Суспензія і затверділа композиція, які містять похідне карбостирилу і силіконове масло і/або похідне силіконового масла

Реферат: Пропонується суспензія і затверділа композиція, в яких агломерація активного інгредієнта, яка розвивається при наявності в ній силіконового масла і/або похідного силіконового масла, може бути попереджена без спеціальної обробки, такої як обробка ультразвуком. Композиція, згідно з винаходом, містить активний інгредієнт в формі частинок з середнім розміром частинок від 0,1 мкм або більше і менше ніж 200 мкм, а силіконове масло і/або похідне силіконового масла міститься в кількості від 0,001 до 0,2 частин по масі відносно 100 частин по масі активного інгредієнта. UA 107031 C2 (12) UA 107031 C2 UA 107031 C2 5 10 15 20 Галузь техніки Даний винахід стосується суспензії і затверділої (брикетованої) композиції, які містять силіконове масло і/або похідне силіконового масла в конкретно визначеній кількості, і похідне карбостирилу як активний інгредієнт. Попередній рівень техніки Фармацевтичні композиції використовують в різних формах. Наприклад, при використанні в формі суспензій і затверділих композицій, фармацевтичні композиції містять, в доповнення до лікарського препарату, який міститься як активний інгредієнт, добавки, такі як протипінна добавка, ексципієнт, суспендуюча речовина, буфер, наповнювач, мастильна речовина, флюїдизуюча речовина, дезінтегруюча речовина(розпушувач), в'яжуча речовина, поверхневоактивна речовина, консервант, ароматизатор, засіб, поліпшуючий запах, і речовина, регулююча тонічність. Протипінну добавку додають для придушення спінювання рідини і звичайно використовують для отримання фармацевтичних композицій в формах, включаючи суспензії і затверділі композиції (див., наприклад, JP-A-2002-114674, WO/2005/032569 і JP-A-2010-13364). Силіконове масло, яке використовується в фармацевтичних композиціях, використовують як основи і протипінні добавки, і через їх невелике поверхневе натягнення, переважне піноутворення, і дуже низькій токсичності силіконове масло являє собою особливо корисну добавку для фармацевтичних композицій (див., наприклад, Iyakuhin Tenkabutsu Jiten 2007, International Pharmaceutical Excipients Council Japan, July 25, 2007, p.143, і JP-A-6-116170, і JP-A2003-81882). Арипіпразол, який використовують як активний інгредієнт в фармацевтичних композиціях, має наступну структурну формулу (I): 25 Арипіпразол відомий як атиповий антипсихотичний засіб, застосовний для лікування шизофренії (Патент США № 5006528). Крім того, сполука (7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он), представлена структурною формулою (II): 30 , 35 яку використовують як активний інгредієнт в фармацевтичних композиціях, також відома як атиповий антипсихотичний засіб, застосовний для лікування шизофренії (JP-A-2006-316052). Суть винаходу Технічна проблема Однак було виявлено, що в суспензіях або затверділих композиціях, які містять як активний інгредієнт арипіпразол або сполуку, представлену структурною формулою (II) (яка далі називається "сполука (II)"), які відомі як атипові антипсихотичні засоби: 40 1 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 інші добавки можуть надавати небажані ефекти на активні інгредієнти, які містяться в них, і такі силіконові масла і похідні силіконового масла, які містяться в добавках, таких як основи і протипінні добавки, мають агломеруючу дію відносно активного інгредієнта. Коли розвивається агломерація, контактуючі ділянки частинок активного інгредієнта не беруть участь в розчиненні частинок, і це призводить до сповільнення швидкості розчинення. Коли змінюється швидкість розчинення, профіль концентрації в крові відрізняється від такого, коли активні інгредієнти не агломеровані, і це впливає значним чином на ефективність фармацевтичної композиції. Отже, при використанні в формах, таких як суспензії і затверділі композиції, арипіпразолу і сполуки (II) має місце проблема, коли вони нездатні в достатній мірі виявляти свою ефективність. Більше того, при використанні в ін'єкційній формі агломерація активних інгредієнтів викликає закупорювання або посилену фізичну стимуляцію в місці ін'єкції через збільшений розмір частинок. Розв'язання проблеми Автори даного винаходу провели розгорнуті дослідження для розв'язання вищезгаданих проблем і виявили, що агломерація активних інгредієнтів може бути придушена без спеціальної обробки, такої як обробка ультразвуком, коли кількість силіконового масла і/або похідного силіконового масла, яке міститься в суспензії або затверділій композиції, яка містить арипіпразол або сполуку (II) як активний інгредієнт, встановлена в певному конкретному діапазоні. Даний винахід був здійснений за допомогою додаткових досліджень, основаних на вказаному відкритті. Даний винахід, оснований на вказаному відкритті, включає наступне. Пункт 1. Спосіб для запобігання агломерації частинок активного інгредієнта в суспензії; причому суспензія містить активний інгредієнт і силіконове масло і/або похідне силіконового масла в дисперсійному середовищі; активним інгредієнтом є щонайменше одна речовина, вибирана з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки, представленої структурною формулою (II): , 30 35 40 45 активний інгредієнт знаходиться в формі частинок, які мають середній розмір первинних частинок 0,1 мкм або більше і менше ніж 200 мкм; спосіб включає змішування активного інгредієнта з силіконовим маслом і/або похідним силіконового масла в дисперсійному середовищі, таким чином, що силіконове масло і/або похідне силіконового масла міститься в кількості від 0,001 до 0,2 частин по масі відносно 100 частин по масі активного інгредієнта, який міститься в суспензії. Пункт 2. Спосіб для запобігання агломерації частинок активного інгредієнта в суспензії за п. 1, де активним інгредієнтом є арипіпразол. Пункт 3. Спосіб для запобігання агломерації частинок активного інгредієнта в суспензії за п. 1, де активним інгредієнтом є сполука, представлена структурною формулою (II): Пункт 4. Суспензія, яка включає активний інгредієнт і силіконове масло і/або похідне силіконового масла в дисперсійному середовищі; причому активним інгредієнтом є щонайменше одна речовина, вибирана з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки, представленої структурною формулою (II): 2 UA 107031 C2 5 10 15 активний інгредієнт знаходиться в формі частинок і має середній розмір первинних частинок 0,1 мкм або більше і менше ніж 200 мкм; і силіконове масло і/або похідне силіконового масла міститься в кількості від 0,001 до 0,2 частин по масі відносно 100 частин по масі активного інгредієнта, який міститься в суспензії. Пункт 5. Суспензія за п. 4, де активним інгредієнтом є арипіпразол. Пункт 6. Суспензія за п. 4, де активним інгредієнтом є сполука, представлена структурною формулою (II): Пункт 7. Затверділа композиція, яка включає активний інгредієнт і силіконове масло і/або похідне силіконового масла; причому активним інгредієнтом є щонайменше одна речовина, вибирана з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки, представленої структурною формулою (II): 20 25 активний інгредієнт знаходиться в формі частинок і має середній розмір частинок 0,1 мкм або більше і менше ніж 200 мкм; і силіконове масло і/або похідне силіконового масла міститься в кількості від 0,001 до 0,2 частин по масі відносно 100 частин по масі активного інгредієнта, який міститься в затверділій композиції. Пункт 8. Затверділа композиція за п. 7, де активним інгредієнтом є арипіпразол. Пункт 9. Затверділа композиція за п. 7, де активним інгредієнтом є сполука, представлена структурною формулою (II): 30 Далі конкретно описана суспензія і затверділа композиція за даним винаходом. 3 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Суспензія Суспензія за даним винаходом містить специфічний активний інгредієнт зі специфічним середнім розміром частинок, і силіконове масло і/або похідне силіконового масла в дисперсійному середовищі (рідкому середовищі). Активним інгредієнтом є щонайменше одна речовина, вибирана з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки (II). 1-1. Суспензія, яка містить Арипіпразол як активний інгредієнт Вміст силіконового масла і/або похідного силіконового масла складає від близько 0,001 до 0,2 частин по масі, переважно від близько 0,005 до 0,2 частин по масі, більш переважно від близько 0,01 до 0,2 частин по масі і ще більш переважно від близько 0,01 до 0,1 частин по масі відносно 100 частин по масі арипіпразолу. За допомогою силіконового масла або похідного силіконового масла, яке міститься у вказаних конкретних діапазонах, агломерація частинок арипіпразолу може бути придушена. Силіконове масло являє собою таке, яке використовується у відомих медичних застосуваннях, а конкретно, лінійний полімер, який має основний ланцюг з силоксановими зв'язками і з бічними ланцюгами алкільних груп з 1-6 атомів вуглецю. Зокрема, силіконовим маслом може бути таке із повторюваними ланками, представленими наступною формулою (1). 1 2 У формулі (1) R і R є однаковими або різними, і кожен являє собою атом водню або вуглеводневу групу з 1-6 атомів вуглецю, де n є цілим числом від 1 до 1000. 1 2 Специфічні приклади вуглеводневої групи, представленої R і R , включають метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу, пентильну групу і гексильну групу. Коли n становить 2 або більше, повторювані одиниці можуть бути однаковими або різними. Специфічні приклади силіконового масла включають диметилполісилоксан і, зокрема, диметилполісилоксан, який має триметилсилільну групу на кінцях. Похідним силіконового масла може бути таке, в якому замісник на бічному ланцюгу силіконового масла і/або декілька з кінцевих Si замісників замінені, наприклад, поліоксиалкіленовою групою або вінільною групою. Силіконове масло і похідне силіконового масла можуть бути отримані з комерційно доступних продуктів, наприклад, силіконів Shin-Etsu KM72 і KF96ADF, обидва доступні від ShinEtsu Chemical Co., Ltd., і Dow Corning® (які виробляються Dow Corning Corporation). Емульсія (Dow Corning® 365, 35 % Dimethicone NF Emulsion (яка виробляється Dow Corning Corporation)), яка містить поверхнево-активну речовину і воду, також може бути використана як силіконове масло. Середня молекулярна маса силікону спеціально не обмежена і складає переважно від 10 до 100000000, більш переважно від 100 до 10000000, і ще більш переважно від 200 до 10000. Дисперсійне середовище, яке використовується для суспензії за даним винаходом, включає воду, водний розчинник, який містить воду, і органічний розчинник і інш., і стерильну воду (дистильовану воду). Органічним розчинником є такий, який змішується з водою. Приклади включають спирти, такі як метанол, етанол, пропанол і ізопропанол; кетони, такі як ацетон; простий ефір, такий як тетрагідрофуран; диметилформамід; і їх суміші. З них етанол є особливо переважним. Кількість води, яка використовується для водного розчинника, не є спеціально обмеженою і становить, наприклад, переважно щонайменше 10 мас. % розчинника. Середній розмір первинних частинок арипіпразолу в суспензії становить переважно 0,1 мкм або більше, більш переважно 0,5 мкм або більше і ще більш переважно 1,5 мкм або більше в ін'єкційних препаратах тривалого вивільнення, оскільки в таких діапазонах може бути отримано бажане тривале вивільнення, яке продовжується 1 місяць. З точки зору сповільнення осадження, поліпшення простоти виробництва і запобігання закупорюванню голки при введенні ін'єкцій, середній розмір первинних частинок арипіпразолу в суспензії складає переважно менше ніж 200 мкм, більш переважно менше ніж 10 мкм, ще більш переважно від близько 2 до близько 4 мкм, і найбільш переважно близько 2,5 мкм. Тут "середній розмір частинок" означає об'ємний середній діаметр, який вимірюється методом розсіювання лазерного випромінювання. Розподіл частинок вимірюють з 4 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використанням методу дифракції лазерного випромінювання і використовують для розрахунку середнього розміру частинок. Термін "розмір первинних частинок" означає розмір кожної окремої частинки, а не розмір агломерованих частинок. "Середній розмір первинних частинок" означає середній розмір первинних частинок. Арипіпразол з бажаним середнім розміром первинних частинок може бути отриманий з використанням переважно, наприклад, методу кристалізації струменів, які стикаються (див. JPT-2007-509153, поданий Bristol-Myers Squibb), або методом вологої пульверизації, в якому використовують гомогенізатор високого тиску (див. Японську патентну заявку No. 2007-200088, подану Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Відомо, що Арипіпразол в суспензії існує у множині кристалічних форм, включаючи моногідрати (арипіпразол гідрат А), і множини безводних форм, а конкретно таких, як безводний кристал В, безводний кристал С, безводний кристал D, безводний кристал Е, безводний кристал F, і безводний кристал G. Всі такі форми можуть бути використані в препараті за даним винаходом. З точки зору зменшення дози наскільки це можливо, вміст твердої речовини арипіпразолу в суспензії складає переважно близько 1 мас. % або більше, більш переважно близько 5 мас. % або більше, і ще більш переважно близько 10 мас. % або більше. Крім того, відносно текучості і бажаній в'язкості для плавного переходу через голку, вміст твердої речовини арипіпразолу в суспензії складає переважно близько 40 мас. % або менше, більш переважно близько 35 мас. % або менше, і ще більш переважно близько 30 мас. % або менше. Суспензія за даним винаходом може також у відповідному випадку містити інші компоненти, такі як суспендуючий засіб, наповнювач, буфер, регулятор pH, ексципієнт, мастильну речовину, флюїдизатор, дезінтегруючу речовину, в'яжучу речовину, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор, і засіб, поліпшуючий запах, і засіб, регулюючий тонічність, в додавання до арипіпразолу, силіконового масла і/або похідного силіконового масла і дисперсійного середовища. Добавки можуть бути такими, описаними в JP-T-2007-509148. Вміст суспендуючого засобу складає переважно від близько 0,2 до 10 мас. %, більш переважно від близько 0,5 до 5 мас. % відносно загальної маси суспензії. Суспендуючий засіб може бути вибраний з карбоксиметилцелюлози натрію, гідроксипропілцелюлози, карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілетилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози і полівінілпіролідону або суміші двох або більше з них. Однак суспендуючий засіб ними не обмежений і переважно можуть бути використані карбоксиметилцелюлоза натрію і полівінілпіролідон. Приклади інших суспендуючих засобів, прийнятних для застосування як носія арипіпразолу, включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, натуральні продукти і поверхневоактивні речовини (і неіоногенні, і іоногенні). Специфічні приклади включають хлорид цетилпіридину, желатин, казеїн, лецитин (фосфатид), декстран, гліцерин, гуміарабік, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, хлорид бензалконію, стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, цетостеариловий спирт, віск, емульгований цетомакроголом, складний ефір сорбіту, поліоксіетиленалкіловий ефір (наприклад, макроголовий ефір, такий як цетомакрогол 1000), похідні поліоксіетиленової рицинової олії, складний ефір поліоксіетиленсорбіту і жирних кислот (наприклад, комерційно доступні Tweens®, включаючи Tween20® і Tween80® (ICI Specialty Chemicals)). Інші приклади включають поліетиленгліколі (наприклад, Carbowaxes 3350® і 1450®, і Carbopol 934® (Union Carbide)), бромід додецилтриметиламонію, стеарат поліоксіетилену, колоїдний діоксид кремнію, фосфат, додецилсульфат натрію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, гідроксипропілцелюлозу (наприклад, HPC, HPC-SL, і HPC-L), метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічну целюлозу, алюмосилікат магнію, триетаноламін, полівініловий спирт (PVA), полімери етиленоксид-формальдегід 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенолу (також відомі як тилоксапол, суперіон і тритон), полоксамери (наприклад, Pluronics F68® і F108®, які являють собою блок-співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду); полоксамін (також відомий як, наприклад, Tetronic 908® і Poloxamine 908®, які є тетрафункціональними блок-співполімерами, отриманими при безперервному додаванні пропіленоксиду і етиленоксиду до етилендіаміну (який виробляється BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); заряджені фосфоліпіди, такі як диміристоїлфосфатидилгліцерин і діоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508® (Т-1508; який виробляється BASF Wyandotte Corporation), діалкіловий ефір сульфосукцинату натрію (наприклад, Aerosol OT®, який являє собою діоктиловий ефір сульфосукцинату натрію (який виробляється American Cyanamid)); Duponol Р® (лаурилсульфат натрію; який виробляється 5 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 DuPont); Tritons X-200® (сульфонат алкіларилполіефіру; який виробляється Rohm and Haas); Crodestas F-110® (суміш стеарату сахарози і дистеарату сахарози; яка виробляється Сroda Inc.); п-ізононілфеноксиполі(гліцидол) (також відомий як Olin-10G® або Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.)); Crodestas SL-40® (який виробляється Croda Inc.); SA9OHCO (C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (який виробляється Eastman Kodak Co.); деканоїл-N-метилглюкамід; н-децил β-D-глюкопіранозид; н-децил β-D-мальтопіранозид; ндодецил β-D-глюкопіранозид; н-додецил β-D-мальтозид; гептаноїл-N-метилглюкамід; н-гептилβ-D-глюкопіранозид; н-гептил β-D-тиоглюкозид; н-гексил β-D-глюкопіранозид; нонаноїл-Nметилглюкамід; н-ноніл β-D-глюкопіранозид; октаноїл-N-метилглюкамід; н-октил-β-Dглюкопіранозид; і октил β-D-тіоглюкопіранозид. Більшість таких суспендуючих засобів являють собою відомі фармацевтичні допоміжні речовини і детально описані в Посібнику фармацевтичних допоміжних речовин, спільно опублікованому Американською Фармацевтичною Асоціацією і Фармацевтичним Співтовариством Великобританії (The Pharmaceutical Press, 1986), який спеціально включений в даний опис у вигляді посилання. Суспендуючі засоби є комерційно доступними і можуть бути отримані методиками, відомими в галузі техніки. Вміст наповнювача (який називається кріогенним/захисним при ліофілізації засобом) складає переважно від близько 1 до 20 мас. %, більш переважно від близько 2 до 10 мас. %, і ще більш переважно від близько 3 до 8 мас. % відносно загальної маси суспензії. Наповнювач може бути вибраний з, наприклад, маніту, сахарози, мальтози, ксиліту, глюкози, крохмалю і сорбіту або суміші двох або більше з них. Однак наповнювач ними не обмежений і переважно може бути використаний маніт. Буфер використовують в кількості, щоб врегулювати рН суспензії на рівні від близько 6 до 8, і переважно близько 7. З метою досягнення такого pH, вміст буфера звичайно знаходиться в діапазоні переважно від близько 0,02 до 2 мас. %, більш переважно від близько 0,03 до 1 мас. %, і ще більш переважно близько 0,1 мас. % відносно загальної маси суспензії, залежно від типу використовуваного буфера. Переважний буфер може бути вибраний з, наприклад, фосфату натрію, кислого фосфату натрію, кислого фосфату динатрію, фосфату калію і буфера TRIS, або суміші двох або більше з них. Однак буфер ними не обмежений і переважно використовують фосфат натрію, кислий фосфат натрію і кислий фосфат динатрію. Регулятор pH використовують в кількості, яка регулює рН водної суспензії арипіпразолу на рівні від близько 6 до 7,5, переважно близько 7. Регулятор pH є або кислотою, або основою, залежно від того, чи необхідно pH ліофілізованої водної суспензії арипіпразолу підвищувати або знижувати для досягнення бажаного нейтрального рівня pH близько 7. Коли рН необхідно знизити, використовують кислий регулятор pH, такий як соляна кислота, оцтова кислота або переважно соляна кислота. Коли pH необхідно підвищувати, використовують основний регулятор рН, такий як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат кальцію, оксид магнію або гідроксид магнію, або переважно гідроксид натрію. Спосіб, який використовується для отримання суспензії за даним винаходом, спеціально не обмежений. Наприклад, суспензію отримують шляхом змішування арипіпразолу, заздалегідь визначених кількостей силіконового масла і/або похідного силіконового масла, дисперсійного середовища і, необов'язково, добавок. Переважно використовують методику вологої пульверизації, і дисперговані частинки арипіпразолу піддають пульверизації в присутності пульверизаційного середовища для отримання бажаного середнього розміру первинних частинок. Переважно використовують методику антисептичної вологої пульверизації, таку як вологе розмелювання на кульовому млині, гомогенізація високого тиску і гомогенізація високого зсуву. У додавання до таких методик пульверизації також можуть бути використані низькоенергетичне або високоенергетичне подрібнення (наприклад, вальцьовий млин). Застосування, наприклад, контрольованої кристалізації також можливе. Також можливо запобігти агломерації частинок активного інгредієнта, які містяться в суспензії, шляхом змішування активного інгредієнта з силіконовим маслом і/або похідним силіконового масла в дисперсійному середовищі. Вміст силіконового масла і/або похідного силіконового масла є такими, як згадано вище. Гомогенна суспензія арипіпразолу, яка має бажаний середній розмір первинних частинок без агломерації, може бути отримана з використанням вищезазначених способів. 1-2. Суспензія, яка містить сполуку (II) як активний інгредієнт 6 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також стосується суспензії, яка містить сполуку (II), яка має специфічний середній розмір первинних частинок в дисперсійному середовищі, і силіконове масло і/або похідне силіконового масла. Таким же чином, як суспензія, яка містить арипіпразол, представлений структурною формулою (I), описаною вище, суспензія, яка містить сполуку (II), має схожі ефекти. Середній розмір первинних частинок сполуки (II) в суспензії становить переважно 0,1 мкм або більше. З точки зору сповільнення осадження, поліпшення простоти виробництва і запобігання закупорюванню голки під час ін'єкції, середній розмір первинних частинок сполуки (II) в суспензії складає переважно менше ніж 200 мкм. Тут "середній розмір первинних частинок" означає те ж саме, що описано вище. Вміст силіконового масла і/або похідного силіконового масла складає від близько 0,001 до 0,2 частин по масі, переважно від близько 0,005 до 0,2 частин по масі, більш переважно від близько 0,01 до 0,2 частин по масі і ще більш переважно від близько 0,01 до 0,1 частин по масі відносно 100 частин по масі сполуки (II). З силіконовим маслом і/або похідним силіконового масла, яке міститься у вказаних специфічних діапазонах, агломерація сполуки (II) в суспензії може бути придушена. Специфічні приклади силіконового масла і/або похідного силіконового масла є такими ж, як згадано вище. Дисперсійним середовищем, яке використовується для суспензії, є вода або водний розчинник, який містить воду і органічний розчинник. Органічні розчинники, згадані вище, також є застосовними. Етанол є переважним як органічний розчинник. Кількість води, яка використовується для водного розчинника, не є спеціально обмеженою і становить, наприклад, переважно щонайменше 10 мас. % розчинника. З точки зору зниження дози настільки, наскільки можливо, вміст сухої речовини сполуки (II) в суспензії складає переважно близько 1 мас. % або більше, більшпереважно близько 5 мас. % або більше і ще більш переважно близько 10 мас. % або більше. Крім того відносно текучості і бажаній в'язкості для легкого проходження через голку, вміст сухої речовини сполуки (II) в суспензії складає переважно близько 40 мас. % або менше, більш переважно близько 35 мас. % або менше, і ще більш переважно близько 30 мас. % або менше. Суспензія за даним винаходом також може у відповідному випадку містити інші компоненти, такі як суспендуючий засіб, наповнювач, буфер, регулятор pH, ексципієнт, мастильну речовину, флюїдизуючу речовину, дезінтегруючий засіб, в'яжучий засіб, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор, засіб, поліпшуючий запах, і засіб, регулюючий тонічність, в додавання до сполуки (II), силіконового масла і/або похідного силіконового масла, і дисперсійного середовища. Специфічні приклади добавок і їх кількості, які містяться в суспензії, є такими, як описано вище. Переважні приклади добавок і переважні їх кількості, які містяться є такими ж, як описано вище. Спосіб, який використовується для отримання суспензії за даним винаходом, спеціально не обмежений. Наприклад, суспензію отримують шляхом змішування сполуки (II), заздалегідь визначеної кількості силіконового масла і/або похідного силіконового масла, диспергуючої речовини і, необов'язково, добавок. Можливо запобігти агломерації частинок активного інгредієнта, які містяться в суспензії, шляхом змішування активного інгредієнта з силіконовим маслом і/або похідним силіконового масла в дисперсійному середовищі. Вміст силіконового маса і/або похідного силіконового масла є таким же, як згадано вище. У отриманні є застосовною методика вологої пульверизації, згадана вище. Шляхом використання методики вологої пульверизації, може бути отримана однорідна суспензія без агломерації, яка включає сполуку (II), яка має бажаний середній розмір первинних частинок. Суспензія за даним винаходом, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вибираний з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки (II), може бути відповідним чином використана, наприклад, для ін'єкційних препаратів, рідких пероральних препаратів і ін'єкційних і пероральних рідких препаратів, суспендованих в момент застосування. 2. Затверділа композиція Затверділа композиція за даним винаходом містить конкретний активний інгредієнт і силіконове масло і/або похідне силіконового масла. Як використовується в даному описі, "затверділа" в затверділій композиції означає суху тверду речовину, яка має форму рідини перед висиханням. Наприклад, коли використовують флакон, який має внутрішню стовпчасту форму, осад є твердою речовиною, яка зберігає стовпчасту форму. Осад може бути отриманий за допомогою, наприклад, ліофілізації суспензії 7 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 за даним винаходом. Звичайно ліофілізований осад є неміцним і часто руйнується під впливом фізичних сил, які виникають під час консервації. Однак, навіть коржики з такими тріщинами, викликаними ударом або іншими силами, попадають в рамки визначення "затверділі" з умовою, що такі тріщини виникають після отримання коржика. Вищезазначений активний інгредієнт означає щонайменше одну речовину, вибирану з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки (II). 2-1. Затверділа композиція, яка містить Арипіпразол як активний інгредієнт Силіконове масло і/або похідне силіконового масла містяться в кількості від близько 0,001 до 0,2 частин по масі, переважно від близько 0,005 до 0,2 частин по масі, більш переважно від близько 0,01 до 0,2 частин по масі і ще більш переважно від близько 0,01 до 0,1 частин по масі відносно 100 частин по масі арипіпразолу. За допомогою силіконового масла і/або похідного силіконового масла, яке міститься в таких встановлених діапазонах, агломерація арипіпразолу під час диспергування затверділої композиції в дисперсійному середовищі може бути придушена. Можуть бути використані таке ж силіконове масло і похідне силіконового масла, конкретно проілюстроване для суспензії. Середній розмір частинок арипіпразолу в затверділій композиції становить переважно 0,1 мкм або більше, більш переважно 0,5 мкм або більше, і ще більш переважно 1,5 мкм або більше в ін'єкційних препаратах тривалого вивільнення, оскільки в такому діапазоні може бути отримане тривале вивільнення, яке продовжується до 1 місяця. З точки зору сповільнення осадження, поліпшення простоти виробництва і запобігання закупорці голки під час ін'єкції, середній розмір частинок арипіпразолу в затверділій композиції складає переважно менше ніж 200 мкм, більш переважно менше ніж 10 мкм, ще більш переважно від близько 2 до 4 мкм, і найбільш переважно близько 2,5 мкм. Зверніть увагу, що "середній розмір частинок" може бути виміряний з використанням такого ж методу вимірювання, який використовується для суспензії. Арипіпразол для використання в затверділій композиції може бути отриманий таким же способом, який використовується для отримання суспензії, який містить арипіпразол. Крім того, арипіпразол може бути в такій же кристалічній формі, яка міститься в суспензії. У додавання до арипіпразолу і силіконівого масла і/або похідному силіконового масла, затверділа композиція за даним винаходом також може відповідним чином містити добавки, такі як суспендуючий засіб, наповнювач, буфер, регулятор pH, ексципієнт, мастильну речовину, флюїдизуючу речовину, дезінтегруючу речовину, в'яжучу речовину, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор, засіб, поліпшуючий запах, і засіб, регулюючий тонічність. Можуть бути використані такі ж добавки, специфічно проілюстровані для суспензії. Спосіб для отримання затверділої композиції за даним винаходом спеціально не обмежений. Наприклад, затверділа композиція може бути отримана шляхом ліофілізації суспензії. Затверділа композиція за даним винаходом може бути ресуспендована шляхом додавання дисперсійного середовища, яке використовується для отримання суспензії. Приклади дисперсійного середовища, яке використовується для цієї мети, включають воду (переважно дистильовану воду), полімерний водний розчин, і водний розчин поверхнево-активної речовини. Суспензія (ресуспензія), отримана шляхом додавання дисперсійного середовища до затверділої композиції, як описано вище, має такий же склад, як вищезазначена суспензія. Це також дозволяє отримати однорідну суспензію, яка включає арипіпразол з бажаним середнім розміром первинних частинок, без утворення агломерації. 2-2. Затверділа композиція, яка містить сполуку (II) як активний інгредієнт Даний винахід також стосується затверділої композиції, яка містить сполуку (II) і силіконове масло і/або похідне силіконового масла. "Затверділа" в затверділій композиції визначають так само, як описано вище. Таким же чином, як затверділа композиція, яка містить арипіпразол, представлений структурною формулою (I), затверділа композиція, яка містить сполуку (II), виявляє схожі ефекти. Середній розмір первинних частинок сполуки (II) в затверділій композиції становить переважно 0,1 мкм або більше. З точки зору сповільнення осадження, поліпшення простоти виробництва і запобігання закупорці голки під час ін'єкцій, середній розмір частинок сполуки (II) в затверділій композиції складає переважно менше ніж 200 мкм. Потрібно звернути увагу, що "середній розмір частинок" і "розмір первинних частинок" мають однакові значення, як описано вище. 8 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Вміст силіконового масла і/або похідного силіконового масла складає від близько 0,001 до 0,2 частин по масі, переважно від близько 0,001 до 0,2 частин по масі, більш переважно від близько 0,01 до 0,2 частин по масі і ще більш переважно від близько 0,01 до 0,1 частин по масі відносно 100 частин по масі сполуки (II). За допомогою силіконового масла і/або похідного силіконового масла, яке міститься у вказаних специфічних діапазонах, агломерація сполуки (II) в суспензії може бути придушена. Специфічні приклади силіконового масла і/або похідного силіконового масла є такими ж, як згадано вище. Спосіб для отримання сполуки (II), яка використовується в затверділій композиції, може бути таким же, як для отримання суспензії. У додавання до сполуки (II) і силіконового масла і/або похідному силіконового масла, затверділа композиція за даним винаходом також може у відповідному випадку містити добавки, такі як суспендуючий засіб, наповнювач, буфер, регулятор pH, ексципієнт, який мастить речовину, флюїдизуючу речовину, дезінтегруючу речовину, в'яжучу речовину, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор, засіб, поліпшуючий запах, і засіб, регулюючий тонічність. Специфічні приклади добавок і їх кількості, які містяться в композиції, можуть бути такими ж, як описано вище. Переважні приклади і їх переважні кількості можуть також бути такими ж, як описано вище. Спосіб отримання затверділої композиції за даним винаходом спеціально не обмежений. Наприклад, затверділа композиція може бути отримана шляхом ліофілізації суспензії, яка містить сполуку (II). Затверділа композиція за даним винаходом може бути ресуспендована шляхом додавання дисперсійного середовища, яке використовується для отримання суспензії. Дисперсійне середовище, яке використовується для цієї мети, може бути таким же, як описано вище. Переважні приклади і переважні кількості дисперсійного середовища, яке міститься, є такими ж, як згадані вище. Суспензія (ресуспензія) отримана шляхом додавання дисперсійного середовища до затверділої композиції, як описано вище, має такі ж складові, як і у вищезазначеної суспензії, і може бути отримана однорідна суспензія, яка включає сполуку (II), яка має бажаний середній розмір первинних частинок, без агломерації сполуки (II). Затверділа композиція за даним винаходом може бути відповідним чином використана, наприклад, для пероральних рідких препаратів і ін'єкційних препаратів, суспендованих в момент застосування. При приготуванні у вигляді суспензії шляхом змішування з дисперсійним середовищем, затверділа композиція може бути використана, наприклад, для ін'єкційних і пероральних рідких препаратів. Вигідні ефекти від винаходу Суспензія за даним винаходом може бажано диспергувати частинки активного інгредієнта, тобто арипіпразолу або сполуки (II), без агломерації, незважаючи на той факт, що в ній містяться добавки, такі як силіконове масло і/або похідне силіконового масла. Крім того частинки арипіпразолу або сполуки (II) можуть бути, що бажано, дисперговані без агломерації, коли затверділу композицію за даним винаходом диспергують в дисперсійному середовищі, незважаючи на той факт, що затверділа композиція містить силіконове масло і/або похідне силіконового масла, які викликають агломерацію частинок активного інгредієнта, тобто арипіпразолу або сполуки (II). Частинки арипіпразолу або сполуки (II), отже, можуть бути бажаним чином дисперговані без спеціальної обробки, такої як обробка ультразвуком. Опис варіантів здійснення винаходу ПРИКЛАДИ Далі даний винахід описаний більш детально на основі прикладів і порівняльних прикладів. Необхідно відмітити, однак, що даний винахід не обмежений наступним описом. Приклади 1-2 і порівняльні приклади 1-4 Суспензії, які містять арипіпразол і силіконове масло в кількості, представленій в таблиці 1, отримували відповідно до наступного способу. 0,1 % або 1 % емульсію силіконового масла, отриману розведенням Dow Corning® 365, 35 % емульсії диметикону NF (яка виробляється Dow Corning Corporation) в очищеній воді використовували як силіконове масло. Розчин натрійкарбоксиметилцелюлози/маніту/дигідрофосфату натрію використовували як дисперсійне середовище. Вміст сухої речовини арипіпразолу доводили до близько 10-20 мас. %. У всіх суспензіях не виникало піноутворення. Спосіб отримання суспензії Водну суспензію (200 мг арипіпразолу/1,1-2 мл), яка містить арипіпразол (IM Depot) і силіконове масло, отримували, як вказано далі. 9 UA 107031 C2 5 10 15 20 Зверніть увагу, що суспензію арипіпразолу отримували відповідно до способу вологої пульверизації, в якому використовували гомогенізатор високого тиску (див. Японську патентну заявку No. 2007-200088, подану Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Партію порошку гідрату арипіпразолу суспендували в дисперсійному середовищі в концентрації 20 мас. %. Концентрації інших добавок, розчинених в суспензії, складали близько 0,83 мас. % натрій-карбоксиметилцелюлози, близько 4,2 мас. % маніту і близько 0,074 мас. % моногідрату дигідрофосфату натрію. pH встановлювали близько 7 за допомогою водного розчину гідроксиду натрію. Суспензію заздалегідь розпилювали за допомогою роторного гомогенізатора високого зсуву (Clearmix; який виробляється M Technique Co. Ltd.), і потім повторно розпилювали за допомогою гомогенізатора високого тиску (продукованого Niro) при 550 бар. Середній розмір первинних частинок отриманої суспензії становив 2,0 мкм. Емульсію силіконового масла 0,1-1 мл), розведену до 0,1 % або 1 %, потім додавали до 1 мл суспензії для отримання водної суспензії, яка містить арипіпразол (IM Depot) і силіконове масло. Середній розмір частинок суспензії, отриманої як описано вище, вимірювали з використанням аналізатора розмірів частинок по лазерній дифракції SALD-3000J або SALD3100 (який виробляється Shimadzu Corporation). Вимірювання проводили з коефіцієнтом заломлення від 2,00 до 0,20 i, з використанням води як середовища вимірювання в комірці циркуляції. Окремо, суспензію обробляли ультразвуком протягом 1 хв за допомогою генератора ультразвукових хвиль, прикріпленого до аналізатора розмірів частинок, і середній розмір частинок обробленої суспензії вимірювали, як описано вище. У таблиці 1 показані результати вимірювань. Таблиця 1 Компоненти (Суспензія) (частинки по масі) Арипіпразол Приклад 1 2 100 100 1 100 Силіконове масло 0,05 0,1 0,5 1 2,5 5 2,2 2,6 5,6 13,2 18,1 23,1 2,1 2,0 2,2 2,7 6,8 10,2 0,1 0,6 3,4 10,5 11,3 12,9 Відсутність обробки ультразвуком Обробка ультразвуком Середній розмір Відмінності частинок (мкм) (відсутність обробки ультразвуком – обробка ультразвуком) 25 30 35 40 Порівняльний приклад 2 3 4 100 100 100 З таблиці 1 може бути видно, що середній розмір частинок арипіпразолу істотно не відрізнявся до і після обробки ультразвуком в прикладах 1 і 2. Відмінності становили тільки 0,1 мкм в прикладі 1, в якому силіконове масло містилося в кількості 0,05 частин по масі відносно 100 частин по масі арипіпразолу, і тільки 0,6 мкм в прикладі 2, в якому вміст силіконового масла становив 0,1 частин по масі. Отже, результати демонструють, що арипіпразол бажано диспергувався без агломерації, і можливо було отримати однорідну суспензію. З іншого боку, середній розмір частинок арипіпразолу був відносно великим, тобто 5,6 мкм, до обробки ультразвуком в порівняльному прикладі 1, в якому містилося 0,5 частин по масі силіконового масла відносно 100 частин по масі арипіпразолу, і зменшувався до 2,2 мкм після обробки ультразвуком. Через той факт, що обробка ультразвуком зменшує середній розмір частинок, стає очевидно, що виникала агломерація арипіпразолу, який був присутнім в суспензії порівняльного прикладу 1, і що арипіпразол не міг бути диспергований без спеціальної обробки, такої як обробка ультразвуком. У порівняльних прикладах 2-4, які містять силіконове масло в кількості від 1 до 5 частин по масі, арипіпразол мав дуже великий середній розмір частинок від 13,2 до 23,1 мкм перед обробкою ультразвуком. Обробка ультразвуком зменшувала середній розмір частинок до 2,7 10,2 мкм; однак, агломерація була настільки сильною, що обробка ультразвуком не була достатньою для відновлення оригінального розміру частинок близько 2,0 мкм. Отже, отримані результати демонструють, що агломерація стає більш вираженою при збільшенні кількості силікону. 10 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади 3 і 4 Затверділі композиції за прикладами 3 і 4, які містять арипіпразол і силіконове масло в кількостях, представлених в таблиці 3, отримували з висушеного осаду без силіконового масла, шляхом поглинання ним силіконового масла на більш пізній стадії, як описано нижче. Використовували той же арипіпразол і силіконове масло, які використовуються в прикладі 1. Спосіб отримання затверділої композиції Водну суспензію арипіпразолу (в/м депо) (300 мг арипіпразолу/мл) отримували відповідно до способу прикладу 1. 0,5 % або 5 % емульсію силіконового масла, отриману шляхом розведення Dow Corning® 365, 35 % емульсії диметикону NF (яка виробляється Dow Corning Corporation) в очищеній воді, наносили на внутрішню поверхню скляної трубки (ø 14,0×106 мм). Скляну трубку випалювали при близько 300 °C протягом щонайменше 10 хв для випарювання води з емульсії і для отримання таким чином скляної трубки, обробленої силіконом. В таблиці 2 показана 2 кількість силіконового масла на 100 мм . Силіконове масло, нанесене на внутрішню поверхню скляної трубки, оцінювали кількісно шляхом промивання внутрішньої поверхні скляної трубки метилізобутилкетоном, і потім шляхом дослідження розчину з використанням атомно-абсорбційного спектрометра з Si вимірювальною лампою в наступних умовах вимірювання. Довжина хвилі вимірювання: 251,6 нм Сушіння: від 50 °C до 80 °C, 40 сек Обзолення: 1000 °C, 20 сек Атомізація: 2700 °C, 5 сек Очищення: 2800 °C, 15 сек Охолоджування: 17 сек Один кінець скляної трубки закривали гумовою пробкою і в трубку вводили суспензію арипіпразолу (близько 1,5 мл). Скляну трубку, яка містить суспензію арипіпразолу, переносили в ліофілізатор і ліофілізували в наступному циклі для отримання затверділої композиції. (a) Термічна обробка: Продукт заморожували протягом близько 3 годин при температурі, яку підтримували на рівні близько -40 °C. (b) Первинне сушіння: Первинне сушіння продовжували протягом щонайменше 20 годин при підвищеному тиску в камері (близько 13 Па) і підвищеній температурі зберігання (близько -5 °C). Затверділа композиція, отримана як описано вище, яка містить близько 450 мг арипіпразолу, зберігала такий же рівень рідини, коли її вводили в скляну трубку і приводили в контакт зі скляною поверхнею. Оскільки це ускладнювало видалення затверділої композиції, затверділу композицію обережно розділяли на декілька шматків за допомогою медичної ложки, видаляли з скляної трубки і вміщували у флакон, який не був оброблений силіконом. Після додавання 2 мл дисперсійного середовища (вода), флакон ретельно струшували вручну для отримання ресуспензійної рідини. Середній розмір частинок отриманої суспензії вимірювали відповідно до способу прикладу 1. Кількість силікону в суспензії вимірювали шляхом екстракції ресуспензійної рідини за допомогою метилізобутилкетону, і потім шляхом вимірювання розчину метилізобутилкетону за допомогою атомно-абсорбційного спектрометра. У всіх суспензіях не спостерігали піноутворення. Суспензію обробляли ультразвуком протягом 1 хв за допомогою ультразвукового пристрою, який використовується в прикладі 1, і середній розмір частинок обробленої суспензії вимірювали, як описано вище. У таблиці 3 показані результати вимірювання. Приклади 5 і 6 Затверділі композиції прикладів 5 і 6, які містять арипіпразол і силіконове масло в кількості, представленій в таблиці 3, отримували відповідно до наступного способу. Використали той же арипіпразол і силіконове масло, які використовуються в прикладі 1. Спосіб отримання затверділої композиції Водну суспензію арипіпразолу (в/м депо) (300 мг арипіпразолу/мл) отримували відповідно до способу 1. 1 % емульсію силіконового масла отримували шляхом розведення Dow Corning® 365, 35 % емульсії диметикону NF (яка виробляється Dow Corning Corporation) в очищеній воді. Потім отримували водну суспензію арипіпразолу і силіконового масла шляхом додавання 0,2 мл (силіконове масло 2 мг) емульсії силікону до 15 мл (арипіпразол 4,5 г) або 6 мл (арипіпразол 1,8 г) суспензії арипіпразолу. Близько 1,5 мл суспензії вміщували в скляний флакон, який не обробляли діоксидом кремнію, і переносили в ліофілізатор. Суспензію ліофілізували відповідно до наступного циклу для отримання затверділої композиції. (a) Термічна обробка: Продукт заморожували протягом близько 3 годин при температурі, яку підтримували на рівні близько -40 °C. 11 UA 107031 C2 5 10 15 20 25 30 35 (b) Первинне сушіння: первинне сушіння продовжували протягом щонайменше 20 годин при підвищеному тиску в камері (близько 13 Па) і підвищеній температурі зберігання (близько -5 °C). Після додавання 2 мл дисперсійного середовища (вода) ліофілізований осад, отриманий, як описано вище, ретельно перемішували вручну для отримання ресуспензійної рідини. Середній розмір частинок отриманої суспензії вимірювали відповідно до способу прикладу 1. В будь-якій суспензії не було піноутворення. Суспензію обробляли ультразвуком протягом 1 хв за допомогою ультразвукового пристрою, який використовується в прикладі 1, і середній розмір частинок обробленої суспензії вимірювали, як описано вище. У таблиці 3 показані результати вимірювання. Порівняльні приклади 5 і 6 Затверділу композицію порівняльного прикладу 5, яка містить арипіпразол і силіконове масло в кількості, представленій в таблиці 3, отримували відповідно до наступного способу. Використовували той же арипіпразол і силіконове масло, яке використовуються в прикладі 1. Спосіб отримання затверділої композиції Водну суспензію арипіпразолу (в/м депо) (300 мг арипіпразолу/мл) отримували відповідно до способу прикладу 1. 1 % емульсію силіконового масла отримували шляхом розведення Dow Corning® 365, 35 % емульсії диметикону NF (яка виробляється Dow Corning Corporation) в очищеній воді. Потім водну суспензію арипіпразолу і силіконового масла отримували шляхом додавання 1,5 мл (арипіпразол 450 мг) суспензії арипіпразолу і 0,5 мл (силіконове масло 5 мг) або 1 мл (силіконове масло 10 мг) емульсії діоксиду кремнію в скляний флакон, який не був оброблений силіконом. Скляний флакон переносили в ліофілізатор і ліофілізували відповідно до наступного циклу для отримання затверділої композиції. (a) Термічна обробка: Продукт заморожували протягом близько 3 годин при температурі, яку підтримували на рівні близько -40 °C. (b) Первинне сушіння: первинне сушіння продовжували протягом щонайменше 20 годин при підвищеному тиску в камері (близько 13 Па) і підвищеній температурі зберігання (близько -5 °C). Після додавання 2 мл дисперсійного середовища (вода), ліофілізований осад порівняльного прикладу 5, отриманий як описано вище, ретельно перемішували вручну для отримання ресуспензійної рідини. Середній розмір частинок отриманої суспензії вимірювали відповідно до способу прикладу 1. В жодній суспензії не було піноутворення. Після додавання 2 мл дисперсійного середовища (вода), порівняльний приклад 6, отриманий як описано вище, ретельно струшували вручну, однак, ліофілізований осад порівняльного прикладу 6 мав виражену агломерацію і не міг бути ресуспендований. Ресуспензію порівняльного прикладу 5 обробляли ультразвуком протягом 1 хв за допомогою ультразвукового пристрою, який використовується в прикладі 1, і середній розмір частинок обробленої суспензії вимірювали як описано вище. У таблиці 3 показані результати вимірювання. Таблиця 2 Концентрація використовуваної емульсії 5% 0,5 % Кількість силікону на внутрішній скляній поверхні 2 на 100 мм 11 мкг 1 мкг 40 12 UA 107031 C2 Таблиця 3 Приклад Порівняльний приклад 5 6 3 Концентрація використовуваної емульсії на внутрішній поверхні скляної трубки Компоненті Арипіпразол (Затверділа композиція) Силіконове масло (частинки по масі) Відсутність обробки ультразвуком Середній Обробка ультразвуком розмір Відмінності (відсутність частинок обробки ультразвуком (мкм) – обробка ультразвуком) 4 5 6 0,5 % 5% 100 100 100 100 100 100 0,019 0,024 0,044 0,11 1,1 2,2 2,5 2,8 2,5 3,2 9,9 * 2,3 2,3 2,1 2,1 3,3 * 0,2 0,5 0,4 1,1 6,6 *Агломерація була настільки вираженою, що редисперсія і вимірювання не були можливими 5 10 15 20 25 30 35 Обговорення З таблиці 3 може бути видно, що середній розмір частинок арипіпразолу не відрізнявся до і після обробки ультразвуком в прикладах 3-6. Відмінність склала тільки від 0,2 до 1,1 мкм в прикладах 3-6, в яких силіконове масло містилося в кількості 0,01 0,2 частин по масі відносно 100 частин по масі арипіпразолу. Отже, результати демонструють, що арипіпразол бажано диспергується без агломерації в суспензіях прикладів 3-6, в яких затверділу композицію диспергували в дисперсійному середовищі. З іншого боку, середній розмір частинок арипіпразолу до обробки ультразвуком був дуже великим, тобто 9,9 мкм або більше, в порівняльних прикладах 5 і 6, які містили від 1,1 до 2,2 частин по масі силіконового масла відносно 100 частин по масі арипіпразолу, і відмінність середнього розміру частинок арипіпразолу до і після обробки ультразвуком була такою великою, як 6,6 мкм. Помітно, що в порівняльному прикладі 6, який містив 2,2 частин по масі силіконового масла відносно 100 частин по масі арипіпразолу, агломерація була настільки вираженою, що арипіпразол не міг бути редиспергований. Вищезгадані результати демонструють, що агломерований арипіпразол не міг бути диспергований без специфічної обробки, такої як обробка ультразвуком. Крім того, при порівнянні прикладів 3-6 і порівняльних прикладів 5-6, може бути видно, що агломерація арипіпразолу в суспензії залежить від вмісту силіконового масла в затверділій композиції. Приклади 7-9 і порівняльні приклади 7-10 Суспензії, які містять сполуку (II) і силіконове масло в кількості, представленій в таблиці 4, отримували відповідно до наступного способу. 0,1 % або 1 % емульсію силіконового масла, отриману шляхом розведення Dow Corning® 365, 35 % емульсії диметикону NF (яка виробляється Dow Corning Corporation) в очищеній воді, використали як силіконове масло. Розчин натрій-карбоксиметилцелюлози маніту/дигідрофосфату натрію використовували як дисперсійне середовище. Вміст твердої речовини сполуки (II) доводили до 10-20 мас. %. Піноутворення не виникало в жодній із суспензій. Спосіб отримання суспензії Водну суспензію (200 мг сполуки (II)/1,1-2 мл), яка містить сполуку (II) і силіконове масло отримували, як вказано далі. Зверніть увагу, що суспензію сполуки (II) отримували таким же чином, як в прикладі 1, за винятком того, що час пульверизації з використанням гомогенізатора високого тиску був укорочений. Партію порошку сполуки (II) суспендували в дисперсійному середовищі в кількості 20 мас. %. Використовуване дисперсійне середовище мало такі ж концентрації інших добавок, як для дисперсійного середовища, яке використовується в прикладі 1, тобто близько 0,83 мас. % натрій-карбоксиметилцелюлози, близько 4,2 мас. % маніту, і близько 0,074 мас. % моногідрату дигідрофосфату натрію. pH доводили до близько 7 за допомогою водного розчину гідроксиду 13 UA 107031 C2 5 10 15 натрію. Суспензію заздалегідь пульверизували за допомогою ротаційного гомогенізатора високого зсуву (Clearmix; який виробляється M Technique Co., Ltd.), і потім пульверизували вологою пульверизацією за допомогою гомогенізатора високого тиску (який виробляється Niro) при 550 бар. Середній розмір первинних частинок отриманої суспензії становив 5,3 мкм. Потім до 1 мл суспензії додавали емульсію силіконового масла (0,1-1 мл), розведену до 0,1 % або 1 %, для отримання водної суспензії, яка містила сполуку (II) і силіконове масло. Середній розмір частинок суспензії, отриманої як описано вище, вимірювали з використанням аналізатора розміру частинок за допомогою лазерної дифракції SALD-3000J або SALD-3100 (який виробляється Shimadzu Corporation). Вимірювання проводили з коефіцієнтом заломлення від 2,00-0,20 i, з використання води як середовища для вимірювання в комірці циркуляції. Окремо суспензію обробляли ультразвуком протягом 1 хв за допомогою генератора ультразвукових хвиль, прикріпленого до аналізатора розмірів, і середній розмір частинок обробленої суспензії вимірювали, як описано вище. У таблиці 4 показані результати вимірювання. Таблиця 4 Компоненти (Суспензія) (частинки по масі) Сполука (II) Силіконове масло Відсутність обробки ультразвуком Обробка ультразвуком Середній розмір Відмінності частинок (мкм) (відсутність обробки ультразвуком обробка ультразвуком) 20 25 30 35 40 Приклад 8 100 7 100 9 100 Порівняльний приклад 7 8 9 10 100 100 100 100 0,025 0,05 0,1 0,5 1 2,5 5 5,4 6,0 6,3 9,8 14,4 19,8 15,9 5,6 6,0 5,8 6,2 6,4 10,0 9,5 0,2 0,0 0,5 3,6 8,0 9,8 6,4 Обговорення З таблиці 4 може бути видно, що середній розмір частинок сполуки (II) істотно не відрізнявся до і після обробки ультразвуком в прикладах 7, 8 і 9. Відмінність становила тільки 0,2 мкм в прикладі 7, в якому силіконове масло містилося в кількості 0,025 частин по масі відносно 100 частин по масі сполуки (II), тільки 0,0 мкм в прикладі 8, в якому вміст силіконового масла становив 0,05 частин по масі і тільки 0,5 мкм в прикладі 9, в якому вміст силіконового масла становив 0,1 частин по масі. Отже, результати демонструють, що сполука (II) бажано диспергувалась без агломерації. З іншого боку середній розмір частинок сполуки (II) був відносно великим, тобто 9,8 мкм і 14,4 мкм, перед обробкою ультразвуком і меншав до 6,2 мкм і 6,4 мкм після обробки ультразвуком відповідно, в порівняльному прикладі 7, який містив 0,5 частин по масі силіконового масла відносно 100 частин по масі сполуки (II), і в порівняльному прикладі 8, який містив 1 частину по масі силіконового масла. Оскільки обробка ультразвуком зменшувала середній розмір частинок, було виявлено, що агломерація виникала в сполуці (II), присутній в суспензії порівняльних прикладів 7 і 8, і що сполука (II) не може бути диспергована без спеціальної обробки, такої як обробка ультразвуком. У порівняльних прикладах 9 і 10, які містили силіконове масло в кількості 2,5 і 5 частин по масі, сполука (II) мала дуже великий розмір частинок 19,8 мкм і 15,9 мкм перед обробкою ультразвуком. Обробка ультразвуком зменшувала середній розмір частинок до 10,0 мкм і 9,5 мкм. Однак агломерація була настільки вираженою, що обробка ультразвуком не була достатньою для відновлення оригінального розміру частинок близько 5,3 мкм. Отже, отримані результати демонструють, що агломерація стає більш вираженою при збільшенні кількості силікону. Ліофілізовані коржики, які містять сполуку (II), показали такі ж результати, як такі, які спостерігаються в прикладах 3-6 з використанням арипіпразолу. 14 UA 107031 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Спосіб запобігання агломерації частинок активного інгредієнта в суспензії, де суспензія містить активний інгредієнт і силіконове масло і/або похідне силіконового масла в дисперсійному середовищі; активним інгредієнтом є щонайменше одна речовина, вибирана з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки, представленої структурною формулою (II): N N O S H N O , (II) 10 15 20 активний інгредієнт знаходиться в формі частинок, які мають середній розмір первинних частинок 0,1 мкм або більше і менше ніж 200 мкм; причому спосіб включає змішування активного інгредієнта з силіконовим маслом і/або похідним силіконового масла в дисперсійному середовищі, таким чином, що силіконове масло і/або похідне силіконового масла міститься в кількості від 0,001 до 0,2 частин по масі відносно 100 частин по масі активного інгредієнта, який міститься в суспензії. 2. Спосіб запобігання агломерації частинок активного інгредієнта в суспензії за п. 1, де активним інгредієнтом є арипіпразол. 3. Спосіб запобігання агломерації частинок активного інгредієнта в суспензії за п. 1, де активним інгредієнтом є сполука, представлена структурною формулою (II): N N O S H N O 25 . (II) 4. Суспензія, яка включає активний інгредієнт і силіконове масло і/або похідне силіконового масла в дисперсійному середовищі, де активним інгредієнтом є щонайменше одна речовина, вибирана з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки, представленої структурною формулою (II): N N O S H N O , (II) 30 причому активний інгредієнт знаходиться в формі частинок і має середній розмір первинних частинок 0,1 мкм або більше і менше ніж 200 мкм; і силіконове масло і/або похідне силіконового масла міститься в кількості від 0,001 до 0,2 частин по масі відносно 100 частин по масі активного інгредієнта, який міститься в суспензії. 15 UA 107031 C2 5. Суспензія за п. 4, де активним інгредієнтом є арипіпразол. 6. Суспензія за п. 4, де активним інгредієнтом є сполука, представлена структурною формулою (II): N N O S H N O 5 . (II) 7. Затверділа композиція, яка включає активний інгредієнт і силіконове масло і/або похідне силіконового масла, де активним інгредієнтом є щонайменше одна речовина, вибирана з групи, яка складається з арипіпразолу і сполуки, представленої структурною формулою (II): 10 N N O S H N O 15 20 , (II) причому активний інгредієнт знаходиться в формі частинок і має середній розмір частинок від 0,1 мкм або більше і менше ніж 200 мкм; і силіконове масло і/або похідне силіконового масла міститься в кількості від 0,001 до 0,2 частин по масі відносно 100 частин по масі активного інгредієнта, який міститься в затверділій композиції. 8. Затверділа композиція за п. 7, де активним інгредієнтом є арипіпразол. 9. Затверділа композиція за п. 7, де активним інгредієнтом є сполука, представлена структурною формулою (II): N N O S H N O . (II) Комп’ютерна верстка М. Шамоніна Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16