Фармацевтична композиція у вигляді гідрогелю для трансдермального введення в організм діючих речовин

1. Фармацевтична композиція у вигляді гідрогелю, яка містить діефір вугільної кислоти, С2С4алкіловий спирт, принаймні одну діючу речовину та полімерну матрицю, у якій діючою речовиною є стероїд. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що діефір вугільної кислоти являє собою сполуку загальної формули (І) O (І), R1 R2 O O у якій або (І) R1 та R2 незалежно один від одного означають С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С4С6циклоалкіл, С1-С6-гетероциклоалкіл, феніл, С1С6гетероарил, феніл-С1-С4алкіл або С 2С10гетероарилалкіл, де кожна з алкільних, алкенільних та алкінільних груп необов'язково може бути перервана 1-3 атомами кисню і/або атомами сірки, або (II) R1 та R2 незалежно один від одного мають одне із зазначених вище значень і з'єднані між собою вуглець-вуглецевим зв'язком. 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що діефір вугільної кислоти являє собою сполуку загальної формули (II) 2 3 83036 9. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що стероїд являє собою сполуку загальної формули (IV) CH 3 X R4 (IV), R5 O R6 у якій Х означає гідроксильну гр упу або її е фір, утворений з карбоновою кислотою з 1-4 атомами вуглецю, R4 означає водень, фтор або гідроксильну груп у, R5 та R6 незалежно один від одного означають водень, метил або етил, а переривчаста лінія означає необов'язковий зв'язок. 10. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що стероїд являє собою сполуку загальної формули (V) CH3 R4 H H H O X (V), H CH3 у якій R4 означає фтор або водень, а Х означає гідроксильну гр упу або її оцтовокислий ефір. 11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що Х являє собою гідроксильну груп у. 12. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняє ться тим, що стероїд присутній у сполученні принаймні з однією іншою діючою речовиною. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції у вигляді гідрогелю, за допомогою якої в організм можна трансдермально вводити діючі (лікарські) речовини, насамперед стероїдні гормони та їх похідні. У кращому варіанті гідрогель містить пропіленкарбонат, етанол та 7α-метил-11βфтор-19-нортестостерон (який скорочено називається eF-MENT). Винахід стосується також фармацевтичної композиції у ви гляді гідрогелю, яка має особливі фізичні властивості, насамперед підвищену стійкість до поту, і тому особливо придатна для її нанесення на шкіру. Для системного введення стероїдних гормонів у принципі можна використовува ти лікарські форми, що приймаються усередину. Однак при пероральному прийомі стероїдних гормонів їх біодоступність знижується, оскільки такі діючі речовини до їх потрапляння в системний кровотік спочатку метаболізуються в печінці (так називаний "первинний метаболізм"). Крім цього лікарські форми, які приймаються усередину, звичайно повинні відповідати особливим вимогам, оскільки вони повинні забезпечувати максимально рівномірне надходження стероїдних гормонів в організм впродовж порівняно тривалого проміжку часу. Тому щоб уникнути проблем, що виникають при пероральному 4 13. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що полімерна матриця містить акриловий полімер. 14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що акриловий полімер являє собою зшитий полімер, який складається з акрилатних та С 10С30алкілакрилатних ланок. 15. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що полімерна матриця містить похідну целюлози. 16. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку eF-MENT у кількості від 0,01 до 5,0 мас. %, зшитий полімер, який складається з акрилатних та С 10С30алкілакрилатних ланок, у кількості від 0,1 до 1,5 мас. %, поліакрилову кислоту в кількості від 0 до 1,0 мас. %, похідну целюлози в кількості від 0 до 2,0 мас. %, пропіленкарбонат у кількості від 5,0 до 20,0 мас. %, гліцерин у кількості від 0,01 до 5,0 мас. %, циклометикон у кількості від 0,01 до 5,0 мас. %, ізопропілміристат у кількості від 0,01 до 5,0 мас. %, очищену воду в кількості від 20,0 до 50,0 мас. %, етанол у кількості від 30,0 до 60,0 мас. % і трис-(гідроксиметил)амінометан у кількості, необхідній для доведення значення рН до 5-7. 17. Застосування гідрогелю за будь-яким з попередніх пунктів для одержання медикаменту, призначеного для лікування станів, для яких характерний дефіцит стероїдних гормонів. 18. Застосування діефіру вугільної кислоти для поліпшення трансдермального проникнення лікарської речовини в складі гідрогелю. 19. Застосування за п. 18, яке відрізняється тим, що гідрогель являє собою гідрогель за будь-яким з пп. 1-16. прийомі стероїдних гормонів, були розроблені певні стероїдні похідні, які придатні для їх введення в організм насамперед шляхом ін'єкції. Щодо цього можна послатися, наприклад, на публікації [WO 99/67270 та WO 99/67271]. Інша можливість безперервного введення в організм стероїдних гормонів, минаючи первинний метаболізм, полягає в застосуванні придатних для цієї мети імплантатів. Імплантати, які призначені для введення в організм андрогенів та їх похідних, описані, наприклад, у наступних літературних джерелах: [EP-A 970704, WO 97/30656, WO 99/13883, WO 00/28967, US 5733565, K. Sundaram та ін., Annuals of Medicine, 25 (2), 1993, с.199; R.A. Anderson та ін., J. CHn. Endocrin. & Metab., 84(10), 1999, с.3556; J. Suvisaari та ін., Contraception, 60(5), 1999, с.299]. Однак істотний недолік таких імплантатів полягає в необхідності їх вживлення пацієнту та наступного їх виймання лікарем шляхом оперативного втр учання. Очевидно, що подібні оперативні втручання завжди пов'язані з певним ризиком занесення інфекції в організм пацієнта. Крім цього серед населення існує принципове неприйняття таких методів введення в організм діючих речовин і насамперед при наявності альте 5 83036 рнативних методів їх системного введення в організм. Щоб уникнути фармакологічних недоліків, які властиві пероральному прийому діючих речовин, з одного боку, і недоліків, що властиві інвазивному, чисто механічному проникненню крізь шкіру за допомогою медичних інструментів (ін'єкційних голок, скальпелів), з іншого боку, були розроблені методи, які забезпечують безперервну дифузію діючої речовини наскрізь через шкіру впродовж певного проміжку часу та її потрапляння таким шляхом у системний кровотік. Шкіра, площа якої становить близько 20000см 2, є найбільшим органом в організмі людини, і на неї припадає приблизно третина від усього кровопостачання в організмі [див. Y.W Chien, Logics of transdermal controlled drug administration, Drug Dev. Ind. Pharm., 9, 1983, с.497]. У першу чергу шкіра виконує захисні функції, запобігаючи проникненню в організм чужорідних речовин і мікроорганізмів і втрату життєво важливих речовин, таких як вода та електроліти. Однак шкіра не утворює повністю непроникний для екзогенних речовин бар'єр, і тому діючі речовини можна черезшкірно вводити в організм різними шляхами. Ступінь проникнення діючих речовин через шкіру у вирішальній мірі визначається місцем розташування на тілі людини конкретної ділянки шкіри, на яку наноситься препарат, і від товщини рогового шару, що є основним бар'єром, який перешкоджає проникненню в організм чужорідних речовин. Так, зокрема, результати дослідів з гідрокортизоном як речовина-модель свідчать про знижений ступінь його проникнення крізь шкіру на долонях і підошвах стіп, тоді як ступінь його проникнення крізь шкіру в завушній ділянці та мошонку може в 40 разів перевищувати ступінь його проникнення крізь шкіру на передпліччях [див. H. Asche, Konzept und Aufbau transdermaler therapeutischer Systeme, Schweiz. Rundsch. Med. Prax., 74, 1985, с.3]. Необхідною умовою для прояву діючою речовиною своєї дії при її трансдермальному введенні є її дифузія крізь епідерміс і надходження в кровотік у достатній кількості. При цьому епідерміс утворює бар'єр, який значно утруднює проникнення крізь нього діючої речовини, оскільки, з одного боку, відповідна діюча речовина повинна послідовно проходити через гідрофільні, ліпофільні та потім знову гідрофільні шари, а з іншого боку, низький вміст води в роговому шарі епідермісу перешкоджає дифузії крізь нього діючих речовин. Необхідне для забезпечення системної дії, а також для прояву більшістю застосовуваних зовнішньо діючих речовин своєї дії їх проникнення крізь роговий шар відбувається при неушкодженій шкірі через епідерміс (міжклітинно або черезклітинно) і через пори (трансгландулярно або трансфолікулярно) [див. K. Karzel та ін., Mechanismen transkutaner Resorption - Pharmakologische und biochemische Aspekte, Arzneim.-Forsch. Drug Res., 39, 1989, с.1487]. З термінологічної точки зору поняття всмоктування діючої речовини необхідно відрізняти від поняття проникнення діючої речовини: термін 6 "всмоктування" означає проходження діючої речовини в шкіру, а термін "проникнення" означає проходження діючої речовини наскрізь через шкіру з її потраплянням у кров'яне русло. Відповідно до цього для системного введення діючих речовин через систему кровообігу потрібно їх проникнення через шкіру. Для трансдермального введення були розроблені пластири, що містять діючі речовини, за допомогою яких діючі речовини можуть потрапляти в системний кровотік. При цьому діюча речовина, дифундуючи в підшкірну тканину та потрапляючи з неї в кровоносні судини, може системно проявляти свою ефективність. Однак істотний недолік, що властивий пластирам, які містять діючу речовину, полягає в тому, що на весь час введення діючої речовини пацієнту доводитися миритися з їх відчутною та помітною присутністю на шкірі. Крім цього покривна або захисна плівка пластиру створює всі умови для оклюзії. Обумовлене цим набрякання шкіри може привести до зміни умов дифузії крізь неї діючої речовини. Тому в пластирів більшості типів діюча речовина, що міститься в них, не повністю виділяється в шкіру. Крім того, видалення пластиру іноді заподіює пацієнту біль, оскільки волосся, що утворює волосяний покрив тіла, прилипаючи до липких поверхонь пластиру, при його знятті висмикуються разом з коріннями із шкіри. Ще один недолік пластирів для трансдермального введення діючих речовин полягає в застосуванні в них контактних клеїв, які часто викликають у пацієнтів алергічні реакції та шкірні подразнення. Крім цього повторюване наклеювання та відривання пластирів, що містять діючі речовини, при багаторазовому їх застосуванні на однакових ділянках шкіри згодом може привести до її почервоніння та подразнення. Істотний недолік пластирів, що містять діючі речовини полягає також в обмеженій площі поверхні їх контакту із шкірою. Оскільки, однак, для ефективності багатьох діючих речовин необхідна порівняно висока їх концентрація в плазмі, якої можна досягти лише при введенні діючої речовини через шкіру на великій за площею ділянці її поверхні, пластири, що містять діючі речовини, швидко досягають межі своїх можливостей. Сказане стосується насамперед діючих речовин з неоптимальною характеристикою їх проникнення через шкіру, що можна компенсувати тільки за рахунок їх контакту зі шкірою по поверхні відповідно великої площі. У загальному випадку можна виходити з того, що пластири розміром більше 50 см лише умовно придатні до застосування. Таким чином, з урахуванням обмежених розмірів, відповідно обмеженої площі пластирів, що містять діючі речовини, вони можуть використовуватися для введення в організм тільки високоефективних діючих речовин, які здатні проявляти свою дію при їх концентрації в плазмі в діапазоні нг/мл. Більш докладну інформацію відносно цього можна знайти, наприклад, [в K.Н. Bauer та ін., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, вид-во Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 6-е вид., 1999]. 7 83036 Як альтернатива пластирам, що містять діючі речовини, були розроблені гелі* що містять діючі речовини, які при їх нанесенні на шкіру за короткий час висихають на її поверхні. Висихання нанесених на шкіру гелів відбувається в результаті випаровування з них розчинника, однак залежно від типу застосовуваного розчинника можна також досягти того, щоб принаймні деяка його частина відразу ж після нанесення гелю на шкіру вибірково проникала в неї з гелю. Характерна риса гелів, що містять діючі речовини з полімерною матрицею полягає в тому, що після висихання гелю на поверхні шкіри залишається тонка плівка з полімерної матриці із введеними в неї діючою речовиною та іншими нелеткими компонентами гелю. У сухому стані полімерна матриця контролює дифузію діючої речовини крізь шкіру та таким чином регулює її надходження в організм впродовж більш тривалого проміжку часу. Контрольоване таким чином, регульоване в часі та безперервне надходження діючої речовини в систему кровопостачання доцільно насамперед при застосуванні гормонів та їх похідних, і тому такі гелі придатні для введення за їх допомогою в організм саме подібних діючих речовин. Трансдермальне ведення в організм цих діючих речовин дозволяє не тільки минати шлунково-кишковий тракт, але і уникнути небажаного первинного метаболізму. Варіювання кількості гелю та площі поверхні, на яку він наноситься, дозволяє ефективно регулювати дозування діючої речовини. Таким чином можна збільшувати тривалість дії діючих речовин з коротким періодом напіввиведення. У випадку діючих речовин з більш вузьким спектром лікувальної дії подібна можливість дозволяє зменшити побічні явища, що викликаються ними, та одночасно із цим часто дозволяє поліпшити дотримання пацієнтом режиму та схеми лікування. Гелі, що містять діючі речовини являють собою типові однофазові системи. При цьому мова йде про напівтверді системи, у яких рідини драгліють (твердіють) у присутності речовин, що утворюють структурну сітку гелю. Гелі залежно від того, якою є рідина, що утворює гель, вода або масло, розділяють на гідрогелі та олеогелі. Гідрогелі утворюються в результаті затвердіння водного розчину діючої речовини в присутності переважно макромолекулярних гідрофільних речовин. Як речовини, що утворюють структурну сі тку гелю крім органічних полімерів можуть також використовуватися неорганічні речовини, такі, наприклад, як бентоніт та високодисперсний діоксид кремнію. Олеогелі утворюються в результаті затвердіння масел у присутності речовин, що утворюють структурну сітку гелю. Гідрогелі відрізняються від мазі крім іншого тим, що мазі являють собою склади, що не містять водну фазу. Від кремів гідрогелі відрізняються тим, що вони не містять ліпідну фазу. Більш докладну інформацію про відмінність гідрогелів від інших напівтвердих лікарських форм можна знайти, наприклад, в [K.Н. Bauer та ін., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, вид-во 8 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 6-е вид., 1999]. Перевага гелів над пластирами, що містять діючі речовини полягає в тому, що після висихання гелю на шкірі залишається лише тонка плівка з його компонентів, які не можуть миттєво випаровуватися, відповідно проникати в шкіру. У результаті висихання гелю між його залишком і зовнішнім шаром шкіри виникає дуже тісний або щільний контакт, оскільки плинний гель здатний проникати навіть у пори та у дрібні нерівності на шкірі, що при застосуванні пластирів, які містять діючі речовини, можливо забезпечити лише з великими труднощами. Плівка, що залишається на шкірі після висихання гелю, завдяки її еластичності та завдяки її прилипання до шкіри за всією площею поверхні контакту з нею здатна без будь-яких проблем розтягуватися або деформуватися разом із шкірою при здійсненні пацієнтом рухів, залишаючись постійно в одному місці. На відміну від цього при застосуванні пластирів, що містять діючі речовини, подібні деформації шкіри часто приводять до небажаного зсуву вбік поверхні контакту між пластиром і зовнішнім шаром шкіри. Всмоктування ж діючої речовини через шкіру при застосуванні гелю, що її містить, практично не відчувається пацієнтом, який крім цього не відчуває також ніякого дискомфорту, оскільки гель на відміну від пластиру ніяким чином не перешкоджає його рухам. Крім того, гелі можна наносити на великі за площею ділянки шкіри, що дозволяє також трансдермально вводити в організм навіть ті діючі речовини, які не придатні для їх введення в організм за допомогою відповідних пластирів. У цьому полягає істотна перевага гелів над пластирами. Тонку плівку, що залишається на шкірі після висихання гелю, можна після завершення процесу виділення з неї діючої речовини просто змити водою. Однак властива багатьом гідрогелям проблема також полягає у тому, що вони викликають подразнення шкіри, хоча звичайно і у меншому ступені, ніж пластири для трансдермального введення діючих речовин, насамперед через вміст у таких гелях етанолу, що додається до них у значних кількостях для поліпшення їх здатності проникати через шкіру (близько 70% у застосовуваних в цей час гідрогелях). Високий вміст етанолу в гідрогелях необхідний для надання їм високої здатності проникати через шкіру, однак є причиною подразнення шкіри. Гелі, що містять діючі речовини, поряд з їх гарною переносимістю пацієнтами та високою здатністю проникати через шкіру повинні також мати цілий набір певних фізичних власти востей. Так, зокрема, гелі повинні мати таку консистенцію, при якій їх можна було б без труднощів наносити на шкіру та при якій вони в той же час мали б достатню стійкість, яка забезпечувала б збереження структурної сітки гелю, але не перешкоджала б випаровуванню летких компонентів, відповідно їх проникненню в шкіру та через неї. Звичайна кількість гелю, яку потрібно наносити на шкіру за один раз, становить від 1 до 5мл. З рівня техніки відомі гелі на основі поліакрилової кислоти, які при контакті з шкірою відразу ж частково розріджуються. 9 83036 Обумовлено це недостатньою стійкістю таких гелів до електролітів. Цей ефект через наявність солей у гідроліпідній плівці на шкірі приводить до швидкого зісковзування, відповідно стікання таких продуктів зі шкіри. Особливі проблеми виникають також у тому випадку, коли на вологій поверхні шкіри у високій концентрації присутні солі, що виділяються внаслідок шкірного дихання. Наявність таких негативних властивостей у подібних гелів, що проявляються при їх нанесенні на шкіру та контакті з нею, небажана насамперед з урахуванням того факту, що при трансдермальному введенні в організм високоефективних стероїдних гормонів необхідне цілеспрямоване їх застосування на строго визначеній ділянці шкіри. При цьому поряд з ефективністю певну роль відіграє і надійність застосування таких гелів (ризик забруднення). З рівня техніки відоме також застосування як гідрогелеутворювачів похідних целюлози, недолік яких у порівнянні з гелями на основі поліакрилової кислоти полягає у відсутності у них сенсорних властивостей, а також у тому, що після їх висихання на шкірі залишається велика кількість гелеутворювача. Високою концентрацією в таких гелях гелеутворювача, яка необхідна для утворення їх структурної сітки та яка в 2 - 3 рази перевищує концентрацію, у якій потрібно застосовувати поліакрилати, обумовлений так називаний "ефект ластику" (зморщування), що виникає на шкірі після їх застосування. Утворення на шкірі подібних залишків гідрогелю після його висихання також небажано з урахуванням його застосування з метою трансдермального введення в організм діючих речовин. В [US 6010716] описана фармацевтична композиція для трансдермального введення в організм діючих речовин, що містить полімерну матрицю, яка після її висихання утворює на поверхні шкіри гнучку плівку. Матеріал, що утворює таку полімерну матрицю, вибраний із целюлозних полімерів, відповідно співполімерів целюлози або співполімерів вінілпіролідону та вінілацетату. Фізичні та хімічні властивості діючих речовин, які передбачається трансдермально вводити в організм у лікувальних цілях за допомогою гелів, повинні відповідати різним вимогам. Так, зокрема, їх молекулярна маса не повинна перевищува ти 1000г/моль. Крім цього діюча речовина повинна бути розчинна в ліпідах, але разом з тим повинна мати і певну розчинність у водних середовищах. З фармакологічної точки зору найбільш кращими діючими речовинами, які з урахуванням їх фізичних та хімічних властивостей принципово придатні для їх трансдермального введення в організм, є стероїди. При цьому мова йде головним чином про стероїди, що мають андрогенну дію (андрогенах). До діючих речовин з метою доведення їх концентрації в плазмі до достатнього для проявлення ними своєї дії рівня часто потрібно додавати сприятливі їх проникненню через шкіру речовини (так називані активатори черезшкірного всмоктування). На придатність для застосування в подібних цілях досліджувалися багато активаторів черезшкірного всмоктування, які описані, наприклад, [в E.W. Smith та ін., Percutaneous Penetration Enhancers, вид-во CRC Press, 1995]. 10 Різні композиції для трансдермального введення в організм стероїдних гормонів та, зокрема, певних андрогенів (насамперед тестостерону) відомі з рівня техніки та описані, наприклад, [в WO 96/08255, WO 97/03698, WO 97/43989, WO 98/37871, WO 99/13812, WO 00/71133, WO 02/066018, а також в A.W. Meikle та ін., J. CHn. Endocrin. & Metab., 74, 1992, с.623]. Загальним для всіх описаних у зазначених публікаціях композицій для трансдермального введення є те, що стероїдний гормон вводиться в організм у сполученні принаймні з одним активатором черезшкірного всмоктування, тільки при наявності якого взагалі можна забезпечити проникнення діючої речовини через шкіру. Як приклад відомих, описаних у лі тературі активаторів черезшкірного всмоктування, які можуть використовуватися в сполученні з тестостероном, можна назвати жирні кислоти, ефіри жирних кислот та одноатомних спиртів, моноефіри жирних кислот і багатоатомних спиртів, жирні спирти та терпени. Між пластирами, що містять діючі речовини та гелями, що містять діючі речовини є настільки істотне розходження, що не можливо однозначно сказати, чи можна використовува ти придатний для пластиру, що містить діючу речовину, активатор черезшкірного всмоктування і для гелю, що містить діючу речовину. Пов'язано це крім іншого з тим, що гелі, які містять діючі речовини, висихають після їх нанесення на шкіру, тоді як висиханню пластирів, які містять діючі речовини, звичайно перешкоджає їх не проникний для розчинників тильний шар. Пластири, які містять діючі речовини, іноді мають усередині них драглистий серцевинний шар із введеними до нього діючою речовиною та деякими допоміжними речовинами. Щодо цього можна послатися, наприклад, на публікацію [EP-A 208395]. Однак подібні драглисті серцевинні шари пластирів, які містять діючі речовини, за своїми властивостями не порівнянні з описаних вище причин з гелями, які містять діючі речовини та які призначені для нанесення на шкіру. У цей час на практиці використовуються тільки ті гелі, які містять діючі речовини, які в великих кількостях містять етанол (70мас.% і більше), оскільки вважається, що при менших кількостях етанолу неможливо забезпечити необхідну швидкість їх проникнення через шкіру. Хоча гелі з меншим вмістом у них етанолу і описані в літературі, однак вони через їх низьку швидкість проникнення через шкіру не знаходять практичного застосування. Із цих причин доводитися миритися із проблемами, пов'язаними з високим вмістом у гелях етанолу, такими як почервоніння, припухлості та тривале ушкодження, а також тріщини шкіри. Відповідно до рівня техніки виходять із того, що низькомолекулярні алкілові спирти, такі, наприклад, як етанол, підвищують плинність рідин у роговому шарі епідермісу або екстрагують ліпіди з рогового шару епідермісу та тим самим сприяють проникненню діючої речовини через шкіру. В [EP-A 811381] описаний гель, що містить естроген і/або прогестин, лінійний аліфатичний первинний спирт із 11 - 19 атомами вуглецю, моноал 11 83036 кіловий ефір діетиленгліколю, спирт із 2 - 4 атомами вуглецю, гліколь, воду, полімер або співполімер акрилової кислоти та третинний амін. Однак істотний недолік, властивий подібним гелям, полягає в їх не цілком задовільних для багатьох діючих речовин властивостях проникнення через шкіру. У принципі властивості таких композицій, якими визначається їх здатність проникати через шкіру, можна поліпшити, знизивши вміст у них води та збільшивши вміст спирту, однак у цьому випадку неминуче погіршується їх переносимість шкірою. Ще одна проблема, з якою також доводиться мати справу при застосуванні трансдермальних гелів, полягає в тому, що фармацевтичні композиції у вигляді гідрогелів часто розтікаються після їх нанесення на шкіру, у результаті чого р уйнується необхідна для контрольованої віддачі діючої речовини структурна сітка гелю, а можливе стікання по краплях продукту не тільки негативно позначається на дотриманні пацієнтом режиму та схеми лікування, але і підвищує ймовірність забруднення гелем не призначених для цього поверхонь, відповідно, оточуючи х предметів. Ця проблема виникає навіть при нанесенні гелю на шкіру, що перебуває в нормальному стані. У найбільшому ж ступені подібна проблема проявляється при нанесенні гідрогелів на "пітну" шкіру, у зв'язку із чим при застосуванні відомих, наявних у продажу гелів шкіру перед нанесенням на неї гелю потрібно ретельно очищати. Бажано, однак, гідрогель повинен зберігати свої властивості і при його нанесенні на шкіру, з поверхні якої піт вилучений не повністю. Лікування трансдермальними гелями часто передбачає тривале їх застосування, насамперед при введенні в організм стероїдів. Успіх подібного лікування поряд з ефективним введенням в організм діючої речовини (високою швидкістю її проникнення через шкіру) у вирішальному ступені залежить і від дотримання пацієнтом режиму та схеми лікування. Переривання пацієнтом курсу лікування або нерегулярне лікування з тієї причини, що застосування гелю розглядається пацієнтом як складна та трудомістка процедура (наприклад, через необхідність ретельно очищати поверхню шкіри перед нанесенням на неї гелю або через можливість забруднити гелем одяг) або викликає проблеми, обумовлені його непереносимістю шкірою, ставить під питання успіх усього лікування. Для лікування трансдермальними гелями вони бажано повинні мати не тільки високу, але і максимально постійну швидкість їх проникнення через шкіру для підтримування концентрації діючої речовини в крові по можливості на постійному рівні впродовж більш тривалого проміжку часу. Виходячи з вищевикладеного, існує потреба у фармацевтичних композиціях, які були б придатні для трансдермального введення в організм у їх складі діючих речовин і мали б переваги над відомими з рівня техніки композиціями, насамперед потреба в гідрогелях для трансдермального введення в організм діючих речовин, що містяться у їх складі (так називаних "трансдермальних гелів"), які мали б гарну переносимість в поєднанні з винятково високими властивостями, якими визначається їх здатність проникати через шкіру. 12 Відповідно до винаходу в ньому пропонується гідрогель, відмітні риси якого представлені у формулі винаходу і який має гарну переносимість в поєднанні з винятково високою здатністю проникати через шкіру. У кращому варіанті такий гідрогель допускає навіть можливість його нанесення на шкіру, на поверхні якої явно є присутньою гідроліпідна плівка, без небезпеки його швидкого розтікання та стікання по краплях. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що застосування фармацевтичної композиції у вигляді гідрогелю, що містить діефір вугільної кислоти, С2-С4алкіловий спирт, діючу речовину та полімерну матрицю, дозволяє ефективно уникнути подразнення шкіри та інших побічних явищ. Одночасно із цим при застосуванні подібних композицій вдається досягти винятково гарних результатів з черезшкірного введення в їх складі різних діючих речовин. Фармацевтичні композиції, які містять діефір вугільної кислоти, насамперед пропіленкарбонат, відомі з рівня техніки. В [WO 98/10742] описана однофазова безводна композиція для місцевого застосування, яка містить пропіленкарбонат, принаймні один спирт, гліколь, гліцерин і терапевтично або косметично ефективний інгредієнт. Така композиція є повністю безводною, і діючі речовини можуть швидко усмоктуватися з неї в шкіру. Однак проникнення діючих речовин через шкіру з такої композиції не передбачено. В [WO 00/41702] описана композиція для зовнішнього застосування, яка містить 21алкоксистероїд, пропіленкарбонат і поліоксіетилен/отверділу рицинову олію. Така композиція придатна для місцевого застосування стероїдів з метою лікування ними шкірних хвороб, таких, наприклад, як хронічна або гостра екзема, атопічний дерматит, контактний дерматит і псоріаз. В [JP 59070612] описана драглиста мазева основа, що містить карбоксивініловий полімер, пропіленкарбонат, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та етанол. Така мазева основа може містити ізопропіладипат для інтенсифікації всмоктування діючої речовини в шкіру. Однак і у цьому випадку не повинне відбуватися проникнення діючої речовини через шкіру. В [JP 9194396] описана композиція, що містить протигістамінний засіб, полімер на основі аміноакрилату, розчинний у кислоті полімер і коротколанцюговий складний або простий ефір, що має в цілому від 4 до 20 атомів вуглецю, такий, наприклад, як ізопропілміристат, моно-н-бутиловий ефір триацетинетиленгліколю або пропіленкарбонат. Така композиція може використовуватися як матриця для пластиру. В [US 3924004] описана композиція для місцевого застосування, що містить насичений жирний спирт із 16 - 24 атомами вуглецю, пропіленкарбонат, гліколь, поверхнево-активну речовину, пластифікатор і воду. Така композиція може використовуватися для місцевого застосування діючих речовин всіх типів, насамперед кортикостероїдів, що пригнічують запальні процеси. Стабільність 13 83036 подібної композиції поліпшується при відсутності в ній води. В [EP-A 319555] описана фармацевтична композиція, яка має трансдермальну терапевтичну дію та яку можна у вигляді спрею наносити на шкіру. Така композиція містить полімерну рідку матрицю, яка при отвердінні перетворюється в гн учку плівку, діючу речовину, розчинник, що регулює вивільнення діючої речовини та у якому діюча речовина розчинна принаймні частково, і розчинник матриці, який випаровується з поверхні шкіри. Як розчинник, що регулює вивільнення діючої речовини, використовують сорбітанмакроголлаурат і/або парафін і/або ди- і/або тригліцериди жирних кислот, що мають середню довжину ланцюга, і/або пропіленкарбонат. Така композиція є безводною. У жодній із зазначених вище публікацій не описана фармацевтична композиція у вигляді гідрогелю, що містить діефір вугільної кислоти, C2С4алкіловий спирт, діючу речовину та полімерну матрицю. Застосування діефірів вугільної кислоти (наприклад, пропіленкарбонату) як активаторів черезшкірного всмоктування діючих речовин у складі фармацевтичних композицій у вигляді гідрогелів, які містять полімерну матрицю та C 2С4алкіловий спирт, у рівні техніки ще не було описано. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що застосування діефіру вугільної кислоти як активатора черезшкірного всмоктування діючої речовини, дозволяє підтримувати вміст С2-С4алкілового спирту в композиції на порівняно низькому рівні, при цьому негативно не впливаючи на характеристику проникнення діючої речовини через шкіру. Наявність діефіру вугільної кислоти в складі композиції, яка його містить, має особливе значення, оскільки відразу ж після нанесення фармацевтичної композиції на шкіру вода, що міститься в ній та С2-С4алкіловий спирт практично повністю випаровуються, відповідно всмоктуються в шкіру, тоді як діефір вугільної кислоти, що має меншу леткість, залишається разом з діючою речовиною в полімерній матриці та тим самим впливає на її фармакокінетичні властивості. Відповідно до винаходу було встановлено, що діефіри вугільної кислоти особливо гарно переносяться шкірою та хімічно стабільні, звичайно не викликають алергічних реакцій і добре взаємодіють, відповідно сумісні з додатковими інгредієнтами, що містяться у фармацевтичній композиції, насамперед з водою, що міститься в гідрогелі, та С2-С4алкіловим спиртом. Масове співвідношення між діефіром вугільної кислоти, водою, що міститься в композиції, та С2-С4алкіловим спиртом можна підбирати з таким розрахунком, щоб мінімізувати кількість С2-С4алкілового спирту та ризик побічних дій, які викликаються ним, але щоб разом з тим досягалася висока ефективність проникнення діючої речовини через шкіру. Якщо використовуваний у складі пропонованої у винаході композиції діефір вугільної кислоти являє собою хіральну сполуку, то вона бажано повинна бути представлена у вигляді рацемата. Разом з тим, однак, пропонована у винаході композиція може також містити діефір вугільної кислоти у фо 14 рмі, яка збагачена одним з його можливих енантіомерів, відповідно діастереомерів. Молекулярна маса діефіру вугільної кислоти бажано повинна становити менше 750г/моль, краще менше 500г/моль, насамперед менше 250г/моль. Діефір вугільної кислоти бажано повинен містити не більше 12, краще не більше 10, особливо краще не більше 7, насамперед не більше 5 атомів вуглецю. В одному із кращих варіантів здійснення винаходу діефір вугільної кислоти являє собою сполуку загальної формули (І) (I) у якій або R1 та R2 незалежно один від одного означають С1-С6алкіл, C2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С4-С6циклоалкіл, С1-С6гетероциклоалкіл, феніл, C1-С6гетероарил, феніл-С1-С4алкіл або С2С10гетероарилалюл, де кожна з алкільних, алкенільних та алкінільних груп необов'язково може бути перервана одним-трьома атомами кисню і/або атомами сірки, або R1 та R2 незалежно один від одного мають одне з вищевказаних значень і з'єднані між собою вуглець-вуглецевим зв'язком. Якщо R1 та R2 з'єднані між собою вуглець-вуглецевим зв'язком, то сполука загальної формули (І) являє собою циклічний діефір вугільної кислоти. С1С6гетероциклоалкільні, С1-С6гетероарильні та C2С10гетероарилалкільні групи можуть містити в гетероциклі від 1 до 4 гетероатомів, незалежно один від одного вибраних з N, O та S. До кращих залишків R1 та R2 (у яких алкільні групи необов'язково перервані одним-трьома атомами кисню і/або атомами сірки) відносяться наступні: С1-С6алкіл: -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, СН(СН3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)CH3, -С(СН3)3, -CH2OCH3, -CH2SCH3, CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2SCH2CH3 та -CH 2CH2OCH2CH2OCH2CH3, С2-С6алкеніл: -CH=CH2, -CH2CH-CH2, CH2CH=CHCH3, -CH(CH3)CH=CH2 та -СН=С(СН3)2, С2-С6алкініл: -CºCH, -CH2CºCH та CH2CºCCH3, С4-С6циклоалкіл: -циклопентил та циклогексил, С1-С6гетероциклоалкіл: -піперидил, морфолініл, -тетрагідропіраніл та -фураніл, С1-С6гетероарил: -піридил, -піроліл та імідазоліл, феніл-С 1-С4алкіл: -СН2-феніл, -СН2СН2-феніл, -СН2СН2О-феніл, СН2СН2ОСН2-феніл та СН2СН2ОСН2СН2О-феніл, C2-C10гетероарилалкіл: -СН2-піридил, СН2СН2-піридил, -CH2CH2OCH2-піридил, -СН2СН2імідазоліл, -СН2СН2О-імідазоліл та -СН2СН2ОСН2імідазоліл. Як кращі залишки R1 та R2, що з'єднані між собою вуглець-вуглецевим зв'язком, можна назвати наступні двовалентні групи: -CH2CH2-, -CH=CH-, CH(CH3)CH2-, -CH(OCH3)CH2-, -CH(OCH2CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(OCH3)CH(OCH3)-, CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)- та -CH2CH2OCH2CH2-. 15 83036 В найбільш кращому варіанті діефір вугільної кислоти як активатор черезшкірного всмоктування являє собою сполуку загальної формули (II) (II) у якій індекс m означає число від 1 до 3, a R3 являє собою водень або C1-С4алкіл. Особливо бажано використовувати відповідно до винаходу діефір вугільної кислоти загальної формули (II), у якій індекс m дорівнює 1, a R3 являє собою або метил (пропіленкарбонат), або водень (етиленкарбонат). Пропіленкарбонат [(±)-4-метил-1,3-діоксолан2-он] має молекулярну масу 102г/моль і температуру кипіння 242°C. Він може існувати у дво х енантіомерних формах. У принципі пропонована у винаході композиція може містити пропіленкарбонат у формі чистого R-енантіомера або S-енантіомера або у формі, що збагачена одним із двох енантіомерів. Відповідно до винаходу пропонована в ньому композиція переважно повинна містити пропіленкарбонат у вигляді рацемата. У кращому варіанті на масову частку діефіру вугільної кислоти в пропонованій у винаході фармацевтичній композиції повинно припадати від 1,0 до 40,0мас.%, більш бажано від 2,5 до 30,0мас.%, найбільш краще від 5,0 до 20,0мас.%, насамперед від 7,5 до 12,5мас.%. Діефіри вугільної кислоти відомі з рівня техніки. їх можна одержувати, наприклад, взаємодією спиртів з фосгеном або його похідними. У промисловому масштабі пропіленкарбонат можна одержувати, наприклад, взаємодією 1,2пропіленгліколю з фосгеном. Діефіри вугільної кислоти у великій кількості є у продажу. Відповідно до винаходу пропонована в ньому композиція переважно містить С 2-С4алкіловий спирт, вибраний із групи, що включає етанол, нпропанол та ізопропанол. Найбільш кращий при цьому етанол. У кращому варіанті на масову частку С 2С4алкілового спирту в пропонованій у винаході фармацевтичній композиції повинно припадати від 25,0 до 70,0мас.%, більш бажано від 30,0 до 65,0мас.%, найбільш кращевід 30,0 до 60,0мас.%, насамперед від 40,0 до 60,0мас.%. В одному із кращих варіантів відносне масове співвідношення між діефіром вугільної кислоти та С2-С4алкіловим спиртом повинно становити від 0,01 до 1,50, більш бажано від 0,08 до 0,80, насамперед від 0,10 до 0,30. В найбільш кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить етанол у поєднанні з етиленкарбонатом або пропіленкарбонатом, при цьому особливо краща комбінація етанолу з пропіленкарбонатом. Пропонована у винаході композиція в принципі придатна для трансдермального введення в організм у її складі найрізноманітніших діючи х речовин, однак найбільш краще включати в її склад як діючу речовину стероїди. 16 У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину сполуку загальної формули (III) (III) у якій R4 означає водень, фтор, хлор, С1C3алкіл або необов'язково ацетиловану гідроксильну групу, R5, R6, R7 , R8, R9, R10 та R11 незалежно один від одного означають водень або С 1-C3алкіл, переривчасті лінії незалежно одна від одної означають необов'язковий зв'язок та А та В незалежно один від одного означають карбонільну групу або груп у у якій X означає гідроксильну групу або її ефір, утворений з карбоновою кислотою з 1-8 атомами вуглецю, a Y означає водень або С 1-C3алкіл. Відповідно до винаходу кращі сполуки загальної формули (III), у якій R7, R8 та R9 означають водень. Сполуки загальної формули (III) відомі з рівня техніки. Щодо цього можна послатися, наприклад, на наступні публікації: [DE 1182229; US 3341557; US 4000273; WO 99/26962; WO 02/48169; HiIl та ін. Dictionary of Steroids, вид-во Chapman and Hall, 1991; Fieser & Fieser, Steroide, вид-во VCH Weinheim, 1961; J.F. Griffin та ін., Atlas of Steroid Structure, вид-во Plenum Pub. Corp., 1984; G.W.A. Milne, Ashgate Handbook of Endocrine Agents and Steroids, вид-во Ashgate Publishing Company, 2000]. В особливо кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину сполуку загальної формули (IV) (IV) у якій X означає гідроксильну групу або її ефір, утворений з карбоновою кислотою з 1-4 атомами вуглецю, R4 означає водень, фтор або гідроксильну груп у, R5 та R6 незалежно один від одного означають водень, метил або етил, а переривчаста лінія означає необов'язковий зв'язок. Сполуки загальної формули (IV) являють собою похідні 19норандрогену, тобто метальна група, яка звичайно міститься біля атома вуглецю, що знаходиться в 19 положенні, замінена на водень. Подібні стероїди часто відрізняються особливою фармакологічною ефективністю. Сполуки загальної формули (III), відповідно (IV) можуть бути представлені в чистому вигляді або у вигляді суміші декількох стереоізомерів. Кращі сполуки загальної формули (III), відповідно (IV) у вигляді практично чистих стереоізомерів, 17 83036 тобто такі, у яких значення ее (енатіомерний надлишок), відповідно de (діастереомерний надлишок) бажано перевищують 90%, більш краще перевищують 95%, насамперед перевищують 99%. У найбільш кращому варіанті здійснення винаходу пропонована в ньому композиція містить як діючу речовину сполуку загальної формули (V) (V) у якій R4 означає фтор або водень, a X означає гідроксильну групу або її оцтовокислий ефір. В особливо кращому варіанті X означає гідроксильну груп у. Сполука, у якій R4 означає водень, a X означає гідроксильну групу, являє собою 7α-метил-19нортестостерон (скорочено "MENT"). Сполука, у якій R4 означає водень, а залишок X означає оцтовокислий ефір гідроксильної групи, являє собою відповідний ацетат (скорочено "MENTAc"). Сполука, у якій R4 означає фтор, a X означає гідроксильну гр упу, являє собою 7α-метил-11(3-фтор-19нортестостерон (скорочено "eF-MENT"). Сполука, у якій R4 означає фтор, а залишок X означає оцтовокислий ефір гідроксильної групи, являє собою відповідний ацетат (скорочено "eF-MENTAc"). Такі сполуки відомі з рівня техніки та описані в Sundaram та ін. в Annals in Medicine, 25, 1993, с. 199, а також в [WO 2002/59139 A1]. У кращому варіанті на масову частку сполуки загальної формули (III), (IV), відповідно (V) у фармацевтичній композиції припадає від 0,001 до 10,0мас.%, більш бажано від 0,01 до 5,0мас.%, найбільш краще від 0,1 до 2,5мас.%, насамперед від 0,5 до 1,0мас.%. Відносне масове співвідношення між сполуками загальної формули (III), (IV) або (V) і діефіром вугільної кислоти бажано повинно становити від 0,0001 до 10, більш бажано від 0,005 до 1, насамперед від 0,05 до 0,1. В одному з найбільш кращих варіантів здійснення винаходу пропонована в ньому фармацевтична композиція містить як діючу речовину сполуку загальної формули (V), як С 2-С4алкілові спирти етанол, а як діефір вугільної кислоти етиленкарбонат або пропіленкарбонат, при цьому особливо краща комбінація із сполуки eF-MENT з етанолом і пропіленкарбонатом. В іншому кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину комбінацію із двох або більше сполук загальних формул (III), (IV) і (V). Так само пропонована у винаході композиція може містити як діючу речовину одну або декілька діючих речовин, відмінних від сполук формул (III), (IV) і (V). Як приклад подібних діючих речовин можна назвати андрогени, антиандрогени, інгібітори 5а-редуктази, модулятори естрогенних рецепторів, естрогени, антиестрогени, гестагени, антигестагени, речовини, які діють на матку, антагоністи м 18 холінорецепторів, простагландини, відповідно їх похідні і/або нікотин. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину комбінацію з однієї або декількох діючих речовин загальної формули (III), (IV) або (V) і однієї або декількох діючих речовин, відмінних від сполук формул (III), (IV) і (V). Як приклади подібних діючих речовин, відмінних від сполук формул (III), (IV) і (V), можна назвати андрогени, антиандрогени, інгібітори 5αредуктази, модулятори естрогенних рецепторів, естрогени, антиестрогени, гестагени, антигестагени, речовини, які діють на матку, антагоністи мхолінорецепторів, простагландини, відповідно їх похідні і/або нікотин. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька андрогенів. Як їх приклади можна назвати сполуки MENT, MENTAc, eF-MENT, eF-MENTAc, тестостерон, тестостеронпропіонат, тестостеронундеканоат, тестостероненантат, местеролон, нандролондеканоат, клостеболацетат або метенолонацетат. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька антиандрогенів, таких, наприклад, як ципротеронацетат, флутамід або бікалутамід. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька інгібіторів 5α-редуктази, таких, наприклад, як фінастерид або 17α-естрадіол. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька вибірково діючих модуляторів естрогенних рецепторів, таких, наприклад, як ралоксифен. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька естрогенів, таких, наприклад, як естрадіол, естрадіолвалерат або естріол. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька конъюгованих естрогенів, естрогенсульфаматів або антиестрогенів, таких, наприклад, як кломифен або таксол, або часткових антиестрогенів, таких, наприклад, як ралоксифен. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька гестагенів, таких, наприклад, як прогестерон, гідроксипрогестеронкапронат, мегестролацетат, медроксипрогестеронацетат, хлормадинонацетат, ципротеронацетат, медрогестон, дидрогестерон, норетистерон, норетистеронацетат, норетистероненантат, левоноргестрел, гестоден, етоногестрел, дієногест, даназол, норгестимат, лінестренол, дезогестрел або дроспіренон. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька антигестагенів, таких, наприклад, як міфепристон або мезопрогестин. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину одну або декілька речовин, що діють на матку, таких, наприклад, як окситоцин. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або 19 83036 декілька антагоністів м-холінорецепторів, таких, наприклад, як скополамін. В кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину один або декілька простагландинів, відповідно їх похідних, таких, наприклад, як алпростадил, гемепрост, динопростон, сулпростон, динопрост, латанопрост або мисопростол. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як діючу речовину нікотин. Краща також комбінація із двох або більше зазначених вище діючи х речовин. Дозування, у якій необхідно застосовувати андрогени, антиандрогени, інгібітори 5а-редуктази, модулятори естрогенних рецепторів, естрогени, антиестрогени, гестагени, антигестагени, речовини, які діють на матку, антагоністи мхолінорецепторів, простагландини, відповідно їх похідні та нікотин, відоме спеціалістам у даній галузі. Щодо цього можна послатися, наприклад, [на публікацію Mutschler, Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 2001, і W. Forth та ін., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, вид-во BI Wissenschaftsverlag, 6-е вид., 1992]. У кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить комбінацію з декількох діючих речовин, вибраних із групи, що включає андрогени і/або антиандрогени і/або інгібітори 5а-редуктази і/або модулятори естрогенних рецепторів і/або естрогени і/або антиестрогени і/або гестагени і/або антигестагени і/або речовини, які діють на матку, і/або антагоністи м-холінорецепторів і/або простагландини, відповідно їх похідні і/або нікотин і/або сполуки загальної формули (III), (IV) і/або (V). Пропонована у винаході композиція переважно містить інші інгредієнти як допоміжні речовини. У кращому варіанті композиція містить як допоміжні речовини циклометикон і/або ізопропілміристат. У гідрогелі циклометикон та ізопропілміристат забезпечують його гарне поширення по поверхні шкіри та догляд за нею. У кращому варіанті композиція містить як допоміжну речовину гліцерин. Гліцерин для композиції та шкіри виконує функції вологоутримуючого засобу. У кращому варіанті композиція містить як допоміжні речовини циклометикон, ізопропілміристат і гліцерин. Водний компонент композиції та допоміжні речовини поліпшують у їх сполученні переносимість композиції шкірою. Важливе значення при цьому має концентрація допоміжних речовин, що забезпечують догляд за шкірою (циклометикону та ізопропілміристату), а також леткість циклометикону, оскільки при застосуванні композиції вона практично не повинна залишати на шкірі ніяких залишків, які при контакті шкіри пацієнта з іншою людиною могли б її забруднити. Як інші допоміжні речовини пропонована у винаході композиція може містити поліетиленгліколь і/або леткі кремнійорганічні масла, такі, наприклад, як гексаметилциклотрисилоксан, октаметилциклотетрасилоксан і/або декаметилциклопентасилоксан. Як допоміжні речовини поряд з водою та C 2С4алкіловим спиртом можна також використовува 20 ти, наприклад, такі розчинники, як бензиловий спирт, диметилформамід або диметилсульфоксид. Кращі також багатоатомні спирти, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, бутиленгліколь або гексиленгліколь. Щоб уникнути висихання композиції до неї поряд із гліцерином або замість нього можна додавати сорбіт, маніт, поліетиленгліколь і/або поліпропіленгліколь, відповідно співполімер етиленгліколю та пропіленгліколю. Гліцерин зарекомендував себе як найбільш придатний для застосування в цих цілях. Крім цього фармацевтична композиція може містити, наприклад, барвники, пахучі речовини, антиоксидунти, поверхневоактивні речовини, бактерициди, фунгіциди, комплексоутворювачі, циклодекстрини, електроліти і/або поліпшуючі в'язкість домішки. Подібні допоміжні речовини відомі спеціалістам у даній галузі. Додаткову інформацію про допоміжні речовини можна знайти, наприклад, [в Fiedler в Lexikon der Hilfsstoffe, вид-во ECU Aulendorf, 4-е вид., 1996, а також в Hunnius Studienausgabe, вид-во de Gruyter, 7-е вид., 1993]. Допоміжні речовини поліпшують переносимість композиції шкірою. Відносний вміст допоміжних речовин у фармацевтичній композиції становить бажано від 0,001 до 15,0мас.%, більш бажано від 0,01 до 10,0мас.%, краще від 0,5 до 5,0мас.%, насамперед від 1,0 до 4,0мас.%. Найбільш краща композиція, яка містить циклометикон у кількості від 1,0 до 2,0мас.% і/або ізопропілміристат у кількості від 0,3 до 0,8мас.% і/або гліцерин у кількості від 0,5 до 1,5мас.%. Пропонована у винаході фармацевтична композиція являє собою гідрогель. Вміст води в такому гідрогелі становить бажано від 5,0 до 90,0мас.%, більш бажано від 10,0 до 70,0мас.%, краще від 20,0 до 50,0мас.%, насамперед від 25,0 до 40,0мас.%. Відносне масове співвідношення між С 1С4алкіловим спиртом і водою становить бажано від 0,1 до 10,0, більш бажано від 0,5 до 5,0, краще від 1,0 до 3,0, насамперед від 1,8 до 2,2. В одному із кращих варіантів здійснення винаходу пропонована в ньому фармацевтична композиція містить як діефір вугільної кислоти пропіленкарбонат або етиленкарбонат, а як С 2-С4алкіловий спирт - етанол. У цьому випадку фармацевтична композиція містить бажано від 29,0 до 73,0 мас.% етанолу та від 5,0 до 50,0мас.% води, більш бажано від 34,0 до 68,0мас.% етанолу та від 10,0 до 45,0мас.% води, краще від 39,0 до 63,0мас.% етанолу та від 15,0 до 40,0мас.% води, найбільш краще від 44,0 до 58,0мас.% етанолу та від 20,0 до 35,0мас.% води, насамперед від 54,8 до 57,5мас.% етанолу та від 27,2 до 30,8мас.% води. Величину рН пропонованої у винаході фармацевтичної композиції краще встановлювати на значення в межах від 4,5 до 7,5, більш бажано від 5,0 до 7,0, насамперед від 5,5 до 6,5. Для застосування для цих цілей придатні буферні речовини, такі, наприклад, як трис(гідроксиметил)амінометан, триетаноламін, або основи, такі, наприклад, як діізопропіламін або гідроксид калію. Спеціалістам у даній галузі відомі й інші придатні для застосування в подібних цілях 21 83036 буферні речовини та основи. Додаткову інформацію щодо цього можна знайти, наприклад, [в Fiedler в Lexikon der Hilfsstoffe, вид-во ECU Aulendorf, 4-е вид., 1996, а також в Hunnius Studienausgabe, вид-во de Gruyter, 7-е вид., 1993]. Пропонована у винаході фармацевтична композиція містить далі полімерну матрицю. Така полімерна матриця містить принаймні одну речовину, яка утворює стр уктурну сітк у гелю, та необов'язково один або декілька загусників, наявність яких дозволяє поліпшити реологічні властивості композиції. Структурна сітка гелю дозволяє істотно поліпшити дотримання пацієнтом режиму та схеми лікування, у чому полягає особлива перевага пропонованих у винаході композицій. Наявність у гелю збалансованих властивостей, що забезпечуються завдяки його пропонованому у винаході складу, має винятково важливе значення. Звичайно для досягнення необхідного терапевтичного ефекту пацієнт повинен безупинно застосовувати пропоновану у винаході композицію, що, однак, не створює ніяких труднощів насамперед завдяки простоті багаторазового нанесення гідрогелю на шкіру. Прийнятні речовини, що утворюють структурн у сітку гелю, відомі з рівня техніки. Відповідно до винаходу полімерна матриця бажано містить як речовину, що утворює структурну сітк у гелю, акриловий полімер. Такий акриловий полімер може являти собою гомополімер або співполімер. Якщо акриловий полімер являє собою гомополімер, то він бажано одержаний з C 1-С30алкілового ефіру акрилової кислоти або C1-С30алкілового ефіру метакрилової кислоти. Якщо ж акриловий полімер являє собою співполімер, то він бажано одержаний з акрилової кислоти, метакрилової кислоти, C1-С30алкілового ефіру акрилової кислоти або C1-С30алкілового ефіру метакрилової кислоти в сполученні з одним або декількома вініловими мономерами. Вініловий мономер або вінілові мономери також може(-жуть) являти собою акрилову кислоту, метакрилову кислоту, C1-С30алкіловий ефір акрилової кислоти або C1-С30алкіловий ефір метакрилової кислоти, однак в іншому варіанті в співполімері може міститися, наприклад, стирол, етилен, пропілен, вінілхлорид, вініліденхлорид, тетрафторетилен, вінілацетат, вініловий ефір або вінілпіролідон. Як акрилові полімери кращі насамперед гомополімери або співполімери, які одержують полімеризацією акрилової кислоти, метакрилової кислоти, C1-С30алкілового ефіру акрилової кислоти і/або C1-С30алкілового ефіру метакрилової кислоти. Акрилові полімери, які містяться в пропонованій у винаході композиції, можуть бути незшитими або зшитими. В одному із кращих варіантів пропонована у винаході композиція містить зшитий акриловий полімер. Якщо акриловий полімер являє собою незшитий полімер, то середньомасова молекулярна маса Mw акрилового полімеру бажано повинна знаходитися в межах від 50000 до 2500000г/моль, більш краще в межах від 100000 до 2000000г/моль, насамперед у межах від 500000 до 1500000г/моль. 22 В найбільш кращому варіанті пропонована у винаході композиція містить як речовини, що утворюють структурну сітку гелю, акрилові полімери, які являють собою співполімери та які одержані із суміші акрилової кислоти і її C1-С30алкілових ефірів. У найбільш кращому варіанті такі співполімери піддані зшиванню, наприклад, алілпентаеритритом. Подібні зшиті полімери відомі з рівня техніки. Так, наприклад, полімер, який містить акрилатні та C1-С30алкілакрилатні ланки, є у продажу під назвою Pemulen® TR1. При цьому мова йде про зшитий полімер, який містить акрилатні та C 1С30алкілакрилатні ланки. Загальну хімічну стр уктуру полімеру Pemulen® TR1 у спрощеному вигляді можна представити наступною формулою: дек-10-30. У кращому варіанті на масову частку речовини, яка утворює структурну сітку гелю, в пропонованій у винаході фармацевтичній композиції повинно припадати від 0,001 до 20,0мас.%, більш бажано від 0,005 до 10,0мас.%, переважно від 0,01 до 5,0мас.%, насамперед від 0,5 до 1,0мас.%. Крім речовини, яка утворює структурн у сітку гелю, полімерна матриця пропонованої у винаході композиції може містити інші полімери. Вони можуть виконувати функцію загусників. У кращому варіанті здійснення винаходу пропонована в ньому композиція містить як загусник поліакрилову кислоту. Як приклад комерційно доступної поліакрилової кислоти можна назвати поліакрилову кислоту, що випускається під назвою Carbopol®. Найбільш краще відповідно до винаходу використовувати поліакрилову кислоту Carbopol® 980. В кращому варіанті на масову частку поліакрилової кислоти у фармацевтичній композиції повинно припадати від 0 до 5,0мас.%, більш бажано від 0,01 до 2,5мас.%, переважно від 0,1 до 1,0мас.%, насамперед від 0,3 до 0,5мас.%. В одному із кращих варіантів здійснення винаходу пропонована в ньому композиція не містить поліакрилову кислоту. У кращому варіанті здійснення винаходу полімерна матриця поряд з речовиною, яка утворює структурну сітк у гелю, містить як загусник похідну целюлози, яку, однак, у принципі можна і не використовувати . Як кращі похідні целюлози можна назвати метилцелюлозу, етилцелюлозу, пропілцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, ацетобутират целюлози, ацетопропіонат целюлози, ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози та фталат метилгідроксипропілцелюлози або їх суміші. Найбільш кращі етилцелюлоза, гідроксипропіл целюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза, насамперед етилцелюлоза та гідроксипропілцелюлоза, а найбільш краща гідроксипропілцелюлоза. Відповідно до винаходу кращі похідні целюлози являють собою сполуку, що мають структурні фрагменти загальної формули (VI) 23 83036 (VI) у якій R12, R13, R 14, R 15, R 16 та R17 незалежно один від одного означають водень або лінійний або розгалужений C1-С61алкільний залишок, вуглецевий ланцюг якого може бути перерваний 1-20 атомами кисню і який необов'язково може бути заміщений 1 або 2 гідроксильними групами, карбоксильними групами або ацилоксигрупами, які необов'язково дериватизовані з С 1-С7карбонової кислоти або С 1-С7дикарбоновой кислоти. У кращому варіанті R12, R 13, R14 , R15 , R16 та R17 незалежно один від одного означають водень або лінійний або розгалужений C1-С19алкільний залишок, вуглецевий ланцюг якого може бути перерваний 1 - 6 атомами кисню і який необов'язково може бути заміщений 1 або 2 гідроксильними групами. Окремі структурні фрагменти загальної формули (VI) можуть бути різним чином заміщені в одній і тій самій похідній целюлози. Так, наприклад, в одному зі структурних фрагментів R12, R 13, R14, R15 та R16 можуть являти собою -CH2CH3, a R17 може являти собою -H, тоді як в іншому структурному фрагменті R13, R14, R15 , R16 та R17 можуть являти собою -CH2CH3, a R12 може являти собою H. Кращі відповідно до винаходу похідні целюлози переважно мають високий ступінь заміщення за гідроксильними групами целюлози. Ступінь заміщення, виражена у вигляді мольного заміщення (МЗ), бажано повинна становити від 2,0 до 6,0, більш бажано від 3,0 до 6,0, найбільш краще від 3,0 до 5,0, насамперед від 3,4 до 4,4. До числа найбільш кращих замісників R12, R13 , 14 R , R15 , R16 та R17 відносяться -H, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2CH3, -СН(СН3)2, -CH2CH2CH2CH3, CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -[CH 2CH(CH3)O]xH, CH2CH(CH3)OCH3 та -[CH2CH(CH3)O] xCH3, де х у кожному випадку може означає число від 2 до 20, краще від 2 до 6, насамперед 2, 3 або 4. Кращими структурними фрагментами загальної формули (VI) відповідно до винаходу є стр уктурні фрагменти гідроксипропілцелюлози, тобто залишки R12, R13, R14, R15, R16 та R17 переважно незалежно один від одного означають -H, CH2CH(CH3)OH або -[CH2CH(CH3)O] xH, де х у кожному випадку може означати число від 2 до 20, переважно від 2 до 6. Гідроксипропілцелюлозу можна одержувати взаємодією утворених з лужними металами солей целюлози з пропіленоксидом з наступною нейтралізацією алкоксигруп. Якщо при такій взаємодії одна з гідроксильних гр уп целюлози не реагує з пропіленоксидом, то R12, R13, R 14, R15 , R16, відповідно R17 являє собою -H. Якщо при такій взаємодії одна з гідроксильних гр уп целюлози реагує з одним еквівалентом пропіленоксиду, то R12, R13 , R14, R15, R16, відповідно R17 являє собою -CH2CH(CH3)OH. Якщо при такій взає 24 модії одна з гідроксильних груп целюлози реагує з одним еквівалентом пропіленоксиду, а алкоксид, що утворюється в результаті, реагує з одним еквівалентом пропіленоксиду, то R12, R13, R14, R15 , R16, відповідно R17 являє собою -[CH2CH(CH3)O]xH. Теоретично індекс х при цьому може являти собою будь-яке число залежно від того, яка кількість еквівалентів пропіленоксиду олігомеризуеться. У кращому варіанті індекс х означає число від 2 до 20, більш бажано від 2 до 6, насамперед 2, 3 або 4. В особливо кращому варіанті R12, R13, R14, R15 , 16 R та R17 незалежно один від одного означають H, -CH2CH(CH3)OH, -[CH 2CH(CH3)O]2H або [CH2CH(CH3)O]3H. Найбільш кращі відповідно до винаходу метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза та насамперед гідроксипропілцелюлоза, у кожному випадку з мольним заміщенням (МЗ) від 3,0 до 6,0, більш бажано від 3,0 до 5,0, насамперед від 3,4 до 4,4. Кращі похідні целюлози відомі спеціалістам у даній галузі. Етилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза є у продажу, наприклад, під найменуваннями Klucel®, Klucel® EXF (Aqualon®), Lucel® HF та Tylopur® MH 1000. Найбільш кращою похідною целюлози є відповідно до винаходу Klucel® HF. Додаткову інформацію щодо цього можна знайти, наприклад, у [Fiedler в Lexikon der Hilfsstoffe, вид-во ECU Aulendorf, 1996, 4-е вид., а також в Hunnius Studienausgabe, вид-во de Gruyter, 1993, 7-е вид.]. Додаткову інформацію про гідроксипропілцелюлозу типу Klucel® можна знайти в Hercules, Aqualon, Klucel® - Physical and Chemical Properties, Produktspezifikation, Hercules Incorporated 2001. Середньомасова молекулярна маса Mw похідної целюлози бажано повинна лежати в межах від 50000 до 2000000г/моль, більш краще в межах від 300000 до 1500000г/моль, бажано в межах від 750000 до 1250000г/моль, насамперед у межах від 850000 до 1150000г/моль. В'язкість за Брукфілдом похідної целюлози у воді при 25°С у концентрації 1% переважно повинна становити від 1000 до 4000мПа·с, більш бажано від 1275 до 3500мПа·с, насамперед від 1500 до 3000мПа·с. Для вимірювання в'язкості використовують віскозиметр Брукфілда, модель LVF, з 4-ма стрижнями, що обертаються, та 4-ма швидкостями, що дозволяє вимірювати в'язкість у межах від Одо 100000мПа·с. В кращому варіанті на масову частку похідної целюлози у фармацевтичній композиції повинно припадати від 0 до 5,0мас.%, більш бажано від 0,01 до 2,5мас.%, краще від 0,1 до 1,5мас.%, насамперед від 0,3 до 1,0мас.%. У кращому варіанті здійснення винаходу полімерна матриця поряд з акриловим полімером як речовину, що утворює структурн у сітку гелю, містить як загусник або поліакрилову кислоту, або похідну целюлози. Найбільш краща комбінація з акрилового полімеру як речовини, що утворює структурну сітк у гелю, з гідроксипропілцелюлозою як загусником. Пропоновані у винаході фармацевтичні композиції можуть містити жирні кислоти з більш ніж 12 25 83036 атомами вуглецю або їх ефіри, відповідно дериватизовані із цих жирних кислот жирні спирти або первинні аміни і/або С 1-C18алкілові ефіри моно-, ди-, три- або тетраетиленгліколю, насамперед моноетиловий ефір діетиленгліколю, і/або терпени. Однак всі ці сполуки не є обов'язковими компонентами пропонованих у винаході фармацевтичних композицій, і тому пропоновані у винаході фармацевтичні композиції в кращому варіанті не містять жодної з таких сполук. В одному з особливо кращих варіантів фармацевтична композиція містить наступні компоненти в наступних масових кількостях: Пропоновані у винаході фармацевтичні композиції придатні для застосування як медикамент. Конкретна діюча речовина, що повинна вводитися в організм за допомогою таких фармацевтичних композицій, визначається конкретними показаннями до їх застосування. Так, наприклад, пропоновані у винаході композиції, які містять стероїди, можуть використовуватися для профілактики і/або лікування різних станів, для яких характерний дефіцит стероїдних гормонів. Як приклад при цьому можна назвати андрогенну замісну терапію, контрацепцію, первинний і вторинний гіпогонадизм, дисфункцію яєчка, алопецію, старіння, зменшення кісткової речовини, атрофію м'язів, еректильну дисфункцію, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози та рак передміхурової залози. Пропоновані у винаході композиції, які містять сполуку MENT, eF-MENT, MENTAc або eF-MENTAc, придатні насамперед для терапії, відповідно профілактики первинного та вторинного гіпогонадизму. Інформацію про фармакологічні та біологічні особливості андрогенів, а також про особливості їх клінічного застосування можна знайти в [Mutschler Arzneimittelwirkungen -Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 2001, в S. Bhasin та ін., Pharmacology, Biology, and Clinical Applications of Androgens: Current Status and Future Prospects, вид-во John Wiley & Sons, 1-е вид., 1996, в Ch. Chawnshang, Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications, вид-во Kluwer Academic Publishers, 2002, та у M. Carruthers, Androgen Deficiency in the Aging Male, вид-во CRC Press-Parthenon Publishers, 1-е вид., 2002]. 26 Пропоновані у винаході фармацевтичні композиції призначені для системного введення в організм з їх допомогою діючої речовини шляхом їх нанесення на локальну ділянку шкіри. Такі композиції можна наносити на шкіру, намазуючи на неї або рукою, або придатним для цієї мети допоміжним засобом, наприклад, шпателем, або ж їх можна також наносити на шкіру, шляхом розпилення на неї у вигляді спрею. Даний винахід стосується також застосування діефіру вугільної кислоти для поліпшення трансдермального проникнення діючої речовини в складі фармацевтичної композиції у вигляді гідрогелю, що у кращому варіанті містить також С 2С4алкіловий спирт, краще етанол, і полімерну матрицю. Кращі компоненти фармацевтичної композиції (тобто діючі речовини, С2-С4алкілові спирти, діефіри вугільної кислоти, полімерна матриця, допоміжні речовини, буферні речовини і т.д.), а також кращі кількісні співвідношення між ними у фармацевтичній композиції розглянуті вище при описі попередніх варіантів здійснення винаходу. Відповідно до цього винахід стосується застосування діефіру вугільної кислоти, краще сполуки загальної формули (І), більш краще сполуки загальної формули (II), насамперед пропіленкарбонату, для поліпшення трансдермального проникнення однієї або декількох діючих речовин у складі фармацевтичної композиції у вигляді гідрогелю, що бажано містить полімерну матрицю та С 2С4алкіловий спирт та переважно має розглянуті вище особливості. Відповідно до винаходу несподівано також було встановлено, що у фармацевтичній композиції у вигляді гідрогелю, що містить акриловий полімер у сполученні з похідною целюлози, відсутня проблема руйнування структурної сітки гелю і його розтікання при його нанесенні на вологу від поту шкіру (стійка до поту композиція). Для досягнення цього ефекту наявність діефіру вугільної кислоти в композиції не потрібна. Відповідно до винаходу подібна фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) містить акриловий полімер у сполученні з похідною целюлози. Як похідну целюлози подібна фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) у кращому варіанті містить похідну целюлози, що описана вище, насамперед сполуку, вибрану із групи, що включає етилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. Більш кращі при цьому етилцелюлоза та гідроксипропілцелюлоза, а найбільш краща гідроксипропілцелюлоза. Ступінь мольного заміщення похідної целюлози бажано повинна становити від 2 до 6, більш бажано від 3 до 6, насамперед від 3 до 5, наприклад, від 3,4 до 4,4. Як акриловий полімер подібна фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) у кращому варіанті містить акриловий полімер, що описаний вище, насамперед гомополімер або співполімер, одержаний з акрилової кислоти, метакрилової кислоти, C1-С30алкілового ефіру акрилової кислоти і/або C1-С30алкілового ефіру метакрилової кислоти. Найбільш кращий співполімер, одержаний із 27 83036 суміші акрилової кислоти і її C10-С30алкілових е фірів. Особливо кращий зшитий полімер, який складається з акрилатних та C10-С30алкілакрилатних ланок. Відносне масове співвідношення між акриловим полімером і похідною целюлози у фармацевтичній композиції (стійкій до поту композиції) становить бажано від 0,1 до 10,0, більш краще від 0,2 до 5,0, бажано від 0,5 до 2,0, насамперед від 0,75 до 1,75. Сумарно на частку акрилового полімеру та похідної целюлози у фармацевтичній композиції (у стійкій до поту композиції) бажано повинно припадати від 0,01 до 20,0мас.%, більш бажано від 0,1 до 10,0мас.%, переважно від 0,3 до 5,0мас.%, насамперед від 1,0 до 2,0мас.%. В одному із кращих варіантів фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) містить 0,51,0мас.% зшитого полімеру, який складається з акрилатних та C10-С30алкілакрилатних ланок, у сполученні з 0,2-0,8мас.% гідроксипропілцелюлози. Пропонована у винаході фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) переважно являє собою гідрогель. Вміст води в такому гідрогелі переважно повинен становити від 5,0 до 90,0мас.%, більш бажано від 10,0 до 70,0мас.%, краще від 20,0 до 50,0мас.%, насамперед від 25,0 до 40,0мас.%. Фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) бажано містить С 2-С4алкіловий спирт, найбільш краще етанол. У цьому випадку фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) бажано містить від 29,0 до 73,0мас.% етанолу та від 5,0 до 50,0мас.% води, більш бажано від 34,0 до 68,0мас.% етанолу та від 10,0 до 45,0мас.% води, краще від 39,0 до 63,0мас.% етанолу та від 15,0 до 40,0мас.% води, найбільш краще від 44,0 до 58,0мас.% етанолу та від 20,0 до 35,0мас.% води, насамперед від 54,8 до 57,5мас.% етанолу та від 27,2 до 30,8мас.% води. Фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) поряд з акриловим полімером і похідною целюлози містить принаймні одну діючу речовину та необов'язково інші інгредієнти, такі, наприклад, як засоби для догляду за шкірою, допоміжні речовини, розчинники, активатори через шкірного всмоктування і т.д. Діюча речовина, необов'язкові інші інгредієнти та відомості про їх кращий відсотковий вміст у композиції зазначені вище. Відповідно до цього фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) у вигляді гідрогелю в кращому варіанті містить, як зазначено вище, діючу речовину і/або діефір вугільної кислоти і/або С2-С4алкіловий спирт і/або полімерну матрицю. Дані про кращий відсотковий масовий вміст окремих компонентів у композиції та про відносне масове співвідношення між ними, так само як і кращі діючі речовини, кращі діефіри вугільної кислоти та кращі C2-С4алкілові спирти зазначені вище. Замість діефіру вугільної кислоти або на додаток до нього фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) може містити активатор черезшкірного всмоктування, вибраний із групи, що включає 28 (I) ефіри аліфатичних жирних кислот, що містять від 10 до 30 атомів вуглецю та необов'язково заміщені 1-2 гідроксильними групами, карбоксильними групами або С1-С4ацилоксигрупами, (II) одержані з аліфатичних жирних кислот спирти, що містять від 10 до 30 атомів вуглецю та необов'язково заміщені 1-2 гідроксильними групами, карбоксильними групами або С 1С4ацилоксигрупами, і (III) сполуку загальної формули (VII) HO-(CH2CH2-O)n-R18 (VII) у якій R18 означає С1-C12алкіл, С1-C12алкеніл, С1-C12алканоїл або С1-C12алкеноїл, а індекс п означає число від 1 до 10. У кращому варіанті фармацевтична композиція (стійка до поту композиція) містить сполуку загальної формули (VII), у якій R означає C1С4алкіл, а індекс n означає число від 1 до 3. До найбільш кращих сполук загальної формули (VII) відносяться наступні: HO-CH2CH2O-CH3, HO-CH2CH2O-CH2CH3, HO-CH2CH2O-CH2CH2CH3, HO-CH2CH2O-CH2CH2CH2CH3, HO-(CH2CH2O)2CH35 HO-(CH2CH2O)2-CH2CH3, HO-(CH2CH2O)2CH2CH2CH3, HO-(CH2CH2O)2-CH2CH2CH2CH3, HO(CH2CH2O)3-CH3, HO-(CH2CH2O)3-CH2CH3, HO(CH2CH2O)3-CH2CH2CH3, HO-(CH2CH2O)3CH2CH2CH2CH3, HO-(CH2CH2O)4-CH3, HO(CH2CH2O)4-CH2CH3, HO-(CH2CH2O)4-CH2CH2CH3 та HO-(CH2CH2O)4-CH2CH2CH2CH3. Особливо краща насамперед фармацевтична композиція (стійка до поту композиція), яка містить сполуку загальної формули (VII), у якій R18 означає етил, а індекс п означає 2, тобто моноетиловий ефір діетиленгліколю. Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах. Приклад 1 Звичайним методом приготовляли дві пропоновані у винаході фармацевтичні композиції (тип А та Б). Компоненти цих композицій представлені нижче в таблиці 2. Приклад 2 (кращий варіант) У цьому прикладі приготовляли фармацевтичну композицію (стійку до поту композицію, тип В) у вигляді гідрогелю, що містила акриловий полімер у сполученні з похідною целюлози та не містила діючої речовини. Компоненти такої композиції представлені нижче в таблиці 3. 29 83036 Композицію приготовляли наступним чином. Полімер Pemulen® TR-1 і гідроксипропілцелюлозу (Klucel ® HF) поміщали в 96% етанол для набухання. Далі додавали пропіленкарбонат і перемішували. Потім додавали ізопропілміристат і знову перемішували. Гелеутворювач і речовина, що набухає, починали набухати в суміші розчинників. Всю суміш завантажували через лійку в систему (Becomix RW 2,5), яка складається зі змішувача/гомогенізатора (шляхом всмоктування в Becomix RW 2,5) і короткочасно перемішували при 20 об/хв. Після цього гомогенізували впродовж 1хв. при 2000-3500об./хв. (наприклад, у гомогенізаторі роторно-статорного типу). Таким чином одержали гомогенний, прозорий гель без агломератів, набухання якого ще не завершилося. Потім декількома окремими порціями у вигляді однорідної, що не має свилей, суміші додавали (шляхом всмоктування в систему) 86%-вий гліцерин і всю кількість очищеної води, що супроводжувалося додатковим явним набуханням гелю. Суміш перемішували доти (близько 5хв.), поки гель не набув чітко помітної прозорості. З додаванням кожної наступної порції суміші води та гліцерину більш явно утворювалася структурна сітка гелю, що одночасно із цим становився усе більш прозорим. Частота обертання становила при цьому 50об./хв. Після цього в суміш при перемішуванні вводили циклометикон. Для рівномірного розподілу суміші води та гліцерину, а також циклометикону після його введення в суміш її додатково гомогенізували впродовж 1хв. при 4000об./хв. Потім для нейтралізації при перемішуванні при 50об./хв. 3-ма окремими порціями додавали 10%-вий водний розчин трометаміну. При цьому гель при подальшому утворенні його структури набував ще більшої, чітко помітної прозорості. Після додавання розчину трометаміну суміш ще раз гомогенізували впродовж 2хв. при 2700об./хв. Приклад 3 У серії дослідів досліджували 3 різні фармацевтичні композиції у вигляді гідрогелів на їх переносимість шкірою. Композиції мали наступний склад: Порівняльна композиція 1 (ПК1) [приклад відповідно до публікації EP-A 817621]: етанол 70,2%, етилгексилетилгексаноат 20%, цетеарилоктаноат 1%, гідроксипропілцелюлоза 1,5%, вода 3,6%. Порівняльна композиція 2 (ПК2) (андрогель (наявний у продажу продукт)): 68,9% етанол, ізо 30 пропілміристат, поліакрилова кислота, вода, NaOH. Пропонована у винаході композиція 3 (ПВКЗ) (приготовлена способом, описаним у прикладі 2): етанол 45%, пропіленкарбонат 10%, ПЕГ 400 2,0%, акриловий полімер 0,6%, гліцерин 4,0%, вода 37,25%, діізопропіламін q.s. Локальну переносимість композицій досліджували на кроликах після однократного на день нанесення композицій на здорову, не ушкоджену шкіру з розрахунку по 0,25г на одне місце обробки впродовж 2-х тижнів (усього кожну з композицій наносили по 14 разів). Дослідження проводили згідно EMEA Guideline (CPMP/SWP/2145/00). Експерименти проводили на 6 самцях (новозеландські білі кролики/звич.). Як негативний контроль використовували водопровідну воду, а як позитивний контроль тестогель/андрогель. Композиції залишали на шкірі на 4год. Залишки композицій видаляли теплою водою. Реакцію шкіри оцінювали та аналізували наприкінці кожного проміжку часу, впродовж якого гідрогель залишався на шкірі, перед видаленням його залишку. У день останньої обробки (15 день) тварин умертвляли та робили розтин. Відбір проб, а також гістологічне дослідження виконували відповідно до рекомендацій SOP TX ME №382.4. Одержані результати в графічному вигляді представлені на Фіг.1, де по осі X зазначене число симптомів, а по осі Y зазначені композиції. Результати порівняльних експериментів свідчать про те, що пропонована у винаході композиція перевершує інші композиції, відомі з рівня техніки. Відповідно до результатів, одержаних для порівняльних композицій 1 та 2 (ПК1 та ПК2), застосування гелів з високим вмістом етанолу супроводжується явно вираженими побічними ефектами. При цьому звертає на себе увагу той факт, що такі побічні ефекти обумовлені не тільки етанолом, а з усією очевидністю залежать і від типу застосовуваного активатора черезшкірного всмоктування. При вмісті етанолу, що дорівнює 70мас.%, застосування наявного у продажу продукту (андрогелю) супроводжується значно меншими побічними ефектами, ніж застосування порівняльної композиції 1 (ПК1) з використанням як активатор черезшкірного всмоктування етилгексилетилгексаноату [порівн. продукт згідно з EP-A 817621]. Приклад 4 У цьому прикладі стійкість гелів на основі поліакрилової кислоти (наприклад, Carbopol®) до електролітів порівнювали зі стійкістю гелів на основі комбінації з гідроксипропілцелюлози та полімеру Pemulen TR-1 (стійка до поту композиція) до електролітів шляхом визначення реологічних властивостей цих гелів. Методика проведення експерименту моделює "стійкість до поту" описаних вище гелів на шкірі. Із цією метою до кожної з композицій додавали певні електролітичні склади та визначали її реологічні властивості. Стійкість до електролітів визначали, порівнюючи між собою зразок без електроліту та зразок з доданим до нього електролітом. До композицій додавали 0,01% кристалічного NaCl і сіль розчиняли в композиціях шляхом їх 31 83036 помірного перемішування. Відразу ж після цього виконували реологічні вимірювання. Як вимірювальну апаратуру використовували ротаційний віскозиметр RC 20 фірми Europhysics з термостатом на ефекті Пельтьє. Температура, при якій проводили вимірювання, становила 25°C, а задане значення дотичного напруження (t) становило 150 паскалей. Для вимірювань використовували вимірювальний конус С50-1. 1. Андрогель на основі поліакрилової кислоти (Carbopol®) (наявний у продажу продукт). 2. Пропонований у винаході наповнювач на основі гідроксипропілцелюлози (Klucel® HF) і полімеру Pemulen® TR-1, гідрогель із приклада 2. Межа плинності андрогелю знижувалася в результаті додавання до нього електроліту до величини, що дорівнює приблизно 17% від вихідного значення. Межа ж плинності пропонованої у винаході композиції на основі гідроксипропілцелюлози/полімеру Pemulen® TR-1 зменшувалася лише до величини, що дорівнює приблизно 89% від вихідного значення. Одержані в цьому експерименті результати свідчать про наявність у пропонованого у винаході гелю на основі гідроксипропілцелюлози/полімеру Pemulen TR-1 значно більш високої стійкості до електролітів. Подібні результати корелюють із даними, одержаними дослідним шляхом при практичному застосуванні гелю. Пропонована у винаході композиція при її нанесенні на шкіру не розтікається по ній і не стікає з неї. Наявний же в продажу продукт андрогель при його нанесенні на шкіру розтікається по ній і стікає з неї, що обумовлено істотним зниженням його межі плинності під впливом електролітів. Приклад 5 У цьому прикладі порівнювали черезшкірне проникнення діючої речовини eF-MENT у складі пропонованої у винаході композиції, що містила 55мас.% етанолу та 10мас.% пропіленкарбонату та була одержана відповідно до описаного вище прикладу 2, і в складі композиції, що за своїм складом приблизно відповідала наявному в продажу продукту андрогелю. Для експериментів використовували дифузійну комірку Франца [див. TJ. Fran z, In vest. Dermatol., 64, 1975, с.191]. Ця модель складається з дифузійної комірки, яку можна розділити на донорне відділення та акцепторне відділення. У такій системі шкіра відіграє роль бар'єра між цими відділеннями. При цьому шкіру поміщають між відділеннями таким чином, щоб її дермальний бік кон 32 тактував з розчином, що її омиває та перебуває в акцепторному відділенні. Акцепторне відділення дифузійної комірки з'єднано з РХВРЗ-системою, що дозволяє в автоматичному режимі аналізувати аліквотні кількості розчину. Конкретний досліджуваний склад пропонованого у винаході гідрогелю наведений нижче в таблиці 5. У дослідженнях використовували шкіру безшерстих ("голи х") мишей (лінії HsdCpb NMRJnu/nu, Harlan Bioservice, м. Вальсроде). Розчин в акцепторному відділенні мав наступний склад: хлорид калію 0,4г дигідрофосфат калію 0,06г хлорид натрію 7,27г дигідрат гідрофосфату натрію 0,06г N-2-гідроксіетилпіперазин-N'-2етансульфонова кислота (HEPES) 5,96г сульфат гентаміцину 0,05г g-циклодекстрин 5,0г очищена вода до 1000г При проведенні експериментів на поверхню епідермального боку шкіри (45см 2) за допомогою шприца наносили аліквотні кількості зразка, які дорівнюють 250мкл. Кінчиками пальців, що захищені рукавичками, зразки злегка розтирали по поверхні шкіри. Через 5 хв після нанесення гелю частину шкіри поміщали в дифузійну комірку. Розчин в акцепторному відділенні дифузійної комірки Франца безупинно гомогенізували. Доступна для проникнення гелю площа шкіри становила 1,5см 2. Через задані проміжки часу (3, 6, 9, 12, 15 та 18год.) відбирали аліквотні кількості розчину, що перебуває в акцепторному відділенні дифузійної комірки, інжектували їх у РХВРЗ-систему та аналізували в автоматичному режимі. Вміст сполуки eFMENT у пробах кількісно оцінювали за допомогою стандартних розчинів, які паралельно аналізували за допомогою РХВРЗ при ти х же умовах. РХВРЗ: колонка: Vertex з попередньою колонкою, Nucleosil - 100 C18, 5мкм, 125´3мм, рухома фаза: ацетонітрил/вода (у співвідношенні 39:61), швидкість потоку: 0,700мл/хв., температура: 40°C, об'єм, який інжектується: 200мкл, 33 83036 довжина хвилі виявлення: 244нм, час утримання сполуки eF-MENT: 4,8 хв. Результати цих експериментів у графічному вигляді представлені на Фіг.2 (трансдермальний гель №09W-140 є порівняльним, а трансдермальний гель №09W-141 відповідає даному винаходу). Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 34 Експериментально одержані дані підтверджують, що пропонована у винаході композиція (гель №09W-141) не тільки має поліпшену переносимість шкірою та поліпшені властивості при нанесенні на шкіру, але і забезпечує дуже високу ефективність проникнення через шкіру діючої речовини, що вводиться в організм трансдермально. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601