Лікарський засіб, що містить похідне карбостирилу і донепезил, для лікування хвороби альцгеймера

1. Лікарський засіб для лікування хвороби Альцгеймера, що включає як активні інгредієнти похідне карбостирилу загальної формули: 2 (19) 1 3 320050-A). Також відомо, що похідні карбостирилу (1) є лікарськими засобами для лікування хвороби Альцгеймера (JP-2006-518732-A). В Японії число пацієнтів, що страждають деменцією, оцінюється в 1890000 осіб, і поширеність цієї хвороби оцінювалася в 2005 році в 7,6 %, і, таким чином, число і швидкість збільшувалися зі старінням суспільства. Зрозуміло, що число пацієнтів, що страждають від хвороби Альцгеймера (ХА), складає більше половини від загального числа хворих на деменцію. Думають, що велика частина ХА є спорадичним випадком, але думають, що сімейна ХА складає приблизно 10 %, що може розвитися в аутосомно-домінантне спадкування через місенсмутації гена, такого як ген білка попередника амілоїда, пресенілін-1 і пресенілін-2. Від хвороби Альцгеймера страждають головним чином жінки. Найбільш важливим фактором ризику є старіння. Поширеність ХА збільшується з віком, і, таким чином, велика частина ХА є ХА з пізнім початком, що розвивається в/після 65 років. Пацієнти з ХА можуть демонструвати різні патологічні стани, що залежать від розладу нейромедіатора, такого як ацетилхолін, утворення амілоїдних бляшок при внутрішньомозковому нагромадженні білка амілоїда, міжневронні нагромадження аномальних ниток, що включають фосфорилований тау-білок і інші речовини, важкої атропії мозку через колапс нейрональних клітин і т.д. Основні симптоми ХА включають порушення пам'яті, афазію, когнітивний розлад, розлад виконавчої діяльності і зв'язані симптоми; багато які з них є ейфоричними. Однак деякі симптоми ХА виявляють несприятливі стани, такі як недолік мотивації, депресія, поганий настрій, роздратування з початку захворювання. Для основних симптомів ХА в клінічній практиці широко використовується донепезилу гідрохлорид (торгова назва: Aricept®) (JP-2578478-B). Для сполучених симптомів, таких як безсоння, роздратування і параноя, донепезилу гідрохлорид також є придатним як паліативне лікування (Japanese Journal of Psychiatric Treatment, Vol. 21, Supplement, Page. 302-305, October 15, 2006, Tsuneyoshi Ohta, Heii Arai). Однак ефект паліативної терапії донепезилу гідрохлоридом схильний знижуватися у віддаленій перспективі. Таким чином, проблема з донепезилу гідрохлоридом полягає в тому, що складно тривало й у достатній мірі придушувати розвиток патологічних станів, оскільки лікарський засіб необхідно приймати протягом тривалого часу. Як був згадано вище, донепезилу гідрохлорид (торгова назва: Aricept®) широко використовується як лікарський засіб для лікування хвороби Альцгеймера, однак, усе ще бажано розробити більш ефективний лікарський засіб для лікування хвороби Альцгеймера, що придушує зниження терапевтичного ефекту донепезилу гідрохлориду при тривалому введенні. Винахідники інтенсивно вивчили новий лікарський засіб для лікування хвороби Альцгеймера і знайшли, що комбінація або лікарська комбінація похідного карбостирилу вищевказаної формули (1), особливо 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5 96633 4 іл)бутокси]-3,4-дигідроксикарбостирил (цилостазол) або його солі, і донепезилу або його солі надають чудову синергетичну дію при лікуванні хвороби Альцгеймера, і потім здійснили даний винахід. Головним чином, винахідники знайшли, що комбінація даного винаходу може надавати чудову дію, що поліпшує дію донепезилу гідрохлориду, що не знижується при тривалому введенні донепезилу гідрохлориду. До того ж комбінація або лікарська комбінація даного винаходу виявляє швидкодію і низьку токсичність, і тому він може вводитися протягом тривалого часу. Даний винахід є також придатним лікарським засобом для лікування хвороби Альцгеймера з погляду безпеки. Даний винахід пропонує лікарський засіб для лікування хвороби Альцгеймера, що включає як активні інгредієнти похідне карбостирилу загальної формули: де А є нижчою алкіленовою групою, R є циклоалкільною групою, зв'язок між 3- і 4положеннями карбостирилового кістяка є одинарним зв'язком або подвійним зв'язком, або його сіль, і донепезил або його сіль. Даний винахід також пропонує лікарський засіб для лікування хвороби Альцгеймера, що включає як активні інгредієнти 6-[4-(1-циклогексил-1Нтетразол-5-іл)бутокси]-3,4-дигідроксикарбостирил (цилостазол) або його сіль, і донепезил або його сіль. Даний винахід також пропонує лікарський засіб для лікування хвороби Альцгеймера, що включає як активні інгредієнти похідне карбостирилу (1) і донепезилу гідрохлорид. Даний винахід також пропонує композицію для лікування хвороби Альцгеймера, що включає згадані вище активні інгредієнти. Даний винахід також пропонує застосування похідного карбостирилу (1) або його солі і донепезилу або його солі для одержання лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера. Даний винахід також пропонує спосіб лікування хвороби Альцгеймера, що включає введення ефективної кількості похідного карбостирилу (1) або його солі і донепезилу або його солі пацієнту, що потребує такого лікування. Відповідно до даного винаходу, комбінація похідного карбостирилу (1), особливо 6-[4-(1 циклогексил-1Н-тетразол-5-іл)бутокси]-3,4дигідроксикарбостирилу або його солі, і донепезилу гідрохлориду надає ефективну терапевтичну і профілактичну дію від хвороби Альцгеймера. Короткий опис креслень Фіг.1 показує терапевтичний ефект від хвороби Альцгеймера при використанні донепезилу гідрохлориду в комбінації з цилостазолом. 5 Похідне карбостирилу, що включено в комбінацію лікарських препаратів або застосовується в комбінації з донепезилом або його сіллю, є похідним тетразолілалкоксидигідрокарбостирилу формули: де А є нижчою алкіленовою групою, R є циклоалкільною групою, зв'язок між 3- і 4положеннями карбостирилового кістяка є одинарним зв'язком або подвійним зв'язком, або його сіллю. У наведеній вище формулі (1) циклоалкільна група включає C3-C8 циклоалкільні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Переважною циклоалкільною групою є циклогексил. Нижча алкіленова група включає С1-С6 алкіленові групи, такі як метилен, етилен, пропіл, тетраметилен, бутилен і пентилен, з яких переважною групою є тетраметилен. Переважним похідним карбостирилу є 6-[4-(1циклогексил-1Н-тетразол-5-іл)бутокси]-3,4дигідроксикарбостирил, що був випущений у продаж як антитромбоцитарний агента під торговою назвою цилостазол. Похідне карбостирилу (1) може бути легко перетворене в його сіль, при обробці його фармацевтично прийнятною кислотою. Кислота включає, наприклад, неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і бромистоводнева кислота, органічні кислоти, такі як щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота і бензойна кислота. Ці похідні карбостирилу (1) і його солі і способи їх одержання розкриті в JP-55-35019-F (аналогічний патенту США 4277479). Іншим активним інгредієнтом є донепезил, чиєю хімічною назвою є 1-бензил-4-[(5,6диметоксііндан-1-он)-2-іл]метилпіперазин. Його гідрохлорид був випущений у продаж як лікарський препарат для лікування хвороби Альйгеймера (донепезилу гідрохлорид, торгова назва: Aricept®). Дана сполука розкрита в JP-2578475-В. 1-бензил4-[(5,6-диметоксііндан-1-он)-2-іл]метилпіперазин даного винаходу може бути легко перетворений у його сіль обробкою фармацевтично прийнятною кислотою. Кислота включає, наприклад, неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і бромистоводнева кислота, і органічні кислоти, такі як щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота і бензойна кислота. З них переважним є його гідрохлорид, донепезилу гідрохлорид. 96633 6 Ці активні інгредієнти, похідне карбостирилу (1) або його сіль і донепезил або його сіль, можуть вводитися спільно або окремо, у той самий час або у різний час. Звичайно ці інгредієнти можуть бути використані в звичайних фармацевтичних композиціях. Потім ці інгредієнти можуть бути одержані в одній дозованій формі або в окремих дозованих формах. Лікарський засіб, що включає похідне карбостирилу (1) даного винаходу або його сіль і донепезил або його сіль, застосовний при загальних захворюваннях деменції, включаючи хворобу Альцгеймера. Таким чином, застосування даного лікарського засобу включає порушення когнітивних функцій, такі як деменція по типу Альцгеймера, старече слабоумство і раннє слабоумство, також як і хвороба Хантінгтона, хвороба Піка, пізній початок порушення рухів і т.д. Дози цих активних інгредієнтів не обмежені конкретним діапазоном. Похідні карбостирилу (1) або їх солі можуть бути використані в кількості від 50 до 200 мг/день для дорослого (маса тіла 50 кг), що вводяться один раз на день або від двох до декількох разів на день. Донепезил може бути використаний у кількості від приблизно 0,1 до 300 мг/день, переважно від приблизно 1 до 10 мг/день для дорослого (маса тіла 50 кг), що звичайно вводяться від одного до чотирьох разів на день. Якщо ці інгредієнти одержують в одній дозованій формі, то вони вводяться в співвідношенні від 0,025 до 1,0 мас. частини донепезилу на 1 мас. частину похідного карбостирилу (1) або його солі. І комбінація лікарських препаратів може включати, але не обмежується цим, суму інгредієнтів 0,1-70 % (мас/мас.) на препарат. Наприклад, кожна дозована форма, використовувана для комбінації лікарських засобів або комбінації в даному винаході, включає дозовані форми, наведені як приклад у JP-10-175864-A, і звичайно тверду дозовану форму для орального введення, таку як таблетки і капсули, рідку дозовану форму для орального введення, таку як сиропи й еліксири, парентеральну дозовану форму, таку як ін'єкції, і засіб для інгаляції. Такі препарати винаходу, як таблетки, капсули, рідини для орального введення, можуть бути одержані звичайними способами. Таблетки можуть бути одержані змішуванням активного(-их) інгредієнта(-ів) зі звичайними фармацевтичними носіями, такими як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік і подібні. Капсули можуть бути приготовлені змішуванням активного(-их) інгредієнта(-ів) з інертними фармацевтичними наповнювачами або розріджувачами і наповненням сумішшю твердих желатинових капсул або м'яких капсул. Рідкі препарати для орального введення, такі як сиропи або еліксири, одержують змішуванням активного(-их) інгредієнта(-ів) з агентами, що підсолоджують, (наприклад, сахарозою), консервантами (наприклад, метилпарабен, пропілпарабен), барвниками, ароматизаторами і подібними. Препарати для парентерального введення також можуть бути одержані звичайними способами, наприклад, розчиненням активного(-их) інгредієнта(-ів) даного винаходу в стерилізованому во 7 96633 дному носії, переважно в воді або фізіологічному розчині. Переважний рідкий препарат, придатний для парентерального введення, одержують розчиненням щоденної дози активних інгредієнтів, як згадано вище, у воді й органічному розчиннику і додатково в поліетиленгліколі, що має молекулярну масу від 300 до 5000, переважно в який введений лубрикант, такий як натрію карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон і полівініловий спирт. Переважно, щоб вищевказані рідкі препарати могли додатково містити дезинфікуючий засіб (наприклад, бензиловий спирт, фенол, тимеросал), фунгіцид і додатково необов'язково ізотонічний агент (наприклад, сахароза, хлорид натрію), місцевий анестетик, стабілізатор, буфер і подібне. Для підтримки стабільності препарат для парентерального введення може бути вміщений у капсули з наступним видаленням водного середовища звичайними ліофілізаційними методами. При використанні препарат може бути відновлений у рідкий препарат розчиненням у водному середовищі. Засоби для інгаляції можуть бути одержані звичайними способами. Тобто засоби для інгаляції можуть бути одержані переведенням активної сполуки в порошкоподібний або рідкий стан, змішуванням його з пропелентами і/або носіями для засобів для інгаляції, і завантаженням сумішшю відповідного парового інгалятора. Звичайно механічний порошковий паровий інгалятор може бути використаний, якщо активна сполука є порошком, і такий паровий інгалятор, як 8 аерозольний інгалятор, може бути використаний, якщо сполука є рідкою. До того ж, засіб для інгаляції може необов'язково містити поверхневоактивну речовину, олію, ароматизатор, циклодекстрин або їх похідне, яке використовується, коли необхідно. Приклади згаданих вище добавок, способів або інших об'єктів включають, але не обмежені ними, ті, що розкриває JP-10-175864-A. Приклад Двом жінкам, що страждають хворобою Альцгеймера, (вік однієї 63 роки й іншої 52 роки), вводили донепезилу гідрохлорид (Aricept®) у дозі 5 мг/на день протягом 12 місяців і 9 місяців, відповідно. Під час введення проводили коротку оцінку психічного статусу (MMSE) жінок (Journal of psychiatric research. 1975 Nov; 12 (3): 189-98), і результати показані в таблиці 1 і на Фіг.1. На початку експерименту (0 місяць) введення цилостазолу в дозі 100 мг/день почали в комбінації з донепезилу гідрохлоридом. У цей час результат MMSE, що до цього моменту знижувався, швидко покращився. Відповідно до вищевказаного результату було виявлено, що введення цилостазолу в комбінації з донепезилу гідрохлоридом може відновити ефект донепезилу гідрохлориду, який має тенденцію знижуватися через тривале введення донепезилу гідрохлориду. І також було виявлено, що комбінація донепезилу гідрохлориду і цилостазолу може забезпечити потужний терапевтичний ефект у випадку деменції, такої як хвороба Альцгеймера. Таблиця 1 № пацієнта 1 2 Вік 63 52 Стать Ж Ж -12 міс. 16 -9 міс. 17 13 Результат MMSE -6 міс. -3 міс. 0 міс. 17 16 13 12 10 6 1 міс. 15 11 3 міс. 17 9 Комп’ютерна верстка А. Рябко 96633 Підписне 10 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601