Фармацевтична композиція толтеродину з пролонгованим вивільненням

1. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, що включає: зовнішній шар, нанесений на перший шар або на серцевину з матриксу, де зовнішній шар включає гідрофобний полімер, що забезпечує пролонговане вивільнення, і щонайменше один елемент серцевини, який вибраний з (I) інертної серцевини, де вказана інертна серцевина має перший шар, що включає толтеродин і зв'язуючу речовину, і (II) композиції серцевини з матриксу, де вказана композиція серцевини з матриксу є комбінацією матеріалу серцевини з матриксу, толтеродину і зв'язуючої речовини. 2. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням за п. 1, яка представлена у формі частинок, переважно заповнених в капсули або пресованих у пігулки. 3. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-2, яка включає толтеродин в кількості від 0,5 до 10,0 мас.%, переважно від 1,0 до 5,0 мас.% і зокрема від 1,5 до 2,5 мас.%, де кожна кількість розрахована для сольової форми. 4. Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням за будь-яким із пп. 1-3, де гідрофобний полімер, що забезпечує пролонговане вивільнення, вибраний із групи, що складається з нейтральних полімерів етилакрилату/метилметакрилату, етилцелюлози і полівінілацетату (ПВАц) і полівінілпіролідону (ПВП). 2 (19) 1 3 87515 4 додаткового нанесення оболонки, де процес нанелогії псевдозрідженого шару. сення оболонки здійснюють за допомогою техно Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням, що включає толтеродин, переважно толтеродине тартрат, до застосування вказаної композиції для приготування лікарського засобу і до способу приготування такої фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням. Препарати з пролонгованим вивільненням одержали високу оцінку у пацієнтів, а також лікарів, оскільки вони дають можливість застосовувати скорочені схеми прийому ліків, особливо у разі перорального введення. Переваги скорочених схем прийому ліків для пацієнтів полягають в більшій зручності, кращому дотриманні хворими режиму і схеми лікування, зменшенні тяжкості і частоти побічних ефектів, оскільки препарати з пролонгованим вивільненням підтримують по суті постійні рівні в крові і дозволяють уникнути коливань, властивих звичайним препаратам з негайним вивільненням, що вводяться більше ніж один раз на добу. Толтеродин є добре відомим антимускариновим агентом, специфічно розробленим для лікування пацієнтів, що страждають від надактивного сечового міхура. Відомі форми введення толтеродину є, наприклад, пігулки з плівковим покриттям, що містять 1 міліграм або 2 міліграми толтеродину L-тартрата для негайного вивільнення в шлунковокишковому тракті. Проте вважається, що ці форми введення асоційовані з побічними ефектами, такими як "сухість в роті". Крім цього, толтеродин є у продажу у вигляді лікарських форм з тривалим вивільненням, що зручніше для пацієнта. Внаслідок зменшення пікових концентрацій ліків, такому препарату властиве зменшення загальної частоти так званої "сухості в роті" в порівнянні з препаратами з негайним вивільненням. Крім того, в WO 00/27364 описані гранули з контрольованим вивільненням, що включають серцевину, яка складається з по суті водорозчинного або розбухаючого у воді інертного матеріалу, перший шар ("захисне покриття") на серцевині, що складається з по суті не розчинного у воді полімеру, другий шар, що покриває перший шар і що містить активний інгредієнт, і третій шар з полімеру на другому шарі, що здійснює контрольоване вивільнення активного інгредієнту, де захисне покриття виконано так, щоб контролювати проникнення води в серцевину. У цих гранулах з контрольованим вивільненням наявність захисного покриття має очевидну значущість, оскільки у відсутності такого захисного покриття препарати володіють тривалішою фазою затримки вивільнення ліків, а також коротшою фазою нульового порядку вивільнення ліків. Крім цього, внаслідок міграції ліків в серцевину не всі ліки можуть вивільнятися. Більш того, гранули з контрольованим вивільненням відповідно до рівня техніки демонструють профіль розчинності, що значно відрізняється при різній іонній силі і різному рН. Як добре відомо, величина рН в шлунково-кишковому тракті, а та кож іонна сила у вмісті шлунку і тонкої кишки може істотно варіювати. Для забезпечення надійнішого введення активної речовини пацієнту слід добитися менших варіацій фармакокінетичних параметрів у одного індивіда і між індивідами. Таким чином, зрозуміло, що в даній області техніки існує необхідність в розробці композиції з пролонгованим вивільненням, що включає толтеродин, яка забезпечує профіль розчинності, що володіє зменшеною залежністю від величини рН і/або іонної сили розчинювального оточення композиції з пролонгованим вивільненням. Крім того, для композиції з пролонгованим вивільненням за даним винаходом не потрібен спосіб приготування, що вимагає значних витрат часу і/або засобів, і зокрема не потрібне нанесення на серцевину захисного покриття у формі по суті не розчинного у воді полімеру. На Фігурах представлено наступне: Фіг.1 демонструє порівняння профілів розчинення Детрузитол® LР-5аb і LP-6ab у фосфатному буфері при рН 6,8. Фіг.2 демонструє профілі розчинення гранул з капсул Детрузитол® (4 міліграми толтеродину) в різних середовищах розчинення. Фіг.3 демонструє профілі розчинення капсул LP-5ab (4 міліграми толтеродину) у середовищах розчинення. Фіг.4 демонструє профілі розчинення капсул LP-6ab (4 міліграми толтеродину) у різних середовищах розчинення. Задачу даного винаходу вирішують створенням фармацевтичної композиції з пролонгованим вивільненням згідно винаходу, що включає: 1) Інертну серцевину, перший шар, що нанесений на інертну серцевину і включає толтеродин і зв'язуючу речовину, і зовнішній шар, що включає гідрофобний полімер, який забезпечує пролонговане вивільнення, і що покриває перший шар, або 2) Можливо, серцевину з матриксу (що має у своєму складі, наприклад, матеріал, створюючий серцевину, зв'язуючу речовину і толтеродин), яка може бути приготовлена безпосередньо з порошків (що мають у своєму складі, наприклад, матеріал, створюючий серцевину, зв'язуючу речовину і толтеродин) і, нарешті, покрита зовнішнім шаром (що включає гідрофобний полімер, який забезпечує пролонговане вивільнення), що ефективно забезпечує контрольоване вивільнення активного інгредієнта. Вказана серцевина представлена у формі інертної серцевини, покритої першим і другим зовнішнім шаром, або у формі матриксу, причому, коли вказана серцевина з матриксу є комбінацією матеріалу, створюючого серцевину, толтеродина і зв'язуючої речовини, то тільки один шар, а саме зовнішній шар, виконаний так, щоб контролювати вивільнення ліків. Зокрема, композиція може бути представлена у формі частинок, таких як гранули, заповнені в капсули або пресовані в пігулки. Ці частинки можуть мати будь-яку форму, відому у області техніки, наприклад по суті сферичну, і можуть мати 5 87515 6 розмір від 0,2 до 2,0мм, переважно від 0,5 до Толтеродину тартрат може бути одержаний 1,5мм, переважніше від 0,7 до 1,2мм. Розмір цих відповідно до способу, описаного в ЕР 325571 або частинок може бути визначений за допомогою ЕР 667852, ЕР 960109, WO 01/49649, WO аналізів просіюванням. Способи заповнення час03/14060, WO 98/03067, CN 1379018 або відповідтинок в капсули або пресування в пігулки відомі у но до описаного в статті Andersson, et al., області техніки. Asymmetric Total Synthesis of (+)-Tolterodine, a New Форми у вигляді безлічі частинок, зокрема, таMuscarinic Receptor Antagonist, via Copper-Assisted кі, як описано вище, володіють безліччю терапевAsymmetric Conjugate Addition of Aryl Grignard тичних переваг в порівнянні з формами для ввеReagents to 3-Phenyl-prop-2-enoyl-oxazolidinones, дення у вигляді одиничної частинки. При Journal of Organic Chemistry, vol.63, p.8067.8070 пероральному прийомі форми у вигляді безлічі (1998). частинок, як правило, вільно розподіляються в Толтеродин з різним розміром частинок може шлунково-кишковому тракті, максимізувавши побути використаний згідно винаходу, переважно глинання, мінімізуючи побічні ефекти і зменшуючи використовують толтеродин, що має розмір частиваріабельність у одного пацієнта і між пацієнтами. нок від 5 до 200мкм. Шари композиції з пролонгованим вивільненТолтеродин, що використовується в препараті ням, а саме перший шар, зовнішній шар, що роздіза винаходом, може бути представлений в різних ляє шар і можливий(і) додатковий(і) шар(и) можуть формах солі толтеродину. Приклади придатних бути нанесені на серцевину відповідно до спососолей є солями приєднання неорганічної кислоти, бів, відомих в області техніки, зокрема, з викорисвибраної з соляної, бромистоводневої, фосфорної, танням псевдозрідженого шару або покриваючої азотної і сірчаної кислоти, або органічної кислоти, ванни. Переважно використовують апарат для вибраної з оцтової, пропанової, гідроксиоцтової, нанесення покриття з псевдозрідженим шаром, щавлевої, молочної, виноградної, малонової, яннаприклад апарат для нанесення покриття шлятарної, фумарової, яблучної, глутарової, малеїнохом розпилювання з дна, по дотичній або зверху. вої, лимонної, цикламової, сульфонової, бензоСистема з псевдозрідженим шаром, наприклад лсульфонової, пальмітинової кислоти і т.д. Wurster або Huettlin, є системою, в якій повітряний Приклади придатних солей також описані в WO струмінь, що нагнітається знизу, псевдозріджує 03/90734. частинки і здійснює сушку, поки покриваючий маТермін "толтеродин", що використовується в теріал наноситься на серцевини. Для отримання даній заявці, включає толтеродин (Ν,Νчастинок безпосередньо з порошків і для подальдиізопропіл-3-(2-гідрокси-5-метилфеніл)-3шого нанесення на них плівкового покриття мофенілпропанамін), а також будь-яку сіль толтерожуть бути використані роторні системи або систедину з фармацевтично прийнятною органічною ми екструзії-сферонізації. Роторна система або неорганічною кислотою(ами), зокрема, з вин(псевдозріджений шар з розпилюванням по дотичною кислотою, а саме толтеродину тартрат, і охоній) є комбінацією системи з псевдозрідженим шаплює сполуки всіх стереоконфігурацій, тобто що ром, з твердим диском, що обертається, в основі. зустрічаються в природі, а також стереоконфігураЗ іншого боку, в способі екструзії-сферонізації як цій, що не зустрічаються в природі. Зважаючи на правило здійснюють чотири фази: 1) змішують і його довге і загальновизнане застосування як фазволожують активний інгредієнт з матеріалом, рмацевтично активної речовини, переважно, зокстворюючим серцевину, і зв'язуючою речовиною з рема, толтеродину [(R,R)-тартрат]. отриманням пасти, 2) пропускають пасту через Композиція переважно включає толтеродин в екструдер; 3) сферонізують циліндри і 4) сушать. кількості, розрахованій по толтеродина тартрату, Одержані таким чином окремі покриті частинпереважно від 0,5 до 10,0мас.%, від 1,0 до ки, наприклад, гранули або гранули можуть бути 5,0мас.%, переважніше від 1,0 до 3,0мас.% і зокзаповнені в крупніші одиниці, такі як капсули, або рема від 1,5 до 2,5мас.%, де всі кількості предстаформовані в пігулки відповідно до будь-якого із влені на основі загальної маси композиції з пролоспособів, відомих в рівні техніки. нгованим вивільненням. Відповідні кількості Обидві описані вище системи з псевдозріджетолтеродину й інших солей толтеродину для інших ним шаром (з розпилюванням з дна - технологія композицій легко можуть бути одержані шляхом Wurster і роторна технологія) дуже ефективні і розрахунку на основі вищезгаданих значень щодо економічно доцільні, оскільки всі стадії виробницттолтеродину тартрата. ва, такі як нанесення покриття і сушка (у разі ротоБезумовно, при бажанні фахівцем можуть бути рної технології також утворення серцевини), відбуприготовлені також лікарські форми, що дають ваються в одному баку, наприклад в апараті для можливість менше частого введення, такого як, нанесення покриття з псевдозрідженим шаром. наприклад, кожні 36год. або 48год. Навіть не дивлячись на те, що спосіб екструзіїКомпозиція може включати щонайменше один сферонізації не є способом, що проводиться в полімер, що забезпечує пролонговане вивільнення одному баку, він виконується навіть швидше ніж (такий як, наприклад, нейтральні полімери етилаквказаний спосіб, що проводиться в одному баку, і рилат/метилметакрилат, етилцелюлоза, полівінізважаючи на це також є дуже ефективним і еконолацетат (ПВАц) і полівінілпіролідон (ПВП) або їхні мічним. Крім того, такий спосіб приготування досуміші) в кількості, переважно від 2 до 35мас.%, зволяє одержувати композиції, у яких відтворювапереважніше від 3 до 30мас.%, і найпереважніше ність характеристик вивільнення толтеродину є від 4 до 25мас.%, де кожна кількість розрахована чудовою. на основі загальної маси композиції з пролонгованим вивільненням. 7 87515 8 Полімер, що забезпечує пролонговане вивільфармацевтичної композиції. Автори даного винанення, може знаходитися в зовнішньому шарі, ходу виявили, що фармацевтична композиція за який може бути вибраний фахівцем в даній обласданим винаходом, зокрема, структура зовнішнього ті техніки на основі загальних знань в області техшару несподівано забезпечує бажане вивільнення ніки. Несподівано сприятливі результати можуть толтеродину як фармацевтично активну речовину. бути отримані, коли полімер, що забезпечує проДля переважних в даний час застосувань в комполонговане вивільнення, в зовнішньому шарі є нейзиції з пролонгованим вивільненням як фармацевтральним полімером етилакритично активна сполука присутній тільки толтеролат/метилметакрилат, переважно Еудрагііт NE 30 дин (крім агентів для приготування, таких як D, етилцелюлозу або суміш полівінілацетату зв'язуючі речовини, фарбники і т.д.). (ПВАц) і полівінілпіролідону (ПВП) (вживаного, Швидкість вивільнення толтеродину зменшунаприклад, у формі заздалегідь приготовленої ється із збільшенням товщини зовнішнього шару. дисперсії ПВАц і ПВП) або їхньої суміші. Вибір Проте, при приготуванні композиції з пролонговавищезазначених полімерів, що забезпечують проним вивільненням за даним винаходом слід підлонговане вивільнення, а також складу зовнішньотримувати також мінімальну кількість зовнішнього го шару і його товщини забезпечують особливо шару. Покриття, що забезпечується зовнішнім шанадійний і сприятливий профіль розчиненром, переважно складає не менше 1,0мг/см2, що ня/вивільнення активної сполуки толтеродину при відповідає товщині приблизно 10мкм, оскільки іннейтральному і/або кислому діапазонах рН. акше може відбутися, наприклад, неконтрольоваТовщина зовнішнього шару може знаходитися не швидке вивільнення толтеродину. Зокрема, у в діапазоні від 10 до 40мкм, переважно від 15 до такому разі можуть виникнути дефекти плівки і 30мкм і переважніше від 20 до 30мкм. Полімери, вибухові ефекти. Профілі розчинності гранул за що забезпечують пролонговане вивільнення, моданим винаходом представлені Фіг.1, 3 і 4 і є дуже жуть наноситися у формі водної суспензії або у сприятливими, оскільки вони забезпечують, наформі розчину в органічному розчиннику. приклад, вивільнення, щонайменше, 50%, але меЗовнішній шар також може включати пластинше ніж 90% за час розчинення 5 годин при рН від фікатор для додаткового сприяння утворенню плі1,2 до 6,8 в умовах, що імітують вивільнення. Тавки і збільшення її гнучкості. Відповідні пластифікий профіль розчинності вельми бажаний, оскільки катори можуть бути вибрані фахівцем в даній він забезпечує вивільнення активної речовини області техніки відповідно до загального знання у толтеродину у відповідних областях-мішенях шлуобласті техніки і є, наприклад, 1,2-пропіленгліколь, нково-кишкового тракту в добре збалансованих триетилцитрат, поліетиленгліколь і триацетин, кількостях. причому триетилцитрат є переважним пластифікаКрім швидкості вивільнення товщина зовніштором. Переважно, щоб кількість пластифікатора нього шару впливає також на період затримки. У знаходилася в діапазоні від 0 до 30мас.%, переконтексті справжньої заявки термін "період затриважно від 0,5 до 19мас.%, на основі сухої маси мки" позначає час від першого контакту фармацеполімеру(ів), що забезпечує(ють) пролонговане втичної композиції з водою до першого вимірювавивільнення, як визначено вище. ного вивільнення толтеродину. При збільшенні У зовнішньому шарі також може бути використовщини зовнішнього шару також збільшується таний агент, що зменшує клейкість, такий як тальк. період затримки. Масове співвідношення агента, що зменшує клейПри приготуванні композиції з пролонгованим кість, і полімеру(ів), що забезпечує пролонговане вивільненням на основі толтеродину, зокрема толвивільнення, може бути вибрано фахівцем в даній теродину тартрата, для введення один раз на дообласті техніки відповідно до загального знання в бу зовнішній шар забезпечує покриття від 1 до області техніки. Зокрема, масове співвідношення 5мг/см2, переважно від 1 до 3мг/см2. Товщина поагента, що зменшує клейкість, і полімера, що закриття зовнішнього шару може бути легко визнабезпечує пролонговане вивільнення, може складачена фахівцем в даній області техніки за допомоти від 1:1 до 1:10 (мас/мас), переважно від 1:1 до гою електронного мікроскопу. 1:5 (мас/мас). Важлива перевага композицій із пролонговаТовщина зовнішнього шару контролює швидним вивільненням за даним винаходом полягає в кість вивільнення толтеродину з композиції з протому, що в них не потрібно застосовувати захисне лонгованим вивільненням. У контексті даного випокриття на інертній серцевині, таке як, наприклад, находу термін "швидкість вивільнення" означає шар по суті не розчинного у воді полімеру, або кількість толтеродину, яка вивільняється з компоіншими словами, композиція з пролонгованим визиції в заданий період часу. Початково, вода повивільненням за даним винаходом сприятливо донна проходити через зовнішній шар і проникати в зволяє, щоб інертна серцевина не знаходилася в перший шар і/або серцевину для розчинення фабезпосередньому контакті з шаром з полімером, рмацевтично активної речовини толтеродину пепо суті не розчинним у воді. ред тим, як вказаний толтеродин міг би дифундуЗокрема, елемент серцевини фармацевтичної вати через зовнішній шар. Як повинно бути композиції за винаходом може включати інертну зрозумілим, товщина і/або склад зовнішнього шарусерцевину, покриту першим (внутрішнім) шаром, повинні бути вибрані відповідно до хімічних і/або що включає толтеродин і зв'язуючу речовину, прифізичних властивостей толтеродину, таких як, начому вказаний другий шар, нанесений на вказану приклад, розмір його молекули, властивості розінертну серцевину. чинності, для того, щоб набути оптимальної власТермін "інертна серцевина" відноситься до сетивості пролонгованого вивільнення рцевини, приготовленої з будь-якого фармацевти 9 87515 10 чно прийнятного матеріалу, який може бути форДля поліпшення затримуючого ефекту на стадії мований в частинки і по суті не викликає руйнугрануляції можуть бути використані ті ж самі полівання толтеродину (тобто не викликає збільшення мери, які використовують для нанесення покриття руйнування толтеродину більше ніж, наприклад, (нейтральні полімери етилакрина 5%, переважно не більше ніж на 2%) або навіть лат/метилметакрилат, етилцелюлоза, гідроксипзбільшує стабільність толтеродину в порівнянні з ропілцелюлоза або суміші ПВАц і ПВП у вигляді тою ж самою сполукою (толтеродином), яку зберіокремого полімеру або сумішей цих полімерів). гають саму по собі в ідентичних умовах зберігання Можливо, ці полімери можуть бути використані в (наприклад, протягом трьох місяців після отримандодатковому процесі(ах) нанесення зовнішнього ня при 2°С). покриття для забезпечення бажаного вивільнення Ця інертна серцевина(и) може бути приготовтолтеродину з гранул. лена з фармацевтично прийнятних моносахаридів, Препарат з серцевиною з матриксу складаєтьдисахаридфв, олігосахаридів, полісахаридів і їхніх ся з матеріалу серцевини з матриксу, толтеродину сумішей, таких як сахароза і крохмаль або целюі зв'язуючої речовини. В цьому випадку всі матерілоза, така як мікрокристалічна целюлоза. Зокрема, али комбінують, наприклад, за допомогою стадії інертна серцевина може складатися не менше ніж змішування, скріплення і сушки з утворенням комз 62,5%, але не більше ніж з 91,5% сахарози, а позиції матриксу серцевини. Зокрема, матриксная залишок складає крохмаль. Фармацевтична комгранула може бути приготовлена шляхом гранупозиція може включати інертну серцевину(и) в лювання толтеродину і матеріалу серцевини з кількості переважно від 40 до 90мас.%, переважматриксу, наприклад мікрокристалічної целюлози, ніше від 55 до 85мас.%, і найпереважніше від 60 з гідрофобним полімером етилцелюлозою або до 80мас.%, де кожна кількість приведена на осполіметакрилатом, або ПВАц/ПВП або гідрофільнові загальної маси композиції з пролонгованим ним полімером, таким як гідроксипропілцелюлоза, вивільненням. і, можливо, покриття тим же самим або іншим поЦя інертна серцевина(и) покрита першим (внулімером, контролюючим вивільнення ліків. трішнім) шаром, як докладніше проілюстровано Додаткові інгредієнти, відомі в області пригонижче, що включає толтеродин і зв'язуючу речотування фармацевтичних композицій, можуть бути вину. Ця зв'язуюча речовина може бути будь-якою включені до складу серцевини з матриксу і/або в фармацевтично прийнятною зв'язуючою речовиодин із шарів, описаних вище, і/або бути предстаною, відомою у області техніки. Наприклад, зв'явлені у формі додаткового шару (не кажучи про те, зуюча речовина може бути вибрана з групи, що що на інертну несучу серцевину не нанесений по складається з похідних целюлози і ПВП (полівінілсуті нерозчинний у воді полімер). Наприклад, мопіролідону). Переважні похідні целюлози є гідрожуть бути додані фарбники, сахароза, лактоза, ксипропілметилцелюлоза і/або гідроксипропілцеповерхнево-активні речовини фармацевтичної люлоза. Кількість зв'язуючої речовини в першому категорії, і/або смакові добавки. шарі і/або матриксі складає переважно від 1 до Композиції з пролонгованим вивільненням за 10мас.%, переважніше від 2 до 8мас.%, ще переданим винаходом можуть бути використані для важніше від 3 до 5мас.%, і ще переважніше від 3 приготування лікарського засобу для лікування до 4мас.%, де кожна кількість приведена на основі або профілактики невідкладного нетримання сечі й загальної маси фармацевтичної композиції з проінших симптомів нестабільного або надактивного лонгованим вивільненням. сечового міхура. Масове відношення толтеродину до зв'язуючої Як детально описано вище, композиція з проречовини в першому шарі і/або матриксі може лонгованим вивільненням за даним винаходом складати, наприклад, від 2:1 (мас/мас.) до 1:5 може бути приготовлена для введення одного або (мас/мас), переважно від 1:1 (мас/мас.) до 1:3 кілька разів на добу або для введення кожного (мас/мас), де кожне відношення розраховано на другого, третього, четвертого, шостого, сьомого основі толтеродину тартрата. дня і т.д. Для поліпшення дотримання пацієнтом Перший і другий зовнішній шар також може режиму і схеми лікування, зокрема, бажана форма включати агент, що зменшує клейкість. Такий для введення один раз на добу. агент, що зменшує клейкість, рекомендується у Композиція з пролонгованим вивільненням за випадку, якщо використовують вищі концентрації даним винаходом може переважно вводитися у зв'язуючої речовини. Агент, що зменшує клейкість, формі для перорального введення. такий як тальк, зменшує тенденцію прилипання і Відповідно до ще одного аспекту даного винатаким чином запобігає агломерації гранул, а також ходу також запропонований спосіб приготування адгезійним ефектам у відношенні до стінки під час фармацевтичної композиції толтеродину з пролонпроцесу нанесення покриття. гованим вивільненням, причому вказана фармаЯк матеріал для утворення структурованої чацевтична композиція з пролонгованим вивільненстинки - матриксної гранули (з порошків), що не ням має перший шар, що включає толтеродин і розпадається з легкістю в шлунково-кишковому зв'язуючу речовину, де перший шар нанесений на тракті, використовують мікрокристалічну целюлоінертну серцевину, і другий шар, що включає гідзу. Переважно, щоб масове відношення в препарофобний полімер, який забезпечує пролонговане раті складало більше 30%, переважніше від 50 до вивільнення, де другий шар нанесений на перший 60%. Гранули, приготовлені з мікрокристалічною шар. Спосіб включає наступні стадії: нанесення целюлозою і толтеродином, недостатньо міцні і першого шару на інертну серцевину, причому вкатакож не забезпечують достатнього контрольовазані стадії нанесення оболонки і сушки здійснюють ного вивільнення активної речовини толтеродину. в одній ємкості одночасно; нанесення другого ша 11 87515 12 ру на перший шар, причому вказані стадії нанешаром. Для того, щоб уникнути осадження пересення оболонки і сушки здійснюють в одній ємкості мішування продовжували протягом всього процесу одночасно. нанесення оболонки. Відносно технічних аспектів способу приготу2412,62г покритих серцевин додатково покривання може бути переважно, щоб вказані стадії вали в апараті Wurster з псевдозрідженим шаром нанесення оболонки і сушки першого шару і вказадисперсією, приготовленою з 804,17г Еудрагіт NE ні стадії нанесення оболонки і сушки другого шару 30 D (30% дисперсія сополімера етилакрилаздійснювалися в одній ємкості. та/метилметакрилата), 241,25г тальку і 884,58г Спосіб приготування композиції за даним виочищеної води. находом є вигідним відносно технології приготуПриклад 2 вання, а також відносно витрат на виробництво і Композиція з пролонгованим вивільненням LPчасу виробництва, оскільки фази способу, тобто 6ab стадії нанесення оболонки і сушки, а також утво65,0г полівінілпіролідона (ПВП) розчиняли в рення другого і третього шару, можуть бути здійс500г дистильованої води. 75,0г тальку суспендунені в одній і тій же ємкості. Несподівано виявивали в 300г дистильованої води. 60,0г толтеродилось, що в результаті цієї простої комбінації на тартрата диспергували в 1200г дистильованої відтворюваність способу і, отже, якість виходить в води і нагрівали при 40°С. Потім при перемішурезультаті фармацевтичної композиції є чудовими. ванні для отримання по суті гомогенної дисперсії У разі роторної технології або технології екстдодавали розчин полівінілпіролідону і суспензію рузії-сферонізації інертна серцевина не потрібна. тальку. Цю дисперсію потім розпилювали на 2385г В цьому випадку всі матеріали комбінують, наприінертних несучих серцевин, тобто гранул нонпареклад, за допомогою стадій змішування, скріплення ля в апараті Wurster з псевдозрідженим шаром з і сушки з утворенням препарату серцевини з матутворенням несучих серцевин з другим шаром. риксу. Зокрема, може бути приготовлена матриксДля того, щоб уникнути осадження перемішуванна гранула, в якій толтеродин ι матеріали, серценя, продовжували протягом всього процесу наневини з матриксу, наприклад, мікрокристалічна сення оболонки. целюлоза, гранульований з гідрофільним поліме2412,62г покритих несучих серцевин додаткором - гідроксипропілцелюлозою - або з гідрофобво покривали в апараті Wurster з псевдозрідженим ним полімером - етилцелюлозою або поліметакшаром дисперсією, приготовленою з 1447,52г рилатом - і, можливо, покритий тим же самим або Surelease (25% дисперсія, що складається в оснополімером, що відрізняється, контролюючим вивівному з етилцелюлози, пластифікованої з фракцільнення ліків. Це може бути система з одним баонованим кокосовим маслом) і 965,08г дистильоком, що вимагає менше часу в порівнянні із згадаваної води. ним вище способом, але переважно Приклад 3 використовувана для системи з високою дозою. Композиція з пролонгованим вивільненням LPТаким чином, згідно даного винаходу запропо4 нована ще одна вигідна композиція з пролонгова1836,0 г мікрокристалічної целюлози і 54,0 г ним вивільненням, що забезпечує покращувані толтеродину тартрата змішували в роторному гравластивості розчинності, менш залежні від іонної нуляторі під час розпилювання дисперсії, приготосили і величини рН середовища, використовувановленої з 1500 г Еудрагіт NE 30 D і 1800г дистилього для розчинення композиції з пролонгованим ваної води. Одержані частинки були сферами, що вивільненням за даним винаходом. Це забезпечує мають розмір частинок від 0,2 до 1,0мм. істотні переваги з погляду менших варіацій фар2112,62г серцевин з матриксу в роторному макокінетичних параметрів у індивіда або між інгрануляторі додатково покривали дисперсією, придивідами. Крім того, для композиції з пролонговаготовленою з 268,17г Еудрагіт NE ЗО D (30% дисним вивільненням не потрібен спосіб персія сополімера етилакрилаприготування, що викликає значні витрати часу, та/метилметакрилата), 80,42г тальку і 295,00г і/або дорогий, і зокрема не потрібне нанесення дистильованої води. захисного покриття у формі по суті не розчинного у Приклад 4 воді полімеру на елемент серцевини. Композиція з пролонгованим вивільненням LPВинахід докладніше проілюстрований наступ17b ними прикладами, що не обмежують його об'єм. 1045,0г мікрокристалічної целюлози, 1045,0г Приклад 1 моногідрата лактози, 54,0г толтеродина тартрата і Композиція з пролонгованим вивільненням LPгідроксипропілцелюлозу змішували в грануляторі, 5ab на суміш розпилювали 1050,0г дистильованої води 65,0г гідроксипропілцелюлози розчиняли в з отриманням вологої пасти. Пасту, що виходить в 500г дистильованої води. 75,0г тальку суспендурезультаті, пропускали через екструдер з отривали в 300г дистильованої води. 60,0г толтеродиманням продукту у формі "вермішелі". Процес ну тартрата диспергували в 1200г дистильованої здійснювали в сферонізаторі, в якому одержували води і нагрівали при 40°С. Потім при перемішусферичні частинки (серцевини з матриксу). ванні для отримання по суті гомогенної дисперсії 2284,80г серцевин з матриксу (розмір частинок додавали розчин гідроксипропілцелюлози і сувід 0,75 до 1,25мм) додатково покривали в апараті спензію тальку. Цю дисперсію потім розпилювали Wurster з псевдозрідженим шаром дисперсією, на 2385г інертних несучих серцевин, тобто гранул приготовленою з 380,92г Еудрагіт NE 30 D (30% нонпареля в апараті Wurster з псевдозрідженим дисперсія сополімера етилакрилашаром з утворенням несучих серцевин з другим 13 87515 14 та/метилметакрилата), 114,28 тальку і 419,10г тесту рН=6,8) гранул фармацевтичної композиції очищеної води. відповідно до рівня техніки (Детрузитол®), що Приклад 5 включають 4 міліграми толтеродину тартрата і що Тести розчинення мають захисне покриття на серцевині гранули, і Гранули, відповідні 4 міліграм толтеродину тагранул, що включають 4 міліграми композицій LPртрата відповідно до прикладу LP-5ab і LP-6ab, і 5ab і LP-6аb за даним винаходом. Як можна бачигранули з капсул Детрузитол®, відповідні рівню ти на Фіг.1, гранули, що включають 4 міліграми техніки, піддавали тесту розчинення в судині. Тест композицій LP-5ab і LP-6ab без захисного покриття розчинення здійснювали з використанням Апарату демонструють вельми схожі профілі вивільнення І згідно Фармакопеї США ("USP apparatus І") (Фартолтеродину тартрата при порівнянні з гранулами макопея США 27, стор.2303) в середовищах при композиції Детрузитол®, що має захисне покриття. 100об./хв у трьох різних середовищах розчинення Одержані авторами винаходу результати у проти(900мл) при 37°С: лежність існуючому в даний час рівню техніки під- фосфатному буфері (Фармакопея США 27, тверджують, що захисне покриття не володіє вистор.2724), що має рН 6,8 (іонна сила буфера, рішальним значенням для досягнення бажаного розрахована відповідно до літературного джерела профілю розчинення (препарат без захисного поDaniel C. Harris, Quantitative Chemical Analysis, криття не показує фазу затримки або більш коростор.175, складає 0,083моль/л) тші фазу нульового порядку вивільнення ліків і - фосфатному буфері (Фармакопея США 27, загальний час вивільнення ліків з серцевини). стор.2724) з додаванням 0,22моль/л КСІ), що має На Фіг.2 показано, що гранули Детрузитол®, рН 6,8 (іонна сила буфера, розрахована відповідщо включають 4 міліграми толтеродину [(R,R)но до літературного джерела Daniel C. Harris, тартрата)] розчиняються в значно меншому ступеQuantitative Chemical Analysis, cтop.175, складає ні як при меншій величині рН (рН=1,2) так і при 0,524моль/л). Цей фосфатний буфер забезпечує вищій іонній силі. Таким чином, властивості розвідносно вищу іонну силу в порівнянні з вищезачинності значно варіюють залежно від фізіологічзначеним фосфатним буфером (Фармакопея них умов, що мають місце у ссавців або людини, США); яка поглинає вказану композицію з пролонгованим - 0,1Μ (моль/л) НСІ рН=1,2 вивільненням. Розчинення контролювали за допомогою апаНа Фіг.3 і Фіг.4 показано, що гранули, які вклюрату для високоефективної рідинної хроматографії чають 4 міліграми композицій LP-5ab і LP-6ab, за(ВЕРХ), обладнаного ультрафіолетовим (УФ) дебезпечують профіль розчинення, що менш розрізтектором при 205нм. няється, у присутності середовища, яке має як На Фіг.1 показано порівняння профілів розчивищу іонну силу, так і менше значення рН. нення у фосфатному буфері (що має на початку 15 87515 16 17 Комп’ютерна верстка А. Рябко 87515 Підписне 18 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601