Склад полімерної дифузійної матриці для трансдермального введення лікарських речовин

Изобретение относится к составам полимерной диффузионной матрицы для трансдермалького введения лекарственных веществ. Изобретение позволяет повысить скорость поступления лекарственных веществ через кожу и предотвратить неконтролируемое изменение свойств матрицы при повышенной температуре окружающей среды, при высоких физических нагрузках, в условиях повышенного влагопоглощения. Эффект достигается за счет состава матрицы, мас.ч.: поливинилпирролидон (с мол. массой 500-1500 тыс.) 100; пластификатор полиэтиленгликоль (с мол. массой 300-600) 33-100; гидрофильный нерастворимый целлюлозный волокнистый наполнитель 5-200, лекарственное вещество 0,6-66. 3 табл. Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к биологически активным композициям на основе поли-М-винилпирролидона, и может быть использовано в медицине и сельском хозяйстве для получения лекарственных форм длительного действия для подачи лекарственных средств в организм человека или животного. П р и м е р . Получение полимерной диффузионной матрицы. 28.6 г (28,6 мае ч.) анаприлина-основания растворяю^ в 400 мл (316 мас.ч.) этилового спирта, содержащего 57 мл (63 8 мас.ч.) полиэтилен гликоля-400 (ПЭГ), затем додав ляют 100 г (100 мае. ч.) поливинилпирролидона (ПВП). Смесь перемешивают до полного растворения, полученный раствор деаэрируют. На полиэтилентерефтэлатную металлизированную пленку-подложку помещают 170 г (170 мае. ч.) мадаполама и наносят на него полимерный раствор. Систему сушат при 50°С в течение 4 ч, после чего поверхность полученной матрицы ла Цель изобретения - повышение скорости поступления лекарственных веществ через кожу и предотвращение неконтролируемого изменения свойств матрицы в условиях повышенного влагопоглощения. 1705319 1 • ' минируют с защитной антиадгезионной силиконизированной бумагой. Получают матрицу состава 4 (табл.2). Отсутствие в составе матрицы растворителя гарантируется сушкой матрицы до постоянного веса. ' Характеристики применяемых в различных составах матриц наполнителей приведены в табл.1. Составы полимерных диффузионных матриц и свойства последних приведены в табл,2 и 3. Для иллюстрации влияния наполнителя на свойства матриц в большинстве составов ПВП, ПЭГ и лекарственное вещество взяты в одинаковых количествах. Время действия систем и коэффициент использования лекарственного вещества имеют те же значения, что и в известном составе матрицы. Стабильность матриц в условиях водопоглощения оценивают следующим образом. Образец матрицы размером 2,5* 3 см наклеивают на внешнюю стенку целлофанового диализного мешка, наполненного дистиллированной водой так, чтобы высота столба жидкости в мешке над верхним краем матрицы составила 2 см, В процессе водопоглощения материал диффузионной матрицы приобретает текучесть, которую характеризуют величиной сползания матрицы (мм) за 15 мин по отношению к месту исходной наклейки. Скорость поступления воды а диффузионную матрицу, наклеенную на стенку диализного мешка, в УСЛОВИЯХ эксперимента примерно в 103-104 раз превышает скорость поступления влаги в матрицу через кожу человека. Испытание "ин витро" диффузионной матрицы с анаприлином. На адгезионный слой полимерной диффузионной матрицы (состав 5) площадью 1 см 2 наклеивают силиконовую мембрану карбосил. Ламинат диффузионной матрицы с мембраной погружают в перемешиваемый на магнитной мешалке термостатированный физиологический раствор. Через заданные промежутки времени из раствора отбирают пробы, в которых определяют содержание анаприлина с помощью спектрофлуориметрии, используя предварительно построенный калибровочный график. Скорость высвобождения анаприлина из матрицы определяют как тангенс угла наклона стационарного участка прямой (количество высвобожденного анаприлина, мкг, - время, ч). Аналогично проводят испытание диффузионной матрицы известного состава. 5 10 15 20 25 30 Изучение скорости высвобождения анаприлина из диффузионной матрицы состава 15 (табл.3) проводят аналогично, используя вместо силиконовой мембраны эпидермис трупной кожи человека. Из результатов проведенных экспериментов следует.что мембрана карбоксил может служить моделью t эпидермиса кожи человека. Скорость массопереноса через такую мембрану лекарственных веществ значительно превышает скорость массопереноса этих веществ через эпидермис кожи человека (для анаприлина в 7,8 раз, см. известный состав и состав 15). Кроме того, выделение из эпидермиса трупной кожи человека в физиологический раствор белковых примесей делает невозможным количественное определение многих лекарственных веществ, например нифедилина и основания верапамила. Использование синтетической мембраны карбосил позволяет изучать кинетику их высвобождения из диффузионных матриц. Таким образом, предлагаемый состав матрицы в сравнении с известным позволяет повысить скорость высвобождения лекарственных веществ из матрицы, например для анаприлина на 16%, для верапамила на 32%, для нифедипина на 54%, а также существенно стабилизировать свойства полимерной диффузионной матрицы в условиях повышенного влагопоглошения. Лучшими свойствами обладают тканые наполнители с максимальным водопоглощением на единицу массы. 35 40 45 50 55 Формула изобретения Состав полимерной диффузионной матрицы для трэнсдермального введения лекарственных веществ, содержащий связующее - поливинилпирролидон с мол. массой 500-1500 тыс., пластификатор - полиэтиленгликоль с мол. массой 300-600 и лекарственное вещество, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения скорости поступления лекарственных веществ через кожу и предотвращения неконтролируемого изменения свойств матрицы в условиях повышенного влагопоглощения, он дополнительно содержит гидрофильный нерастворимый волокнистый наполнитель на основе целлюлозы при следующем соотношении компонентов, мас.ч.: Поливинилпирролидон 100 Полиэтиленгликоль 33-100 Наполнитель 5-200 Лекарственное вещество 0,6-66 5 1705319 Таблица 1 Наполнитель Толщина, мкм. Масса, 1 см/мг Мадаполам Маль-маль Чалма Штапельное полотно Бязь Специальная бумага Бумажный абсорбент Фильтровальная бумага 340 220 220 13,0 9,25 6,25 250 290 16,8 14,65 36,6 28,9 2,18 1,97 100 3,4 5,4 1,59 290 3,3 20 6,06 300 9,8 11 1,12 Водопог лоще- Отношение водоние, мг НгО/см 2 поглощения к массе 33,35 2,57 21,55 2.33 43,6 6,98 Таблица 2 Компоненты и свойства матрицы Известный ІЇВЛ ПэГ Мадаполам Маль~мвль Чалма Штапельное полотно Бязь Специальная бумага Бумажный абсорбені Фильтровальная бумага Шерсть Анаппилин Верапамил Нифедипин Стационарная с к о р о сть поступления лекарственного вещества из матрицы мкг/ч-см 2 1 100 33 100 55.3 Соотношения компоненто*, мас ч.. в составе Предлагаемый 4 5 6 3 2 100 100 too • • 366 376 г 39 200 5 66 170 7 100 100 90 100 63.8 63,8 63.8 68 100 100 63.8 17.2 0.6 28.6 378 381 22 • • 2в,в 401 394 371 12 -60.0 - ^ 28.8 2В.6 - • • 5 8 100 63.8 9 100 гая • 187 • 28,6 28.6 • 426 372 376 Таблица 3 Компоненты и свойства матрицы ПВП ПЭГ Мадаполам Чалма Шерсть Лавсан Амаприлин Верапамил Нифедипин Свойства матриц Стационарная скорость поступления лекарственного вещества и ! матрицы, мкг/ч см Стабильность матрицы • условиях водопоглощеНИЯ ММ 10 100 63.8 51 28.8 Предлагаемый 11 12 100 100 63,8 63,8 140 37 2Я.6 2В.6 170 145 0 0 Соотношение ипмппнянтпя мяс.ч.. в составе Еоилгольны) 18 15 14 13 100 100 100 100 S3JB 83^ 638 28.6 28.Є 17Л 20 19 13 0 0 94 137 17 100 ЮЛ 49 18 100 вэ.в 35 28.S 28,8 * 47 128 317 250 96 90 12 63 21,8 . П р и м е ч а н и е . Состав 15 идентичен известному, однако при изучении поступления амалрилина • приемные раствор вместо мембраны карбоксил используют эпидермис трупной кожи человека в 17 и 16 используют капмиители меиелтояозной природы Редактор А.Огар Составитель Г.Русских Техред М.Моргентал Корректор М.Максимишинец Заказ 169 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101