіла розладів, таких як ожиріння і кахексія. І генетичні, і фармакологічні свідчення вказують на центральні рецептори MC4-R як на головну мішень. Сучасні досягнення в царині селективних до рецепторів агоністів та антагоністів засвідчують терапевтичний потенціал активації меланокортинових рецепторів, зокрема MC4-R. Цей терапевтичний потенціал обумовлює необхідність розробки нових препаратів для такого типу сполук, зокрема необхідність розробки ін’єкційних препаратів. Парентеральна ін’єкція розчинного у фізіологічному розчині активного фармацевтичного інгредієнту типово приводить до високої пікової концентрації препарату у плазмі (C max) і початкової високої швидкості зміни концентрації препарату в плазмі, що має своїм результатом короткий час (Tmax) до досягнення максимальної концентрації Cmax, тобто має вибуховий ефект. Ці дві особливості фармакокінетичного (ФК) профілю можуть викликати побічні ефекти, які можуть перешкоджати розробці і використанню такого препарату. Композиція за даним винаходом призначається для зменшення цих недоліків і забезпечення пролонгованого вивільнення активного інгредієнту впродовж щонайменше 3 годин. Метою даного винаходу є лікарська композиція з пролонгованим вивільненням, яка складається в основному з мікрочасточок пептиду в якості активної речовини і біосумісного водорозчинного полімеру. Коли не вказується інше, використовуються наступні дефініції, щоб ілюструвати і визначати значення і об’єм різних термінів, застосованих тут для опису винаходу. Коли не вказується інше, всі згадані в даному винаході відсотки є масовими відсотками (мас.). Термін «мікрочасточки» означає часточки розміром від 1 до 100 мкм. Термін «полімер» означає будь-який полімер або сополімер або їх суміш. Термін «біополімер» означає полімерну речовину, утворену в біологічній системі. Термін «біосумісний» означає біологічно сумісний, тобто такий, що не викликає токсичної, шкідливої або імунологічної реакції в живих тканинах, біологічних системах або біологічних функціях. Термін «такий, що піддається біологічному розкладанню» означає здатність розкладатись під дією біологічних агентів, біологічних (мікро)організмів або при поміщенні в біологічні рідини. Пептид означає будь-який пептид, що містить до 50 амінокислот та/або має молекулярну масу приблизно до 6000 Да (6000 ± 200 Да). Пролонговане вивільнення означає вивільнення препарату, яке може тривати впродовж щонайменше 2 годин. Під терміном «полісахарид з високою молекулярною масою» розуміється, що полісахарид, використаний в композиції за цим винаходом, має молекулярну масу (Мм) понад 1000 кДа. Лікарська композиція з пролонгованим вивільненням складається в основному з мікрочасточок пептиду в якості активної речовини і біосумісного водорозчинного полімеру. У відповідності до даного винаходу, термін «в основному» означає, що відсоток (мас.) пептиду як активного інгредієнту і біосумісного водорозчинного полімеру становить щонайменше 90% від загального вмісту мікрочасточок. Іншою метою даного винаходу є лікарська композиція з пролонгованим вивільненням, яка 1 UA 114088 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 складається з мікрочасточок пептиду в якості активної речовини і біосумісного водорозчинного полімеру, причому пептид і біосумісний водорозчинний полімер становлять щонайменше 90 мас. % від вмісту мікрочасточок. Це означає, що мікрочасточки за цим винаходом є представленими пептидом в якості активної речовини і біосумісним водорозчинним полімером, причому пептид і біосумісний водорозчинний полімер становлять щонайменше 90 мас. % від вмісту мікрочасточок. В одному кращому варіанті здійснення відсоток пептиду і біосумісного водорозчинного полімеру становить щонайменше 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% або 99% (мас.) від загального вмісту мікрочасточок. В іншому кращому варіанті здійснення відсоток (мас.) пептиду і біосумісного водорозчинного полімеру становить щонайменше 95% від загального вмісту мікрочасточок, переважно щонайменше 99%, а краще щонайменше 99,5%. Активним інгредієнтом лікарської композиції за даним винаходом є пептид. Переважно, цим пептидом є ліганд одного або більше меланокортинових рецепторів (MC-R). Меланокортиновий рецептор може вибиратись з меланоцит-специфічного рецептору (MC1-R), специфічного до кори надниркової залози (кортикоадренального) АКТГ рецептору (MC2-R), меланокортинового-3 (MC3-R), меланокортинового-4 (MC4-R) і меланокортинового-5 (MC5-R) рецепторів. Активний інгредієнт лікарської композиції за даним винаходом може вибиратись з тих, що описані в заявках РСТ WO 2007/008704 або WO 2008/147556. В одному кращому варіанті здійснення пептидом є ліганд меланокортинового-4 (MC4-R) рецептору. В одному кращому варіанті здійснення пептидом є сполука формули (І): 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 (R R )-A -c (A -A -A -A -A -A -A -A )-A -R (I), де: 1 A – це Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- або D-амінокислота або видалений; 2 A – це Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp або Glu; 3 A – це Gly, Ala, -Ala, Gaba, Aib, D-амінокислота або видалений; 4 1 2 3 4 5 A – це His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi або (X ,X ,X ,X ,X )Phe; 5 1 2 3 4 5 A – це D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X ,X ,X ,X ,X )Phe, L-Phe або D-(Et)Tyr; 6 4 5 A – це Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn або HN-CH((CH2)n-N(R R ))-C(O); 7 A – це Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal або D-Bip; 8 A – це Gly, D-Ala, Acc, Ala, -Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) або видалений; 9 A – це Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn або Lys; 10 A – це Acc, HN-(CH2)t-C(O), L- або D-амінокислота або видалений; 1 R – це -OH або -NH2; 2 3 R і R , незалежно в кожному випадку, представляють собою H, (C 1-C30)алкіл, (C1C30)гетероалкіл, (C1-C30)ацил, (C2-C30)алкеніл, (C2-C30)алкініл, арил(C1-C30)алкіл, арил(C1C30)ацил, заміщений (C1-C30)алкіл, заміщений (C1-C30)гетероалкіл, заміщений (C1-C30)ацил, заміщений (C2-C30)алкеніл, заміщений (C2-C30)алкініл, заміщений арил(C1-C30)алкіл або заміщений арил(C1-C30)ацил; 4 5 R і R , незалежно в кожному випадку, представляють собою H, (C 1-C40)алкіл, (C1C40)гетероалкіл, (C1-C40)ацил, (C2-C40)алкеніл, (C2-C40)алкініл, арил(C1-C40)алкіл, арил(C1C40)ацил, заміщений (C1-C40)алкіл, заміщений (C1-C40)гетероалкіл, заміщений (C1-C40)ацил, заміщений (C2-C40)алкеніл, заміщений (C2-C40)алкініл, заміщений арил(C 1-C40)алкіл, заміщений арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкілсульфоніл або -C(NH)-NH2; m, незалежно в кожному випадку, – це 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; n, незалежно в кожному випадку, – це 1, 2, 3, 4 або 5; s, незалежно в кожному випадку, – це 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; t, незалежно в кожному випадку, – це 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; і 1 2 3 4 5 X , X , X , X і X , незалежно в кожному випадку, представляють собою H, F, Cl, Br, I, (C 1C10)алкіл, заміщений (C1-C10)алкіл, (C2-C10)алкеніл, заміщений (C2-C10)алкеніл, (C2-C10)алкініл, заміщений (C2-C10)алкініл, арил, заміщений арил, OH, NH2, NO2 або CN; за тієї умови, що: 4 (I). коли R представляє собою (C1-C40)ацил, арил(C1-C40)ацил, заміщений (C1-C40)ацил, 5 заміщений арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкілсульфоніл або -C(NH)-NH2, то R має бути H, (C1C40)алкіл, (C1-C40)гетероалкіл, (C2-C40)алкеніл, (C2-C40)алкініл, арил(C1-C40)алкіл, заміщений (C1C40)алкіл, заміщений (C1-C40)гетероалкіл, заміщений (C2-C40)алкеніл, заміщений (C2-C40)алкініл або заміщений арил(C1-C40)алкіл; 2 (II). коли R представляє собою (C1-C30)ацил, арил(C1-C30)ацил, заміщений (C1-C30)ацил або 3 заміщений арил(C1-C30)ацил, то R має бути H, (C1-C30)алкіл, (C1-C30)гетероалкіл, (C2 2 UA 114088 C2 5 10 15 C30)алкеніл, (C2-C30)алкініл, арил(C1-C30)алкіл, заміщений (C1-C30)алкіл, заміщений (C1C30)гетероалкіл, заміщений (C2-C30)алкеніл, заміщений (C2-C30)алкініл або заміщений арил(C1C30)алкіл; 3 8 (III). A або A або обидва повинні бути присутніми у вказаній сполуці; 2 9 (IV). коли A представляє собою Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen або D-Pen, то A має бути Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen або D-Pen; 2 9 (V). коли A представляє собою Asp або Glu, то A має бути Dab, Dap, Orn або Lys; 8 1 (VI). коли A представляє собою Ala або Gly, то A не має бути Nle; і 1 2 3 (VII). коли A є видаленим, то жодний з R і R не може бути H; або її фармацевтично прийнятна сіль. В одному кращому варіанті здійснення такий пептид є 1 сполукою формули (I), де A – це Arg, D-Arg, hArg або D-hArg; або її фармацевтично прийнятною сіллю. Переважно, активною речовиною лікарської сполуки за даним винаходом є пептид формули: Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (пептид 1) HN NH2 NH O O H N N H HN CH3 N H O H N O H N N H O O N H O O H N NH2 O S S NH HN N H2 N NH пептид 1 або його фармацевтично прийнятна сіль. В кращому варіанті здійснення такий пептид є сполукою формули (II): R5 R1 X N O N R4 O O R3 X1-A1-A2-A3-A4 N R2 20 25 (II), 1 де гідантоїнова частина є утвореною злиттям аміногрупи X , тобто, де: X вибирається з групи, яка складається з -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-SC(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-, –(CH2)2-S-S-CH2-, –CH2-S-S-(CH2)2-, –(CH2)2-S-S-(CH2)2-, 8 8 -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2, -(CH2)t-C(O)-NR -(CH2)r- і -(CH2)r-NR -C(O)-(CH2)t -; 1 2 R і R , незалежно в кожному випадку, представляють собою H, (C 1-C10)алкіл або заміщений (C1-C10)алкіл; 3 R – це -OH або -NH2; 4 5 R і R , незалежно в кожному випадку, представляють собою H, (C 1-C10)алкіл або заміщений (C1-C10)алкіл; 1 X – це R6 R7 O 30 35 1 1 2 3 4 5 A – це His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, (X , X , X , X , X )Phe або видалений; 2 1 2 3 4 5 A – це D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe або D-(X , X , X , X , X )Phe; 3 A – це Arg, hArg, Dab, Dap, Lys або Orn ; 4 1 2 3 4 5 A – це Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X , X , X , X , X )Phe або Trp; 6 7 R і R , незалежно в кожному випадку, представляють собою H, (C 1-C10)алкіл, (C1C10)гетероалкіл, арил(C1-C5)алкіл, заміщений (C1-C10)алкіл, заміщений (C1-C10)гетероалкіл або 3 UA 114088 C2 6 5 10 15 20 25 7 заміщений арил(C1-C5)алкіл або R і R можуть бути з’єднаними разом з утворенням циклічної частини; 8 R представляє собою H, (C1-C10)алкіл або заміщений (C1-C10)алкіл; r, незалежно в кожному випадку, представляє собою 1, 2, 3, 4 або 5; і t, незалежно в кожному випадку, представляє собою 1 або 2; або або її фармацевтично прийнятною сіллю. Переважно, активною речовиною лікарської композиції за даним винаходом є пептид формули: Гідантоїн(Arg-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (пептид 2) або його фармацевтично прийнятна сіль. Для визначення пептидів застосовується номенклатура, яка типово використовується в цій галузі, де аміногрупа на N-кінці проставляється зліва, а карбоксильна група на С-кінці – справа. Коли амінокислота має ізомерні форми, представленою є L форма цієї амінокислоти, якщо чітко не вказується інше. Коли не вказується інше, всі технічні і наукові терміни, використані тут, мають те саме значення, яке є зрозумілим звичайному спеціалісту в галузі, до якої належить даний винахід. До того ж, всі публікації, патентні заявки, патенти та інші згадані тут посилання є включеними за посиланням. Значення різних позначень, використаних вище, є наступним: Abu: -аміномасляна кислота; Ac: ацильна група; Acc: 1-аміно-1-цикло(C3-C9)алкіл карбонова кислота; A3c: 1-аміно-1-циклопропанкарбонова кислота; A4c: 1-аміно-1циклобутанкарбонова кислота; A5c: 1-аміно-1-циклопентапкарбонова кислота; A6c: 1-аміно-1циклогексанкарбонова кислота; Aha: 7-аміногептанова кислота; Ahx: 6-аміногексанова кислота; Aib: -аміноізомасляна кислота; Ala або A: аланін; -Ala: -аланін; Apn: 5-амінопентанова кислота (HN-(CH2)4-C(O); Arg або R: аргінін; hArg: гомоаргінін; Asn або N: аспарагін; Asp або D: аспарагінова кислота; Bal: 3-бензотієнілаланін; Bip: 4,4’-біфенілаланін, представлений структурою: H N CH2 O 30 , Bpa: 4-бензоїлфенілаланін; 4-Br-Phe: 4-бром-фенілаланін; Cha: ß-циклогексилаланін; hCha: гомо-циклогексилаланін; Chg: циклогексилгліцин; Cys або C: цистеїн; hCys: гомоцистеїн; Dab: 2,4-діаміномасляна кислота; Dap: 2,3-діамінопропіонова кислота; Dip: ß,ß-діфенілаланін; Doc: 8аміно-3,6-діоксаоктанова кислота зі структурою: H N 35 40 O O O 2-Fua: -(2-фурил)-аланін; Gaba: 4-аміномасляна кислота; Gln або Q: глютамін; Glu або E: глютамінова кислота; Gly або G: гліцин; His або H: гістидин; 3-Hyp: транс-3-гідрокси-L-пролін, тобто (2S, 3S)-3-гідроксипіролідин-2-карбонова кислота; 4-Hyp: 4-гідроксипролін, тобто (2S, 4R)4-гідроксипіролідин-2-карбонова кислота; Ile або I: ізолейцин; Leu або L: лейцин; hLeu: гомолейцин; Lys або K: лізин; Met або M: метіонін; ß-hMet: ß-гомометіонін; 1-Nal: ß-(1нафтил)аланін; 2-Nal: ß-(2-нафтил)аланін; Nip: ніпекотинова кислота; Nle: норлейцин; Oic: октагідроіндол-2-карбонова кислота; Orn: орнітин; 2-Pal: ß-(2-піридиїл)аланін; 3-Pal: ß-(3піридиїл)аланін; 4-Pal: ß-(4-піридиїл)аланін; Pen: пеніциламін; Phe або F: фенілаланін; hPhe: гомофенілаланін; Pro або P: пролін; hPro: гомопролін. Ser або S: серин; Tle: трет-лейцин; Taz: ß-(4-тіазоліл)аланін; 2-Thi: ß-(2-тієніл)аланін; 3-Thi: ß-(3-тієніл)аланін; Thr або T: треонін; Trp або W: триптофан; Tyr або Y: тирозин; D-(Et)Tyr має структуру: 4 UA 114088 C2 O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O H ; Val або V: валін. Далі наведені дефініції термінів, використаних в даному описі. Початкове визначення, передбачене тут для групи або терміну, є застосовним до цієї групи або терміну у всьому цьому описі, індивідуально або як частина іншої групи, коли не вказується інше. Коли не вказується інше, всі технічні і наукові терміни, використані тут, мають те саме значення, яке є зрозумілим звичайному спеціалісту в галузі, до якої належить даний винахід. Термін «алкіл» стосується вуглеводневих груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 до 12 атомів вуглецю, переважно від 1 до 8 атомів вуглецю. Перевага віддається нижчим алкільним групам, тобто алкільним групам, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю. Коли в позначенні алкільної або іншої групи використовується нижній індекс, він стосується кількості атомів вуглецю, які може містити така група. Термін «заміщений алкіл» стосується алкільної групи, як її визначено вище, що має одне, два або три заміщення, вибрані з групи, яка включає гало, аміно, ціано, кето (=O), -ORa, -SRa, -NRaRb, -(C=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, NRaCO2Rb, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, -NRcC(=O)NRaRb, -NRaSO2Rd, -SO2Rd, -SO3Rd, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикл, де групи Ra, Rb і Rc вибираються з водню, (C1-C6)алкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклу, циклоалкілу або (C 1-C6)алкілу, заміщеного воднем, гідрокси, метокси, нітро, аміно, ціано, -(C=O)H, -CO2H, -(C=O)алкілу, -CO2алкілу, -NH(алкілу), NH(циклоалкілу), -N(алкілу)2, карбокси, ацилу, -C(=O)H, -C(=O)фенілу, -CO2-алкілу, циклоалкілу, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(алкілу), -(C=O)NH(циклоалкілу), -(C=O)N(алкілу)2, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, C(=O)-(CH2)1-2NH(алкілу), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкілу)2, -NH-CH2-карбокси, -NH-CH2-CO2-алкілу, фенілу, бензилу, фенілетилу або фенілокси. Група R d може вибиратись з тих самих груп, що й Ra, Rb і Rc, але не є воднем. Як варіант, групи Ra і Rb можуть разом утворювати кільце гетероциклу або гетероарилу. Має бути зрозумілим, що коли заміщена алкільна група заміщується арилом, циклоалкілом, гетероарилом або гетероцикло, то ці кільця є такими, як визначено далі, і отже можуть мати від одного до трьох заміщень, як наведено далі в дефініціях для цих термінів. Коли термін «алкіл» використовується як суфікс після іншої конкретно названої групи, наприклад арилалкіл або гетероарилалкіл, такий термін визначає, з більшою специфічністю, щонайменше одне з заміщень, які буде містити заміщений алкіл. Наприклад, арилалкіл стосується арилу, зв’язаного через алкіл, або, іншими словами, заміщеної алкільної групи, що має від 1 до 12 атомів вуглецю і щонайменше одне заміщення, яке є арилом (наприклад, бензилом або біфенілом). «Нижчий арилалкіл» стосується заміщених алкільних груп, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю і щонайменше одне арильне заміщення. Термін «алкеніл» стосується вуглеводневих груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом, які мають від 2 до 12 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок. Перевага віддається алкенільним групам з 2-6 атомами вуглецю, що мають один подвійний зв'язок. Термін «алкініл» стосується вуглеводневих груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом, які мають від 2 до 12 атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок. Перевага віддається алкінільним групам з 2-6 атомами вуглецю, що мають один потрійний зв'язок. Заміщений алкеніл або алкініл буде містити одне, два або три заміщення, як визначено вище, для алкільних груп.Термін «алкілен» стосується двохвалентних вуглеводневих груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 до 12 атомів вуглецю, переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад {-CH2-}n, де n становить від 1 до 12, переважно від 1 до 8. Перевага віддається нижчим алкіленовим групам, тобто алкіленовим групам з 1-4 атомами вуглецю. Терміни «алкенілен» і «алкінілен» стосуються двохвалентних радикалів алкенільних і алкінільних груп, відповідно, як визначено вище. Заміщені алкіленові, алкеніленові і алкініленові групи можуть мати заміщення, як визначено вище, для заміщених алкільних груп. Термін «алкокси» стосується групи ORe, де Re – це алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероцикл або циклоалкіл. Отже, алкокси включає такі групи, як метокси, етокси, циклопропілокси, піролідинілокси і т.д. Термін «арилокси» стосується груп O(арил) або O(гетероарил), де арил і гетероарил є такими, як визначено далі. Термін «алкілтіо» стосується алкільної або заміщеної алкільної групи, як визначено вище, зв’язаної через один або більше атомів сірки (-S-), наприклад -S (алкіл) або -S (алкіл-Ra). Термін «алкіламіно» стосується алкільної або заміщеної алкільної групи, як визначено вище, 5 UA 114088 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зв’язаної через одну або більше груп азоту (-NRf-), де Rf є воднем, алкілом, заміщеним алкілом або циклоалкілом. Термін «ацил» стосується алкільної або заміщеної алкільної групи, як визначено вище, зв’язаної через одну або більше карбонільних груп {-C(=O)-}. Коли термін ацил використовується в сполученні з іншою групою, як в ациламіно, це стосується карбонільної групи {-C(=O)}, зв’язаної з групою, названою другою. Отже, ациламіно стосується -C(=O)NH2, заміщений ациламіно стосується групи -C(=O)NRR, а ациларил стосується -C(=O)(арилу). Термін «аміноацил» стосується групи -NRfC(=O)Rg, де Rg є воднем, алкілом або заміщеним алкілом, а Rf є таким, як визначено вище для груп алкіламіно. Термін «гало» або «галоген» стосується хлоро, бромо, фторо і йодо. Коли не вказується інше, будь-яка група галоалкіл, галоалкокси або галоалкілтіо містить один або більше атомів гало, які можуть бути однаковими або різними. Термін «карбокси», коли використовується окремо, стосується групи CO 2H. Карбоксиалкіл стосується групи CO2R, де R є алкілом або заміщеним алкілом. Термін «сульфоніл» стосується сульфоксидної групи (тобто -S(O)1-2-), зв’язаної з органічним радикалом, включаючи групи алкіл, алкеніл, алкініл, заміщений алкіл, заміщений алкеніл або заміщений алкініл, як визначено вище. Органічний радикал, до якого є приєднаною сульфоксидна група, може бути одновалентним (наприклад, -SO2-алкіл) або двохвалентним (наприклад, -SO2-алкілен і т.п.). Термін «циклоалкіл» стосується заміщених і незаміщених моноциклічних або біциклічних вуглеводневих груп з від 3 до 9 атомів вуглецю, які є, відповідно, повністю насиченими або частково ненасиченими, включаючи зшите арильне кільце, наприклад індан. Циклоалкільна група може бути заміщеною одним або більше (наприклад, від одного до трьох) заміщень, вибраних з алкілу, заміщеного алкілу, аміноалкілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, гідрокси, алкокси, алкіламіно, сульфонілу, -SO2(арилу), -CO2H, -CO2-алкілу, -C(=O)H, кето, C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкілу), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкілу)2, ацилу, арилу, гетероциклу, гетероарилу або іншого циклоалкільного кільця з від 3 до 7 атомів вуглецю. Термін «циклоалкілен» стосується циклоалкілу, який утворює зв'язок або проміжну ланку між двома іншими групами, тобто циклоалкілен є циклоалкілом, зв’язаним з щонайменше двома іншими групами. Термін циклоалкіл включає насичені або частково ненасичені карбоциклічні кільця, що мають місток вуглець-вуглець з трьох-чотирьох атомів вуглецю або мають приєднане бензольне кільце. Коли циклоалкільна група заміщується додатковим кільцем, вказане додаткове кільце може мати від одного до двох заміщень, вибраних з R k, де Rk є нижчим алкілом, гідрокси, нижчим алкокси, аміно, галогеном, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро і нижчим алкілом, заміщеним одним або двома гідрокси, нижчим алкокси, аміно, галогеном, ціано, трифторметилом, трифторметокси та/або нітро. Термін «арил» стосується заміщеного і незаміщеного фенілу, 1-нафтилу і 2-нафтилу, причому перевага віддається фенілу. Арил може мати нуль, одне, два або три заміщення, вибрані з групи, яка включає алкіл, заміщений алкіл, алкокси, алкілтіо, гало, гідрокси, нітро, ціано, аміно, трифторметил, трифторметокси, сульфоніл, -SO2(арил), -NH(алкіл), NH(циклоалкіл), -N(алкіл)2, карбокси, ацил, -C(=O)H, -C(=O)феніл, -CO2-алкіл, циклоалкіл, (C=O)NH2, -(C=O)NH(алкіл), -(C=O)NH(циклоалкіл), -(C=O)N(алкіл)2, -NH-CH2-карбокси, -NH-CH2CO2-алкіл, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкіл), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкіл)2, феніл, бензил, фенілетил, фенілокси, фенілтіо, гетероцикло, гетероарил або (C 3-C7)циклоалкільне кільце. Термін «арилен» стосується арилу, як його визначено вище, який утворює зв'язок або проміжну ланку між двома іншими групами, тобто арилен – це арил, що зв’язаний з щонайменше двома іншими групами. Коли арильна група заміщується додатковим кільцем, вказане додаткове кільце може мати від одного до двох заміщень, вибраних з R k, де Rk є таким, як визначено вище. Термін «гетероцикло» або «гетероцикл» стосується заміщених і незаміщених неароматичних 3-7-членних моноциклічних груп, 7-11-членних біциклічних груп і 10-15-членних трициклічних груп, які мають щонайменше один гетероатом (O, S або N) в принаймні одному з кілець. Кожне кільце групи гетероцикло, яке включає гетероатом, може містити один або два атоми кисню або сірки та/або від одного до чотирьох атомів азоту за тієї умови, що загальна кількість гетероатомів в кожному кільці становить чотири або менше, і також за умови, що таке кільце містить щонайменше один атом вуглецю. Конденсовані кільця, які завершають біциклічні і трициклічні групи, можуть містити тільки атоми вуглецю і можуть бути насиченими, частково насиченими або ненасиченими. Атоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окисленими і атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізованими. Група гетероцикло може приєднуватись до будь-якого наявного атому азоту або вуглецю. Кільце гетероцикло може містити одне, два або три заміщення, вибрані з групи, яка включає гало, аміно, ціано, алкіл, 6 UA 114088 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений алкіл, трифторметил, трифторметокси, сульфоніл, -SO2(арил), -NH(алкіл), NH(циклоалкіл), -N(алкіл)2, алкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, феніл, бензил, фенілетил, фенілокси, фенілтіо, карбокси, -CO2-алкіл, циклоалкіл, -C(=O)H, ацил, -(C=O)NH2, (C=O)NH(алкіл), -(C=O)NH(циклоалкіл), -(C=O)N(алкіл)2, -NH-CH2-карбокси, -NH-CH2-CO2-алкіл, C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкіл), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкіл)2, гетероцикло, гетероарил, (C3-C7)циклоалкільне кільце, кето, =N-OH, =N-O-нижчий алкіл або п’яти- або шестичленний кетал, а саме 1,3-діоксолан або 1,3-діоксан. Коли група гетероцикло заміщується також кільцем, вказане додаткове кільце може мати від одного до двох заміщень, вибраних з R k, де Rk є таким, як було визначено вище. Показові моноциклічні групи включають азетидиніл, піролідиніл, оксетаніл, імідазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, 4-піперидоніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро1,1-діоксотієніл і т.п. Показові біциклічні групи гетероцикло включають хінуклідиніл. Термін «гетероарил» стосується заміщених і незаміщених ароматичних 5- або 6-членних моноциклічних груп, 9- або 10-членних біциклічних груп та від 11- до 14-членних трициклічних груп, які мають щонайменше один гетероатом (O, S або N) в принаймні одному з кілець. Кожне кільце гетероарильної групи, яке включає гетероатом, може містити один або два атоми кисню або сірки та/або від одного до чотирьох атомів азоту за тієї умови, що загальна кількість гетероатомів в кожному кільці становить чотири або менше і кожне кільце має щонайменше один атом вуглецю. Конденсовані кільця, які завершають біциклічні і трициклічні групи, можуть містити тільки атоми вуглецю і можуть бути насиченими, частково насиченими або ненасиченими. Атоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окисленими і атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізованими. Гетероарильні групи, що є біциклічними або трициклічними, повинні включати щонайменше одне повністю ароматичне кільце, тоді як інше зшите кільце або кільця можуть бути ароматичними або неароматичними. Гетероарильна група може приєднуватись до будь-якого наявного атому азоту або вуглецю будь-якого кільця. Гетероарильна кільцева система може містити одне, два або три заміщення, вибрані з групи, що включає гало, аміно, ціано, алкіл, заміщений алкіл, трифторметил, трифторметокси, сульфоніл, -SO2(арил), -NH(алкіл), -NH(циклоалкіл), -N(алкіл)2, алкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, феніл, бензил, фенілетил, фенілокси, фенілтіо, карбокси, -CO2-алкіл, циклоалкіл, -C(=O)H, ацил, -(C=O)NH2, -(C=O)NH(алкіл), -(C=O)NH(циклоалкіл), -(C=O)N(алкіл)2, -NH-CH2-карбокси, -NHCH2-CO2-алкіл, -C(=O)-(CH2)1-2NH2, -C(=O)-(CH2)1-2NH(алкіл), -C(=O)-(CH2)1-2N(алкіл)2, гетероцикло, гетероарил або (C3-C7)циклоалкільне кільце. Кільце гетероцикло може мати гетероатом сірки, що заміщується одним або більше атомами кисню (=O). Показові моноциклічні гетероарильні групи включають піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тріазиніл і т.п. Показові біциклічні гетероарильні групи включають індоліл, бензотіазоліл, бензодіоксоліл, бензоксаксоліл, бензотієніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофураніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цінолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл, дигідроізоіндоліл, тетрагідрохінолініл і т.п. Показові трициклічні гетероарильні групи включають карбазоліл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і т.п. Пептид лікарської композиції за цим винаходом може бути у формі солі або як вільна основа. Він може бути присутній в лікарській композиції в концентрації в межах від близько 20 до близько 70% (мас.) від вмісту мікрочасточок. В одному кращому варіанті здійснення, пептид лікарської композиції є присутнім в концентрації від 20 до 70% (мас.) від вмісту мікрочасточок. В одному кращому варіанті здійснення, пептид лікарської композиції є лігандом меланокортинового рецептору MC4 і є присутнім в концентрації від 25 до 60% (мас.), а краще в концентрації від 30 до 50% від вмісту мікрочасточок. Лікарська композиція за цим винаходом містить полімер, який є біосумісним і водорозчинним (змішується при концентрації 5% у воді при 25 °C). Такий біосумісний і водорозчинний полімер може вибиратись з моно- або полісахаридів, полівінілпіролідону (PVP), целюлози і похідних целюлози, природних або рекомбінантних білків і похідних білка. Моно- або полісахариди may можуть вибиратись з гіалуронової кислоти або її солі, декстранів або модифікованих декстранів, хітозанів, крохмалю або модифікованого крохмалю, альгінової кислоти або її солей. Біосумісний водорозчинний полімер може бути таким, що піддається біологічному розкладанню. Коли біосумісний полімер має піддаватись біологічному розкладанню, він може вибиратись з гіалуронової кислоти або її солі, декстранів або модифікованих декстранів, альгінової кислоти або її солей. Біосумісний водорозчинний полімер 7 UA 114088 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 може бути біополімером. Коли полімер, що піддається біологічному розкладанню, є біополімером, він може вибиратись з гіалуронової кислоти або її неорганічних солей, таких як натрію гіалуронат, альгінової кислоти або її неорганічних солей, таких як натрію альгінат, або хітозану. В одному кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є таким, що піддається біологічному розкладанню, і краще, коли він є біополімером. В одному кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом. В іншому кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом, що має молекулярну масу (Мм), меншу за 2000 кДа, а краще меншу за 1800 кДа. Переважно, біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом з високою молекулярною масою. В іншому кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом, що має молекулярну масу (Мм), більшу за 1000 кДа, а краще більшу за 1200 кДа. В іншому кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом, що має молекулярну масу (Мм) між 1000 кДа і 2000 кДа, а краще між 1200 кДа і 1800 кДа. В одному кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом, вибраним з гіалуронової кислоти або її солі. В іншому кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом, вибраним з солей гіалуронової кислоти, і переважно є натрію гіалуронатом (SH). В одному кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є полісахаридом, вибраним з солей гіалуронової кислоти, що має молекулярну масу (Мм) між 1000 кДа і 2000 кДа. В одному кращому варіанті здійснення біосумісний водорозчинний полімер є натрію гіалуронатом (SH), що має молекулярну масу (Мм) між 1000 кДа і 2000 кДа, а краще між 1200 кДа і 1800 кДа. В іншому кращому варіанті здійснення масове відношення пептид/полімер в мікрочасточках може змінюватись від 3:1 до 1:4. В ще кращому варіанті здійснення пептид є пептидом 1, як описано вище, або його фармацевтично прийнятною сіллю, біосумісний водорозчинний полімер є натрію гіалуронатом, а масове відношення становить від 3 до 0,25, краще від 1,5 до 0,33, а ще краще від 1 до 0,33. Мікрочасточки можуть необов'язково містити добавки, такі як сурфактанти. Такі добавки включають жирні кислоти та їх солі, поліоли, поліоксиефіри, полоксамери, полісорбати і поліоксиетиленові ефіри жирних кислот. В іншому кращому варіанті здійснення мікрочасточки містять будь-яку добавку. В іншому кращому варіанті здійснення мікрочасточки містять будь-який сурфактант. В іншому кращому варіанті здійснення мікрочасточки не містять сурфактанту. В кращому варіанті здійснення мікрочасточки включають тільки пептид в якості активної речовини і біосумісний полімер. Мікрочасточки за цим винаходом можуть готуватись шляхом змішування пептиду, водорозчинного полімеру і необов'язкових добавок (якщо вони передбачаються) у воді і наступної сушки розпилюванням. Отриманий порошок може фасуватись у флакони і піддаватись гамма-опроміненню, щоб мати стерильний продукт для ін’єкції. У відповідності до іншого аспекту даного винаходу, мікрочасточки за цим винаходом отримуються розпилювальною сушкою, переважно при температурі між 130 і 170°С, а ще краще розпилювальною сушкою без застосування органічного розчинника. Середній розмір мікрочасточки, отриманої у такий спосіб, коливається в межах від 2 до 50 мкм, краще від 5 до 30 мкм, а ще краще від 6 до 24 мкм. Іншою метою даного винаходу є ін’єкційний препарат, що містить лікарську композицію, як описано вище, при цьому вказана лікарська композиція є суспендованою в ін’єкційному рідкому середовищі. Ін’єкційне рідке середовище може вибиратись з пропілену гліколю, поліетилену гліколю, рослинної олії, мінеральної олії, сквалену, гліцерину, моно-, ди- або тригліцеридів або їх сумішей. Суспензійне середовище для введення лікарської композиції може бути неводною ін’єкційною рідиною низької в’язкості, такою як суміші тригліцеридів середнього ланцюга (ефіри ® жирних кислот гліцерину). Кращими тригліцеридами середнього ланцюга є Miglyol 812 (від ® компанії Sasol GmbH, Німеччина), Labrafac WL1349 (тригліцерид каприлової кислоти від компанії Gattefosse, Франція) або Lipoid MCT (від компанії Lipoid, Німеччина). Неводне ін’єкційне суспензійне середовище може містити також допоміжні речовини, такі як придатні сурфактанти ® ®, ® (Полоксамер 188, Solutol HS 15, Cremophor Tween 20, 40 і 80, лецитин). В кращому варіанті здійснення ін’єкційним середовищем є ліпофільне суспензійне середовище. Ін’єкційне рідке середовище, використовуване в якості суспензійного середовища, може 8 UA 114088 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибиратись з моно-, ди- або тригліцеридів або їх сумішей. В кращому варіанті здійснення середовищем ін’єкційного препарату є моно-, ди- або тригліцериди або їх суміші. В ще кращому варіанті здійснення середовищем є тригліцерид або суміш тригліцеридів, переважно тригліцерид середнього ланцюга (MCT) або суміш таких тригліцеридів. ® Тригліцерид середнього ланцюга (MCT) може вибиратись з Miglyol 810 ® (каприновий/каприловий тригліцерид; Реєстраційний Номер (RN) = 8540909-2), Miglyol 812 ® (каприновий/каприловий тригліцерид; Реєстраційний Номер (RN) = 8540909-2), Miglyol 818 ® (Реєстраційний Номер (RN) = 308067-10-9), Miglyol 829 (Реєстраційний Номер (RN) = 97708-73® 1), Miglyol 840 (Реєстраційний Номер (RN) = 77466-09-2), або їх суміші. В ще кращому варіанті здійснення, три гліцеридом, використовуваним в якості рідкого середовища в ін’єкційному ® препараті, є Miglyol 812. Ін’єкційний препарат може містити інші добавки, такі як диспергатор. Диспергатори включають амфіфільні рідини, фосфоліпіди, жирні кислоти, полісахариди, поліоли, поліоксиефіри, полоксамери, полісорбати і поліоксиетиленові ефіри жирних кислот. Диспергатор може вибиратись, наприклад, з фосфоліпідів і переважно з лецитину. Концентрація диспегатору в суспензійному середовищі (коли він додається) не перевищує 5% (мас.). В одному кращому варіанті здійснення, середовище ін’єкційного препарату містить диспергатор. В одному кращому варіанті здійснення, середовище ін’єкційного препарату містить диспергатор, що має гідроліпідний баланс (HLB) нижчий за 17. В одному ще кращому варіанті здійснення, диспергатор вибирається з лецитину. В одному ще кращому варіанті здійснення, середовище представляє собою суміш тригліцериду середнього ланцюга (MCT) і лецитину, а переважно середовище представляє ® собою суміш Miglyol 812 і лецитину. ® В одному ще кращому варіанті здійснення, середовище представляє собою суміш Miglyol ® 812 і лецитину, а масове відношення лецитин / Miglyol 812 становить від близько 0,1% (0,1 ± 0,1) до 2% (2 ± 0,1), переважно від 0,1 до 1%. В одному ще кращому варіанті здійснення, ін’єкційний препарат включає: мікрочасточки, які містять тільки пептид 1 в якості активного інгредієнту і біополімер, і суміш тригліцериду середнього ланцюга і диспергатору в якості суспензійного середовища; а ще краще, коли мікрочасточки містять тільки пептид 1 в якості активного інгредієнту і натрію гіалуронат в якості біополімеру, і суміш тригліцериду середнього ланцюга і лецитину в якості суспензійного середовища. Ін’єкційний препарат можна приготувати змішуванням мікрочасточок і суспензійного середовища. Різні складові суспензійного середовища можуть змішуватись, потім стерилізуватись, наприклад фільтрацією, і поміщатись у флакон. Мікрочасточки можуть поміщатись у флакони, а потім стерилізуватись гамма-випромінюванням. Мікрочасточки і суспензійне середовище можуть змішуватись попередньо, щоб суспендувати мікрочасточки в середовищі для ін’єкції перед введенням. Ін’єкційний препарат за даним винаходом може використовуватись для парентерального введення з пролонгованим вивільненням пептиду впродовж щонайменше 3 годин. Ін’єкційний препарат за даним винаходом може використовуватись для парентерального введення з пролонгованим вивільненням пептиду впродовж щонайменше 4 годин, 5 годин, 6 годин, 12 годин або 24 годин. В одному кращому варіанті здійснення, ін’єкційний препарат за даним винаходом забезпечує пролонговане вивільнення впродовж щонайменше 3 годин. В іншому кращому варіанті здійснення, ін’єкційний препарат за даним винаходом забезпечує пролонговане вивільнення впродовж щонайменше 6 годин. В одному ще кращому варіанті здійснення, ін’єкційний препарат за даним винаходом забезпечує пролонговане вивільнення впродовж щонайменше 12 годин, а краще впродовж 24 годин. Ін’єкційний препарат за даним винаходом є особливо корисним для лікування розладів, пов’язаних з вагою тіла, таких як ожиріння і кахексія. Наступні приклади наведені для того, щоб проілюструвати вищезгадані методики, і не повинні розглядатись як такі, що обмежують об’єм цього винаходу. Експериментальна частина Приклад 1: Приготування мікрочасточок Мікрочасточки були отримані розпилювальною сушкою з використанням сушильного міні 9 UA 114088 C2 5 10 15 20 25 апарату, такого як BUCHI 190, Micro SD або BUCHI B-290. Натрію гіалуронат (SH) розчинили асептично у воді для ін’єкцій (WFI) ( 0,4% м/о) з використанням магнітної мішалки впродовж 2 годин. Пептид 1 точно зважили і розчинили у воді з використанням магнітної мішалки. Гомогенізацію кінцевого препарату було завершено за допомогою турбіни Ultraturax впродовж 30 хвилин. Значення рН кінцевої суміші було в межах від 4 до 5. Приготували вихідний матеріал з концентрацією твердої фази, що не перевищує 0,33% м/о, який містить 3,325 г загальної твердої речовини на літр, щоб забезпечити ефективне розпилювання суміші. Гомогенність цього препарату підтримували шляхом помірного перемішування під час подачі матеріалу на розпилювальний сушильний апарат. Використані експлуатаційні параметри розпилювальної сушки були наступними: 0 температура на вході 130-170 С, швидкість подачі вихідного матеріалу 5-6 мл/хв., швидкість 3 подачі розпилювального газу 2-4 кг/год., аспірація 30 м /год., швидкість потоку повітря 650-700 н.л/год. Отриманий порошок був розфасований у флакони і міг бути гамма-опромінений при 25 кГр. Приготування ін’єкційного препарату ® Порошок суспендували в середовищі, яке містило 99% MCT (Miglyol 812N) і 1% лецитину (Epikuron 200), перед застосуванням. Середовище приготували наступним чином: лецитин ® розчинили в Miglyol 812 N при 55 °C ± 5 °C з використанням магнітної мішалки, до отримання гомогенної дисперсії. Отриманий розчин потім профільтрували через 0,22-мкм фільтр з метою стерилізації перед асептичним наповненням флаконів. Приклад 2: Дослідження придатності для ін’єкції і оцінка розподілу часточок за розмірами Дослідження придатності для ін’єкції здійснювалось на ін’єкційній композиції, яка містила: мікрочасточки пептиду 1 / натрію гуалуронату 40/60 (мас.) і ® суспензійне середовище, яке включало Miglyol 812 N і лецитин (1%). Мікрочасточки були отримані, як описано в Прикладі 1, з використанням устаткування для розпилювальної сушки більшого масштабу, а саме устаткування для розпилювальної сушки ASD-1. Мікрочасточки, отримані у такий спосіб, були охарактеризовані у відношенні їх розподілу за розмірами (PSD) до і після здійснення етапу сухого просіювання (Таблиця 1). 30 Таблиця 1: D10 (мкм) D50 (мкм) D90 (мкм) Середній розмір (мкм) 35 Розподіл мікрочасточок за розмірами - Партія C15 1 хвилина ультразвуку Після просіювання через 63-мкм сито без просіювання 4,79 8,84 21,33 32,23 68,88 64,94 30,63 35,11 Хорошої дисперсії було досягнуто без необхідності в застосуванні до просіяних мікрочасточок ультразвукової обробки. Придатність для ін’єкції оцінювалась з використанням машини для витяжки/стискання, яка вимірює силу ін’єкції під час екструзії препарату з 1-мл шприца, оснащеного голкою. Максимальна сила, що переноситься, становить 15 Н, а тестовані діаметри голки, придатні для щоденної підшкірної ін’єкції, належать щонайменше до 25-27 калібру. Придатність для ін’єкції оцінювалась при 50 мг/мл або 20 мг/мл для активних, вільних від лецитину прототипів мікрочасточок. Результати дослідження придатності для ін’єкції підсумовані в Таблиці 2 далі. 40 10 UA 114088 C2 Таблиця 2: Прототип Чистий пептид, теоретичний вміст (% мас.) SH (% мас.) Суспензійне середовище Активна концентрація (мг/мл) Кількість порошку на мл (мг) Сила ін’єкції для голки 25G (Н) 5 1 2 3 30 40 30 Miglyol 812 N 61,4 ® Miglyol 812 N + 1% лецитину 48,5 ® Miglyol 812 N + 1% лецитину 60 ® Miglyol 812 N + 1% лецитину 50 50 50 20 167 167 125 70 ®