Композиції неорганічних наночастинок у комбінації з іонізуючим випромінюванням для лікування раку

Реферат: Винахід стосується способу індукування у суб'єкта-людини, що страждає від раку, (і) руйнування більш ніж 30 % ракових клітин в об'ємі пухлини або (іі) щонайменше більш ніж 20 % зниження розміру пухлини, який включає стадію введення вказаному суб'єкту композиції, що містить неорганічні наночастинки, що мають об'єм (Vin), що мають електронну густину, яка щонайменше в 5 разів перевищує електронну густину відповідного об'єму 1 (Vw1) води, так що вказана композиція займає між 2 і 50 % об'єму пухлини (Vt), і стадію піддавання вказаної пухлини вказаного суб'єкта дії іонізуючого випромінювання. UA 116007 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується активованих неорганічних наночастинок, які можна застосовувати в галузі здоров'я, зокрема, людського здоров'я, для ушкодження, зміни або руйнування ракових клітин, тканин або органів-мішеней. Більш конкретно, він стосується наночастинок, що можуть генерувати несподівано ефективний терапевтичний ефект при концентруванні усередині пухлини і піддаванні дії іонізуючого випромінювання. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають популяцію наночастинок, як визначено раніше, а також їхнього застосування. Рівень техніки Рак є провідною причиною смертності по усьому світі, нараховуючи 7,6 мільйонів смертей (приблизно 13% від усіх смертей) у 2008 (Всесвітня організація охорони здоров'я). Рак являє собою узагальнений термін для великої групи захворювань, що можуть уражати будь-яку частину тіла. Інші застосовувані терміни являють собою злоякісні пухлини і новоутворення. Рак являє собою неконтрольований ріст і поширення атипічних клітин. Ріст часто проникає в навколишню тканину і може метастазувати у віддалені ділянки. Метастази є основною причиною смерті від раку. Прогнозують ріст смертності від раку по усьому світі зі встановленням 13,1 мільйона смертей у 2030. Лікування раку вимагає акуратного вибору одного або більше втручань, таких як хірургічне втручання, променева терапія і/або хіміотерапія. Метою є вилікування захворювання або значне пролонгування життя при поліпшенні якості життя пацієнта. Опромінення різними формами, такими, як рентгенівські промені, гамма-промені, УФпромені, лазерне випромінювання, мікрохвилі, пучки електронів, також, як пучки заряджених частинок, наприклад, нейтронів, іонів вуглецю і протонів, застосовують для лікування злоякісних захворювань. Деякі із зазначених видів випромінювання застосовують для цього введення в комбінації з радіосенсибілізуючими речовинами. Електромагнітне й іонізуюче випромінювання насправді здатні зламати молекулу ДНК клітини, у такий спосіб запобігаючи росту і розподілу зазначеної клітини. Цей ефект можна пояснити дією частинок або хвиль, які створюють випромінювання, що вивільняє електрони і вільні радикали, що подорожують у межах визначеного об’єму і що створюють енерговиділення в цьому об’ємі. US 7367934 B2 стосується способу посилення ефектів випромінювань, спрямованих на тканину або популяцію клітин тварини. Цей спосіб включає стадію введення кількості металевих наночастинок зазначеній тварині для досягнення концентрації в зазначеній тканині або зазначеній популяції клітин тварини, що дорівнює щонайменше 0,1% металу за вагою; і далі стадію опромінення тварини випромінюванням, спрямованим на зазначену тканину або зазначену популяцію клітин, де зазначене випромінювання знаходиться у формі рентгенівських променів від приблизно 1 кеВ до приблизно 25000 кеВ. WO 2011/127061 A1 стосується способу посилення ефекту випромінювання, спрямованого на тканину або популяцію клітин, що включає стадії: (1) введення тварині кількості частинок з великим зарядом, що включає націлювання іонізуючого випромінювання на молекулу з афінністю до тканини-мішені, або популяцію клітин-мішеней і елемента з великим атомним номером; і (2) далі опромінення мішені або популяції клітин-мішеней іонізуючим випромінюванням; де частинки з великим зарядом уводять тварині в кількості, достатній для досягнення концентрації в мішені або популяції клітин-мішеней менш, ніж 0,05% металу за вагою. Винахідники тут надають нову і могутню стратегію застосування їх наночастинок (описані тут і нижче), що здатні домагатися дуже ефективної зміни або руйнування ракових клітин-мішеней у комбінації з іонізуючими випромінюваннями, де зазначені наночастинки адекватним способом вибирають і концентрують усередині ракової ділянки-мішені, як демонструють тут. Суть винаходу Винахідники тепер надають переважну композицію, що включає неорганічні частинки для застосування в лікуванні раку, зокрема композицію, що дозволяє зруйнувати більш, ніж приблизно 30%, переважно більш, ніж приблизно 44% або більш, ніж приблизно 47%, ще більш переважно більш, ніж приблизно 70% ракових клітин в об’ємі пухлини суб'єкта (оцінка гістологічної відповіді) або індукувати щонайменше 20% зниження об’єму пухлини (оцінка 18 анатомічної відповіді) у суб'єкта або індукувати щонайменше 20% зниження F-FDG SUV (стандартизоване значення нагромадження ізотопу) (оцінка метаболічної відповіді) у суб'єкта, коли пухлину зазначеного суб'єкта піддають дії іонізуючого випромінювання. Після введення об’єм (Vc) композиції винаходу займає між 2 і 50% об’єму пухлини (Vt). Кожна неорганічна наночастинка композиції має об’єм (Vin), що має електронну густину щонайменше в 5 разів перевищуючу електронну густину відповідного об’єму 1 (Vw1) води. 1 UA 116007 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У конкретному варіанті здійснення спосіб для індукування в суб'єкта, що страждає на рак, (і) руйнування більш ніж 30% ракових клітин в об’ємі пухлини або (ii) щонайменше більш ніж 20% зниження розміру пухлини, як описано тут. Спосіб включає: введення суб'єкту, що страждає на рак, композиції, що включає неорганічні наночастинки, де кожна з зазначених неорганічних наночастинок має об’єм (Vin), що має електронну густину щонайменше в 5 разів перевищуючу електронну густину відповідного об’єму 1 (Vw1) води, і піддавання пухлини (тканини-мішені або популяції клітин-мішеней) суб'єкта дії іонізуючого випромінювання, у такий спосіб індукуючи (i) руйнування більш ніж 30% ракових клітин в об’ємі пухлини або (ii) щонайменше більш ніж 20% зменшення розміру пухлини, коли об’єм (Vc) зазначеної композиції займає між 2 і 50% об’єму пухлини (Vt). Даний документ додатково описує застосування неорганічних наночастинок для виготовлення композиції для індукування в суб'єкта, що страждає на рак, (i) руйнування (патологічна відповідь) більш ніж приблизно 30%, переважно більш ніж приблизно 44% або 47%, ще більш переважно більш ніж приблизно 70% ракових клітин в об’ємі пухлини або (ii) більш ніж 20% зниження розміру пухлини (зморщування пухлини), коли об’єм (Vc) зазначеної композиції займає між 2 і 50% від об’єму пухлини (Vt) і коли пухлину піддають дії іонізуючого випромінювання, де кожна неорганічна частинка має об’єм (Vin), що має електронну густину, у 5 разів перевищуючу електронну густину відповідного об’єму 1 (Vw1) води. У переважному варіанті здійснення зазначений об’єм композиції (Vc) має електронну густину, що щонайменше складає 3% від електронної густини відповідного об’єму 2 (Vw2) води, 22 і ще більш переважно зазначені неорганічні наночастинки надають більш ніж 310 електронів, 22 переважно більш, ніж 710 електронів у масу пухлини. У додатковому переважному варіанті здійснення ці неорганічні наночастинки надають більш 22 22 ніж 310 електронів, переважно більш ніж 710 електронів у масу пухлини. В іншому переважному варіанті здійснення об’єм композиції (Vc) (переважно додатково) має електронну густину, що щонайменше складає 3% від електронної густини відповідного об’єму 2 (Vw2) води (Фіг. 1). Результати, уперше представлені в контексті даного винаходу, тепер демонструють, що композиція, яка включає неорганічні наночастинки високої електронної густини, що займають між 2 і 50% об’єму пухлини, здатна індукувати загибель щонайменше більше, ніж приблизно 30%, переважно більше, ніж приблизно 44% або 47%, ще більш переважно більше, ніж приблизно 70% ракових клітин, коли неорганічні наночастинки надають щонайменше переважно 22 22 більше, ніж 310 електронів, переважно більш ніж 710 електронів у масу пухлини. Кожна наночастинка композиції переважно має електронну густину, щонайменше в 5 разів перевищуючу електронну густину такої ж наночастинки, що складається з молекул води. Докладний опис винаходу Неорганічна наночастинка Розмір У суті винаходу термін «наночастинка» стосується продукту, зокрема синтетичного продукту, з розміром у нанометричному діапазоні, звичайно між 1 нм і 500 нм. Термін «кристаліт» тут стосується кристалічного продукту. Розмір кристаліта і його структуру і композицію можна аналізувати за допомогою рентгенівської дифрактограми. Термін «агрегат кристалітів» стосується сукупності кристалітів, міцно, звичайно ковалентно, зв'язаних один з одним. Наночастинка винаходу звичайно являє собою кристаліт і/або агрегат кристалітів. Термін «розмір наночастинки» і «найбільший розмір частинки» тут стосується «найбільшої величини наночастинки» або «діаметра наночастинки». Трансмісійну Електронну Мікроскопію (TEM) можна застосовувати для вимірювання розміру наночастинок. Також можна застосовувати Динамічне Розсіювання Світла (DLS) для вимірювання гідродинамічного діаметра наночастинок у розчині. Ці два способи можна додатково застосовувати один за іншим для порівняння вимірів розміру і підтвердження зазначеного розміру. Переважним способом є DLS (Ref. International Standard ISO22412 Particle Size Analysis - Dynamic Light Scattering, International Organization for Standardization (ISO) 2008). Найбільша величина наночастинки, як визначено тут, звичайно знаходиться між приблизно 5 нм і приблизно 250 нм, переважно між приблизно 10 нм і приблизно 100 нм або приблизно 200 нм, ще більш переважно між приблизно 20 нм і приблизно 150 нм. Форма Оскільки форма частинки може впливати на її «біосумісність», переважною є частинка, що має досить гомогенну форму. З фармакокінетичних причин наночастинки, що головним чином 2 UA 116007 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мають сферичну, круглу або овоїдну форму, є, таким чином, переважними. Така форма також сприяє взаємодії наночастинки з клітинами або захопленню клітинами. Зокрема переважними є сферична або кругла форми. Звичайно найбільша величина являє собою діаметр наночастинки круглої або сферичної форми, або найбільшу довжину наночастинки овоїдної або овальної форми; Композиція/структура Неорганічний матеріал наночастинки, що є присутнім у композиції, переважно має теоретичну (об'ємну) густина, що дорівнює щонайменше 7, і може бути вибраний з будь-якого матеріалу, що має цю властивість, і ідентифікованого в таблиці Фізичних Констант Неорганічних Сполук, що з'являється на 4-43 сторінках у Довіднику з Хімії і Фізики (Handbook of Chemistry and th Physics, David R. Lide Editor-In-Chief, 88 Edition 2007-2008). Неорганічний матеріал, що складає наночастинку, переважно являє собою матеріал, що має ефективний атомний номер (Zeff) щонайменше 25, переважно щонайменше 40 або 41, більш переважно щонайменше 50 або 51, більш переважно щонайменше 60, 61, 62 або навіть 63. Ефективний атомний номер являє собою термін, що подібний з атомним номером, але який застосовують для сполук (наприклад, води) і сумішей різних матеріалів (таких, як тканина і кістка) частіше, ніж для атомів. Ефективний атомний номер вираховує середній атомний номер для сполуки і суміші матеріалів. Його позначають як Zeff. Ефективний атомний номер вираховують, беручи відносну пропорцію кожного атома в сполуці і множачи її на атомний номер атома. Формула для ефективного атомного числа, Z eff, виглядає в такий спосіб: , де ⨍n являє собою частку від загального числа електронів, зв'язаних з кожним елементом, і Zn являє собою атомний номер кожного елемента. Атомний номер (також відомий як протонне число) являє собою число протонів, знайдених у ядрі атома. Він звичайно представлений символом Z. Атомний номер унікальним способом визначає хімічний елемент. В атомі з нейтральним зарядом атомний номер дорівнює числу електронів. Прикладом є вода (H2O), що складається з двох атомів водню (Z=1) і одного атома кисню (Z=8). Загальне число електронів складає 1+1+8=10. Частка електронів, що відповідає двом водням, складає 2/10, і частка електронів, що відповідає єдиному кисню, складає (8/10). Zeff води, таким чином, являє собою: Zeff бере участь у здатності абсорбувати вхідні випромінювання наночастинками. Неорганічний матеріал, що складає наночастинку, звичайно вибирають з оксиду, металу, сульфіду і будь-якої суміші перерахованих вище речовин. Коли неорганічний матеріал, що складає наночастинку, являє собою оксид, цей оксид переважно вибирають з оксиду Церію (IV) (CeO2), оксиду Неодимію (III) (Nd2O3), оксиду Самарію (III) (Sm2O3), оксиду Европію (III) (Eu2O3), оксиду Гадолінію (III) (Gd2O3), оксиду Тербію (III) (Tb2O3), оксиду Диспрозію (III) (Dy2O3), оксиду Гольмію (Ho2O3), оксиду Ербію (Er2O3), оксиду Тулію (III) (Tm 2O3), оксиду Ітербію (Yb2O3), оксиду Лютецію (lu2O3), оксиду Гафнію (IV) (HfO2), оксиду Танталу (V) (Ta2O5), оксиду Ренію (IV) (ReO2), оксиду Вісмуту (III) (Bi2O3). У контексті даного винаходу суміш неорганічних оксидів також можна застосовувати для виготовлення наночастинки винаходу. Коли неорганічний матеріал, що складає наночастинку, являє собою метал, цей метал переважно вибирають із золота (Au), срібла (Ag), платини (Pt), паладію (Pd), олова (Sn), танталу (Ta), ітербію (Yb), цирконію (Zr), гафнію (Hf), тербію (Tb), тулію (Tm), церію (Ce), диспрозію (Dy), ербію (Er), европію (Eu), гольмію (Ho), заліза (Fe), лантану (La), неодимію (Nd), празеодиму (Pr), лютецію (Lu) і суміші перерахованих вище речовин. У контексті даного винаходу суміш металів також можлива. У контексті даного винаходу суміш неорганічного оксиду і металу також можна застосовувати для виготовлення наночастинки винаходу. Коли неорганічний матеріал, що складає наночастинку, являє собою сульфід, цей сульфід переважно являє собою сульфід срібла (Ag2S). Електронна густина Електронна густина матеріалу, що складає наночастинку (кристалітів або агрегатів 3 кристалітів), являє собою число електронів на об’єм матеріалу, що виражається в електрон/см 3 (e /см ). 3 UA 116007 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Електронну густину вираховують за допомогою наступного рівняння: pe-material = de-material  e material де: pe-material відповідає електронній густині матеріалу, що складає наночастинку, виражається як 3 3 число електронів на см (e /см ); de-material відповідає теоретичній (удаваній) густини матеріалу, що складає наночастинку (див. таблицю Фізичних Констант і Неорганічних Сполук, стор. 4-43 у Довіднику з Хімії і Фізики (David th 3 R. Lide Editor-In-Chief, 88 Edition 2007-2008), і яка виражається в г/см ; e material відповідає числу електронів на грам матеріалу, що складає наночастинку (див, наприклад, таблицю 5.1 на сторінці 63 у The Physics of Radiation Therapy Fourth Edition, Faiz M. Khan 2010), і яке виражається в електрон/г (e /г). Коли неорганічний матеріал, що складає наночастинку, являє собою метал, число електронів на грам будь-якого металевого елемента можна вирахувати за допомогою наступної формули: N0=NZ/A N0 = число електронів на грам елемента. N = число Авогадро. Z = атомне число елемента. А = атомна вага елемента. Наприклад: для елемента золота число електронів на грам складає N0 = 23 23 6,02210 79/196,96=2,4110 ; для основного елемента число електронів на грам складає N0 = 23 23 6,02210 82/207,2=2,3810 ; 23 23 для елемента заліза число електронів на грам складає N0 = 6,02210 26/55,845=2,8010 . Наприклад, для сферичної наночастинки золота (GNP) з діаметром, що дорівнює 100 нм, електронна густина наночастинок у 13,9 разів більше електронної густини відповідного об’єму води (тобто, сфери, діаметр якої дорівнює 100 нм, заповненої молекулами води). Наприклад, для сферичної наночастинки заліза з діаметром, що дорівнює 100 нм, електронна густина наночастинок у 6,6 разів більше електронної густини відповідного об’єму води (тобто, сфери, діаметр якої дорівнює 100 нм, заповненої молекулами води). Коли неорганічний матеріал, що складає наночастинку, звичайно являє собою оксид або сульфід, число електронів на грам будь-якого матеріалу, що складає наночастинку, можна вирахувати за допомогою наступної формули e material = N  (∑ Zelement)/M e material = число електронів на грам матеріалу, що складає наночастинку. N = число Авогадро. Zelement = атомне число кожного елемента, що складає матеріал. М = молекулярна вага матеріалу, що складає наночастинку. Наприклад: 23 для молекул води число електронів на грам складає e water = 6,022  10  (1+1+8)/18=3,34  23 10 . 23 Для матеріалу оксиду гафнію число електронів на грам складає e HfO2 = 6,022  10  23 (72+8+8)/210,49=2,52  10 . 23 Для матеріалу оксиду вісмуту число електронів на грам складає e Bi2O3 = 6,022  10  23 (83+83+8+8+8)/465,96=2,45  10 . 23 Для матеріалу оксиду танталу число електронів на грам складає e Ta2O5 = 6,022  10  23 (73+73+8+8+8+8+8)/441,9 = 2,53  10 . 4 UA 116007 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Для матеріалу оксиду церію число електронів на грам складає e 23 23 CeO2=6,02210 (58+8+8)/(172,12)=2,5910 . Наприклад, для сферичної наночастинки оксиду гафнію (HfO2) з діаметром, що дорівнює 100 нм, електронна густина наночастинок у 7,3 разів перевищує електронну густину відповідного об’єму води (тобто, сфери, діаметр якої дорівнює 100 нм, заповненої молекулами води). Наприклад, для сферичної наночастинки оксиду вісмуту (Bi2O3) з діаметром, що дорівнює 100 нм, електронна густина наночастинок у 6,5 разів перевищує електронну густину відповідного об’єму води (тобто, сфери, діаметр якої дорівнює 100 нм, заповненої молекулами води). Наприклад, для сферичної наночастинки оксиду танталу (Ta2O5) з діаметром, що дорівнює 100 нм, електронна густина наночастинок у 6,25 разів перевищує електронну густину відповідного об’єму води (тобто, сфери, діаметр якої дорівнює 100 нм, заповненої молекулами води). Наприклад, для сферичної наночастинки оксиду церію (CeO2) з діаметром, що дорівнює 100 нм, електронна густина наночастинок у 5,6 разів перевищує електронну густину відповідного об’єму води (тобто, сфери, діаметр якої дорівнює 100 нм, заповненої молекулами води). Біосумісне покриття У переважному варіанті здійснення наночастинка, застосовувана в контексті даного винаходу для виготовлення досліджуваної композиції, може бути покрита біосумісним матеріалом, вибираним із засобу, що демонструє малопомітні властивості. Насправді, коли наночастинки даного винаходу вводять суб'єкту внутрішньовенним (IV) шляхом, біосумісне покриття матеріалом, вибираним із засобу, що демонструє малопомітні властивості, є зокрема переважним для оптимізації біорозподілу наночастинок. Зазначене покриття відповідальне за так звані «малопомітні властивості» наночастинки. Засіб, що демонструє малопомітні властивості, може являти собою засіб, що відображає стеричну групу. Таку групу можна вибрати, наприклад, з поліетиленгліколю (PEG); поліетиленоксиду; полівінілового спирту; поліакрилату; поліакриламіду (полі(Nізопропілакриламіду)); полікарбаміду; біополімеру; полісахариду, такого, як декстран, ксилан і целюлоза; колагену; цвітеріонної сполуки, такої, як полісульфобетаїн; і т. д. В іншому переважному варіанті здійснення наночастинки можуть бути покриті біосумісним матеріалом, вибираним із засобу, що забезпечує взаємодію з біологічною мішенню. Такий засіб може звичайно приносити позитивний або негативний заряд на поверхні наночастинки. Цей заряд можна визначити за допомогою вимірювання зета-потенціалів, що звичайно проводиться на суспензіях наночастинок, концентрація яких варіюється між 0,2 і 10 г/л, де наночастинки суспендовані у водному середовищі з pН, вміщеною між 6 і 8. Засобом, що формує позитивний заряд на поверхні наночастинки, може бути, наприклад, амінопропілтриетоксисилан або полілізин. Засобом, що формує негативний заряд на поверхні наночастинки, може бути, наприклад, фосфат (наприклад, поліфосфат, метафосфат, 5 UA 116007 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пірофосфат і т. д.), карбоксилат (наприклад, цитрат або дикарбонова кислота, зокрема, бурштинова кислота) або сульфат. Повне біосумісне покриття наночастинки або агрегату може бути переважним, зокрема в контексті внутрішньовенного (IV) введення для запобігання взаємодії поверхні частки з будьяким розпізнавальним елементом (макрофагом, опсонінами і т. д.). «Повне покриття» передбачає присутність дуже високої скупченості біосумісних молекул, здатних створити щонайменше повний моношар на поверхні частинки. Біосумісне покриття забезпечує зокрема стабільність наночастинки в рідині, такій, як фізіологічна рідина (кров, плазма, сироватка і т. д.), будь-якому ізотонічному середовищі або фізіологічному середовищі, наприклад, середовищі, що включає глюкозу (5%) і/або NaCl (0,9%), що потрібно для фармацевтичного введення. Стабільність можна підтвердити кількісним аналізом сухого залишку за допомогою застосування сушильної печі і вимірювання на суспензії наночастинок до і після фільтрації на 0,22 або 0,45 мкм фільтрі. Переважне покриття зберігає цілісність частинки in vivo, гарантує або поліпшує її біосумісність і полегшує її опціональну функціоналізацію (наприклад, з молекулами спейсера, біосумісними полімерами, засобами для націлювання, протеїнами і т. д.). Націлювання Конкретна наночастинка відповідно до даного винаходу може додатково включати засіб для націлювання, що забезпечує її взаємодію з розпізнавальним елементом, присутнім на клітинімішені. Такий засіб для націлювання звичайно діє, як тільки наночастинки акумулюються в ділянці мішені. Засіб для націлювання може являти собою будь-яку біологічну або хімічну структуру, що відображає афінність для молекул, що є присутніми у тілі людини або тварини. Наприклад, він може являти собою пептид, олігопептид або поліпептид, протеїн, нуклеїнову кислоту (ДНК, РНК, міРНК, тРНК, мікроРНК і т. д.), гормон, вітамін, ензим, ліганд молекули, експресований патологічною клітиною, зокрема, ліганд пухлинного антигену, рецептор гормону, цитокіновий рецептор або рецептор фактора росту. Зазначені засоби для націлювання можна вибирати, наприклад, із групи, що складається з РФЛГ (LHRH, релізинг-фактора лютеїнізуючого гормону), ЕФР (EGF, епідермального фактора росту), фолату, анти-В-FN антитіла, Еселектину/Р-селектину, анти-ІЛ-2Rα антитіла, соматоліберину (GHRH) і т. д. Композиція Інша описувана тут конкретна мета стосується фармацевтичної композиції, що включає наночастинки, такі, як визначено тут і вище, переважно разом з фармацевтично прийнятним носієм або середовищем. Типовою метою винаходу є композиція, що викликає в суб'єкта-ссавця, що має пухлину, переважно в суб'єкта-людини, що має пухлину, (i) руйнування більш ніж 30% ракових клітин в об’ємі пухлини або (ii) щонайменше більш ніж 20% зниження розміру пухлини, коли об’єм (Vc) зазначеної композиції займає між 2 і 50% об’єму пухлини (Vt) і коли пухлину піддають дії іонізуючого випромінювання, де композиція включає неорганічні наночастинки, що мають об’єм (Vin), що мають електронну густину, щонайменше в 5 разів перевищуючу електронну густину відповідного об’єму 1 (Vw1) води. 3 3 У типовому варіанті здійснення об’єм пухлини Ссавця знаходиться між 3 см(3 сс) і 5000 см (5000 сс). Композиція може знаходитися у твердій формі, рідкій формі (частинки в суспензії), у формі аерозолю, гелю, пасти і т. п. Переважні композиції знаходяться в рідкій формі або у формі гелю. Зокрема переважні композиції знаходяться в рідкій формі. Носій, що застосовують, може здійснювати будь-яку типову підтримку для фахівця, як, наприклад, фізіологічний розчин, ізотонічний, стерильний, буферний розчин, неводний розчин носія і т. п. Композиція також може включати стабілізатори, підсолоджувачі, сурфактанти, полімери і т. п. Її можна випускати, наприклад, в ампулі, аерозолі, пляшці, таблетці, капсулі, за допомогою технологій приготування фармацевтичних складів, відомих фахівцю. У цілому, композиція в рідкій формі або у формі гелю включає між приблизно 0,05 г/л і приблизно 450 г/л наночастинок, між приблизно 0,05 г/л і приблизно 150 г/л наночастинок, переважно щонайменше приблизно 10 г/л, 20 г/л, 40 г/л, 45 г/л, 50 г/л, 55 г/л, 60 г/л, 80 г/л, 100 г/л, 150 г/л, 200 г/л, 250 г/л, 300 г/л, 350 г/л або 400 г/л наночастинок. Концентрацію наночастинок у композиції можна виміряти за допомогою сухого залишку. Сухий залишок ідеальним чином вимірюють після стадії висушування суспензії, що включає наночастинки, у сушильній печі. 6 UA 116007 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Шлях введення Наночастинки винаходу можна вводити суб'єкту за допомогою різних можливих шляхів, таких, як місцевий (внутрішньопухлинний (IT), внутрішньоартеріальний (IA)), підшкірний, внутрішньовенний (IV), внутрішньошкірний, через дихальні шляхи (інгаляція), інтраперитонеальний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобний, інтратекальний, внутрішньоочний або пероральний (per os) шляхи введення, переважно за допомогою IT, IV або IA. Повторні ін'єкції або введення наночастинок можна робити в міру необхідності. Солідна пухлина Винахід можна застосовувати для лікування будь-якого типу злоякісних солідних пухлин, зокрема епітеліального, нейроектодермального або мезенхімального походження, а також раків лімфатичної системи. Наночастинки можна також застосовувати на пухлинах пізніх стадій, які не можна видалити хірургічним шляхом. Наночастинки, описані тут, зокрема призначені для застосування для лікування раку, де променева терапія є класичним методом лікування або є найбільш придатним методом лікування для конкретного суб'єкта, або де може бути показана променева терапія. Такий рак можна вибирати, зокрема, із групи, що складається з раку шкіри, включаючи злоякісні новоутворення, пов'язані зі СНІДом, меланому; сквамозного раку; пухлин центральної нервової системи, включаючи пухлини головного мозку, мозочка, гіпофіза, спинного мозку, стовбура мозку, очей й очної впадини; пухлин голови і шиї; раків легень; раків грудей; пухлин шлунковокишкового тракту, таких, як раки печінки або гепато-біліарного тракту, товстого кишечнику, прямої кишки й анального каналу, шлунка, підшлункової залози, стравоходу; пухлин сечостатевої системи чоловіків, таких, як раки простати, яєчок, пеніса й уретри; гінекологічних пухлин, таких, як раки шийки матки, ендометрія, яєчників, фалопієвих труб, піхви і вульви; пухлин надниркових залоз і ретроперитонеальних пухлин; сарком кісток і м'яких тканин, незалежно від локалізації; і дитячих пухлин, таких, як пухлина Вільма, пухлини центральної нервовий системи, саркома Юїнга і т.д. Оцінка об’єму пухлини (vt) перед лікуванням Візуалізація об’єму пухлини включає рентгенографію, комп'ютерну томографію (КТ, CT), магнітно-резонансну томографію (МРТ, MRI), ультразвукове дослідження (УЗД, US), однофотонну емісійну комп'ютерну томографію (ОФЕКТ, SPECT) і позитронно-емісійну томографію (ПЕТ, PET), як відомо фахівцю. Усі ці технології застосовують для оцінки об’єму пухлини. КТ і МРТ є найбільш часто проводжуваними процедурами для планування лікування. МРТ використовує радіочастотну потужність у присутності сильного магнітного поля для відхилення протонів, як у воді, так і в ланцюжках жирних кислот, а також для забезпечення відтворення ними радіочастотного сигналу у відповідь. Цей сигнал може реєструватися за допомогою прийомної котушки. Градієнти можна застосовувати під час застосування радіоімпульсу або під час прийняття цього сигналу для його просторового кодування і створення карти сигналу в тілі. Характеристики тканин, такі, як Т1, Т2, магнітна чутливість і резонансні частоти, продуковані жиром, водою й іншими сполуками, можна визначити на зображенні. Комп'ютерна томографія основана на різній поглинальності рентгенівських променів різними тканинами і забезпечує зображення поперечного перерізу. Слово «томографія» походить від грецького слова «tomos», що означає «зріз» або «перетин» і «graphe», що означає «малюнок». Система відображення КТ виробляє зображення поперечного перерізу кісток і м'яких тканин усередині тіла. КТ зображення можна комбінувати для створення 3D малюнків. Оцінка об’єму композиції (vc) у межах об’єму пухлини Наночастинки даного винаходу складаються з матеріалу високої електронної густини. Вони по природі є рентгеноконтрастними (тобто, вони поглинають рентгенівські промені) і можуть бути легко візуалізовані при застосуванні рентгенографії і комп'ютерної томографії. Об’єм композиції (Vc) у межах об’єму пухлини (Vt) можна підрахувати за допомогою техніки візуалізації комп'ютерної томографії (КТ). Наночастинки, застосовувані для приготування композиції, створюють маркірований контраст на КТ-знімках через різниці в електронній густині між тканиною пухлини і наночастинками. Число Хаунсфілда являє собою нормалізовану величину підрахованого коефіцієнта поглинання рентгенівських променів точки (елемент зображення) на комп'ютерній томограмі, що виражається в одиницях Хаунсфілда (HU), де КТ-число повітря КТ складає -1000 (HU=-1000), а таке для води складає нуль (HU=0). Для неорганічних наночастинок з високою електронною густиною поділ між тканинами і наночастинками знаходиться звичайно біля величин HU у 120 7 UA 116007 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або 150. Вище типових HU величин 120 або 150 аж до 200 не можна більше знайти густини м'яких тканин. Таким чином, можна вирахувати об’єм композиції (Vc) - об’єм, який займається наночастинками (HU звичайно вище 120 або 150). Фіг. 2 показує типові КТ зображення пухлини з присутністю наночастинок високої густини (що складаються з матеріалу оксиду гафнію). На цій фігурі водну суспензію наночастинок (що складаються з оксиду гафнію) уводять прямо в пухлину (внутрішньопухлинне введення). Демонструють відсутність витоку наночастинок з маси пухлини (