Похідні піридину

Реферат: Даний винахід стосується сполуки формули (І) O R 1 R 2 N R N R 4 3 , (Ι) 1 4 де R -R є такими, як визначено в описі та формулі винаходу. Сполуки формули (І) можуть застосовуватися як лікарські засоби. UA 114087 C2 5 Даний винахід стосується органічних сполук, придатних для лікування та/або профілактики у ссавця, зокрема, сполук, які є селективними агоністами канабіноїдних рецепторів 2. Сполуки формули (I) особливо корисні при лікуванні або профілактиці, наприклад, болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регулюванні кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного ушкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легень, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантата, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, теплової травми, печії, гіпертрофованих рубців, келоїдних рубців, гінгівітної пірексії, цирозу печінки або пухлин. Зокрема, винахід стосується сполуки формули (I) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де 1 R позначає циклоалкіл, циклоалкілалкокси, галоалкокси, алкоксіалкокси, феніл, галофеніл, галоалкілфеніл, фенілалкіл, галофенілалкіл, фенілгідроксіалкіл, фенілоксіалкіл, фенілалкокси, алкоксифеніл, галофенілокси, піперидинілсульфоніл, тетрагідропіраніл, 3-алкоксіазетидиніл, тетрагідропіранілалкіл, тетрагідропіранілалкокси, тетрагідротіопіраніл-1,1-діоксид, 1,1-діоксо[1,2]тіазинан-4-іл, піперидин-2-оніл, тетрагідрофуранілалкокси, піридинілалкокси, алкілоксетанілалкокси, гідроксилгалоалкокси, галофенілгідроксіалкіл, алкілсульфоніл, алкілсульфаніл або (гало)(галоалкіл)феніл; 2 R позначає водень, галоген, алкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, гідроксициклоалкіл, алкокси, галоалкокси, алкіламіно, галоалкіламіно, тетрагідропіраніл, 1H-піразоліл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, галопіролідиніл, оксопіролідиніл, галоазетидиніл, гідроксіазетидиніл, 1,1діоксидо-2-ізотіоазолідиніл, тетрагідрофураніл, циклоалкіламіно, гідроксіоксетаніл, алкілсульфоніл, оксетаніл, 6-окса-1-азаспіро[3.3]гептил, 3,3-дифтор-2-оксоазетидиніл, оксоазетидиніл або оксопіролідиніл; 1 2 або R та R разом з кільцем, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідрохінолініл або алкілтетрагідрохінолініл; 3 4 5 6 7 8 9 один з R та R позначає водень, а інший позначає -(CR R )m(CR R )n-R ; 3 4 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, 1,1діоксидотетрагідро-2H-тіопіраніл, тіоморфолініл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил або 1гідроксіалкілпіролідиніл; 5 6 R та R незалежно вибрані з водню, алкілу, галоалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, фенілу, піридазинілу, галофенілу, піримідинілу, алкілсульфанілалкілу та алкілсульфонілалкілу; 5 6 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл, тетрагідропіраніл або оксетаніл; 7 8 R та R незалежно вибрані з водню, алкілу та циклоалкілу; 9 R позначає алкіл, гідроксил, ціано, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкіл[1,2,4]оксадіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, [1,3,4]оксадіазоліл, циклоалкіл, феніл, піридиніл, тетрагідропіраніл, алкіл[1,2,4]тіадіазоліл, [1,2,4]тіадіазоліл, алкіламінокарбоніл, алкілтетрагідропіраніл, алкілізоксазоліл, амінокарбоніл, морфолініл, дигідрооксазоліл, [1,2,4]оксадіазоліл, гідроксициклоалкіл, алкоксикарбонілциклоалкіл, алкоксіалкокси, гідроксіалкілциклоалкіл, алкоксипіридиніл, піперидиніл, гідроксипіперидиніл, гідроксіалкілпіперидиніл, ізоксазоліл, азетидинкарбоніл, алкоксіалкіламінокарбоніл, циклоалкілалкіламінокарбоніл, галоазетидинілкарбоніл, алкілоксопіролідиніл, 1,1-діоксотетрагідро-1λ6-тіофеніл, 1,1діоксотетрагідро-1λ6-тіофеніламіно, аміно[1,2,4]оксадіазоліл, 4-алкіл-5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]оксадіазоліл, нітродиметил[1,2,5]оксадіазоліл, алкілсульфоніл, алкіл[1,2,4]тіазоліл, гідроксіалкіламінокарбоніл, оксотетрагідрофураніл, (циклоалкілалкіл)(алкоксикарбоніл)аміно, 2оксо-[1,3]оксазинаніл, галоалкіл або гідроксипіролідиніламінокарбоніл; m позначає 0 або 1; і n позначає 0, 1 або 2; 1 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або її фармацевтично прийнятні солі або ефіри. Канабіноїдні рецептори є класом рецепторів клітинної мембрани, який належить до суперсімейства G-білок спряжених рецепторів. Зараз відомо два підтипи, названих Канабіноїдний Рецептор 1 (CB1) та Канабіноїдний Рецептор 2 (CB2). Рецептор CB1 в основному експресується у центральній нервовій системі (наприклад, в мигдалині мозочка, гіпокампі), і в меншій кількості в периферичній нервовій системі. CB2, який кодується геном CNR2, в основному експресується на периферії, на клітинах імунної системи, таких як макрофаги та Tклітини (Ashton, J.C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A.M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), та в шлунковокишковому тракті (Wright, K.L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). Рецептори CB2 також широко розповсюджені в головному мозку, де їх виявили в основному в мікроглії, а не в нейронах (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51). Інтерес до агоністів рецепторів CB2 неухильно зростає протягом останнього десятиріччя (зараз 30-40 патентних заявок на рік) у зв’язку з тим, що деякі з ранніх сполук, як було показано, виявляють доброчинну дію на доклінічних моделях деяких захворювань людини, включаючи хронічний біль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регулювання кісткової маси (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейрозапалення (Cabral, G.A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ішемічні/реперфузійні ушкодження (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 25262), системний фіброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; GarciaGonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фіброз печінки (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83). Ішемічне/реперфузійне (I/R) ушкодження є основною причиною ушкодження тканин, що відбувається при таких станах, як інсульт, інфаркт міокарда, штучний кровообіг та інші судинні операції і трансплантація органів, а також основним механізмом ушкодження органів-мішеней, що ускладнює перебіг циркуляторного шоку різної етіології. Усі ці стани характеризуються порушенням нормального кровопостачання, що призводить до недостатньої оксигенації тканин. Ре-оксигенація, наприклад, реперфузія, є основним лікуванням для відновлення нормальної оксигенації тканин. Однак відсутність кисню та живильних речовин з крові створюють умови, при яких відновлення циркуляції призводить до подальшого ушкодження тканин. Шкода від реперфузійного ушкодження є почасти результатом запальної реакції ушкоджених тканин. Білі клітини крові, що переносяться до ділянки кров’ю, що повертається, вивільняють множину запальних факторів, таких як інтерлейкіни, а також вільні радикали, у відповідь на ушкодження тканини. Відновлений кровотік знов вводить кисень у клітини, що ушкоджує клітинні білки, ДНК та плазматичну мембрану. Дистанційне ішемічне прекондиціонування (RIPC) відображає стратегію опанування ендогенних захисних можливостей організму від ушкоджень в результаті ішемії та реперфузії. Вона описує цікавий феномен, при якому тимчасова несмертельна ішемія та реперфузія одного органа або тканини надає стійкості до наступного епізоду "летального" ішемічного реперфузійного ушкодження у віддаленому органі або тканині. Реальний механізм, за яким тимчасова ішемія та реперфузія органа або тканини забезпечують захист, є зараз невідомим, хоча існує декілька гіпотез. Гуморальна гіпотеза припускає, що ендогенна речовина (наприклад, аденозин, брадикінін, опіоїди, CGRP, ендоканабіноїди, ангіотензин I або будь-який інший ще не ідентифікований гуморальний фактор), генерована у віддаленому органі або тканині, потрапляє у кров та активує свій відповідний рецептор в тканині-мішені і тим самим мобілізує різні внутрішньоклітинні шляхи кардіопротекції, причетні до ішемічного прекондиціонування. Останні дані показують, що ендоканабіноїди та їх рецептори, зокрема CB2, можуть бути залучені у прекондиціонування та сприяють запобіганню реперфузійного ушкодження шляхом пригнічення запальної відповіді (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Зокрема, нещодавні дослідження з використанням агоністів CB2 продемонстрували ефективність цієї концепції для зменшення I/R ушкоджень у серці (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), мозку (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печінці (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) та нирках (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10). Більш того, за останні декілька років, дедалі більша кількість литератури показує, що CB2 також може представляти інтерес в субхронічних та хронічних умовах. Специфічна позитивна регуляція CB1 та CB2, як було показано, асоційована в тваринних моделях хронічних захворювань, зв’язаних з фіброзом (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85), з відповідною експресією CB2 в 2 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 міофібробластах, клітинах, відповідальних за прогресування фіброзу. Активація CB2 рецепторів селективними агоністами CB2, по суті, як було показано, виявляє антифіброзний ефект при дифузній системній склеродермії (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), і CB2 рецептори розглядали як критичну мішень при експериментальному кожному фіброзі (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 112936) та в патофізіології печінки, в тому числі фіброгенезі, зв’язаному з хронічними захворюваннямипечінки (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9). Сполуки за винаходом зв’язуються з та модулюють CB2 рецептори, і мають знижену активність по відношенню до рецепторів CB1. В даному описі термін “алкіл”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначає прямоланцюгову або з розгалуженим ланцюгом алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю, зокрема, прямоланцюгову або з розгалуженим ланцюгом алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю і, більш конкретно, прямоланцюгову або з розгалуженим ланцюгом алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю. Прикладами прямоланцюгових або з розгалуженим ланцюгом C1-C8 алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, зокрема, метил, етил, пропіл, бутил та пентил, більш конкретно, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил та ізопентил. Термін "циклоалкіл", самостійно або в комбінації з іншими групами, позначає циклоалкільне кільце з 3-8 атомів вуглецю і, зокрема, циклоалкільне кільце з 3-6 атомів вуглецю. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, циклогептил та циклооктил. Конкретними циклоалкілами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Циклопропіл, циклобутил та циклопентил є конкретними прикладами. Термін “алкокси”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначає групу формули алкіл-O-, у якій термін "алкіл" визначений раніше, таку як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси, зокрема, метокси та етокси. Терміни “циклоалкілокси” або “циклоалкокси”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначає групу формули циклоалкіл-O-, у якій термін "циклоалкіл" визначений раніше, таку як циклобутилокси, циклопентилокси або циклогексилокси. Термін “фенілокси”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначає групу феніл-O-. Термін “окси”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначає групу -O-. Терміни “галоген” або “гало”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначають фтор, хлор, бром або йод і, зокрема, фтор, хлор або бром, більш конкретно, фтор та хлор. Термін "галоген", у поєднанні з іншою групою, позначає заміщення вказаної групи принаймні одним атомом галогену, зокрема, заміщення одним-п’ятьма атомами галогену, зокрема, однимтрьома галогенами. Терміни "галоалкіл", "галоциклоалкіл" та "галоалкокси", самостійно або в комбінації з іншими групами, позначають алкільну групу, циклоалкільну групу та алкоксигрупу, відповідно, заміщені принаймні одним атомом галогену, зокрема, заміщені від одного до п’яти атомами галогену, зокрема одним-трьома галогенами. Конкретним "галогеналкілом" є трифторметил, трифторетил та трифторпропіл. Конкретним "галоалкокси" є трифторетокси. Терміни "галофеніл", "галопіролідиніл", "галопіридиніл" та "галоазетидиніл", самостійно або в комбінації з іншими групами, позначають фенільну групу, піролідинільну групу, піридинільну групу та азетидинільну групу, відповідно, заміщені принаймні одним атомом галогену, зокрема, заміщені одним-трьома атомами галогену. Конкретним "галогенфенілом" є хлорфеніл, фторфеніл, дихлорфеніл та хлорфторфеніл. Конкретним "галопіролідинілом" є дифторпіролідиніл. Конкретним "галоазетидинілом" є дифторазетидиніл. Терміни “гідроксил” або “гідрокси”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначають групу -OH. Термін “карбоніл”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначає групу -C(O)-. Терміни “карбокси” або “карбоксил”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначають групу -COOH. Термін “аміно”, самостійно або в комбінації з іншими групами, позначає групу первинного аміну (-NH2), аміногрупу вторинного аміну (-NH-) або аміногрупу третинного аміну (-N-). Термін “сульфоніл”, один або в комбінації, позначає групу -SO2-. Термін “сульфаніл”, один або в комбінації, позначає групу -SO-. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, 3 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, зокрема соляна кислота, та органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ, включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, N-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли. Сполука формули (I) може також бути присутньою у вигляді цвітеріонів. Особливо кращими фармацевтично прийнятними солями сполук формули (I) є солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти та метансульфонової кислоти. Якщо один з вихідних матеріалів або сполук формули (I) містять одну чи декілька функціональних груп, які не є стабільними або є реакційноздатними в умовах реакції однієї чи декількох реакційних стадій, відповідні захисні групи (як описано, наприклад, в “Protective rd Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3 Ed., 1999, Wiley, New York) можуть бути введені перед критичною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній області. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу з використанням стандартних способів, описаних в литературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Boc), 9-флуоренілметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилілетилкарбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) та п-метоксибензилоксикарбоніл (Moz). Сполука формули (I) може містити декілька асиметричних центрів та може існувати у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоізомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів. Термін "асиметричний атом вуглецю" позначає атом вуглецю з чотирма різними замісниками. Згідно з правилами Кана-Інгольда-Прелога, асиметричний атом вуглецю може мати "R" або "S" конфигурації. Зокрема, винахід стосується сполуки формули (I), де: 1 R позначає циклоалкіл, циклоалкілалкокси, галоалкокси, алкоксіалкокси, феніл, галофеніл, галоалкілфеніл, фенілалкіл, галофенілалкіл, фенілгідроксіалкіл, фенілоксіалкіл, фенілалкокси, алкоксифеніл, галофенілокси, піперидинілсульфоніл, тетрагідропіраніл, 3-алкоксіазетидиніл, тетрагідропіранілалкіл, тетрагідропіранілалкокси, тетрагідротіопіраніл-1,1-діоксид, 1,1-діоксо[1,2]тіазинан-4-іл, піперидин-2-оніл, тетрагідрофуранілалкокси або піридинілалкокси; 2 R позначає водень, галоген, алкіл, галоалкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, гідроксициклоалкіл, алкокси, галоалкокси, алкіламіно, галоалкіламіно, тетрагідропіраніл, 1H-піразоліл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, галопіролідиніл, оксопіролідиніл, галоазетидиніл, гідроксіазетидиніл, 1,1діоксидо-2-ізотіоазолідиніл, тетрагідрофураніл, циклоалкіламіно, гідроксіоксетаніл, алкілсульфоніл або оксетаніл; 1 2 або R та R разом з кільцем, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідрохінолініл або алкілтетрагідрохінолініл; 3 4 5 6 7 8 9 один з R та R позначає водень, а інший позначає -(CR R )m(CR R )n-R ; 3 4 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, 1,1діоксидотетрагідро-2H-тіопіраніл, тіоморфолініл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептил або 1гідроксіалкілпіролідиніл; 5 6 R та R незалежно вибрані з водню, алкілу, галоалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу та фенілу; 5 6 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або тетрагідропіраніл; 7 8 R та R незалежно вибрані з водню, алкілу та циклоалкілу; 9 R позначає гідроксил, ціано, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкіл[1,2,4]оксадіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, [1,3,4]оксадіазоліл, циклоалкіл, феніл, піридиніл, тетрагідропіраніл, алкіл[1,2,4]тіадіазоліл, [1,2,4]тіадіазоліл, алкіламінокарбоніл, алкілтетрагідропіраніл, алкілізоксазоліл, амінокарбоніл, морфолініл, алкіламінокарбоніл, дигідрооксазоліл, [1,2,4]оксадіазоліл, гідроксициклоалкіл, алкоксикарбонілциклоалкіл, алкоксіалкокси, гідроксіалкілциклоалкіл, алкоксипіридиніл, піперидиніл, гідроксипіперидиніл, гідроксіалкілпіперидиніл, ізоксазоліл або піперидиніл; 4 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 m позначає 0 або 1; і n позначає 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятних солей або ефірів. 1 Конкретним втіленням винаходу є сполука формули (I), де R позначає циклоалкіл, циклоалкілалкокси, галоалкокси, алкоксіалкокси, феніл, галофеніл, галоалкілфеніл, галофенілалкіл, галофенілокси, піперидинілсульфоніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіранілалкокси, тетрагідрофуранілалкокси або піридинілалкокси. 1 Додатковим конкретним втіленням винаходу є сполука формули (I), де R позначає циклоалкіл, циклоалкілалкокси, галоалкокси, алкоксіалкокси, галофеніл, галофенілалкіл, алкоксифеніл, галофенілокси, піперидинілсульфоніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіранілалкокси або тетрагідрофуранілалкокси. 1 Ще одним додатковим конкретним втіленням винаходу є сполука формули (I), де R позначає циклоалкілалкокси, галофеніл, галофенілалкіл, тетрагідропіранілметокси або тетрагідрофуранілалкокси. 1 Іншим конкретним втіленням винаходу є сполука формули (I), де R позначає циклопропілметокси, хлорфеніл, фторфенілметил, фторхлорфеніл або тетрагідрофуранілалкокси. 2 Сполука формули (I), де R позначає водень, галоген, алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, гідроксициклоалкіл, алкокси, галоалкіламіно, тетрагідропіраніл, 1H-піразоліл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, галопіролідиніл, оксопіролідиніл, галоазетидиніл, гідроксіазетидиніл, 1,1діоксидо-2-ізотіоазолідиніл, тетрагідрофураніл, циклоалкіламіно або гідроксіоксетаніл, є особливо цікавою. 2 Сполука формули (I), де R позначає водень, алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, галоалкіламіно, тетрагідропіраніл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, галопіролідиніл, галоазетидиніл, тетрагідрофураніл або циклоалкіламіно, є додатково особливо цікавою. 2 Сполука формули (I), де R позначає водень, метил, трифторметил, циклопропіл, циклопентил, біс(трифторетил)аміно, тетрагідропіраніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, дифторпіролідиніл, дифторазетидиніл, тетрагідрофураніл або циклопропіламіно, є конкретним втіленням даного винаходу. 1 2 Сполука формули (I), де R та R разом з кільцем, до якого вони приєднані, утворюють диметилтетрагідрохінолініл, є додатковим конкретним втіленням даного винаходу. 5 6 Зокрема, винахід стосується сполуки формули (I), де R та R незалежно вибрані з водню, метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, трифторметилу, циклопропілу, циклопропілметилу та 5 6 фенілу, або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутил або тетрагідропіраніл. 7 8 Винахід також стосується, зокрема, сполуки формули (I), де R та R незалежно вибрані з водню та метилу. 9 Винахід додатково стосується, зокрема, сполуки формули (I), де R позначає гідроксил, ціано, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкіл[1,2,4]оксадіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, [1,3,4]оксадіазоліл, циклоалкіл, феніл, піридиніл, тетрагідропіраніл, алкіл[1,2,4]тіадіазоліл, алкіламінокарбоніл, алкілтетрагідропіраніл, алкілізоксазоліл, амінокарбоніл, морфолініл, алкіламінокарбоніл, дигідрооксазоліл, [1,2,4]оксадіазоліл, гідроксициклоалкіл, алкоксикарбонілциклоалкіл, алкоксіалкокси, гідроксіалкілциклоалкіл або піперидиніл. 9 Сполука формули (I), де R позначає гідроксил, карбоксил, алкіл[1,2,4]оксадіазоліл, тіазоліл, алкіламінокарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл, алкоксіалкокси або піперидиніл, є конкретним втіленням даного винаходу. 9 Сполука формули (I), де R позначає гідроксил, метил[1,2,4]оксадіазоліл, тіазоліл, метиламінокарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл, метоксиметокси або піперидиніл, є іншим конкретним втіленням даного винаходу. Конкретні сполуки даного винаходу вибрані з таких: метил-2-(6-(3-хлорфеніл)піколінамідо)-2-метилпропаноат; метил-2-(6-(2-хлорфеніл)піколінамідо)-2-метилпропаноат; 6-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; метил-2-метил-2-(5-метил-6-(2,2,2-трифторетокси)піколінамідо)пропаноат; метил-2-(5-циклопропіл-6-(2,4-дихлорфеніламіно)піколінамідо)-2-метилпропаноат; метил-2-(6-(2,4-дихлорфеніламіно)-5-метилпіколінамідо)-2-метилпропаноат; 2-[(6-циклогексилпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-метилпропіонової кислоти метиловий ефір; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-оксазол-2-ілетил)амід; 2-{[6-циклопропілметокси-5-(тетрагідропіран-4-іл)піридин-2-карбоніл]-аміно}-2 5 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилпропіонової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідропіран-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2-ілетил)амід; 2-{[6-циклопропілметокси-5-(1H-піразол-3-іл)піридин-2-карбоніл]-аміно}-2-метилпропіонової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-3метилбутил)амід; (6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-іл)-(1,1-діоксидотетрагідро-2H-тіопіран-4іл)метанон; (6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-іл)тіоморфолін-4-ілметанон; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-[1,3,4]оксадіазол-2-ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти циклогексиламід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти феніламід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти піридин-2-іламід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (тетрагідропіран-4-іл)амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(3-метил-[1,2,4]тіадіазол-5іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-диметилкарбамоїл-1-етилпропіл)амід; 6-циклогексилпіридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; [5-метил-6-(піперидин-1-сульфоніл)піридин-2-іл]піперидин-1-ілметанон; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (2-метилтетрагідропіран-4-іл)амід; 2-[(6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-метилпропіонової кислоти метиловий ефір; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(3-метилізоксазол-5-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1-гідроксиметилпропіл)амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (тетрагідропіран-3-іл)амід; (6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-іл)-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт-6-ил)метанон; 6-циклопропілметокси-5-(2-метилпіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідропіран-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1тіазол-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбонової кислоти (1,1-диметил-3морфолін-4-ілпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1метилкарбамоїлетил)амід; 6-(тетрагідропіран-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; (5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-іл)-(1,1-діоксидотетрагідро-2H-тіопіран-4іл)метанон; 5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1метилкарбамоїлетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1метилкарбамоїлетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 6-циклопропілметокси-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; [6-(3-хлорфеніл)-5-циклопропілпіридин-2-іл]-(1,1-діоксидотетрагідро-2H-тіопіран-4-іл)метанон; 6 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-(3-хлорфеніл)-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-оксазол-2-ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2-ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-3-метил-1-тіазол-2-ілбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідропіран-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2циклопропіл-1-тіазол-2-ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2-циклопропіл-1-тіазол-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(2-оксопіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1оксазол-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбонової кислоти [1-(4,5-дигідрооксазол2-іл)-1-метилетил]амід; 6-циклопропілметокси-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-3-метил-1-тіазол-2ілбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-2-циклопропіл-1-тіазол-2ілетил)амід; 5-хлор-6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 6-(3-хлорфеніл)-5-циклопропілпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1метилкарбамоїлетил)амід; 6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1тіазол-2-ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-циклопропілпіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-[1,2,4]оксадіазол-3-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1[1,2,4]оксадіазол-3-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3-гідроксіазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1тіазол-2-ілетил)амід; 6-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-(циклопропілметокси)-5-(1,1-діоксидо-1,2-ізотіазолідин-2-іл)-N-[2-(1,3-тіазол-2-іл)пропан-2іл]піридин-2-карбоксамід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; [6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-2-іл]-(1,1-діоксидотетрагідро-2Hтіопіран-4-іл)метанон; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1метилкарбамоїлетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2-ілетил)амід; 5-хлор-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-[1,2,4]оксадіазол-3ілетил)амід; 6-циклогексилпіридин-2-карбонової кислоти (2-гідроксициклогексил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідропіран-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1 7 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1метилкарбамоїлетил)амід; 5-хлор-6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-[1,2,4]оксадіазол-3ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-метоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-оксазол-2-ілетил)амід; 5-хлор-6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 2-[(6-циклогексилпіридин-2-карбоніл)аміно]циклогексанкарбонової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідропіран-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1оксазол-2-ілетил)амід; 6-циклопентилпіридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 6-(3-хлорфеніл)-5-циклопропілпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-оксазол-2-ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-циклопропілпіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-циклопропілпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-2-циклопропіл-1тіазол-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(тетрагідрофуран-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-2-циклопропілетил)амід; 5-хлор-6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-оксазол-2-ілетил)амід; 5-хлор-6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-циклопентилпіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-хлор-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-хлор-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-бромо-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-2-циклопропілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-циклопропілпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [2-(2-метоксіетокси)-1,1диметилетил]амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 8 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1[1,2,4]оксадіазол-3-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2ілетил)амід; 6-циклогексилпіридин-2-карбонової кислоти (2-гідроксиметилциклогексил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(тетрагідрофуран-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(тетрагідрофуран-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-оксазол-2ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(тетрагідрофуран-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2ілетил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-циклопентилпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-оксазол-2ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3-гідроксіазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 5-циклопропіламіно-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-циклопропіламіно-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1циклопропілметил-2-гідрокси-2-метилпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-2-циклопропілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (2гідроксициклогексил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-циклопропілметил2-гідрокси-2-метилпропіл)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл3-метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-1,1диметилетил)амід; 5-циклопропіл-6-(2-метоксіетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-карбонової кислоти ((R)-2-циклопропіл-2гідроксипропіл)амід; 7,7-диметил-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2карбоксамід; N-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-2-карбоксамід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2циклопропіл-1-тіазол-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (піридин-2ілметил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (2-гідрокси1,1-диметилетил)амід; [6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іл]-((S)-2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)метанон; 9 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-циклопропілметокси-5-(3-гідроксіоксетан-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(тетрагідрофуран-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [2-(2метоксіетокси)-1,1-диметилетил]амід; 5-циклопропіл-6-(2-метоксіетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1,1-диметил-3морфолін-4-ілпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2циклопропіл-1-(2-метоксіетоксиметил)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6-(2-метоксіетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 5-циклопропіламіно-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-1,1диметилетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(1-гідроксициклобутил)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-(2-метоксіетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-[біс(2,2,2-трифторетил)аміно]-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-2-циклопропілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-[біс(2,2,2-трифторетил)аміно]-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-етил1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; N-(2-ціанопропан-2-іл)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піколінамід; (S)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2іл)піколінамід; N-(1-аміно-2,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піколінамід; N-(1-аміно-2-метил-1-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піколінамід; 5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)циклобутил)піколінамід; (S)-N-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піколінамід; (R)-N-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піколінамід; (R)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(1-гідрокси-4-метилпентан-2-іл)піколінамід; 5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(1-(гідроксиметил)циклопентил)піколінамід; 5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)пропан-2іл)піколінамід; 5-бромо-6-(4-фторфенокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3-метилбутил)амід; N-(1-аміно-2,4-диметил-1-оксопентан-2-іл)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піколінамід; N-(1-аміно-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піколінамід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (4-карбамоїлтетрагідропіран-4-іл)амід; (S)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(4-метил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2іл)піколінамід; (S)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(4,4-диметил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2іл)піколінамід; 5-циклопропіл-N-((S)-3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)-6-((тетрагідрофуран-2іл)метокси)піколінамід; 5-циклопропіл-N-((S)-4-метил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)-6-((тетрагідрофуран-2 10 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)метокси)піколінамід; 5-циклопропіл-N-((S)-4,4-диметил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)-6-((тетрагідрофуран-2іл)метокси)піколінамід; N-((S)-1-аміно-4-метил-1-оксопентан-2-іл)-5-циклопропіл-6-((тетрагідрофуран-2-іл)метокси)піколінамід; 5-циклопропіл-6-(4-фторфенокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 5-бромо-6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2-диметил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)циклобутил)-6-(піридин-2-ілметокси)піколінамід; 5-циклопропіл-N-(циклопропіл-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил)-6-(циклопропілметокси)піколінамід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід; (S)-6-(3-хлорфеніл)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)піколінамід; (S)-6-(3-хлорфеніл)-N-(4,4-диметил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)піколінамід; 5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(4-гідрокси-2-метилбутан-2-іл)піколінамід; (S)-5-циклопропіл-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)-6-((тетрагідро-2H-піран4-іл)метокси)піколінамід; (S)-5-циклопропіл-N-(4,4-диметил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)-6-((тетрагідро-2H-піран4-іл)метокси)піколінамід; (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 5-циклопропіл-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл)-6-(піридин-2-ілметокси)піколінамід; (S)-N-(1-аміно-4-метил-1-оксопентан-2-іл)-5-циклопропіл-6-(піридин-2-ілметокси)піколінамід; (S)-5-циклопропіл-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)-6-(піридин-2ілметокси)піколінамід; 5-циклопропіл-N-(2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)пропан-2-іл)-6-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метокси)піколінамід; (S)-5-циклопропіл-N-(4-метил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)-6-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метокси)піколінамід; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)-6-фенілпіколінамід; (S)-N-(4-метил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)-6-фенілпіколінамід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-N-((S)-3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)-6((тетрагідрофуран-2-іл)метокси)піколінамід; 2-(6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)-2-етилбутанова кислота; (S)-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1оксобутан-2-іл)піколінамід; (S)-6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-N-(4,4-диметил-1-(метиламіно)-1оксопентан-2-іл)піколінамід; (S)-6-(3-фторфеніл)-N-(4-метил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)піколінамід; (S)-N-(4-метил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)-6-(3-(трифторметил)феніл)піколінамід; (S)-6-(3-хлор-4-фторфеніл)-N-(4-метил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)піколінамід; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)-6-(3-фторфеніл)піколінамід; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)-6-(3-(трифторметил)феніл)піколінамід; (S)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)-6-(3-метоксифеніл)піколінамід; (S)-6-(3-хлор-4-фторфеніл)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)піколінамід; (S)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-1-(піридин-3-іл)етил)піколінамід; і (R)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(2,2,2-трифтор-1-(піридин-3-іл)етил)піколінамід; Додаткові конкретні сполуки формули (I) вибрані з таких: 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідропіран-4-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти піперидин-1-іламід; 6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-3 11 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(2-метилпіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбонової кислоти (1,1-диметил-3морфолін-4-ілпропіл)амід; 5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1метилкарбамоїлетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2ілетил)амід; 5-циклопентил-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-метилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-3-метил-1-тіазол-2ілбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1тіазол-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-2-циклопропілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-2-циклопропілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-3-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(тетрагідрофуран-2-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 5-циклопропіламіно-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1циклопропілметил-2-гідрокси-2-метилпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2циклопропіл-1-тіазол-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2циклопропіл-1-(2-метоксіетоксиметил)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-[біс(2,2,2-трифторетил)аміно]-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-етил1-метилкарбамоїлпропіл)амід; (S)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2іл)піколінамід; (S)-N-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-5-циклопропіл-6-(циклопропілметокси)піколінамід; N-((S)-1-аміно-4-метил-1-оксопентан-2-іл)-5-циклопропіл-6-((тетрагідрофуран-2-іл)метокси)піколінамід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((R)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід; (S)-5-циклопропіл-N-(4,4-диметил-1-(метиламіно)-1-оксопентан-2-іл)-6-((тетрагідро-2H-піран4-іл)метокси)піколінамід; 12 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(SR)-циклопропіл-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 2-(6-(циклопропілметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піколінамідо)-2-етилбутанова кислота; і (S)-6-(3-хлор-4-фторфеніл)-N-(3,3-диметил-1-(метиламіно)-1-оксобутан-2-іл)піколінамід. Даний винахід також стосується, зокрема: 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклоалкіл, циклоалкілалкокси, галоалкокси, алкоксіалкокси, феніл, галофеніл, галоалкілфеніл, галофенілалкіл, галофенілокси, піперидинілсульфоніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіранілалкокси, тетрагідрофуранілалкокси, піридинілалкокси, гідроксигалоалкілокси, галофенілгідроксіалкіл, алкілсульфаніл або алкілсульфоніл; 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклоалкіл, циклоалкілалкокси, галоалкокси, алкоксіалкокси, галофеніл, галофенілалкіл, алкоксифеніл, галофенілокси, піперидинілсульфоніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіранілалкокси, тетрагідрофуранілалкокси, гідроксигалоалкілокси, галофенілгідроксіалкіл, алкілсульфаніл або алкілсульфоніл; 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклоалкілалкокси, галофеніл, галофенілалкіл, тетрагідропіранілалкокси, тетрагідрофуранілалкокси, галоалкокси, гідроксилгалоалкокси, галофенілгідроксіалкіл, алкілсульфаніл або алкілсульфоніл; 1 Сполуки формули (I), де R позначає циклопропілметокси, хлорфеніл, фторфенілметил, фторхлорфеніл, тетрагідропіранілметокси, тетрагідрофуранілметокси, пентафторпропілокси, трифторгідроксибутилокси, фторфенілгідроксиметил, бутилсульфаніл або бутилсульфоніл; 2 Сполуки формули (I), де R позначає водень, галоген, алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, гідроксициклоалкіл, алкокси, галоалкіламіно, тетрагідропіраніл, 1H-піразоліл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, галопіролідиніл, оксопіролідиніл, галоазетидиніл, гідроксіазетидиніл, 1,1діоксидо-2-ізотіоазолідиніл, тетрагідрофураніл, циклоалкіламіно, гідроксіоксетаніл або 6-окса-1азаспіро[3.3]гептил; 2 Сполуки формули (I), де R позначає водень, алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, галоалкіламіно, тетрагідропіраніл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, галопіролідиніл, галоазетидиніл, тетрагідрофураніл, циклоалкіламіно або 6-окса-1-азаспіро[3.3]гептил; 2 Сполуки формули (I), де R позначає водень, метил, трифторметил, циклопропіл, циклопентил, біс(трифторетил)аміно, тетрагідропіраніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, дифторпіролідиніл, дифторазетидиніл, тетрагідрофураніл або циклопропіламіно або 6-окса-1азаспіро[3.3]гептил; 5 6 Сполуки формули (I), де R та R незалежно вибрані з водню, метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, трифторметилу, циклопропілу, циклопропілметилу, фенілу, фторфенілу та 5 6 піридазинілу, або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутил, тетрагідропіраніл або циклопропіл; 9 Сполуки формули (I), де R позначає гідроксил, ціано, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкіл[1,2,4]оксадіазоліл, оксазоліл, тіазоліл, [1,3,4]оксадіазоліл, циклоалкіл, феніл, піридиніл, тетрагідропіраніл, алкіл[1,2,4]тіадіазоліл, алкіламінокарбоніл, алкілтетрагідропіраніл, алкілізоксазоліл, амінокарбоніл, морфолініл, дигідрооксазоліл, [1,2,4]оксадіазоліл, гідроксициклоалкіл, алкоксикарбонілциклоалкіл, алкоксіалкокси, гідроксіалкілциклоалкіл, піперидиніл, галоазетидинілкарбоніл, нітродиметил[1,2,5]оксадіазоліл або алкіл; 9 Сполуки формули (I), де R позначає гідроксил, карбоксил, алкіл[1,2,4]оксадіазоліл, тіазоліл, алкіламінокарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл, алкоксіалкокси, піперидиніл, ціано, піридиніл, галоазетидинілкарбоніл, нітродиметил[1,2,5]оксадіазоліл, алкоксикарбоніл або алкіл; 9 Сполуки формули (I), де R позначає гідроксил, метил[1,2,4]оксадіазоліл, тіазоліл, метиламінокарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл, метоксиметоксипіперидиніл, ціано, піридиніл, нітродиметил[1,2,5]оксадіазоліл, диметиламінокарбоніл, метоксикарбоніл, N-метил-Nетиламінокарбоніл, дифторазетидинілкарбоніл або метил; Сполуки формули (I), де m позначає 1; і Сполуки формули (I), де n позначає 0. Даний винахід також стосується сполуки формули (I), вибраної з таких: 5-циклопропіл-6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 2-({5-[біс(2,2,2-трифторетил)аміно]-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл}-аміно)-2етилбутанової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-2-циклопропіл-1 13 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диметилкарбамоїлетил)амід; 5-циклопропіл-6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор1-піридин-2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2трифтор-1-піридин-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((-)метилкарбамоїлфенілметил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((+)диметилкарбамоїлфенілметил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((-)диметилкарбамоїлфенілметил)амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-3,3-диметил-1метилкарбамоїлбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-3,3диметил-1-метилкарбамоїлбутил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-диметилкарбамоїл3-метилбутил)амід; 6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 2-{[5-циклопропіл-6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)піридин-2-карбоніл]аміно}-2етилбутанової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-(6-окса-1-азаспіро[3.3]гепт-1-ил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)3,3-диметил-1-метилкарбамоїлбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(6-окса-1-азаспіро[3.3]гепт-1-ил)піридин-2-карбонової кислоти [1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(6-окса-1-азаспіро[3.3]гепт-1-ил)піридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((R)-2,2,2трифтор-1-піридин-3-ілетил)амід; 2-етил-2-{[6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)-5-трифторметилпіридин-2-карбоніл]аміно}бутанової кислоти метиловий ефір; (S)-2-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]-3,3-диметилбутанової кислоти метиловий ефір; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2,2-трифтор-1піридин-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(-)-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(+)-3-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(-)-3-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(+)-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-пропіл]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(-)-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-пропіл]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((-)-ціанометилметил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((-)-1-ціано-3метилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((+)-ціаноциклопропілметил)амід; 2-[(6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-етилбутанової кислоти метиловий ефір; 5-циклопропіл-6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 2-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]-2-етилбутанової кислоти метиловий ефір; 2-[(6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-етилбутанова 14 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислота; 6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 2-етил-2-{[6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-5-трифторметилпіридин-2-карбоніл]аміно}бутанової кислоти етиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (диметилкарбамоїлфенілметил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2циклопропіл-1-диметилкарбамоїлетил)амід; 2-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]-2-етилбутанової кислоти етиловий ефір; (S)-3-циклопропіл-2-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]пропіонової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [(-)-циклопропіл-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [(+)-циклопропіл-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (1диметилкарбамоїл-1-етилпропіл)амід; 2-{[6-циклопропілметокси-5-(6-окса-1-азаспіро[3.3]гепт-1-ил)піридин-2-карбоніл]аміно}-2етилбутанової кислоти етиловий ефір; 6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (1диметилкарбамоїл-1-етилпропіл)амід; 2-[(5-бромо-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]-2-етилбутанової кислоти етиловий ефір; 2-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]аміно}-2етилбутанової кислоти етиловий ефір; 6-(4-хлор-3-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол3-іл)етил]амід; 6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол3-іл)етил]амід; 2-{[6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифтор-2-оксоазетидин-1-іл)піридин-2-карбоніл]аміно}-2етилбутанової кислоти метиловий ефір; (S)-2-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]-4-метил-пентанової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-ціано-3метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [3-метил-1(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1гідроксиметил-1,3-диметилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-(азетидин-1-карбоніл)1-етилпропіл]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-етил-1-(2метоксіетилкарбамоїл)пропіл]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-етил-1(етилметилкарбамоїл)пропіл]амід; 6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((R)-2,2,2-трифтор-1-піридин-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід; 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2ілетил)амід; 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти (3-тіазол-2-ілоксетан3-іл)амід; 5-бромо-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (3-тіазол-2-ілоксетан-3іл)амід; 5-бромо-6-(3-метилоксетан-3-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1 15 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піридин-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1(циклопропілметилкарбамоїл)-1-етилпропіл]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-піридин-2ілетил)амід; 6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-3,3-диметил-1-метилкарбамоїлбутил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-(3,3-дифторазетидин1-карбоніл)-1-етилпропіл]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил1-тіазол-2-ілетил)амід; 2-[(6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-етилбутанової кислоти етиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-5оксопіролідин-3-іл)амід; 2-[(6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-етилбутанова кислота; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1,16 діоксотетрагідро-1λ -тіофен-3-іл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти N'-(1,16 діоксотетрагідро-1λ -тіофен-3-іл)гідразид; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(4метилтіазол-2-іл)етил]амід; 5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-6-(3-метилоксетан-3-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-(5-аміно[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-1-метилетил]амід; 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-3,3диметил-1-метилкарбамоїлбутил)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)карбамоїлфенілметил)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1піридин-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-3метилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (3-тіазол-2-ілоксетан-3іл)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-метил-1-тіазол-2ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-карбонової кислоти (2,2-диметил-1-тіазол2-ілпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-(3,3дифторазетидин-1-карбоніл)-1-етилпропіл]амід; 6 6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти N'-(1,1-діоксотетрагідро-1λ -тіофен-3іл)гідразид; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-(3-аміно[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-1-метилетил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-1-(3,3дифторазетидин-1-карбоніл)-2,2-диметилпропіл]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-1-(3,3дифторазетидин-1-карбоніл)-3-метилбутил]амід; 2-[(6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбоніл)аміно]-2-етилбутанової кислоти етиловий ефір; 5-циклопропіл-6-((R)-3-гідрокси-1-трифторметилпропокси)піридин-2-карбонової кислоти (1етил-1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 16 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-циклопропіл-6-((R)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (3-метил-1піридин-2-ілбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти [1-(3,3дифторазетидин-1-карбоніл)-1-етилпропіл]амід; 6-[(4-фторфеніл)гідроксиметил]піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-[(4-фторфеніл)гідроксиметил]піридин-2-карбонової кислоти [(S)-3-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 5-циклопропіл-6-((S)-3-гідрокси-1-трифторметилпропокси)піридин-2-карбонової кислоти (1етил-1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-((S)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (3-метил-1піридазин-3-ілбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3-оксоазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(+)-1-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(-)-1-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (3-метил-1піридин-3-ілбутил)амід; 5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-карбамоїл-(4фторфеніл)метил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-карбамоїл-(4хлорфеніл)метил]амід; 6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-ізобутилсульфанілпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3-метилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2,2-трифтор-1-піридин2-ілетил)амід; 2-{[5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбоніл]аміно}-2-етилбутанова кислота; 6-циклопропілметокси-5-(3-оксопіролідин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-3-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; (S)-2-{[5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбоніл]аміно}-4-метилпентанова кислота; 2-{[5-циклопропіл-6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)піридин-2-карбоніл]аміно}-2-етилбутанова кислота; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(4-метил-5оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (3-метил-1піримідин-2-ілбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилсульфанілпропіл)амід; 6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбонової кислоти {(S)-3-метил-1-[(7нітродиметил[1,2,5]оксадіазол-4-іламіно)метил]бутил}амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1 17 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбамоїл-3-метансульфонілпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-ізобутилсульфанілпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 6-(3-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (3-метансульфоніл-1,1диметилпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метилтіазол-2-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1(5-метилтіазол-2-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((R)-3метил-1-піридазин-3-ілбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-3метил-1-піридазин-3-ілбутил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-етил-1-(2гідроксіетилкарбамоїл)пропіл]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(+)-2-циклопропіл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(-)-2-циклопропіл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти третбутиламід; 2-{[5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбоніл]аміно}-2-етилбутанової кислоти етиловий ефір; 5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-3,3диметил-1-метилкарбамоїлбутил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-2оксотетрагідрофуран-3-іл)амід; N'-(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)-N-циклопропілметилгідразинкарбонової кислоти трет-бутиловий ефір; 5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2диметил-1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2,2трифтор-1-піридин-3-ілетил)амід; (S)-2-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]-4-метилпентанової кислоти трет-бутиловий ефір; 5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід; 5-циклопропіл-6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти третбутиламід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (3метилоксетан-3-іл)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти (2-оксо-[1,3]оксазинан-3іл)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((+)карбамоїлциклопропілметил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((-)карбамоїлциклопропілметил)амід; 18 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((+)карбамоїлциклопропілметил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((-)карбамоїлциклопропілметил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1трифторметилциклопропіл)амід; (+)-5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1(3-гідроксипіролідин-1-ілкарбамоїл)етил]амід; (-)-5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1(3-гідроксипіролідин-1-ілкарбамоїл)етил]амід; (+)-5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; і (-)-5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід. Даний винахід також стосується, зокрема, сполуки формули (I), вибраної з таких: 5-циклопропіл-6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)піридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-2-циклопропіл-1диметилкарбамоїлетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((+)диметилкарбамоїлфенілметил)амід; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-3,3-диметил-1метилкарбамоїлбутил)амід; 6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [циклопропіл-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)метил]амід; 2-{[5-циклопропіл-6-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)піридин-2-карбоніл]аміно}-2етилбутанової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-(6-окса-1-азаспіро[3.3]гепт-1-ил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)3,3-диметил-1-метилкарбамоїлбутил)амід; 2-етил-2-{[6-(тетрагідропіран-4-ілметокси)-5-трифторметилпіридин-2-карбоніл]аміно}бутанової кислоти метиловий ефір; (S)-2-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]-3,3-диметилбутанової кислоти метиловий ефір; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(+)-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)бутил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((-)-1-ціано-3метилбутил)амід; (S)-3-циклопропіл-2-[(5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбоніл)аміно]пропіонової кислоти метиловий ефір; 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1гідроксиметил-1,3-диметилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-етил-1(етилметилкарбамоїл)пропіл]амід; 6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((R)-2,2,2-трифтор-1-піридин-2-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-гідроксиметил-1,2диметилпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [1-(3,3-дифторазетидин1-карбоніл)-1-етилпропіл]амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил-1метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-3,3диметил-1-метилкарбамоїлбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-(3,3дифторазетидин-1-карбоніл)-1-етилпропіл]амід; 5-циклопропіл-6-((R)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 19 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-циклопропілметокси-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти [1-(3,3дифторазетидин-1-карбоніл)-1-етилпропіл]амід; 6-[(4-фторфеніл)гідроксиметил]піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-((S)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутокси)піридин-2-карбонової кислоти (1-етил1-метилкарбамоїлпропіл)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(+)-1-циклопропіл-1-(5метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (3-метил-1піридин-3-ілбутил)амід; 5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-2циклопропілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(S)-карбамоїл-(4фторфеніл)метил]амід; 5-циклопропіл-6-(4-фторбензил)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2,2-трифтор-1-піридин2-ілетил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [2циклопропіл-1-метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклопропіл-1-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-піролідин-1-ілпіридин-2-карбонової кислоти {(S)-3-метил-1-[(7нітродиметил[1,2,5]оксадіазол-4-іламіно)метил]бутил}амід; 5-циклопропіл-6-ізобутилсульфанілпіридин-2-карбонової кислоти ((S)-1-карбамоїл-3метилбутил)амід; 5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-1карбамоїл-3-метилбутил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти [1-метил-1(5-метилтіазол-2-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти ((R)-3метил-1-піридазин-3-ілбутил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(+)-2-циклопропіл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти [(-)-2-циклопропіл-1метил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти третбутиламід; 5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти ((S)-2,2,2трифтор-1-піридин-3-ілетил)амід; 5-циклопропіл-6-циклопропілметоксипіридин-2-карбонової кислоти ((+)карбамоїлциклопропілметил)амід; 6-циклопропілметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-іл)піридин-2-карбонової кислоти (1трифторметилциклопропіл)амід; і (+)-5-циклопропіл-6-(2-метилпропан-1-сульфоніл)піридин-2-карбонової кислоти [1циклопропіл-1-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)етил]амід. Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані, наприклад, загальними способами синтезу, описаними нижче. 1 4 1 В наведених далі схемах та поясненнях, якщо не вказано інше, R - R мають значення R 4 R , визначені вище. Зв’язуючими реагентами для взаємодії сполук формули II з кислотами формули III є, наприклад, N,N’-карбонілдіімідазол (CDI), N,N’-дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)метилен]-1H1,2,3-триазол[4,5-b]піридиній-3-оксиду гексафторфосфат (HATU), 1-гідрокси-1,2,3-бензотриазол (HOBT), O-бензотриазол-1-іл-N,N,N’,N’-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) або Oбензотриазол-N,N,N’,N’-тетраметилуронію гексафторфосфат (HBTU). Конкретним зв’язуючим реагентом є HBTU. Придатні основи включають триетиламін, діізопропілетиламін і, зокрема, Nметилморфолін. Синтез сполук загальної формули I може, наприклад, бути виконаний згідно з наведеними далі схемами. 20 UA 114087 C2 5 Дотримуючись способу згідно зі Схемою 1, сполука AA (X = Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R’ = H, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John rd Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) може використовуватися як вихідна речовина. AA є комерційно доступним, описаним в литературі, може бути синтезований кваліфікованим у рівні техніки фахівцем, може бути синтезований, як описано на схемах 3 та 6, або як описано в експериментальній частині. Схема 1 1 R M O O O X N O R' 2 1 AB R a N 1 R' O R b 2 R N OH 2 R R AA AC II 4 HN 3 R III b' 4 HN 3 R III O X N c' 2 R AD 10 15 20 25 30 35 40 OH R 1 O X R N 3 R 2 R AE R c O M 4 N R 1 AB a' R 4 N N 3 R 2 R R I Сполука AC може бути одержана з AA шляхом зв’язування заміщених арил-, гетероарилабо алкенілметалевих сполук формули AB (стадія a), зокрема, арилборонової кислоти або ефіру арилборонової кислоти, в присутності придатного каталізатора, зокрема, паладієвого каталізатора, більш конкретно, сумішей ацетату паладію(II)/трифенілфосфіну або комплексів хлорид паладію(II)-dppf (1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен), та основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, 1 толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил та диметоксіетан. Можливо, алкенілвмісний R залишок може бути трансформований у відповідні споріднені алкіли AC в умовах, описаних в литературі, таких як, наприклад, за допомогою реакції гідрогенізації з використанням газоподібного водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, зокрема при кімнатній температурі. Сапоніфікація ефіру загальної формули AC (R’ ≠ H) за допомогою способів, добре відомих кваліфікованому фахівцю - з використанням, наприклад, водних LiOH, NaOH або KOH в тетрагідрофурані/етанолі або іншому придатному розчиннику при температурах між 0 °C та температурою кипіння використовуваного розчинника - приводить до кислоти загальної формули II (стадія b). Сполука I може бути одержана з II та відповідного аміну або гідразину формули III за допомогою реакцій утворення придатного амідного зв’язку (стадія c). Ці реакції є відомими у рівні техніки. Наприклад, для проведення такої трансформації можуть використовуватися зв’язуючі реагенти, такі як N,N’-карбонілдіімідазол (CDI), N,N’-дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)метилен]1H-1,2,3-триазол[4,5-b]піридиній-3-оксиду гексафторфосфат (HATU), 1-гідрокси-1,2,3бензотриазол (HOBT), O-бензотриазол-1-іл-N,N,N’,N’-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) та O-бензотриазол-N,N,N’,N’-тетраметилуронію гексафторфосфат (HBTU). Придатним способом є, наприклад, використання HBTU та основи, наприклад, N-метилморфоліну, в інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при кімнатній температурі. Альтернативно, ефіри загальної формули AA (R’ ≠ H) можуть бути омилені за допомогою способів, добре відомих кваліфікованому фахівцю - з використанням, наприклад, водних LiOH, NaOH або KOH в тетрагідрофурані/етанолі або іншому придатному розчиннику при температурах між 0 °C та температурою кипіння використовуваного розчинника - з одержанням кислот загальної формули AD (стадія b’). Сполуки AE можуть бути одержані з AD та відповідного аміну або гідразину формули III за 21 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 допомогою реакцій утворення придатного амідного зв’язку (стадія c’). Ці реакції відомі у рівні техніки. Наприклад, для проведення такої трансформації можуть використовуватися зв’язуючі реагенти, такі як N,N’-карбонілдіімідазол (CDI), N,N’-дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI), 1-[біс(диметиламіно)метилен]-1H1,2,3-триазол[4,5-b]піридиній-3-оксиду гексафторфосфат (HATU), 1-гідрокси-1,2,3-бензотриазол (HOBT), O-бензотриазол-1-іл-N,N,N’,N’-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) та Oбензотриазол-N,N,N’,N’-тетраметилуронію гексафторфосфат (HBTU). Придатним способом є, наприклад, використання HBTU та основи, наприклад, N-метилморфоліну в інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при кімнатній температурі. Сполука I може бути одержана з AE шляхом зв’язування заміщених арил-, гетероарил- або алкенілметалевих сполук формули AB (стадія a’), зокрема, арилборонової кислоти або ефіру арилборонової кислоти, в присутності придатного каталізатора, зокрема, паладієвого каталізатора, більш конкретно, сумішей ацетату паладію(II)/трифенілфосфіну або комплексів хлорид паладію(II)-dppf (1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен), та основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, 1 толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил та диметоксіетан. Можливо, алкенілвмісний залишок R може бути трансформований у відповідні споріднені алкіли AE в умовах, описаних в литературі, таких як, наприклад, за допомогою реакції гідрогенізації з використанням газоподібного водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, зокрема, при кімнатній температурі. Аміни або гідразини III є як комерційно доступними, так і описаними в литературі, можуть бути синтезовані кваліфікованим у рівні техніки фахівцем або як описано в експериментальній частині. Якщо одна з вихідних сполук, сполук формул AA, AB або III, містить одну чи декілька функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в реакційних умовах на одній чи декількох реакційних стадіях, придатні захисні групи (P) (як описано, наприклад, в T.W. rd Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можуть бути введені перед критичною стадією з використанням способів, добре відомих у рівні техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу з використанням стандартних способів, відомих з рівня техники. Якщо одна чи декілька сполук формул AA - AE, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть бути розділені способами, добре відомими у рівні техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можуть, наприклад, бути розділені на свої антиподи через діастереомерні солі шляхом кристалізації або шляхом розділення антиподів специфічними хроматографічними способами, використовуючи хіральний абсорбент або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі Схемою 2, сполука BA (R’ = H, метил, етил, ізопропіл, третбутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective rd Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) може використовуватися як вихідна речовина. BA є комерційно доступним, описаним в литературі, або може бути синтезована кваліфікованим у рівні техніки фахівцем. 22 UA 114087 C2 Схема 2 O N O R' O a 2 O O O + N X R' b 2 R N O R' 2 R R BA BB AA' 1 R H c BC 4 O 1 R 4 N N 3 R 2 R I 5 10 15 20 25 30 35 40 R HN 3 R III e R O 1 R O 1 N OH 2 R d N O R' 2 R R II BD Сполука BB може бути одержана з BA шляхом окиснення придатним окисним реагентом в умовах, відомих кваліфікованому у рівні техніки фахівцю (стадія a), наприклад, обробкою 3хлорпербензойною кислотою в дихлорметані при кімнатній температурі. Конверсія сполуки BB в 6-хлоро- або 6-бромопіколін AA’ (X = Cl, Br) може бути досягнута, наприклад, шляхом обробки фосфорилтрихлоридом або -трибромідом як при відсутності додаткового розчинника, так і в придатному розчиннику, такому як хлороформ, при температурах між 20 °C та точкою кипіння розчинника, або в інших умових, відомих з литератури (стадія b). 6-Хлор- або бромопіколін AA’ (X = Cl, Br) може бути трансформований у сполуку BD шляхом взаємодії з придатним заміщеним первинним або вторинним спиртом BC в присутності основи, наприклад, гідриду натрію, з або без інертного розчинника, наприклад, диметилформаміду, при температурі в діапазоні від кімнатної до температури кипіння розчинника, зокрема, при кімнатній температурі (стадія c). Альтернативно, сполука AA’ може бути конвертована в амінопохідні BD шляхом обробки аміном BC за допомогою способів, широко відомих у рівні техніки (стадія c), наприклад, з використанням каталізованої паладієм реакції амінування з ацетатом паладію(II)/2-(біциклогексилфосфіно)біфенілом як каталітичною системою в присутності основи, такої як карбонат калію, в діоксані при кипінні зі зворотним холодильником. Сполука BD може бути далі трансформована в сполуку I шляхом: i) сапоніфікації (для сполук BD з R’ ≠ H), як описано на стадії b схеми 1 (стадія d); ii) утворення амідного зв’язку, як описано на стадії c схеми 1 (стадія e). Альтернативно, сполука AA’ (R’ = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, rd John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) може бути: i) конвертована в її кислотні похідні AA’ (R’ = H), як описано на стадії b схеми 1; ii) трансформована у відповідний амід або гідразид шляхом обробки аміном або гідразином III, як описано на стадії c схеми 1; і iii) може взаємодіяти зі спиртом BC, як описано на стадії c, з одержанням сполуки I. Якщо одна з вихідних сполук, сполук формул BA, BC або III, містить одну чи декілька функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в реакційних умовах на одній чи декількох реакційних стадіях, придатні захисні групи (P) (як описано, наприклад, в T.W. rd Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можуть бути введені перед критичною стадією з використанням способів, добре відомих у рівні техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу з використанням стандартних способів, відомих з рівня техники. Якщо одна чи декілька сполук формул BA - BD, AA’, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть бути розділені способами, добре відомими у рівні техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можуть, наприклад, бути розділені на свої антиподи через діастереомерні солі шляхом кристалізації або шляхом розділення антиподів 23 UA 114087 C2 5 специфічними хроматографічними способами, використовуючи хіральний абсорбент або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі Схемою 3, сполука CA (R’ = H, метил, етил, ізопропіл, третбутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective rd Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) може використовуватися як вихідна речовина. CA є комерційно доступним (наприклад, для R’ = метил: 5-бромо-6-хлорпіридин-2-карбонової кислоти метиловий ефір CAN 1214353-79-3), описаним в литературі, або може бути синтезована кваліфікованим у рівні техніки фахівцем. Схема 3 2 R M O O CB R' Cl N R' Cl N O O a 2 Br R CA 1 R H AA'' b BC 4 O 1 R N O R' c Br 2 M 2 O 1 R N Br CD CC R HN 3 R R R M 4 N 3 R R CB a O 1 R N 2 R 4 N 3 R R I a CB O 1 R N O R' 2 R 10 15 20 25 BD Сполука AA’’ може бути одержана з CA шляхом зв’язування заміщених арил-, гетероарилабо алкенілметалевих сполук формули CB (стадія a), наприклад, органотрифторборатної солі калію, в присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію(II)/бутил-1адамантилфосфін, та основи, такої як карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурах між 50 °C та температурою кипіння розчинника, або арилборонової кислоти чи ефіру арилборонової кислоти в присутності придатного каталізатора, зокрема, паладієвого каталізатора, більш конкретно, сумішей ацетату паладію(II)/трифенілфосфіну або комплексів хлорид паладію(II)-dppf (1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен), та основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметоксіетан. Можливо, сполука CB також може бути аміном або амідом, які зв’язуються з CA за допомогою способів, добре відомих кваліфікованим в області техніки фахівцям, наприклад, з використанням паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій/диметилбісдифенілфосфіноксантен, та основи, такої як карбонат цезію, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, краще, при температурі кипіння розчинника. Альтернативно, сполука CB також може бути сульфонамідом, який вступає у каталізовану міддю(I) взаємодію з CA із утворенням AA’’ відповідно до методик, описаних в литературі, наприклад, з використанням йодиду міді(I) та 1,3-ди(піридин-2-іл)пропан1,3-діону в присутності основи, такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як, 24 UA 114087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 диметилформамід, при підвищених температурах, краще, при температурі кипіння розчинника. 2 Можливо, алкенілвмісний залишок R може бути трансформований у відповідні споріднені алкіли AA’’ в умовах, описаних в литературі, таких як, наприклад, реакція гідрогенізації з використанням газоподібного водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, зокрема при кімнатній температурі. Сполука AA’ може бути далі трансформована в сполуку I шляхом: i) взаємодії зі сполукою BC з утворенням сполуки BD, як описано на стадії c схеми 2; ii) омилення, як описано на стадії b схеми 1; і iii) утворення амідного зв’язку, як описано на стадії c схеми 1. Більш того, сполука CA може бути конвертована в сполуку CC шляхом обробки сполукою BC, як описано на стадії c схеми 2 (стадія b). Подальша трансформація сполуки CC в сполуку BD може бути досягнута, як описано для конверсії CA в AA’’ (стадія a). Сполука BD може бути далі трансформована в сполуку I шляхом: i) сапоніфікації, як описано на стадії b схеми 1; ii) утворення амідного зв’язку, як описано на стадії c схеми 1. Альтернативно, сполука CC (R’ = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, rd John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) може бути: i) конвертована в її кислотні похідні CC (R’ = H), як описано на стадії b схеми 1; ii) трансформована у відповідний амід або гідразид CD шляхом обробки аміном або гідразином III, як описано на стадії c схеми 1; і iii) може взаємодіяти з CB, як описано на стадії a з одержанням сполуки I. Більш того, сполука I також може бути синтезована із застосуванням такої послідовності реакцій: i) сапоніфікація сполуки CA (R’ = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, rd John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) в її кислотне похідне CC (R’ = H), як описано на стадії b схеми 1; ii) конверсія відповідного аміду або гідразиду шляхом обробки аміном або гідразином III, як описано на стадії c схеми 1; iii) взаємодія зі сполукою CB, як описано на стадії a; і iv) взаємодія зі сполукою BC, як описано на стадії c. Необов’язково, стадія iii) та стадія iv) можуть бути поміняні містами. Якщо одна з вихідних сполук, сполук формул CA, CB та BC містить одну чи декілька функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в реакційних умовах на одній чи декількох реакційних стадіях, придатні захисні групи (P) (як описано, наприклад, в T.W. rd Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) можуть бути введені перед критичною стадією з використанням способів, добре відомих у рівні техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу з використанням стандартних способів, відомих з рівня техники. Якщо одна чи декілька сполук формул CA, CB або BC містять хіральні центри, піколіни формули AA’’ та BD можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть бути розділені способами, добре відомими у рівні техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можуть, наприклад, бути розділені на свої антиподи через діастереомерні солі шляхом кристалізації або шляхом розділення антиподів специфічними хроматографічними способами, використовуючи хіральний абсорбент або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі Схемою 4, сполука CC (R’ = H, метил, етил, ізопропіл, третбутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective rd Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) може використовуватися як вихідна речовина. CC є комерційно доступною, описана в литературі, може бути синтезована за допомогою способів, описаних на схемі 3 або за допомогою інших способів, відомих кваліфікованим в області техніки фахівцям. 25 UA 114087 C2 Схема 4 2 R O 1 R N O M O CB R' 1 R N O a R' 2 Br R 2' R CC O BD DA 1 R c H b O BC 1 R N O R' 2 R O 1 R N O R' BD 2 R 5 10 15 20 25 30 35 BD Сполука BD може бути одержана з CC шляхом зв’язування заміщених арил-, гетероарилабо алкенілметалевих сполук формули CB (стадія a), наприклад, органотрифторборатної солі калію, в присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію(II)/бутил-1адамантилфосфін, та основи, такої як карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурах між 50 °C та температурою кипіння розчинника, або арилборонової кислоти або ефіру арилборонової кислоти, в присутності придатного каталізатора, зокрема, паладієвого каталізатора, більш конкретно, сумішей ацетату паладію(II)/трифенілфосфіну або комплексів хлорид паладію(II)-dppf (1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен), та основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил та диметоксіетан. Можливо, 2 алкенілвмісний залишок R може бути трансформований у відповідні споріднені алкіли BD в умовах, описаних в литературі, таких як, наприклад, реакція гідрогенізації з використанням газоподібного водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, зокрема при кімнатній температурі. Альтернативно, сполука CC може бути конвертована в амінопохідні BD шляхом обробки аміном BC за допомогою способів, широко відомих у рівні техніки (стадія b), наприклад, з використанням каталізованого паладієм амінування з ацетатом паладію(II)/2(біциклогексилфосфіно)біфенілом, в присутності основи, такої як карбонат калію, в діоксані при кипінні зі зворотним холодильником або шляхом використання трис(дибензиліденацетон)дипаладій/rac-BINAP (2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил) в присутності основи, такої як карбонат цезію, в толуолі при 100 °C. Можливо, сполука BC також може бути амідом, який зв’язують з CC за допомогою способів, добре відомих кваліфікованим в області техніки фахівцям, наприклад, з використанням паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій/диметилбісдифенілфосфіноксантен, та основи, такої як карбонат цезію, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, краще, при температурі кипіння розчинника. 2’ Сполука CC може, крім того, взаємодіяти з кетоном DA (R = алкіл, циклоалкіл або оксіоксетаніл) з одержанням сполуки BD, дотримуючись методик, відомих кваліфікованому у рівні техніки фахівцю, наприклад: i) обробка н-бутиллітієм в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі -78 °C; ii) додавання кетону DA або, можливо, іншого придатного електрофілу при температурах між -78 °C та кімнатною температурою (стадія c). Сполука BD може бути далі трансформована в сполуку I шляхом: i) сапоніфікації, як описано на стадії b схеми 1; ii) утворення амідного зв’язку, як описано на стадії c схеми 1. Якщо одна з вихідних сполук, сполук формул CC, CB, BC або DA, містить одну чи декілька функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в реакційних умовах на одній чи декількох реакційних стадіях, придатні захисні групи (P) (як описано, наприклад, в T.W. rd Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 26 UA 114087 C2 5 10 15 edition) можуть бути введені перед критичною стадією з використанням способів, добре відомих у рівні техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу з використанням стандартних способів, відомих з рівня техники. Якщо одна чи декілька сполук формул CC, CB, BC або DA містять хіральні центри, піколіни формули BD можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть бути розділені способами, добре відомими у рівні техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можуть, наприклад, бути розділені на свої антиподи через діастереомерні солі шляхом кристалізації або шляхом розділення антиподів специфічними хроматографічними способами, використовуючи хіральний абсорбент або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі Схемою 5, сполука AA’’ (R’ = H) може використовуватися як вихідна речовина. AA’’ є комерційно доступною, описана в литературі, може бути синтезована, як описано на схемі 2 або за допомогою інших способів, відомих кваліфікованим в області техніки фахівцям. Схема 5 O O O O O HO HO R' R' Cl N S N S N O OH O O O a b 2 2 R 2 R R AA'' EA EB 1'' R H N c 1' R EC 4 O 1 R 2 R 20 25 30 35 N 4 N 3 R R HN 3 R III e R O 1 R N 2 O 1 OH R d N O R' 2 R R I II ED Сполука EA може бути одержана з AA’’, наприклад, обробкою сульфітом натрію в суміші етанолу та води при температурі 180 °C в закритій пробірці, або шляхом використання альтернативних умов, відомих кваліфікованим фахівцям (стадія a). Подальша етерифікація EA в сполуку EB (R’ = метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група (P), як описано, наприклад, в T.W. Greene et al., Protective Groups in rd Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) може бути виконана, наприклад, з використанням розчину хлороводню в метанолі при кімнатній температурі, або за допомогою альтернативних способів, описаних, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective rd Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition (стадія b). Сульфонова кислота EB може бути конвертована в сульфонамід ED, після попередньої активації, наприклад, за допомогою тіонілхлориду та ДМФ в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурах між 0 °C та точкою кипіння розчинника, зокрема, при 40 °C, з утворенням відповідного хлориду сульфонової кислоти, шляхом взаємодії з придатним аміном 1’ 1’’ 1’ 1’’ EC (R = алкіл, R = алкіл, або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін), зокрема, при кімнатній температурі або шляхом використання будьяких інших способів, відомих кваліфікованим фахівцям (стадія c). Сполука ED може бути далі трансформована в сполуку I шляхом: i) сапоніфікації, як описано на стадії b схеми 1 (стадія d); ii) утворення амідного зв’язку, як описано на стадії c схеми 1 (стадія e). Якщо одна з вихідних сполук, сполук формул AA’’, EC або III, містить одну чи декілька функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в реакційних умовах на одній чи декількох реакційних стадіях, придатні захисні групи (P) (як описано, наприклад, в T.W. rd Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 27 UA 114087 C2 5 10 15 edition) можуть бути введені перед критичною стадією з використанням способів, добре відомих у рівні техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на пізнішій стадії синтезу з використанням стандартних способів, відомих з рівня техники. Якщо одна чи декілька сполук формул AA’’, EA - ED, II або III містять хіральні центри, піколіни формули I можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть бути розділені способами, добре відомими у рівні техніки, наприклад, (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можуть, наприклад, бути розділені на свої антиподи через діастереомерні солі шляхом кристалізації або шляхом розділення антиподів специфічними хроматографічними способами, використовуючи хіральний абсорбент або хіральний елюент. Дотримуючись способу згідно зі Схемою 6, сполука FA (X = Cl, Br, I, трифторметансульфонат; R’ = H, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або інша придатна захисна група, описана, наприклад, у T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John rd Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3 edition) може використовуватися як вихідна речовина. FA є комерційно доступною, описана в литературі, або може бути синтезована кваліфікованим у рівні техніки фахівцем. Схема 6 2 R O N O M O CB R' N O a O + N R' b 2 R X O O O X R' c 2 BA BB AA' 1 O 1 4 N N 3 R 2 R I 20 25 30 35 40 R f M d AB 4 R R' 2 R HN 3 R III O R R FA N R O 1 R O 1 N R OH N e 2 O R' 2 R R II AC Сполука BA може бути одержана з FA шляхом зв’язування заміщених арил-, гетероарилабо алкенілметалевих сполук формули CB (стадія a), наприклад, органотрифторборатної солі калію, в присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію(II)/бутил-1адамантилфосфін, та основи, такої як карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурах між 50 °C та температурою кипіння розчинника, або арилборонової кислоти або ефіру арилборонової кислоти, в присутності придатного каталізатора, зокрема, паладієвого каталізатора і, більш конкретно, сумішей ацетату паладію(II)/трифенілфосфіну або комплексів хлорид паладію(II)-dppf (1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен), та основи, такої як триетиламін, карбонат натрію або фосфат калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, толуол, тетрагідрофуран, ацетонітрил та диметоксіетан. Можливо, сполука CB також може бути аміном або амідом, який зв’язують з FA за допомогою способів, добре відомих кваліфікованим в області техніки фахівцям, наприклад, з використанням паладієвого каталізатора, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій / диметилбісдифенілфосфіноксантен, та основи, такої як карбонат цезію, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, краще, 2 при температурі кипіння розчинника. Можливо, алкенілвмісний залишок R може бути трансформований у відповідні споріднені алкіли BA в умовах, описаних в литературі, таких як, наприклад, реакція гідрогенізації з використанням газоподібного водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як етанол або етилацетат, зокрема при кімнатній температурі. Сполука BB може бути одержана з BA шляхом окиснення придатним окисним реагентом, як описано на стадії a схеми 2 (стадія b). Конверсія сполуки BB в 6-хлоро- або 6-бромопіколін AA’ (X = Cl, Br) може бути проведена, як описано на стадії b схеми 2 (стадія c). Сполука AC може бути одержана з AA’ шляхом зв’язування заміщених арил-, гетероарил 28