Склад полімерної дифузійної матриці для трансдермального введення лікарських речовин

Изобретение относится к составу полимерной диффузионной матрицы для • трансдермального введения л е к а р с т в е н ных веществ. Изобретение обеспечивает постоянство и увеличение скорости поступления лекарственного вещества через кожу д о 70 мкг/ч.см , повышение длительности действия матрицы до 7 сут и коэффициента использования лекарственного вещества до 82% з а счет состава матрицы, включающего поливинилпирролидон с мол.м. 5 0 0 1500 тыс. С53-63 мас>%) ? пластификатор - полиэтиленгликоль с мол.м. 300-600 (24-35 мас.%) и л е к а р с т в е н ное вещество ( 1 - 2 3 м а с . % ) . 1 и л , , 4 табл. ности действия матрицы и коэффициента использования лекарственного вещества. П р и м е р 1. Получение полимерной диффузионной матрицы. 10 г (5 мас.%) анаприлина основания растворяют в 130 мл (50 мас.%) этилового спирта, содержащего 29 мл (1б мас.%) полиэтиленгликоля-400, затем добавляют 58 г (29 мас.%) сухого поливинилпирролидона. Смесь пег ремешивают до полного растворения полимера и доводят вязкость до 400 И. Раствор деаэрируют н поливают на полиэтилентерефталатную металлизированную ппенкj-подлоЖуТ-^исхелу сушат со to 1459215 при 50°С в течение 4 ч, после чего чи лекарственного вещества через коповерхность полученной матрицы ламижу, а также обеспечивает высвобожденируют защитной антиадгезионной буние анаприлина по кинетике нулевого магой. Получают матрицу, содержащую порядка (с постоянной скоростью},, 10% анаприлина, 58% поливинилпирротогда как в прототипе скорость подалидона и 32% полиэтиленгликоля чи лекарственного вещества непрерыв(пример 1 табл.1). но снижается, а количество высвобоП р и м е р ы 2 - Ю , Получение поли* дившегося из матрицы анаприлина измерных диффузионных матриц и их , jo меняется в.соответствии с законом /a свойства приведены в табл.1 (примеры M^t* . Более высокая скорость вы1-5 - предлагаемые, примеры 6-10 свобождения анаприлина из предлагаесравнительные, 11-12 - известные). мой матрицы в сравнении с прототипом I р и м е р 13. Испытание "ин вит**' I для подачи эффективной суточной дозы ро" диффузионной матрицы с анаприли*" -15 лекарственного вещества позволяет ном (пропранололом). снизить площадь наклеиваемой матриНа адгезионный слой диффузионной цы, что делает ее применение более матрицы круглой формы радиуса 1 см удобным. Падение скорости подачи 2 (площадь 3,14- см )» полученной по г' анаприлина через кожу во времени у примеру 5, наклеивают образец эпидерм-20 матрицы по прототипу позволяет исмиеа трупной кожи человека (внешней пользовать ее для трансдермального поверхностью эпидермиса к диффузионной введения анаприлина только в течение матрице). Ламинат диффузионной мат*суток с момента нанесения на кожу. рицы с эпидермисом кожи, погружают в Постоянство скорости подачи лекарстперемешиваемый;на магнитной мешалке 25 венного вещества для предлагаемой раствор Рингера, Через заданные проматрицы обеспечивает возможность ее межутки времени из раствора отбирают использования в течение длительного пробы, в которых определяют содержа*- ' времени (до 7 сут), что повышает коэфние анаприлина с помощью слектрофлуофициент использования включенного рометрии, используя предварительно 30 в матрицу лекарственного вещества в построенные калибровочные графики,' сравнении с прототипом. Скорость высвобождения анаприлина из П р и м е р 14. Испытание "ин виво11 матрицы через кожу определяют как матрицы, содержащей апрессин (гидра!*; тангенс угла наклона стационарного лазин). участка прямой (количество высвобож-. ' ., ,Матрицу, приготовленную по примеденного анаприлина, мкг - время, час) ру 4 (3, 14 см ) наклеивают белым Аналогичным образом проводят исбеспородным крысам на выстриженную пытание, диффузионной матрицы по приповерхность тела в области спины. меру 12 (по прототипу), площадь Контрольной группе животных вводят 3,14 см . Матрица по прототипу не 40 инъекцию апрессина в дозе 0,5 мг/кг, обладает адгезионными свойствами по У крыс в обеих группах определяют отношению к коже, поэтому при. погру£систолическое артериальное давление ; жении ее ламината с эпидермисом влажв хвостовой артерии с помощью ' ной кожи в раствор Рингера следят за. монометрического датчика. Инъекция соблюдением постоянства контакта мат- 45 с н и ж а е т систолическое артериальрицы с кожей. ное давление (САД) на 25-30% в течение 15 мин, через 60 мин давле. Результаты испытания матриц привение практически возвращается к исходдены в табл.2. : ному уровню. После наклейки матрицы ; На чертеже показана зависимость количества вышедшего- из матрицы ана- дд с апрессином систолическое артериаль*ное давление в течение первого часа прилина от времени в эксперименте снижается на 10-20%, максимальный., "ин витро", где кривая 1 - предлагаеэффект достигается через 2-4 ч (24%), мая матрица, кривая 2 - известная» к исходному уровню давление возвраИз сравнения данных изучения скощается на пятые сутки (табл.3), рости высвобождения анаприлина из ; • Для определения апрессина в крови предлагаемой матрицы и из известкой проводят эксперимент на мини свиньях. (табл.2, чертеж) следует, что предКожу брюшной части тела лабораторной лагаемая матрица обеспечивает суще-, свиньи протирают ватным тампоном» ственно более высокую скорость пода 6 1459215 основании данных табл.4, вводить в смоченным водой, и прикладывают к ней диффузионную матрицу. При этом организм в течение суток около установлено, что матрица полученная 0,175 мг апрессина с 1 см 2 площади. по предлагаемому изобретению (при_ Таким образом, для подачи терапевтимер 4) немедленно прилипает, тогда ческой дозы апрессина потребовалось как матрицу» полученную по прототи*бы фиксировать на коже матрицу плопу, фиксировали на коже животного щадью около 1700 см. Диффузионная бинтом. Скорость высвобождения апресматрица, полученная по изобретению, сина в кровь животного определяют ю обладает скоростью высвобождения, газохроматографическим анализом по позволяющей за сутки подавать в орсодержанию основания гидразинофталазиганизм около 1,77 мг апрессина с на в образцах плазмы крови. Для этого I см площади, и для подачи терапевчерез заданные промежутки времени из тической дозы потребуется матрица хвостовой йены животного отбирают 15 площадью около 170 см . Это делает пробы крови по 5 мл. Матрицу по пропрактическое использование данной тотипу наклеивают на свинью массой матрицы существенно более удобным. 23 кг» площадь матрицы 50 см 2 (2,2 см /кг). М а т р и ц у п ои з о б р е т е н и ю Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я наклеивают на свинью массой 34 кг. 20 площадь матрицы 77 см (2,2 см / к г ) . Состав полимерной диффузионной Результаты определений представлены матрицы для трансдермального введев табл.4. Следует отметить, что сония лекарственных веществ, включаюдержание апрессина в крови животного щий связующее - лоливинилпирролидон, в ходе эксперимента в диффузионной 25 пластификатор и лекарственное вещестматрице, полученной по прототипу, во, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, значительно колеблется, так как из-за что, с целью обеспечения постоянства отсутствия адгезионных свойств у и увеличения скорости поступления этой матрицы площадь ее контакта с лекарственного вещества через кожу, кожей меняется во времени в резуль-"- 30 повышения длительности действия и тате движений животных. коэффициента использования лекарственного вещества, он включает полиИз приведенных в табл.4 данных видви нилпирролидон с мол.м. 500но, что в течение первого часа после 1500 тыс., в качестве пластификатора нанесения матрицы на кожу содержание полиэтиленгликоль с мол.м. 300-600 апрессина в крови повышено (ударная 3 5 при следующем соотношении компонендоза), после чего оно снижается, тов, мас.%: достигая стационарного уровня, остаю щегося постоянным в течение последующих нескольких суток. Суточная тера-7 Средние сдвиги САД, I к исходнику травна Т в в л и ц * Ч —— Значение параметров за время отбора проб Параметры \г 24 3,в 4,0 3,9 4,1 73,0 71,3 75,0 73,0 76,9 1,2 0,7 Следы 0,9 0,5 0,4 Следы 21,0 12,3 0 15,8 8,8 1,0 0 0 .5 0,6 1 г Содержание апрессинв в крови, мкг/мл (предлагаемый) 2Q 10 3,5 3,9 Скорость высвобождения апреееннв из матрицы, ккг/ч -см* Э75 187 65,6 Содержание аярессина » крови, мкг/мп (прототип) • Скорость высвобождения «прсссши та матрицы мкг/ч • ск* if3 22,в Отклонение Средняя стационар- от стационая СХО~ нара, I расть 3 6 73,8+2,1 2,9 7,3+6,4 87,7 1459215 Редактор В.Трубченко Составитель Г.Русских Техред М.Ходанич Корректор Г.Решетник Заказ 199/ДСП Тираж 295 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101