Лікарська форма пірфенідону у вигляді капсул з фармацевтично прийнятними ексципієнтами

Реферат: Винахід стосується способу одержання гранулята, що містить 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридон і фармацевтично прийнятні ексципієнти, де спосіб включає наступні стадії, на яких: одержують гранулят з використанням кількості зв'язувального, яке взаємодіє з амідною карбонільною групою 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридону, підібраних так, щоб збільшити AUC 5-метил-1-феніл-2(1Н)-піридону протягом перорального введення порівняно з 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридоном без ексципієнтів, що приймається перорально, в оболонці капсули, де зв'язувальне містить повідон і мікрокристалічну целлюлозу. UA 115861 C2 (12) UA 115861 C2 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Передумови створення винаходу Галузь техніки, якої стосується винахід Загалом даний винахід стосується пірфенідону, лікарського засобу з невеликою молекулою і хімічною назвою 5-метил-1-феніл-2-(1H)-піридон. Конкретно, даний винахід стосується лікарської форми пірфенідону у вигляді капсул, що включають фармацевтично прийнятні ексципієнти. Крім того, надані способи застосування такої лікарської форми у вигляді капсул при лікуванні фіброзних захворювань та інших розладів, що опосередковуються цитокінами. Опис попереднього рівня техніки Пірфенідон є непептидною синтетичною молекулою з молекулярною масою 185,23 Да. Його елементний склад виражає формула С12Н11NO), його структура відома. Синтез пірфенідону розроблений. Пірфенідон виготовлений і перевірений клінічно як антифіброзний лікарський засіб широкого спектра. Антифіброзні властивості пірфенідону визначаються за допомогою зниження експресії TNF-, зниження експресії PDGF і зниження експресії колагену. Декілька заявок на випробування нового лікарського засобу (INDs) у наш час подані в Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США. Проводяться або нещодавно закінчені другі фази клінічних випробувань при лікуванні пацієнтів з фіброзом легенів, гломерулосклерозом нирок і цирозом печінки. Проведені другі фази й інших клінічних випробувань, в яких пірфенідон використовували для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози, гіпертрофічного рубцювання (келоїду) і ревматоїдного артриту. Відомо, що однією з важливих областей використання пірфенідону є лікування пацієнтів, які страждають фіброзними захворюваннями, такими як фіброз легенів, пов'язаний з синдромом Херманського-Пудлака (СГП), та ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ). Пірфенідон демонструє фармакологічну здатність запобігати розвитку надмірної рубцевої тканини або видаляти її в областях фіброзу, обумовлених ушкодженням тканин, включаючи тканини легенів, шкіри, суглобів, нирок, передміхурової залози і печінки. Опубліковані і неопубліковані фундаментальні та клінічні дослідження свідчать, що пірфенідон може надійно сповільнювати або інгібувати прогресивне збільшення фіброзних ушкоджень, видаляти фіброзні ушкодження, що вже сформувалися, і попереджати утворення нових областей фіброзу після ушкодження тканини. Вважають, що одним з механізмів, за яким пірфенідон надає свої терапевтичні ефекти, є модулювання дій цитокінів. Пірфенідон є сильним інгібітором фіброгенних цитокінів і TNF-. Чітко встановлено, що пірфенідон інгібує надмірний біосинтез або виділення різних фіброгенних цитокінів, таких як TGF-pl, bFGF, PDGF і TGF. Zhang S et al, Australian and New England Journal Ophthalmology, 26; S74-S76, 1998. Експериментальні роботи також показують, що пірфенідон блокує синтез і виділення надмірних кількостей TNF- з макрофагів та інших клітин. Cain et al., International Journal Immunopharmacology, 20: 685-695 (1998). Як новий лікарський засіб, пірфенідон випускають у формі таблеток і капсул для орального введення. Різні лікарські форми перевірені і схвалені для клінічних досліджень та інших наукових і експериментальних цілей. Ефективність лікарської форми може визначатися багатьма факторами, включаючи ту кількість пірфенідону, яку вона містить, види і відносні кількості використаних фармакологічно прийнятних ексципієнтів, і стан пацієнта (наприклад, фізіологічні і генетичні умови, прогноз захворювання і демографічні характеристики пацієнта). Зміни цих факторів приводять до змін фармакокінетичної (ФК) реакції пацієнта. Зокрема, є загальна потреба в ефективних лікарських формах, що стимулюють бажані фармакокінетичні реакції у пацієнтів і тим самим оптимізують терапевтичну дію пірфенідону. Суть різних варіантів здійснення Об'єктом даного винаходу є фармацевтичні лікарські форми пірфенідону зі сприятливими терапевтичними ефектами. Цьому відповідає інша мета винаходу - створення фармацевтичних лікарських форм пірфенідону, здатних стимулювати і підтримувати бажані фармакокінетичні реакції у пацієнта, який потребує цього. Ще однією метою даного винаходу є розробка способів лікування фіброзних захворювань та інших розладів, що опосередковуються цитокінами, з використанням таких лікарських форм. Відповідно до даного винаходу в одному з варіантів його здійснення одержують капсулу, що містить фармацевтичну композицію 5-метил-1-феніл-2-(1H)-піридону (пірфенідону), яка включає 5-30 % фармацевтично прийнятних ексципієнтів і 70-95 % пірфенідону за масою. Відповідно до іншого варіанта здійснення, ці ексципієнти включають дезінтегруючі агенти, зв'язувальні агенти, наповнювачі і змащувальні агенти. Приклади дезінтегруючих агентів включають агар-агар, альгіни, карбонат кальцію, карбоксиметилцелюлозу, целюлозу, глини, колоїдний діоксид кремнію, натрій-кроскармелозу, кросповідон, камеді, силікат магнію і алюмінію, метилцелюлозу, калій-полакрилін, альгінат натрію, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і поперечно-зшиту полівінілпіролідон-гідроксипропілцелюлозу, 1 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 крохмальний гліколят натрію і крохмаль. Приклади зв'язувальних агентів включають мікрокристалічну целюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гіпроксипропілцелюлозу і полівінілпіролідон. Приклади наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, тризаміщений фосфат кальцію, двозаміщений сульфат кальцію, кальційкарбоксиметилцелюлозу, целюлозу, похідні декстрину, декстрин, декстрозу, фруктозу, лактит, лактозу, карбонат магнію, оксид магнію, мальтит, мальтодекстрини, мальтозу, сорбіт, крохмаль, сахарозу, цукор і ксиліт. Приклади змащувальних агентів включають агар, стеарат кальцію, етилолеат, етиллаурат, гліцерин, гліцерилпальмітостеарат, гідрогенізовану рослинну олію, оксид магнію, стеарат магнію, маніт, полоксамер, гліколі, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію, стреарил натрію, сорбіт, стеаринову кислоту, тальк і стеарат цинку. Відповідно до ще одного варіанта здійснення, 2-10 % від маси капсули складає дезінтегратор, 2-30 % зв'язувальний агент, 2-30 % наповнювач і 0,3-0,8 % змащувальний агент. В іншому варіанті здійснення 2-10 % від маси капсули складає дезінтегратор, 2-25 % зв'язувальний агент, 2-25 % наповнювач і 0,3-0,8 % змащувальний агент. Відповідно до ще одного варіанта здійснення ці ексципієнти також включають повідон. У ще одному варіанті здійснення 1-4 % від маси капсули складає повідон. Відповідно до іншого варіанта здійснення капсула включає 100-400 мг повідону. Відповідно до іншого варіанта здійснення капсула включає 100-400 мг пірфенідону. Відповідно до даного винаходу в іншому варіанті здійснення розроблений спосіб лікування фіброзних захворювань. Цей спосіб включає введення зазначеної вище капсули пацієнту, який страждає від фіброзного захворювання. Приклади таких фіброзних захворювань включають фіброз легенів, фіброз печінки, келоїд, фіброз шкіри, коронарний рестеноз і післяопераційні спайки. Приклади фіброзу легенів включають ідіопатичний фіброз легенів і синдроми Херманського-Пудлака. Відповідно до даного винаходу у ще одному варіанті здійснення розроблений спосіб інгібування дії цитокінів у пацієнта, який страждає розладом, що опосередковується такими цитокінами. Цей спосіб включає введення пацієнту зазначеної вище капсули. Приклади таких цитокінів включають TNF-, TGF-1, bFGF, PDGF і EGF. Приклади таких розладів включають розсіяний склероз, артрит, астму, хронічний риніт і набряк. У ще одному варіанті здійснення цей спосіб додатково включає введення пацієнту однієї або більше капсул один або більше разів на день при загальному добовому прийомі пірфенідону більше 1200 мг. У різних варіантах здійснення пацієнту дають одну або більше капсул два або три рази на день. Відповідно до даного винаходу у додатковому варіанті його здійснення запропонована капсула, що містить ефективну кількість пірфенідону і фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Ця капсула при введенні пацієнту може підтримувати вимірну фармакокінетичну реакцію. Ця фармакокінетична реакція характеризується однократним або більшим зростанням величин Тмакс. або AUC, ніж при введенні капсули пірфенідону, що не містить жодних фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У різних варіантах здійснення розроблені способи терапевтичного введення таких капсул пацієнтам, які страждають фіброзними захворюваннями, такими як ідіопатичний фіброз легенів і синдром Херманського-Пудлака, та іншими захворюваннями, що опосередковуються цитокінами, такими як TNF-, TGF-1, bFGF, PDGF i EGF. Короткий опис креслень Фігура 1 показує зміни середніх сироваткових концентрацій пірфенідону і його метаболіту 5карбонової кислоти у часі у пацієнтів, включених в описане раніше фармакокінетичне дослідження (Shionogi Phase II). Фігура 2 є таблицею, що показує кількісний склад таблеток пірфенідону, використаних у Shionogi Phase II. Фігура 3 показує зміни сироваткових концентрацій пірфенідону у часі у пацієнтів після однократної дози 400 мг пірфенідону, введеної орально у капсулах без ексципієнтів. Фігура 4 показує зміни сироваткових концентрацій пірфенідону у часі у пацієнтів після однократної дози 200-300 мг пірфенідону, введеної орально у капсулі з ексципієнтами відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу. Фігура 5 є таблицею, що показує ФК-параметри капсул з ексципієнтами відповідно до одного з варіантів здійснення даного винаходу у порівнянні з ФК-параметрами капсул без ексципієнтів, використаних в одному з раніше описаних фармакокінетичних досліджень (Schmidt 1974). Фігура 6 є таблицею, що показує лікарську форму, виготовлену у вигляді капсул, що містять пірфенідон і ексципієнти, і використану у дослідженні, вказаному на Фігурі 4, і у дослідженні, вказаному на Фігурах 8а-с. Фігура 7 є таблицею, що містить список компонентів, використаних при виготовленні репрезентативної партії лікарської форми пірфенідону з ексципієнтами, вказаної на Фігурі 6. 2 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фігури 8а-с містять таблиці, що показують стабільність лікарської форми пірфенідону з ексципієнтами, вказаної на Фігурі 6, при 25 °C і відносній вологості 60 % (Фігура 8а), 35 °C і відносній вологості 65 % (Фігура 8b) і 40 °C і відносній вологості 75 % (Фігура 8с). Фігури 9а і 9b демонструють додаткову репрезентативну лікарську форму, виготовлену у вигляді капсул, що містять пірфенідон з ексципієнтами. Докладний опис різних варіантів здійснення Обговорення істотних ознак У всьому даному описі істотні ознаки потрібно розуміти відповідно до їх типових значень, прийнятих у відповідній галузі, тобто у галузі фармацевтичної хімії, медицини, біології, генетики, молекулярної біології, біохімії, фізіології, геноміки, фармакогеноміки, біоінформатики, математичної (обчислювальної) біології і хемоінформатики. Однак, для визначених ознак нижче подані додаткові роз'яснення і описи. Терміни "фармацевтичні засоби (агенти)», "фармацевтичні продукти", "лікарські продукти", "лікарські хімікати", "лікарські сполуки", "сполуки" і "хімікати" використовуються взаємозамінно у всьому даному описі. "АФІ" тут означає активні фармацевтичні інгредієнти. У різних варіантах здійснення даного винаходу АФІ, присутній у капсулах або таблетованих лікарських формах, є пірфенідоном. Терміни "фармацевтично прийнятні ексципієнти", "фармацевтично сумісні ексципієнти" і "ексципієнти" у даному описі використовуються взаємозамінно. Вони означають речовини, що не є АФІ, такі як дезінтегруючі агенти, зв'язувальні агенти, наповнювачі і змащувальні агенти, використані при виготовленні лікарських форм фармацевтичних продуктів. Звичайно вони не небезпечні для введення людям відповідно до встановлених державних стандартів, включаючи стандарти, встановлені Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США. "Дезінтегруючі агенти" тут означають одну або більше речовин, що включають агар-агар, альгіни, карбонат кальцію, карбоксиметилцелюлозу, целюлозу, глини, колоїдний діоксид кремнію, натрій-кроскармелозу, кросповідон, камеді, силікат магнію і алюмінію, метилцелюлозу, калій-полакрилін, альгінат натрію, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і поперечно-зшиту полівінілпіролідон-гідроксипропілцелюлозу, крохмальний гліколят натрію і крохмаль. "Зв'язувальні агенти" тут означають одну або більше речовин, що включають мікрокристалічну целюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гіпроксипропілцелюлозу і полівінілпіролідон. "Наповнювачі" тут означають одну або більше речовин, що включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, двозаміщений фосфат кальцію, тризаміщений сульфат кальцію, кальційкарбоксиметил целюлозу, целюлозу, похідні декстрину, декстрин, декстрозу, фруктозу, лактит, лактозу, карбонат магнію, оксид магнію, мальтит, мальтодекстрини, мальтозу, сорбіт, крохмаль, сахарозу, цукор і ксиліт. "Змащувальні агенти" тут означають одну або більше речовин, що включають агар, стеарат кальцію, етилолеат, етиллаурат, гліцерин, гліцерилпальмітостеарат, гідрогенізовану рослинну олію, оксид магнію, стеарат магнію, маніт, полоксамер, гліколі, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію, стреарил натрію, сорбіт, стеаринову кислоту, тальк і стеарат цинку. "Капсула" тут означає безпечну легкорозчинну ємність для внесення визначених фармакологічних продуктів. В одному з варіантів здійснення капсула виготовлена з желатину. Відповідно до альтернативного варіанта здійснення даного винаходу, для виготовлення пірфенідонових капсул можна використовувати іншу придатну матричну речовину, таку як повністю синтетична полімерна хімічна речовина, що має желатиноподібні властивості. "AUC" тут означає площу під кривою, що представляє зміни концентрації пірфенідону у крові у часі. Смакс. тут означає максимальну величину концентрації у крові, показану на кривій, що представляє зміни концентрації пірфенідону у крові у часі. Тмакс. тут означає час, за який концентрація пірфенідону у крові досягає максимального значення. Т1/2 тут означає час, за який концентрація пірфенідону у крові знижується до половини максимального рівня. Разом AUC, Смакс., Тмакс. і Т1/2 є основними фармакокінетичними параметрами, що характеризують фармакокінетичну реакцію конкретного лікарського продукту, такого як пірфенідон, в організмі тварини або людини. Опубліковані фармакокінетичні дослідження пірфенідону Опубліковано декілька фармакокінетичних досліджень, проведених на людях, включаючи одне дослідження, проведене на здорових дорослих чоловіках (Schmidt RM, Ritter A and 3 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Margolin S, 1974 Bioavailability of Pirfenidone Capsules Following Oral Administration (Human Volunteers) (60-244-73), October 11, 1974. Affiliated Medical Research, Inc., Princeton, New Jersey, у подальшому "Scmidt 1974"), і два дослідження, проведених на пацієнтах з фіброзом легенів (Nagai S, Hamada К, Shigematsu M, Taniyama M, Yamauchi S and Izumi T, 2002, Open Label Compassionate Use One Year-Treatment with Pirfenidone to Patients with Chronic Pulmonary Fibrosis, Intern Med 41: 1118-1123, у подальшому "Nagai 2002"; і Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E et al, 2005, Double-Blind, Placebo Controlled Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am J Respir Crit Care Med., у подальшому "Shionogi Phase II"). У роботі "Schmidt 1974" досліджували фармакокінетику однократних доз пірфенідону. Пірфенідон вводили орально 10 здоровим дорослим чоловікам у дозах 100, 200 і 400 мг. У перший день кожній людині давали однократну дозу 100 мг. У третій день кожній людині давали однократну дозу 200 мг. І у четвертий день кожній людині давали останню однократну дозу 400 мг. З цією останньою однократною дозою проводили фармакокінетичний аналіз. Зразки плазми крові відбирали до введення препарату і через 0,25, 1, 4 і 6 годин після введення. Концентрації пірфенідону у плазмі визначали за допомогою газової хроматографії. Визначені таким чином фармакокінетичні параметри склали: Смакс=6,3±2,5 мкг/мл, Тмакс=0,9±0,3 год., АUС6год.=20,8±10,0 . мкг/мл год., Т1/2=2,2±0,6 год. Дослідження "Nagai 2002" проведене з 10 пацієнтами-чоловіками з фіброзом легенів. Пацієнтам підвищували дозу, починаючи зі стартової дози 400 мг, протягом декількох днів до підтримуючої дози 40 мг/кг/день. Фармакокінетичні аналізи проводили з кожним з десяти пацієнтів у перший день, коли давали дозу 400 мг. Зразки плазми відбирали через 0,25, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 і 24 години після введення. Розрахували значення фармакокінетичних параметрів, Смакс. складала від 3,0 до 7,2 мкг/мл, а АUС24год. складала від 16,9 до 66,4 мкг/мл год. Дослідження "Shionogi Phase II" включало серійне введення препарату у підгрупі когорти пірфенідону, що складалася з 15 пацієнтів (13 чоловіків і 2 жінки). У перший день кожному з цих 15 пацієнтів давали однократну дозу 200 мг і відбирали проби сироватки до введення і через 0,5, 1, 2 і 3 години після введення. Концентрації пірфенідону у крові визначали за допомогою ВЕРХ. Фігура 1 показує зміни середньої концентрації, що спостерігається, пірфенідону і його метаболіту 5-карбонової кислоти у сироватці у часі. Розраховані наступні значення фармакокінетичних параметрів: Смакс.=2,7±0,7 мкг/мл, Тмакс.=1,8±1,1 год., АUС4год.=7,3±1,6 мкг/млгод. і Т1/2=3,5±2,2 год. Лікарські форми, використані у цих опублікованих раніше дослідженнях, були різними. У дослідженні "Schmidt 1974" використовували капсули, вміст яких на 100 % складався з пірфенідону. У дослідженнях "Nagai 2002" і "Shionogi Phase II" використовували таблетки пірфенідону, що включали визначені фармацевтично прийнятні ексципієнти. Наприклад, лікарський продукт, використаний у дослідженні "Shionogi Phase II", був виготовлений у формі пресованих таблеток, покритих оболонкою, що містили 200 мг пірфенідону. Таблетки, використані у дослідженні "Shionogi Phase II" включали фармацевтично прийнятні ексципієнти. Фігура 2 представляє таблицю, що містить список інгредієнтів таблеток, використаних у дослідженні "Shionogi Phase II", і кількість кожного інгредієнта. Як показано у таблиці, серцевина таблетки мала масу 285 мг, з яких 200 мг приходилося на АФІ. Включені були різні кількості дезінтегруючого агента, наповнювача, зв'язувального агента і змащувального агента. З доданим покриттям загальна маса таблетки, використаної у дослідженні "Shionogi Phase II", становила 296,4 мг. Ще одне фармакокінетичне дослідження було проведене з однократною дозою з чотирьох 100-мг капсул, кожна з яких на 100 % складалася з пірфенідону. У це дослідження було включено 10 людей-добровольців. Через 15 хвилин після орального введення 400 мг пірфенідону середня сироваткова концентрація пірфенідону досягала 3,97 мкг/мл. Через 1 годину виміряна середня сироваткова концентрація становила 5,57 мкг/мл, а через 6 годин 1,63 мкг/мл. Фігура 3 є графіком, що показує сироваткові рівні пірфенідону у часі і узагальнює це дослідження. Як показано на цьому графіку, максимальний рівень пірфенідону у сироватці досягався між однією і трьома годинами. Розраховане значення Т 1/2 становило 2,87±0,22 год. Лікарська форма пірфенідону у вигляді капсул з ексципієнтами Фахівцям у фармацевтичних дослідженнях і виробництві відомо, що таблетовані лікарські форми дозволяють вводити великі кількості інгредієнтів, які не є АФІ, включаючи ексципієнти і речовини оболонки; особливо великою може бути частка наповнювачів. Однак, додавання інгредієнтів, які не є АФІ, може обмежити кількість АФІ, що міститься у кожній таблетці. Навпаки, лікарські форми у вигляді капсул полегшують включення високих відносних кількостей АФІ разом з компонентами, які не є АФІ, або без них. Капсули дозволяють включати більші кількості зв'язувальних агентів замість наповнювачів, які більшою мірою використовуються у таблетках. 4 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо бажана велика відносна кількість АФІ, а специфічні ексципієнти не є істотними, часто приймають лікарські форми у вигляді капсул. Жодна з таких, що виробляються, або описаних у наш час капсульних лікарських форм пірфенідону не містить ексципієнтів. Даний винахід створює нову лікарську форму пірфенідону у вигляді капсул з визначеними фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Відповідно до одного з варіантів здійснення ця нова лікарська форма у вигляді капсул здатна викликати позитивну фармакокінетичну реакцію в організмі людини. В іншому варіанті здійснення ця нова лікарська форма у вигляді капсул полегшує розчинення і поліпшує текучість у процесі виготовлення капсул. Ця лікарська форма у вигляді капсул включає 100-400 мг пірфенідону. У різних варіантах здійснення додають один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Наприклад, в одному варіанті здійснення 2-10 % від маси капсули приходиться на дезінтегруючий агент, 230 % на зв'язувальний агент, 2-30 % на наповнювач і 0,3-0,8 % на змащувальний агент. Як описано на початку даного докладного опису, багато речовин може бути включено як дезінтегруючий агент, зв'язувальний агент, наповнювач або змащувальний агент. В одному прикладі використовують стеарат магнію як змащувальний агент, мікрокристалічну целюлозу як зв'язувальний агент і кроскармелозу як дезінтегруючий агент. У конкретному варіанті здійснення, лікарська форма у вигляді капсул додатково включає повідон. Маса повідону становить 1-4 % від маси капсули. В одному з варіантів здійснення оболонка капсули може бути виготовлена з твердого желатину. У різних варіантах здійснення оболонка може бути прозорою або непрозорою, білою або забарвленою. У переважному варіанті здійснення капсула має розмір 1. В альтернативних варіантах здійснення можуть бути прийняті інші розміри. Виготовлення капсул пірфенідону, що базується на капсульній лікарській формі різних варіантів здійснення, включає ряд стадій. Цими стадіями є: приготування гранулята пірфенідону, сушіння у псевдозрідженому шарі, розмел, змішування зі змащувальним агентом, інкапсулювання і фасування. Приготування гранулята пірфенідону може бути виконане у наступній послідовності. Поперше, повідон змішують з водою і розчиняють з використанням спеціального міксера. Подруге, пірфенідон розмелюють з кроскармелозою і мікрокристалічною целюлозою до зникнення шматків. По-третє, розмолотий пірфенідон, кроскармелозу і мікрокристалічну целюлозу додають у високий вертикальний гранулятор і змішують. По-четверте, до цієї суміші додають повідон і водний розчин. По-п'яте, гранулят пірфенідону перемішують протягом додаткового часу після повного внесення повідону і водного розчину. Процес сушіння у псевдозрідженому шарі можна проводити в апараті Fluid Bed Dryer з температурою на вході 60 °C. Процес розмелювання можна проводити у придатному млині, такому як Quadro Comil®. Процес змішування зі змащувальним агентом можна проводити з додаванням відповідної кількості кроскармелози і стеарату магнію. Гранулят пірфенідону у цій точці можна додатково перемішати. Потім гранулят пірфенідону інкапсулюють з використанням придатного інкапсулятора у желатинові капсули розміру 1, що складаються з двох частин, з одержанням бажаної дози пірфенідону 100-400 мг. У переважних варіантах здійснення одержують дози 200-300 мг. Для завершення процесу виготовлення капсул остаточні капсули можна упакувати у надійні подвійні полімерні мішки і зберігати при контрольованій кімнатній температурі. Фахівцям у галузі дослідження і виробництва лікарських засобів має бути зрозуміло, що визначені вказані вище стадії можуть бути змінені або виключені і можуть бути введені додаткові стадії, що не змінює істотно результат виробничого процесу. Фігура 6 представляє репрезентативний приклад композиції виготовленої і перевіреної лікарської форми у вигляді капсул, що містять пірфенідон з ексципієнтами. Репрезентативну партію лікарської форми пірфенідону з ексципієнтами виготовили з використанням звичайних методів вологого змішування компонентів, перерахованих у Фігурі 7. Фармакокінетичні дослідження були проведені з капсулами пірфенідону даного винаходу. Перше дослідження, представлене на Фігурі 4, показує середні зміни сироваткових концентрацій у часі у чотирьох груп суб'єктів, яким вводили однократну дозу 267 мг пірфенідону у вигляді капсульної лікарської форми Фігури 6. Чотири лінії на цьому графіку, А, В, С і D, представляють чотири різних групи суб'єктів: А - суб'єкти, яким препарат вводили натщесерце; В - суб'єкти, яким препарат вводили натщесерце і які одержували антацид; С - суб'єкти, яким препарат вводили після їжі; D - суб'єкти, яким препарат вводили після їжі і які одержували антацид. В інше фармакокінетичне дослідження включили дві групи по 13 чоловік кожна, які знаходилися на нормальній дієті. Одна група (група І) не одержувала ніякого антациду, друга 5 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 група (група II) одержувала антацид. Кожному суб'єкту давали капсулу лікарської форми Фігури 6, що містить 267 мг пірфенідону. Фігура 5 є таблицею, що узагальнює ФК-параметри, одержані в обох групах, у порівнянні з ФК-величинами, опублікованими у дослідженні Schmidt 1974. Як показано на Фігурі 5, для цих капсул, що містять ексципієнти, Т макс. є значно більш довгим (приблизне дворазове збільшення у кожній групі І і II), ніж у дослідженні Schmidt 1974. З цими капсулами, що містять ексципієнти, одержані і значно більші значення AUC (приблизно дворазове збільшення у кожній групі І і II), ніж у дослідженні Schmidt 1974. Величини AUC були розраховані для періоду часу від нуля до нескінченності. Значення С макс. і Т1/2 також були більшими, ніж значення, наведені у роботі Schmidt, або порівнянними з ними. Ці одержані ФК-величини, особливо збільшені Т макс і AUC, вказують на збільшену тривалість фази абсорбції для капсул пірфенідону з ексципієнтами, що відповідають даному винаходу. Отже, ці капсули здатні підтримувати тривалу терапевтичну дію в організмі пацієнта. Тому, у порівнянні з капсулами без ексципієнтів, використаними у дослідженні Schmidt 1974, лікарську форму у вигляді капсул з ексципієнтами можна успішно вводити пацієнту, який потребує цього, і тим самим викликати у цього пацієнта бажані фармакокінетичні реакції. І хоча такі бажані ФКреакції є несподіваним результатом, зрозуміло, що зв'язувальні агенти, такі як мікрокристалічна целюлоза або повідон, сприятливо взаємодіють з амідною карбонільною групою пірфенідону, утворюючи перехідний комплекс, який може потім дисоціювати, даючи повільний приріст концентрації пірфенідону у плазмі або повільне зменшення концентрації у плазмі (або, іншими словами, кліренс з плазми). У зв'язку з більшими величинами Т макс. і Т1/2 можливий перехід на більш простий режим дозування (наприклад, з трьох разів на день на два рази), якого буде краще дотримуватися пацієнт. Крім того, більш висока Смакс. означає, що добова доза може бути знижена без зміни терапевтичної ефективності пірфенідону. Знижена добова доза може знизити або усунути токсичність та інші побічні ефекти цього лікарського засобу. На додаток до терапевтичних переваг лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами, наданих тут, ці капсули і лікарські форми також демонструють хорошу стабільність при зберіганні у часі при різних умовах. У деяких варіантах здійснення при різних умовах зберігання ці капсули і лікарські форми пірфенідону з ексципієнтами, запропоновані тут, можуть бути стабільними не менше 3 місяців, 6 місяців, 9 місяців, 12 місяців, 15 місяців, 18 місяців, 24 місяців, 36 місяців або 48 місяців. Наприклад, при зберіганні при 25 °C і відносній вологості 60 % капсули і лікарські форми пірфенідону з ексципієнтами, запропоновані тут, можуть бути стабільними не менше 3 місяців, 6 місяців, 9 місяців, 12 місяців, 15 місяців, 18 місяців, 24 місяців, 36 місяців або 48 місяців. В іншому прикладі, при зберіганні при 30 °C і відносній вологості 65 % капсули і лікарські форми пірфенідону з ексципієнтами, запропоновані тут, можуть бути стабільними не менше 3 місяців, 6 місяців, 9 місяців, 12 місяців, 15 місяців, 18 місяців, 24 місяців, 36 місяців або 48 місяців. У ще одному прикладі, при зберіганні при 40 °C і відносній вологості 75 % капсули і лікарські форми пірфенідону з ексципієнтами, запропоновані тут, можуть бути стабільними не менше 3 місяців, 6 місяців, 9 місяців або 12 місяців. У деяких варіантах здійснення стабільність капсул і лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами, запропонованих тут, визначають, вимірюючи швидкість розчинення капсули, що зберігалася, і/або лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами. Для визначення стабільності капсул і лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами можна використовувати будь-який з множини способів розчинення, описаних тут або інших відомих у даній галузі. Вимірювання розчинності є методами, відомими у даній галузі і виконуваними in vitro для оцінки значень Тмакс. і AUC, існуючих in vivo. Відповідно, стабільність капсул і лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами, виміряна методами розчинення, буде представляти значення Т макс. і AUC, що існують in vivo у суб'єкта, коли капсули і лікарські форми пірфенідону з ексципієнтами знаходилися після зберігання, наприклад, в умовах, наведених в описаних вище прикладах для вказаного періоду часу. У типовому випадку рівень розчинності, що вказується як прийнятний рівень стабільності, відповідає розчинності не менше приблизно 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або більше пірфенідону у капсулах, запропонованих тут. Для визначення стабільності капсул і лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами можна використовувати будь-який з множини способів розчинення, описаних тут або інших відомих у даній галузі. Наприклад, розчинність можна визначати відповідно до фармакопейного способу розчинення, вказаного в USP29. Стабільність капсул і лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами, що забезпечується тут, продемонстрована результатами, представленими на Фігурі 8. Лікарську форму у вигляді капсул, що містять 267 мг пірфенідону, показану на Фігурі 6, зберігали протягом 18 місяців при трьох різних поєднаннях умов зберігання: 25 °C і 60 % відносної вологості, 30 °C і 65 % 6 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відносної вологості і 40 °C і 75 % відносної вологості. Фігура 8 показує, що розчинність капсул і лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами, що зберігалися при 25 °C і 60 % відносній вологості і 30 °C і 65 % відносній вологості, помітно не змінилася за час зберігання протягом 18 місяців. Розчинність капсул і лікарських форм пірфенідону з ексципієнтами, що зберігалися при 40 °C і 75 % відносної вологості, помітно не змінилася за час зберігання протягом перших 12 місяців. Аналіз розчинності проводили відповідно до фармакопейного способу розчинення, вказаного в USP29, з використанням Апарата 2 (лопатева мішалка) з водою як розчинником при специфікації Q=70 % від заявленої кількості (наважки) за 30 хвилин. Фігура 8 також показує, що рівень забруднень у кожній лікарській формі, визначений за допомогою ВЕРХ, був менше 0,05 % протягом цього 18-місячного періоду. Крім того, вміст вологи, визначений способом Карла Фішера, у всіх часових точках, крім однієї (40 °C, 75 % відносної вологості, 18 місяців), залишався нижче 2 %, і вміст вологи у всіх зразках залишався нижче 2,5 % протягом всього 18місячного періоду. І нарешті, кількісний аналіз пірфенідону у кожному зразку, проведений за допомогою ВЕРХ, не показав якої-небудь помітної деградації протягом 18-місячного періоду. Крім специфічної лікарської форми, запропонованої тут на Фігурі 6, Фігури 9а і 9b представляють додаткові лікарські форми, передбачені тут. Терапевтичні показання Один з варіантів здійснення даного винаходу надає способи лікування фіброзних захворювань та інших розладів, що опосередковуються цитокінами. Ці способи включають введення капсул пірфенідону, що містять ексципієнти, відповідно до даного винаходу, пацієнту, який страждає фіброзним захворюванням або розладом, що опосередковується цитокінами. Дозування може здійснюватися два або три рази на день по одній або більше капсул за прийом. Відповідно до конкретного варіанта здійснення загальний добовий прийом складає не менше 1200 мг пірфенідону. Загальну добову дозу можна змінювати в залежності від стану пацієнта, включаючи, серед іншого, демографічні характеристики пацієнта, фізіологічні і генетичні умови і прогноз захворювання. Наприклад, дитина або літня людина може одержувати меншу добову дозу, ніж звичайний дорослий. Антифіброзна активність пірфенідону продемонстрована in vivo на моделях фіброзу у тварин, а також in vitro при дослідженні клітинних культур легеневих фібробластів, шкірних фібробластів і їм подібних клітин людини і тварин. Ці дані показують, що пірфенідон може бути ефективним засобом для попередження і лікування післяопераційних спайок, фіброзу міокарда, фіброзу нирок, цирозу печінки, атеросклерозу та інших фіброзних розладів. Експерименти з людськими клітинами мезенхімального типу, що культивуються in vitro (включаючи легеневі фібробласти, фібробласти шкіри, стромальні клітини передміхурової залози, мезангіальні клітини нирок і т.п.) показали, що пірфенідон інгібує надмірну проліферацію клітин, індуковану цитокінними ростовими факторами (TGF-1, bFGF, PDGF і EGF). У культуральних середовищах клітинних культур пірфенідон був ефективний у концентраціях, які у 10-20 разів нижчі концентрацій, що викликають у цих клітинах будь-які фармакологічно токсичні ефекти. Звичайно нормальні резидентні клітини (наприклад, фібробласти, перицити, мезангіальні клітини, астоцити, мікроглія і олігодендроцити) у пошкодженій області виробляють і виділяють в оточуючі тканини високі концентрації ростових факторів. Ці резидентні джерела патологічно високих рівнів ростових факторів прямо відповідальні за постійно високі рівні ростових факторів. Вони викликають надмірне і шкідливе утворення колагену або амілоїдного матриксу, а також ушкоджують сусідні клітини, що пов'язано з дисфункцією органу, а часто і з деформацією органа. TGF-1 є потужним пептидом, подібним до ростових факторів, ефекти якого можна спостерігати вже при фемтомолярних концентраціях. Він є широко поширеним; є біфункціональним регулятором проліферації клітин in vitro. Він діє або як мітоген, або як інгібітор росту в залежності від концентрації у тканині і стадії конфлюентності клітин (LJ.Striker et al., Lab. Invest. 64: 446-456, 1991). При порізах шкіри, після залучення макрофагів і фібробластів TGF-1 посилює утворення позаклітинного матриксу за допомогою посилення транскрипції генів колагену і фібронектину, зниження секреції протеаз, збільшення секреції інгібіторів протеаз і посилення транскрипції клітинних рецепторів для білків матриксу. Антифіброзна активність пірфенідону була продемонстрована in vivo на лабораторних тваринах з фіброзними ушкодженнями, in vitro на клітинних культурах легеневих фібробластів людини (WI38) і при відкритих пілотних випробуваннях на пацієнтах з важким фіброзом легенів, доброякісною гіпертрофією передміхурової залози або келоїдом. Пірфенідон може селективно зупиняти ріст рубця і ремоделювати або видаляти рубцеву тканину або фіброз. Дисфункція, викликана фіброзними ушкодженнями, може бути ослаблена завдяки зменшенню або 7 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 видаленню фіброзного ушкодження внаслідок лікування пірфенідоном. Очевидно, можливе відновлення функції органа або тканини, навіть після наявності фіброзу протягом декількох років. Пірфенідон, введений відразу після ушкодження тканини, такого як травма, інфекція, або алергічна реакція, може також попередити утворення надмірної рубцевої тканини або фіброзного ушкодження і тим самим допомогти збереженню нормальної функції і зовнішнього вигляду тканини. Пірфенідон може викликати усунення надмірної колагенозної фіброзної тканини за допомогою фагоцитозної дії локальних фібробластів. Це можна спостерігати за допомогою світлового мікроскопа при дослідженні гістологічних зрізів тканини легенів собак, мишей, щурів і хом'ячків з фіброзом легенів після лікування пірфенідоном, а також на електронних мікрофотографіях гістологічних зрізів тканини легенів, одержаних від хом'ячків з експериментально індукованим асбестозом, яких лікували пірфенідоном. Не відбувається ніякої інфільтрації індукуючих запалення нейтрофілів, поліморфно-ядерних клітин, моноцитів і лімфоцитів. Посилену проліферацію фібробластів WI38 після впливу in vitro PDGF або bFGF можна блокувати пірфенідоном, доданим у ростове середовище клітин. Пірфенідон може також інгібувати індуковане TGF-1 збільшення продукції колагену у культурах легеневих і шкірних фібробластів. Клінічні результати, одержані у пацієнтів після лікування пірфенідоном, відповідають антифіброзним ефектам, що спостерігалися у лабораторних тварин. Відкриті пілотні випробування перорального пірфенідону були проведені у пацієнтів з асбестозом легенів, фіброзом легенів, індукованим блеоміцином, ідіопатичним фіброзом легенів, склеродерматозом з фіброзом легенів і синдромом Херманського-Пудлака, що характеризується фіброзом легенів. Клінічні критерії сприятливої реакції протягом перших місяців лікування пірфенідоном включали зниження частоти нападів кашлю, зниження потреби у подачі кисню, збільшення толерантності до фізичних навантажень, ослаблення задишки при фізичних навантаженнях, ослаблення синдрому cor pulmonale (легеневого серця), поновлення нормальної повсякденної діяльності, збільшення маси тіла і виживаності. Протягом перших місяців лікування пірфенідоном дослідження функції легенів, проведені рентгенологічно і за допомогою спірометрії або дифузії CO (DLCO), виявили лише невеликі зміни або їх повну відсутність. Однак після 4-6 місяців лікування пірфенідоном тести функції легенів, життєвого об'єму (VC) і дифузійного об'єму легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) виявили інгібування або блокування подальшого погіршення функції легенів. Ці спостереження добре узгоджуються з даними, описаними Van Bameveld et al. (Amer. Rev. Respir. Dis., vol. 135, 48-51, 1987), про спонтанне видужання пацієнтів з пневмонітом легенів, індукованим блеоміцином (ранньою стадією фіброзу). У роботі Marinet et al. (NE Jour. Med., vol. 317, 202-209) описане надмірне виділення PDGF альвеолярними макрофагами у пацієнтів з ідіопатичним фіброзом легенів. Демонстрація in vitro інгібування пірфенідоном мітогенезу і посиленого утворення колагену, викликаного ростовими факторами (bFGF, PDGF і TGF-(31), може частково пояснити сприятливу антифіброзну дію пірфенідону, що спостерігається in vivo. У відкритому пілотному випробуванні пірфенідону на літніх чоловіках з клінічно розвиненою доброякісною гіпертрофією передміхурової залози (ВРН, неракове фіброзне збільшення чоловічої передміхурової залози) пацієнти відчували функціональне поліпшення (за об'єктивними критеріями). Після перорального прийому пірфенідону частота позивів до сечовипускання зменшувалася і ноктурія поверталася рідко. В іншому пілотному випробуванні місцеве нанесення мазі з пірфенідоном на місце хірургічного розрізу безпосередньо після резекції келоїду попереджало рецидиви келоїду протягом дворічного періоду спостережень за пацієнтами. Кожний з цих пацієнтів мав в анамнезі неодноразові рецидиви зростання келоїду після таких операцій. Пірфенідон може індукувати ремоделювання фіброзних ушкоджень шкіри зі зменшенням або усуненням келоїдів, зменшенням або усуненням шкірних рубців і усуненням або зменшенням контрактур гіпертрофованих (післяопікових) рубців. У подібних умовах пірфенідон діє і як інгібітор утворення післяопераційних спайок. Таким чином, клінічні дослідження, проведені за схемою контрольованого протоколу і відкритих клінічних випробувань, продемонстрували, що пірфенідон проявляє антифіброзну і цитопротекторну дію. Побічні ефекти, що спостерігалися після орального введення, були відносно м'якими (сонливість, шлункова нудота або світлочутливий висип). Повідомлень про серйозні побічні реакції не було. Узагальнюючи, можна зробити висновок, що, базуючись на інгібіторній (цитопротекторній) активності пірфенідону відносно TNF-, капсульну лікарську форму даного винаходу можна 8 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 застосовувати відповідно до визначених варіантів здійснення для лікування пацієнтів, які страждають наступними розладами: 1) Синдроми центральної нервової системи (ЦНС): рецидивуючий розсіяний склероз, первинний і вторинний розсіяний склероз, спінальний розсіяний склероз, церебральна малярія, вірусні або бактеріальні інфекції ЦНС, бактеріальний менінгіт, "аутоімунні" розлади ЦНС, інсульт та інфаркт ЦНС, набряк мозку, синдром Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз (БАС) і удар або контузія мозку; 2) Скелетно-м'язові синдроми: ревматоїдний артрит, травматичний артрит, артрит, викликаний мікробною інфекцією або паразитом, тендоніт, і артрит, індукований медичними продуктами або лікарськими засобами (включаючи синтетичні низькомолекулярні речовини, а також очищені природні або синтетичні пептиди або білки); 3) Легеневі синдроми: гострий респіраторний дистрес-синдром дорослих, астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) і легеневий саркоїдоз; 4) Системні імунологічні, запальні або токсичні синдроми: ендотоксемія, синдром шоку, септичний шок, реакція "трансплантат проти хазяїна", алогенна васкулопатія, геморагічний шок, реперфузійне ушкодження мозку або міокарда, термічні опіки, радіаційне ураження, загальні або шкірні травматичні або контузійні ушкодження, еозинофільна гранулема, цукровий діабет (тип II) або системний червоний вовчак; 5) Шлунково-кишкові синдроми: хвороба Крона, виразковий коліт і запальні розлади печінки; і 6) Застійна серцева недостатність. Крім того, базуючись на антифіброзній активності пірфенідону, капсульну лікарську форму даного винаходу можна застосовувати відповідно до інших варіантів здійснення для лікування пацієнтів, які страждають наступними розладами: фіброзом легенів, фіброзом легенів, викликаним радіацією або лікарськими засобами, фіброзом печінки, фіброзом серця, келоїдом, післяопераційними спайками, доброякісною гіпертрофією простати у людей, артеріосклерозом, фіброзом шкіри і коронарним рестенозом. Потрібно розуміти, що даний опис, конкретні приклади і дані, хоча у них і показані зразкові варіанти здійснення, наводяться для ілюстрації і не мають на меті обмежити різні варіанти здійснення даного винаходу. Всі джерела, процитовані тут з будь-якою метою, є спеціально і повністю включеними сюди як посилання. Різні зміни і модифікації даного винаходу повинні бути очевидні кваліфікованому фахівцеві з опису і даних, що містяться тут, і тому вони розглядаються як частина різних варіантів здійснення даного винаходу. 35 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 50 55 60 1. Спосіб одержання гранулята, що містить 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридон і фармацевтично прийнятні ексципієнти, де спосіб включає наступні стадії, на яких: одержують гранулят з використанням кількості зв'язувального, яке взаємодіє з амідною карбонільною групою 5-метил1-феніл-2-(1Н)-піридону, підібраних так, щоб збільшити AUC 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридону протягом перорального введення порівняно з 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридоном без ексципієнтів, що приймається перорально, в оболонці капсули, де зв'язувальне містить повідон і мікрокристалічну целюлозу. 2. Спосіб за п. 1, де кількість зв'язувального відповідає ефективній кількості зв'язувального, що збільшує AUC 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридону на щонайменше 60 % протягом перорального введення порівняно з пірфенідоном без ексципієнтів, що приймається перорально, в оболонці капсули. 3. Спосіб за п. 1 або 2, де зв'язувальна речовина додатково містить одне або більше із гідроксиметилцелюлози і гідроксипропілцелюлози. 4. Спосіб за п. 1, де полівінілпіролідон складає 1-4 % від маси капсули. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де фармацевтично прийнятні ексципієнти містять один або більше з дезінтегруючого агента, наповнювача і змащувальної речовини. 6. Спосіб за п. 5, де дезінтегруючий агент містить один або більше з агар-агару, альгіну, карбонату кальцію, карбоксиметилцелюлози, целюлози, глини, колоїдного діоксиду кремнію, кроскармелози натрію, кросповідону, камеді, алюмосилікату магнію, метилцелюлози, калію полакриліну, альгінату натрію, низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози і поперечно-зшитого полівінілпіролідон-гідроксипропілцелюлози, натрієвої солі гліколяту крохмалю і крохмалю. 7. Спосіб за п. 5, де вказаний наповнювач містить один або більше з карбонату кальцію, фосфату кальцію, двоосновного фосфату кальцію, триосновного сульфату кальцію, 9 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 карбоксиметилцелюлози кальцію, целюлози, декстратів, декстрину, декстрози, фруктози, лактиту, лактози, карбонату магнію, оксиду магнію, мальтиту, мальтодекстрину, мальтози, сорбіту, крохмалю, сахарози, цукру і ксиліту. 8. Спосіб за п. 5, де вказана змащувальна речовина містить один або більше з агару, стеарату кальцію, етилолеату, лауреату, гліцерину, гліцерилпальмітостеарату, гідрогенізованої рослинної олії, оксиду магнію, стеарату магнію, маніту, полоксамеру, гліколів, бензоату натрію, лаурилсульфату натрію, стеарилфумарату натрію, сорбітолу, стеаринової кислоти, тальку і стеарату цинку. 9. Спосіб або гранулят за будь-яким з пп. 5-8, де, від маси гранулята, вказаний дезінтегруючий агент становить 2-10 %, вказане зв'язувальне становить 2-30 %, вказаний наповнювач становить 2-30 %, а вказана змащувальна речовина становить 0,3-0,8 %. 10. Спосіб або гранулят за будь-яким з пп. 5-9, де ексципієнти містять стеарат магнію як змащувальну речовину, мікрокристалічну целюлозу як зв'язувальну речовину і кроскармелозу натрію як дезінтегруючий агент. 11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де, від маси гранулята, 5-метил-1-феніл-2-(1Н)піридон міститься в кількості 70-95 % і фармацевтично прийнятні ексципієнти містяться в кількості 5-30 %. 12. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де гранулят включає 100-400 мг 5-метил-1-феніл2-(1Н)-піридону. 13. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де гранулят включає суміш, отриману вологим гранулюванням. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, де гранулят є стабільним протягом щонайменше 18 місяців або де гранулят є стабільним протягом щонайменше 12 місяців при зберіганні при температурі 40 °С і відносній вологості 75 %; або де гранулят є стабільним протягом щонайменше 18 місяців при зберіганні при температурі 25 °С і 60 % відносній вологості; або де гранулят є стабільним протягом щонайменше 18 місяців при зберіганні при температурі 30 °С і відносній вологості 65 %; необов'язково, де стабільність гранулята визначають за допомогою аналізу на розчинення. 15. Склад гранулята, який містить 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридон, де склад гранулята містить 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридон і фармацевтично прийнятні ексципієнти, і ексципієнти містять ефективну кількість зв'язувального, яке взаємодіє з амідною карбонільною групою 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридону, що збільшує AUC 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридону на щонайменше 45 % протягом перорального введення у порівнянні з 5-метил-1-феніл-2-(1Н)піридоном без ексципієнтів, що приймається перорально, в оболонці капсули, і зв'язувальне містить повідон і мікрокристалічну целюлозу. 16. Гранулят за п. 15, де ексципієнти містять 1-4 % повідону від маси гранулята. 17. Гранулят за п. 16, де зв'язувальне додатково містить одну або більше з гідроксиметилцелюлози і гідроксипропілцелюлози. 18. Гранулят за будь-яким з пп. 15-17, де ексципієнти містять один або більше з дезінтегруючих агентів, наповнювача і змащувальної речовини. 19. Гранулят за п. 18, де вказані дезінтегруючі агенти включають одну або більше речовин з групи, що містить агар-агар, альгіни, карбонат кальцію, карбоксиметилцелюлозу, целюлозу, глини, колоїдний діоксид кремнію, натрію кроскармелозу, кросповідон, камеді, силікат магнію і алюмінію, метилцелюлозу, калію полакрилін, альгінат натрію, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і поперечно зшиту полівінілпіролідон-гідроксипропілцелюлозу, крохмальний гліколят натрію і крохмаль. 20. Гранулят за п. 18, де вказані наповнювачі включають одну або більше речовин з групи, що містить карбонат кальцію, фосфат кальцію, тризаміщений фосфат кальцію, двозаміщений сульфат кальцію, кальцію карбоксиметилцелюлозу, целюлозу, похідну декстрину, декстрин, декстрозу, фруктозу, лактит, лактозу, карбонат магнію, оксид магнію, мальтит, мальтодекстрини, мальтозу, сорбіт, крохмаль, сахарозу, цукор і ксиліт. 21. Гранулят за п. 18, де вказані змащувальні агенти включають одну або більше речовин з групи, що містить агар, стеарат кальцію, етилолеат, етиллаурат, гліцерин, гліцерилпальмітостеарат, гідрогенізовану рослинну олію, оксид магнію, стеарат магнію, маніт, полоксамер, гліколі, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію, стеарил натрію, сорбіт, стеаринову кислоту, тальк і стеарат цинку. 22. Гранулят за будь-яким з пп. 18-21, де, від маси гранулята, вказаний дезінтегруючий агент становить 2-10 %, вказаний зв'язувальний агент становить 2-30 %, вказаний наповнювач становить 2-30 % і вказаний змащувальний агент становить 0,3-0,8 %. 10 UA 115861 C2 5 10 15 20 25 30 35 23. Гранулят за будь-яким з пп. 18-22, де ексципієнти містять стеарат магнію як змащувальний засіб, мікрокристалічну целюлозу як зв'язувальне і натрію кроскармелозу як дезінтегруючий засіб. 24. Гранулят за будь-яким з пп. 15-23, де, від маси гранулята, 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридон становить 70-95 % і фармацевтично прийнятні ексципієнти становлять 5-30 %. 25. Гранулят за будь-яким з пп. 15-24, де гранулят містить 100-400 мг 5-метил-1-феніл-2-(1Н)піридону. 26. Гранулят за будь-яким з пп. 15-25, де гранулят містить суміш, одержану вологим гранулюванням. 27. Гранулят за будь-яким з пп. 15-26, де гранулят є стабільним протягом щонайменше 18 місяців або де гранулят є стабільним протягом щонайменше 12 місяців при зберіганні при температурі 40 °С і відносній вологості 75 %; або де гранулят є стабільним протягом щонайменше 18 місяців при зберіганні при температурі 25 °С і 60 % відносній вологості; або де гранулят є стабільним протягом щонайменше 18 місяців при зберіганні при температурі 30 °С і відносній вологості 65 %; необов'язково, де стабільність гранулята визначають за допомогою аналізу на розчинення. 28. Спосіб лікування фіброзного захворювання або інгібування дії цитокінів у пацієнта, який страждає на розлад, опосередкований цитокінами, що включає стадію, на якій вводять гранулят за будь-яким з пп. 15-27. 29. Спосіб лікування фіброзного захворювання або інгібування дії цитокінів у пацієнта, який страждає на розлад, опосередкованим цитокінами, що включає стадію, на якій вводять гранулят за будь-яким з пп. 1-14. 30. Спосіб за будь-яким з пп. 28 або 29, де вказаний фіброзний стан являє собою один з фіброзу легенів, фіброзу печінки, фіброзу серця, келоїду, фіброзу шкіри, коронарний рестеноз і післяопераційні спайки; або де цитокіни включають один або більше з TNF-α, TGF-β1, bFGF, PDGF і EGF; необов'язково, де вказаний фіброз легенів є одним з ідіопатичного фіброзу легенів і синдрому Херманського-Пудлака, або де захворювання є одним з розсіяного склерозу, артриту, астми, хронічного риніту і набряку. 31. Спосіб за пп. 28-30, де гранулят вводиться вказаному пацієнту один або більше разів на день, де загальна кількість 5-метил-1-феніл-2-(1Н)-піридону складає щонайменше 1200 мг на день. 32. Застосування гранулята як визначено за будь-яким з пп. 15-27, при виробництві лікарського засобу для лікування фіброзного стану або для інгібування дії цитокінів у пацієнта, що страждає на розлад, опосередкований цитокінами. 33. Застосування гранулята, отриманого способом за будь-яким з пп. 1-14, при виробництві лікарського засобу для лікування фіброзного стану або для пригнічення дії цитокінів у пацієнта, що страждає на розлад, опосередкований цитокінами. 11 UA 115861 C2 12 UA 115861 C2 13 UA 115861 C2 14 UA 115861 C2 15 UA 115861 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16