Лікарська форма у вигляді гранули з гамма-оксимасляною кислотою та її застосування для лікування

Реферат: Винахід стосується лікарської форми у вигляді гранули, що містить тверду серцевину, маса якої становить від 15 до 25 % (мас.), на яку нанесено активну речовину у кількості від 50 до 60 % (мас.), де вказану активну речовину вибирають з-посеред гамма-оксимасляної кислоти або UA 113506 C2 (12) UA 113506 C2 однієї з її фармацевтично прийнятних солей, вказана гранула додатково містить на згаданій твердій серцевині від 5 до 15 % (мас.) сполуки, що виділяє газ, яка являє собою бікарбонат натрію, від 2 до 18 % (мас.) розріджувача, який являє собою алюмометасилікат магнію, від 3 до 10 % (мас.) в'яжучої речовини, яка являє собою шелак, та покривну оболонку від 3 до 6 % (мас.). Винахід також стосується застосування вказаної лікарської форми. UA 113506 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Предметом цього винаходу є гранули гамма-оксибутирату, а також фармацевтичні композицій, що їх містять. Гамма-оксимасляна кислота (GHB, або натрію оксибат) являє собою природний метаболіт, присутній на рівні головного мозку ссавців; її хімічна структура є близькою до структури гамма-аміномасляної кислоти (GABA), нейротрансмітера, звідки походить її дія на центральну нервову систему. Цей активний інгредієнт застосовувався як анестетик загальної дії і як снодійний засіб при лікуванні безсоння. В даний час під комерційною назвою Xyrem  він використовується у пацієнтів з нарколепсією, зокрема, при деяких розладах сну, таких як каталепсія, виходячи з двох приймань розчину протягом ночі. У межах цього періоду часу пацієнт приймає початкову дозу перед сном, і має прокинутись приблизно через чотири години для другого нічного прийняття. GHB є добре розчинною, гігроскопічною, і має сильну лужну реакцію. Терапевтичні дози є дуже високими. Фактично, при лікуванні нарколепсії, дози, які застосовуються, містять від 4,5 г до 9 г активної речовини на добу. Крім того, GHB часто використовують як рекреаційний лікарський засіб з різними цілями: зняття пригнічення, релаксація, дослідження фізичних або сексуальних показників. Сукупність цих особливостей виявляє потребу у лікарській формі пролонгованої дії з цією активною речовиною. У цьому напрямку було проведено багато досліджень. Тому за інформацією, яка відома у цій галузі, запропоновані різні пероральні лікарські форми пролонгованої дії, однак жодна з них повністю не вирішує усієї сукупності цих складних проблем. У патенті США № 5,594,030 описані фармацевтичні композиції, представлені у формі гранул або таблеток, що містять GHB в целюлозній матриці; ці фармацевтичні препарати демонструють розчинення протягом періоду часу від 7 год. до 8 год. В EP 0635265 описані фармацевтичні композиції пролонгованого вивільнення на основі солі гамма-оксимасляної кислоти, які включають в себе серцевину у формі гранул або таблеток, та які містять активну речовину, дисперговану у целюлозній матриці. Таким чином одержують лікарську форму пролонгованого вивільнення, яке є результатом дифузії активного інгредієнта через оболонки з вивільненням активного інгредієнта у верхній частині травного тракту. У US2006/210630 описані фармацевтичні композиції пролонгованого вивільнення GHB, які складаються з частинок, які містять активну речовину у вигляді серцевини. Ці частинки у подальшому покривають захисним шаром, причому сам вказаний захисний шар покривають другим шаром, що забезпечує вивільнення активної речовини у кишечнику. У цій галузі відомі також частинки негайного вивільнення або гастрозахищені частинки, які можуть застосовуватись окремо або в комбінації. У WO2010/055260 описана гранула, яка включає в себе тверду серцевину з GHB, факультативно карбонатом кальцію, PVP, забарвлювальною речовиною на ній, причому ця гранула є вкритою шаром гіпромелози, а потім шаром фталату гіпромелози. Гранула, описана у цій заявці, дозволяє зменшити добову дозу і кількість приймань на добу шляхом збільшення передбачуваного періоду напіввиведення і біодоступністі активної речовини. Крім того, вона має засоби, які зменшують ймовірність нецільового застосування (зловживання). Дійсно суттєвою особливістю є те, що маса твердої серцевини цієї гранули становить 11,48% (мас.) відносно загальної маси гранули. Важливо пам'ятати, що проблеми, пов'язані з GHB, є складними і різнобічними: дійсно, GHB є дуже розчинною, і після перорального введення абсолютна біодоступність становить лише 25%. Середній час досягнення плазматичного рівня знаходиться у діапазоні від 30 хв. до 2 год., і поглинання дуже змінюється від однієї людини до іншої. Виведення здійснюється по суті метаболізацією в діоксид вуглецю з періодом напіввиведення в діапазоні від 30 хв. до однієї години. Не дивлячись на це, поглинання носить обмежений і регіоспецифічний характер і, зокрема, відбувається на дуже високому рівні в травному тракті (Palatini et al., European Journal of Clinical Pharmacology, 1993). Всі лікарські форми, які представлені у відомих у галузі лікарських формах, є лікарськими формами пролонгованої дії, і більш конкретно, гастрозахищеними формами, тобто формами, вивільнення GHB з яких відбувається після виходу зі шлунка, що забезпечується використанням рН-залежного полімеру (розчинення полімеру при рН 5,5 або рН 6.0). У цьому випадку, а також у випадку матриць, на фізіологічному рівні одержують зсув у часі поглинання GHB. Однак цей зсув не є цілком задовільним, оскільки час знаходження на переважних ділянках поглинання залишається обмеженим, при цьому більш важливим є ефект пролонгованого вивільнення, і менш важливою є ефективна концентрація в крові. 1 UA 113506 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Лікарські форми цього типу не підходять для лікування патологій, що вимагають дуже швидкої in vivo доступності GHB, таких як, зокрема, нарколепсія або алкогольна абстиненція. Рішення, запропоноване цим винаходом, надає можливість вирішення цієї проблеми. Отже, метою даного винаходу є створення нової галенової форми на основі гаммаоксимасляної кислоти або однієї з її солей (зокрема, натрієвої солі), що дозволяє уникнути вищезгаданих недоліків. Метою даного винаходу є створення нової галенової форми на основі гамма-оксимасляної кислоти або однієї з її солей, що дозволяє збільшити час перебування активної речовини в шлунку. Даний винахід стосується гранули, яка включає в себе тверду серцевину та активну речовину на ній, при цьому ця активна речовина вибрана з-посеред гамма-оксимасляної кислоти або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, причому дана гранула додатково має такі сполуки на згаданій твердій серцевині: - одну або декілька сполук, які можуть виділяти газ, - один або декілька розріджувачів, - в'яжучу речовину, - покривну оболонку, причому вказана гранула відрізняється тим, що маса твердої серцевини становить від 15% (мас.) до 50% (мас.) відносно загальної маси гранули. За варіантом, якому віддають перевагу, гранула за цим винаходом містить: - 15-25% твердої серцевини, - 50-60% активної речовини, - 5-15% бікарбонату натрію (газоутворювач), - 2-18% Neusilin (розріджувач), - 3-10% шелаку (в'яжуча речовина), - 3-6 % покривної оболонки. Відмінність гранул за цим винаходом полягає у використанні специфічної галенової форми, призначеної для збільшення часу перебування в шлунку. Дійсно, було відзначено, що GHB, завдяки своїй лужній природі, може реагувати в шлунковому середовищі і виділяти газ. Цей ефект поєднується із застосуванням оболонки, що надає можливість модулювання дифузії активної речовини in situ в шлунку. Лужність активної речовини була посилена шляхом додання лужних солей, змішаних з активною речовиною і включених у згадану серцевину активної речовини. Завдяки цьому, при зануренні гранул вказаного складу у рідину з кислою реакцією, забезпечується утримання вказаних гранул на поверхні рідини. Застосування лужної речовини (яка може виділяти газ) в комбінації з покриттям надає можливість модулювання реакції з вказаним середовищем і, врешті-решт, забезпечує тривалий час знаходження на ділянках поглинання. Оболонка гранул за цим винаходом дозволяє активній речовині повільно дифундувати і потім вступати в реакцію із шлунковим середовищем і, зрештою, забезпечує тривалий час знаходження на ділянках поглинання. Отже, даний винахід стосується лікарської форми у вигляді окремих частинок (гранул або гранулянтів). Ці гранули складаються з твердої серцевини, до складу якої, у свою чергу, входить або не входить тверда основа, на яку наноситься суміш активної речовини і різних допоміжних речовин. Ці допоміжні речовини вибирають з-посеред сполук, які можуть виділяти газ (лужні речовини), і з-посеред розріджувачів. Одержана гранула вкрита оболонкою, яка забезпечує можливість поступового вивільнення активної речовини і ад'ювантів, необхідних для утримування згаданої лікарської форми на поверхні шлункової грудки. За варіантом, якому віддають перевагу, оболонку вибирають з-посеред рН-незалежних покривних допоміжних речовин і, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, шелаку. Цей винахід полягає в наданні фармацевтичних лікарських форм, які для унеможливлення будь-якого нецільового застосування включають використання декількох галенових засобів. Ці лікарські форми на основі вищезгаданих гранул надаються у монолітній формі (таблетки) або у лікарській формі у вигляді окремих частинок. Отже вказані гранули за цим винаходом включають в себе кілька шарів різного складу, кожен з яких має певне призначення. Термін "гранули" означає лікарську форму, що складається з сухих твердих зерен, кожне з яких утворює сукупність частинок порошку з міцністю достатньою, щоб забезпечити можливість здійснення різноманітних маніпуляцій. З фізичної точки зору гранули являють собою сукупності частинок різних кристалічних або аморфних порошків. Гранули за цим винаходом є призначеними, зокрема, для перорального введення, і більш 2 UA 113506 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конкретно, для проковтування, як такі. Гранули за цим винаходом мають характерну структуру типу серцевина-оболонка, причому серцевина за своєю природою відрізняється від сполук, що утворюють оболонку. Таким чином, ці гранули мають багатошарову структуру. Фактично, активна речовина є нанесеною на серцевину і у такий спосіб утворює шар (або оболонку), нанесений навколо цієї серцевини (або основи). Серцевина гранул може також розглядатись як основа, на яку будуть прикріплюватися частинки активної речовини. Серцевина складається з твердих частинок, і активна речовина, підтримувана вказаною серцевиною, також знаходиться у твердому стані. Отже, основу цього винаходу становить розробка нової пероральної лікарської форми у вигляді окремих частинок. Гранули за цим винаходом включають в себе шар активної речовини. Гранули за цим винаходом можуть також включати один або декілька забарвлювальних речовин. Забарвлювальні речовини вибирають відповідно до їх розчинності в розчинниках. Наприклад, одну забарвлювальну речовину вибирають за її розчинністю в етанолі, а іншу за її розчинністю у воді. Фактично, обидва ці розчинники є розчинниками, які традиційно застосовують для екстрагування або солюбілізаціі активних речовин. Одержане забарвлення у подальшому дозволяє візуально виявляти зловмисні домішки в напої, наприклад, для приведення у покору за допомогою хімічного засобу. Гранули за цим винаходом можуть також містити один або декілька металевих пігментів. Наявність забарвлювальних речовин та металевих пігментів також дозволяє здійснювати візуальний контроль можливої солюбілізації лікарської форми після подрібнення і, у подальшому, можливого приймання. Крім того, у разі жування, відбувається те саме. Забарвлювальні речовини та металеві пігменти можуть рівною мірою бути розміщеними в різних шарах гранул за цим винаходом. За варіантом, якому віддають перевагу, забарвлювальну (-і) речовину(-и) ретельно змішують з активною речовиною, а металевий пігмент використовують в поверхневому шарі композиції, тобто в шарі, який є видимим на поверхні. Гранули за цим винаходом також включають до свого складу одну або декілька сполук, які можуть виділяти газ, коли відбувається гідратація лікарської форми. З-посеред забарвлювальних речовин гранул за цим винаходом, зокрема, можна згадати забарвлювальні речовини, що розчиняються у водних розчинниках, і забарвлювальні речовини, що розчиняються у спиртових розчинниках. З-посеред забарвлювальних речовин, розчинних в етанолі, можна згадати такі забарвлювальні речовини: нейтральний червоний, брильянтовий синій FDC. З-посеред забарвлювальних речовин, розчинних у воді, використовують традиційні харчові забарвлювальні речовини. Забарвлювальними речовинами, вживаними в межах обсягу даного винаходу, є, зокрема, забарвлювальні речовини, наведені в директиві 95/45/CE від 26 липня 1995 року, яка стосується забарвлювальних речовин, які можуть бути використані в харчових продуктах (змінена директивою 2006/33/CE від 20 березня 2006 року). Тому можна навести забарвлювальні речовини E100-E180. Можна також згадати забарвлювальну речовину E131 (патентований синій), розчинний як у воді, так і в етанолі. За варіантом здійснення, якому віддають особливу перевагу, металевими пігментами гранул за цим винаходом є пігменти на основі діоксиду титану, присутні на поверхні вказаної гранули. За варіантом, якому віддають перевагу, твердою серцевиною гранул за цим винаходом є нерозчинна основа. За варіантом, якому віддають перевагу, як нерозчинну основу використовують поліоли, камеді, похідні діоксиду кремнію, похідні кальцію або калію, мінеральні сполуки, такі як дикальцій фосфат, трикальцій фосфат і карбонати кальцію, сахарозу, похідні целюлози, зокрема, мікрокристалічну целюлозу, етилцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу, крохмаль або їх суміші. Гранули за цим винаходом містять тверду серцевину, яку, за варіантом, якому віддають перевагу, вибирають з-посеред основ, нерозчинних у водних або спиртових розчинниках. Вибір цих нерозчинних основ, що утворюють тверду серцевину гранул за цим винаходом, дає можливість уникнути повного розчинення гранул у разі подрібнення. Тверда серцевина гранул може також складатись із суміші сполук, зокрема, суміші нерозчинних основ. Так, можна, зокрема, навести суміш, утворену з сахарози і крохмалю, або таку, що складається з мінеральних сполук, що є похідними діоксиду кремнію або кальцію. Тверда серцевина може також складатися з розчинних основ, серед яких можна згадати 3 UA 113506 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 деякі тверді види PEG (поліетиленгліколь) (а саме, PEG 4000 або PEG 6000). Термін "похідні діоксиду кремнію" означає діоксид кремнію, а також осаджені діоксиди кремнію, одержані з лужних силікатів, зокрема, Aerosil , або також тальк, бентоніт або каолін. Термін "похідні кальцію" означає кристалічні допоміжні речовини, одержані з гідроксиду кальцію, продукти, нерозчинні у воді, які використовують в медицині як розріджувачі, або наповнювачі, а також абразиви. Термін "похідні калію" означає, зокрема, бікарбонат калію і хлорид калію. Серед нерозчинних основ, що складають серцевину гранул за цим винаходом, можна згадати також похідні магнію (зокрема, карбонати або оксиди). За варіантом, якому віддають перевагу, як тверду основу, що утворює серцевину гранул за цим винаходом, використовують цукрові кульки. Ці кульки складаються з суміші сахарози і крохмалю. За варіантом здійснення, якому віддають перевагу, вказані гранули також містять в'яжучу речовину. Роль в'яжучої речовини полягає у зв'язуванні частинок між собою, тобто у покращенні зчеплення гранул. Отже, в'яжучі речовини забезпечують можливість хорошого зчеплення активної речовини і серцевини гранули. В'яжучі речовини, подібно до активних інгредієнтів, осаджуються навколо серцевини гранул. Як в'яжучі речовини можна назвати більшість гідрофільних допоміжних речовин, які забезпечують одержання в'язких розчинів: аравійська камедь і трагакантова камедь, метилцелюлоза і карбоксиметилцелюлоза, желатин, крохмаль, мальтодекстрини, PEG 4000 і 6000 в спиртовому розчині, полівідон у водному або спиртовому розчині, а також розчини сахарози, глюкози або сорбіту. В'яжучі речовини гранул за цим винаходом, за варіантом, якому віддають перевагу, вибирають із групи, до якої входять крохмаль, сахароза, аравійська камедь, полівінілпіролідон (PVP або полівідон), гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), шелак, гідроксипропілцелюлоза (HPC), целюлоза, поліоли або альгінати, полігліколізовані гліцериди (Gelucire ) або макроголгліцеріди, зокрема, стеароїлмакроголгліцериди, також акрилові похідні, і їх суміші. З-посеред поліолів можна згадати маніт, сорбіт, мальтит і ксиліт. За одним з конкретних варіантів здійснення в'яжучі речовини переважно вибирають із групи, що складається з полівінілпіролідону, шелаку, поліолів або альгінатів, полігліколізованих гліцеридів (Gelucire) або макроголгліцеридів, зокрема, стеароїлмакроголгліцеридів, а також їх сумішей. Можна також використовувати в'яжучу речовину, вибрану з групи, згаданої вище, за особливими властивостями, наприклад, корисним може бути застосування як в'яжучої речовини рН-залежних допоміжних речовин, наприклад, EUDRAGIT L100 або шелаку. У разі вибору також можна віддати перевагу використанню полігліколізованих гліцеридів (Gelucire ) завдяки їх гідрофобності. За варіантом здійснення, якому віддають перевагу, гранули за цим винаходом можуть також містити одну або декілька гірких речовин. За варіантом, якому віддають перевагу, вказану гірку речовину вибирають з групи, до складу якої входить денатоніуму бензоат, екстракти тирличу, хінін, кофеїн, бруцин, квассія, пропілтіоурацил (PROP), фенілтіокарбамід (PTC), в'яжучі сполуки, наприклад, таніни, грейпфрутовий аромат і гіркий аромат какао. Присутність вказаної гіркої речовини (або посилювача гіркоти) (наприклад: Bitrex  денатоніуму бензоат) в однорідній суміші з активною речовиною робить приймання лікарського засобу унаслідок випадкового жування важким або навіть неможливим, навіть після екстракції та/або солюбілізації. Фактично, вказана гірка речовина виявляється солюбілізованою одночасно з активною речовиною, диференційний поділ стає дуже ускладненим. Використання такої гіркої сполуки дає можливість запобігти умисному введенню або прихованому введенню у вигляді "коктейлю" у сумішах води/спирту (кубики льоду/горілка і т.п.). За варіантом здійснення, якому віддають особливу перевагу, тверда серцевина гранул за цим винаходом становить від 15 % (мас.) до 30 % (мас.), за варіантом, якому віддають перевагу, від 20 % (мас.) до 25 % (мас.) в розрахунку на загальну масу гранули. Серед розріджувачів, яким віддають перевагу за цим винаходом, можна згадати похідні діоксиду кремнію і, зокрема, похідні алюмометасилікату магнію. Серед похідних алюмометасилікату магнію можна згадати, зокрема, продукт Neusilin , який має перевагу, приймаючи до уваги дуже високу гігроскопічність GHB. За варіантом, якому віддають перевагу, сполуку, яка може виділяти газ, вибирають з групи, до складу якої входять карбонати і бікарбонати і, зокрема, вибирають з групи, до складу якої входять бікарбонат натрію, карбонат натрію, карбонат гліцину натрію, бікарбонат калію, 4 UA 113506 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонат магнію і карбонат кальцію. За варіантом здійснення, якому віддають перевагу, гранула за цим винаходом містить бікарбонат натрію як сполуку, яка може виділяти газ. За варіантом, якому віддають перевагу, активна речовина гранул за цим винаходом являє собою натрієву сіль гамма-оксимасляної кислоти. За одним з варіантів здійснення цього ч гранули за цим винаходом можуть містити оболонку, що складається з покривних допоміжних речовин для негайного вивільнення. Такі гранули у подальшому найменовані як гранули негайного вивільнення. За іншим варіантом здійснення гранули за цим винаходом можуть містити оболонку, яка складається з покривних допоміжних речовин для поступового або пролонгованого вивільнення. Такі гранули у подальшому найменовані як гранули поступового пролонгованого вивільнення. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить суміш гранул, яка відповідає наведеному вище визначенню, де вказана суміш складається з гранул двох груп (А) і (В), причому гранули (А) і гранули (В) мають різну кінетику вивільнення активних інгредієнтів. Ця конкретна галенова форма складається з комбінації двох типів гранул, що мають різну кінетику. Такий склад дає можливість одержання результатів in vivo, які відповідають тим, що спостерігаються in vitro. Крім того, використання лікарської форми у вигляді окремих частинок дозволяє зменшити велику різницю за результатами лікування різних пацієнтів, що яка спостерігається для цієї активної речовини, порівняно з монолітними формами. Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить гранули негайного вивільнення і гранули поступового/пролонгованого вивільнення. За варіантом здійснення, якому віддають перевагу, цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить гранули негайного вивільнення в кількості від 5 % (мас.) до 50 % (мас.), і гранули поступового/пролонгованого вивільнення в кількості від 50 % (мас.) до 95 % (мас.). За варіантом, якому віддають перевагу, вказана фармацевтична композиція включає 25 % (мас.) гранул негайного вивільнення і 75 % (мас.) гранул поступового/пролонгованого вивільнення. Цей винахід також стосується гранули, яка відповідає наведеному вище визначенню, або фармацевтичної композиції, яка відповідає наведеному вище визначенню, для застосування у лікуванні каталепсії у пацієнтів з нарколепсією або для застосування при алкогольній абстиненції. Цей винахід також стосується гранули, яка відповідає наведеному вище визначенню, або фармацевтичної композиції, яка відповідає наведеному вище визначенню, для застосування для профілактики та/або лікування фіброміалгії, для запобігання рецидивам алкогольної залежності і підтримки при подоланні абстинентного синдрому, а також для лікування тривоги у алкоголіків. Цей винахід також стосується способу одержання гранули, яка відповідає наведеному вище визначенню, який відрізняється тим, що включає етап нанесення активної речовини шляхом напилювання на тверду серцевину. За варіантом здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, активну речовину змішують зі сполуками, що виділяють газ, розріджувачами, факультативними забарвлювальними речовинами і факультативними металевими пігментами перед етапом нанесення на тверду серцевину шляхом напилювання. Спосіб за цим винаходом може також включати, після етапу напилювання, етап нанесення покриття на гранули, зокрема, нанесенням на гранулу покриття шляхом нанесення шару покривного агента у вигляді плівки, при необхідності з подальшим етапом змішування зі змащувальною речовиною та/або ароматизатором, і/або підсолоджувачем, і/або забарвлювальною речовиною чи металевим пігментом. Структура гранул за цим винаходом залежить від застосовуваного конкретного способу, за яким можуть бути одержані гранули із структурою серцевина-оболонка. При проведенні порівняльних випробувань для одержання гранул методом прямого гранулювання з різними допоміжними речовинами, які зазвичай використовуються при гранулюванні, було відмічено, що одержані результати щодо фактично одержаної гранули є задовільними щодо крихкості і розчинення. Однак гранули, одержані таким способом, мають дуже високу питому площу поверхні, що потребує великої кількості покривних полімерів відповідно до традиційно застосовуваних способів. Отже, гранули за цим винаходом відрізняються тим, що вони мають знижену питому площу поверхні, більше того, з точки зору зовнішнього вигляду, вони є відносно гладкими і мають достатньо правильну форму. Вищезгаданий етап напилювання за способом одержання гранул за цим винаходом може також включати етап розбризкування спиртового, або водно-спиртового, або водного розчину 5 UA 113506 C2 5 10 15 20 25 30 35 в'яжучої речовини. Цей етап розбризкування і етап напилювання за варіантом, якому віддають перевагу, здійснюють одночасно або по черзі. За варіантом, якому віддають перевагу, вищезгаданий етап напилювання здійснюють одночасно з етапом розбризкування в'яжучої речовини у вигляді розчину. Поєднання цих етапів дає можливість забезпечити добре зчеплення активного інгредієнта з серцевиною гранул. Переважне застосування способу за цим винаходом полягає у нанесенні активного інгредієнта у вигляді порошку на вищезгадану основу у вигляді частинок (або серцевину гранул) шляхом поперемінно з розбризкуванням в'яжучої речовини у вигляді розчину. Спосіб за цим винаходом може також включати, після попереднього етапу, один або декілька етапів нанесення покриття на гранулу, зокрема, нанесенням на гранулу покриття шляхом нанесення шару покривного(-их) агента(-ів) у вигляді плівки. Таким чином, невелика питома площа поверхні гранул за цим винаходом, в разі нанесення покриття, надає можливість зменшення кількості використовуваного покривного агента і, отже, меншого розбавлення активного інгредієнта у вказаній гранулі з покриттям. Варіант здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, являє спосіб, який включає, після етапу нанесення покриття, етап змішування зі змащувальною речовиною та/або ароматизатором, і/або підсолоджувачем, причому останній сам може бути виготовленим у вигляді гранул для того, щоб бути змішаним з активними гранулами на завершальному етапі. Всі змащувальні речовини, ароматизатори та підсолоджувачі можуть бути також додані перед вищезгаданим етапом напилювання. ПРИКЛАДИ I - Технологічні операції для одержання гранул за цим винаходом Активну речовину змішують протягом п'ятнадцяти хвилин зі сполукою, яка може виділяти газ, та розріджувачем у мішалці шляхом змінення напрямку обертання. Після цього одержану суміш розмелюють на млині типу Forplex F1 так, щоб одержати зерно відповідного розміру. Потім активну суміш наносять на нейтральні основи (тверда серцевина). Гранули поміщають у звичайний газодуттєвий пристрій, суміш наносять шляхом напилювання з поперемінним здійсненням етапів напилювання і етапів розбризкування розчину в'яжучої речовини. Наприкінці вказаного етапу напилювання здійснюють етап сушіння для того, щоб видалити розчинники, використані на попередньому етапі. Потім приступають до здійснення етапу нанесення покриття. Для цього гранули з попереднього етапу поміщають в псевдозріджений шар гранулятора типу GPCG 30, після чого на множину гранул, які знаходяться у псевдозрідженому шарі, розпилюють покривний розчин (для утворення оболонки). Після останнього етапу сушіння переходять до етапу нанесення змащувальної речовини і останнього етапу способу, який полягає в упаковці їх у туби, пакетики, ампули або флакони. II - Приклади лікарських форм за цим винаходом Приклад 1 (негайне вивільнення) Композиція № 1 Матеріали GHB (кристалогідрат) Бікарбонат натрію Neusilin UFL2 (розріджувач) Відбілений знежирений шелак (в'яжуча речовина) Цукрові кульки (тверда основа) Sepifilm LP014 (захисна оболонка проти вологості) Тальк Теоретична маса 40 6 % 57,60 8,64 5,18 4,60 20,57 2,90 0,50 100,0 UA 113506 C2 Приклад 2 (модифіковане вивільнення) Композиція № 2 Матеріали GHB (кристалогідрат) Бікарбонат натрію Neusilin UFL2 (розріджувач) Відбілений знежирений шелак (в'яжуча речовина) Цукрові кульки (тверда основа) Sepifilm LP014 (захисна оболонка проти вологості) Pharmacoat 603 (дифузійна оболонка) Тальк Теоретична маса % 56,49 8,47 5,09 7,12 20,08 0,76 1,15 0,85 100,0 Приклад 3 (Суміш 50/50) Композиція № 3 Матеріали GHB (кристалогідрат) Бікарбонат натрію Neusilin UFL2 (розріджувач) Відбілений знежирений шелак (в'яжуча речовина) Цукрові кульки (тверда основа) Sepifilm LP014 (захисна оболонка проти вологості) Pharmacoat 603 (дифузійна оболонка) Тальк Теоретична маса % 57,04 8,56 5,13 5,87 20,32 1,82 0,58 0,68 100,0 Приклад 4 (негайне вивільнення) Композиція № 4 Матеріали GHB (кристалогідрат) Бікарбонат натрію Neusilin UFL2 (розріджувач) Відбілений знежирений шелак (в'яжуча речовина) Цукрові кульки (тверда основа) Захисне покриття Тальк Теоретична маса % 56,47 8,47 5,08 6,56 19,88 3,04 0,50 100,0 Приклад 5 (модифіковане вивільнення) Композиція № 5 Матеріали GHB (кристалогідрат) Бікарбонат натрію Neusilin UFL2 (розріджувач) Відбілений знежирений шелак (в'яжуча речовина) Цукрові кульки (тверда основа) Захисне покриття Тальк Теоретична маса 5 7 % 54,75 8,22 4,91 9,79 19,27 1,89 1,18 100,0 UA 113506 C2 Приклад 6 (суміш гранул 25-75) Композиція № 6 Матеріали GHB (кристалогідрат) Бікарбонат натрію Neusilin UFL2 (розріджувач) Відбілений знежирений шелак (в'яжуча речовина) Цукрові кульки (тверда основа) Захисне покриття Тальк Теоретична маса 5 10 15 20 % 55,17 8,28 4,95 9,00 19,42 2,16 1,02 100,0 III - Дослідження стабільності і розчинності Аналітичний метод Представлені лікарські форми піддавали аналітичному тестуванню і вивчали їх розчинення з метою прогнозування in vitro поведінки різних лікарських форм in vivo. Застосований спосіб описаний нижче. Експериментальний матеріал піддають постійному перемішуванню з частотою 100 об./хв. в 900 мл 0,1н розчину соляної кислоти при температурі 37С в апараті для розчинення, спорядженому лопатями (Фармакопея США, апарат 2). Зразки відбирають за допомогою пристрою для відбирання зразків через 5 хв., 10 хв., 15 хв. і 30 хв., і потім аналізують засобами РХВЕ. Результати тестів на розчинення, проведених на різних лікарських формах, наведені нижче. Досліджували також поведінку лікарських форм з перебігом часу: з представленими композиціями були виготовлені туби, а також ампули, і після розміщення в камері для штучного атмосферного старіння були проведені дослідження на стабільність за діючими стандартами ICH. Результати цих досліджень представлені нижче. Для двох представлених форм упаковки може бути констатована відсутність суттєвих змін оцінюваних параметрів. Композиції демонструють абсолютно прийнятну стабільність відносно стандартів ICH. III.1. Результати для композиції № 1 прикладу 1 Результати для 1,75 г ампул при температурі 25°C/60 % відносної вологості Контрольні точки Колір Форма Зовнішній вигляд Вміст (г/ампулу) %/теоретичний Загальна кількість (%) Час (хв.) 5 10 15 30 T6 місяців T12 місяців Характеристики гранул Білуватий Білуватий Білуватий Сферична Сферична Сферична Однорідний Однорідний Однорідний Доза 1,753 1,753 1,736 100,2 100,2 99,2 Вміст домішок  LD (межа  LQ (межа  LQ виявлення) кількісного визначення) Тест на розчинення Розчинений % 88,7 90,1 92,5 97,9 93,5 94,6 98,6 97,8 97,1 99,9 T0 T18 місяців Білуватий Сферична Однорідний 1,758 100,5  LD 87,3 94,9 98,2 99,6 Результати цього дослідження на стабільність є задовільними з точки зору стандартів ICH. 25 8 UA 113506 C2 Результати для 1,75 г ампул при температурі 40°C/75 % відносної вологості Контрольні точки Колір Форма Зовнішній вигляд Вміст (г/ампулу) %/теоретичний Загальна кількість (%) Час (хв.) 5 10 15 30 T2 місяці T3 місяці Характеристики гранул Білуватий Білуватий Білуватий Сферична Сферична Сферична Однорідний Однорідний Однорідний Доза 1,753 1,765 1,753 100,2 100,9 100,2 Вміст домішок  LD  LQ  LQ Тест на розчинення Розчинений % 93,5 95,9 90,6 97,8 99,4 93,3 T0 T6 місяців Білуватий Сферична Однорідний 1,723 98,5  LD 77,0 88,3 91,8 96,8 Результати цього дослідження на стабільність є задовільними з точки зору стандартів ICH. III.2. Результати для композиції № 3 прикладу 3 Результати для 1,50 г ампул при температурі 25°C/60 % відносної вологості Контрольні точки Колір Форма Зовнішній вигляд Вміст (г/ампулу) %/теоретичний Загальна кількість (%) -1 Етанол (млн ) Час (хв.) 5 15 60 120 180 T5 місяців T9 місяців Характеристики гранул Білуватий Білуватий Білуватий Сферична Сферична Сферична Однорідний Однорідний Однорідний Доза 1,502 1,485 1,496 100,1 99,0 99,7 Вміст домішок  LD  LD  LD Залишкові розчинники 414  LD  LQ Тест на розчинення Розчинений % 50,8 50,4 50,2 55,4 56,2 56,0 72,5 72,8 73,4 85,3 87,4 88,4 92,1 94,6 96,1 T0 T12 місяців Білуватий Сферична Однорідний 1,515 101,0  LD  LQ 49,4 54,4 72,0 87,0 94,5 5 Результати цього дослідження на стабільність є задовільними з точки зору стандартів ICH. 9 UA 113506 C2 Результати для 1,50 г ампул при температурі 40°C/75 % відносній вологості Контрольні точки T1 місяць T3 місяці Характеристики гранул Білуватий Білуватий Білуватий Сферична Сферична Сферична Однорідний Однорідний Однорідний Доза 1,502 1,485 1,506 100,1 99,0 100,3 Вміст домішок  LD  LQ  LQ Залишкові розчинники 414 205  LQ Тест на розчинення Розчинений % 50,8 49,2 49,0 55,4 55,5 56,5 72,5 73,0 72,3 85,3 86,1 86,8 92,1 94,5 93,8 Колір Форма Зовнішній вигляд Вміст (г/ампулу) %/теоретичний Загальна кількість (%) -1 Етанол (млн ) Час (хв.) 5 15 60 120 180 5 T7 місяців T0 Білуватий Сферична Однорідний 1,500 100,0  LD  LQ 49,3 55,2 71,0 86,8 95,7 Результати цього дослідження на стабільність є задовільними з точки зору стандартів ICH. IV - Результати розчинення in vitro - Негайне вивільнення Час (год.) Розчинений % SMO.IR A001 SMO.IR A002 (Приклад 1) (Приклад 4) 0,0 0,0 0,0 0,0833 88,7 79,6 0,1667 92,5 86,0 0,25 94,6 89,2 0,5 97,1 95,1 - Пролонговане вивільнення Час (год.) 0,0 0,25 0,5 1 2 3 4 Розчинений % SMO.SR A001 SMO.SR A002 (Приклад 2) (Приклад 5) 0,0 0,0 9,6 10,5 20,6 22,4 41,5 45,8 72,0 75,6 87,0 90,7 94,8 - Суміш 50/50 Час (год.) Розчинений % SMO.MR A001 (Приклад 3) 0,0 50,8 55,4 59,0 72,5 85,3 0 0,0833 0,25 0,5 1 2 10 UA 113506 C2 Час (год.) Розчинений % SMO.MR A001 (Приклад 3) 92,1 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дослідження відношення in vitro/in vivo було проведено на досліджуваних і еталонних лікарських формах. Досліджувані лікарські форми були розроблені у межах обсягу цього винаходу і представлені у формі мікрогранул, як описано раніше. У продажу наявні дві пероральні лікарські форми: ALCOVER  і XYREM. Вони мають рідку форму, у флаконі. Біоеквівалентність мікрогранул, у порівнянні з розчинами, вивчали у клінічних дослідженнях в таких дозах: 1750 мг і 2250 мг. Перша мета дослідження полягає в тому, щоб описати кінетику кишкового поглинання гамма-оксимасляної кислоти в організмі людини, після її перорального введення у вигляді розчину або у вигляді мікрогранул, для того, щоб визначити, чи впливає її in vitro профіль та швидкість розчинення на профіль концентрації гамма-оксимасляної кислоти в плазмі, а також на її фармакокінетичні параметри. Друга мета полягає в аналізі in vivo кінетики поглинання мікрогранул і її порівнянні з відповідними параметрами наявних у продажу пероральних розчинів. Вплив гамма-оксимасляної кислоти (AUCinf) не є дозозалежним у разі досліджуваних доз (1750-2250 мг), абсорбція і експозиція мають хорошу пропорційність по відношенню до дозі, що надає можливість визначення і порівняння кінетики поглинання при обох дозах. Пероральна кінетика поглинання, виражена в % сукупних абсорбованих доз і як швидкість поглинання в залежності від часу, була розрахована методом розгорнутої фармакокінетичної компартменталізації (Wagner JG, Nelson E.) для розчинів ALCOVER  і XYREM, а також для мікрогранул, які вводили здоровим волонтерам у стандартних дозах 1750 мг та 2250 мг (у двох окремих дослідженнях). У разі розчинів і мікрогранул, сукупну системну кінетику поглинання гамма-оксимасляної кислоти у подальшому аналізують для того, щоб математично охарактеризувати їх профілі шляхом обрахування констант рівнянь, що описують системне поглинання гамма-оксимасляної кислоти (сукупні криві і швидкості у залежності від часу). Представлені як моделі поглинання, так і рівняння для поглинання. Для розчинів, досліджуваних у дозах 1750 мг і 2250 мг, кінетика поглинання має дуже велику швидкість; загальна тривалість механізму поглинання становить менше 1 год. Час, необхідний для 50 % поглинання дози (T50 %), є дуже коротким і становить від 0,21 год. до 0,28 год., максимальні швидкості поглинання (від 314 %/год. до 362 %/год.) спостерігаються раніше на 0,33 год. Всі механізми поглинання відповідають кінетиці першого порядку; константи поглинання є дуже високими: від 4,5 до 9,3 H-1, що підтверджує дуже швидке пероральне поглинання розчинів гамма-оксимасляної кислоти. Сукупна кінетика поглинання та швидкість поглинання в залежності від часу, а також згадані вище показники, визначені для мікрогранул, можуть бути суміщені з такими самими показниками, одержаними після введення обох розчинів, незалежно від дозування; константи рівнянь, що описують кінетику поглинання, є аналогічними. Процеси in vivo розчинення мікрогранул настільки швидкі, що вони не мають жодного впливу на профілі та кінетичні параметри поглинання гамма-оксимасляної кислоти. Кінетика in vitro розчинення гамма-оксимасляної кислоти з мікрогранул є дуже швидкою, більш ніж 85 % дози розчиняється менше ніж за 5 хв. при всіх випробуваних фізіологічних умовах рН (рН від 1,2 до 6,8), незалежно від in vitro умов. Дуже висока швидкість розчинення гамма-оксимасляної кислоти з мікрогранул пояснює відсутність будь-якої різниці в швидкості поглинання in vivo між розчинами і мікрогранулами. Розчинення мікрогранул не впливає на кінетику поглинання гамма-оксимасляної кислоти, яка може бути накладеною на кінетику поглинання розчинів, доступних на ринку. Параметри поглинання досліджували за методом розгорнутої фармакокінетичної компартменталізації Wagner JG, Nelson E. [J. Pharm. Sci. 1968; 53(11):1392-1403]. Цей фармакокінетичний метод, заснований на розрахунку площі під кривими середніх концентрацій у плазмі у залежності від часу і нахилу кривих усередненого кінцевого виведення, дає можливість розрахунку в кожен момент часу кінетики плазми, відсотку дози, яка увійшла в системний кровоток відносно загальної кількості, яка увійшла в системний кровоток в кінці поглинання; тому цей метод забезпечує 0-100 % характеристику профілю системного входження випробуваних лікарських форм. Були перевірені умови для застосування методу: середній нахил кривої кінцевого виведення, обчислений шляхом напівлогарифмічної регресії на 11 UA 113506 C2 лінійній частині плазматичних кривих від 1,5 год. до 4 год. для мікрогранул, є аналогічним відповідному показнику розчинів і відповідає дуже короткому часу напіввиведення гаммаоксимасляної кислоти з плазми (T1/2): дивись таблицю, наведену нижче. ALCOVER1750 Нахил кривої (H-1) 1,06 T1/2 (H) 0,65 XYREM1750 1,11 0,62 MICROG1750 0,85 0,81 ALCOVER2250 1,03 0,68 MICROG2250 1,02 0,68 5 Наведені нижче криві і таблиці показують відсотки поглинання, а також співвідношення поглинання експериментальних і еталонних форм. Доза 1750 мг: Еталонна форма Alcover 10 15 Кінетика поглинання гамма-оксимасляної кислоти (% дози і швидкість) має однакові профілі, які можуть бути суміщені. Мікрогранули IR не викликають жодної затримки або будь-якої зміни процесу поглинання гамма-оксимасляної кислоти по відношенню до еталонного розчину Alcover. Розчинення in vivo в шлунку є дуже швидким і повним. Доза 1750 мг: Еталонна форма Xyrem; 12 UA 113506 C2 5 10 Кінетика поглинання гамма-оксимасляної кислоти (% дози і швидкість) має однакові профілі, які можуть бути суміщені. Мікрогранули IR не викликають жодної затримки або будь-якої зміни процесу поглинання гамма-оксимасляної кислоти по відношенню до еталонного розчину Xyrem. Розчинення in vivo в шлунку є дуже швидким і повним. Доза 1750 мг: Композиція у формі мікрогранул у зіставленні з Alcover і Xyrem: Відношення R профілів поглинання мікрогранул ІR 1750 мг і розчину Alcover  знаходиться у межах значень 0,8-1,2. 13 UA 113506 C2 5 10 Відношення профілів поглинання мікрогранул ІR 1750 мг і розчину Xyrem  знаходиться у межах значень 0,8-1,2. Доза 2250 мг: Еталонна форма Alcover Кінетика поглинання гамма-оксимасляної кислоти (% дози і швидкість) має однакові профілі, які можуть бути суміщені. Мікрогранули IR не викликають жодної затримки або будь-якої зміни процесу поглинання гамма-оксимасляної кислоти по відношенню до еталонного розчину Alcover. Розчинення in vivo в шлунку є дуже швидким і повним. 14 UA 113506 C2 Доза 2250 мг: Композиція у формі мікрогранул у зіставленні з Alcover 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Відношення R профілів поглинання мікрогранул ІR 2250 мг і розчину Alcover  знаходиться у межах значень 0,8-1,2. Між мікрогранулами та розчинами, введеними в однаковій дозі, співвідношення R профілів середнього сумарного поглинання гамма-оксимасляної кислоти мікрогранул і гаммаоксимасляної кислоти розчинів було встановлене в кожен момент часу: R(t)=% дози(t) після мікрогранули, ділений на % дози (t) після розчину. Значення цих відношень фактично знаходиться в інтервалі 0,8-1,2 для сукупності процесу поглинання (від 1,0 до 1,23 і від 0,96 до 1,0) для дози 1750 мг; вони знаходяться в інтервалі від 1,3 до 0,91 для обох доз 1750 мг і 2250 мг, що вказує на дещо швидше поглинання мікрогранул на самому початку поглинання. Пероральне поглинання гамма-оксимасляної кислоти не залежить від процесу розчинення мікрогранул партії 4SMOI001 і партії 4SMOI002. Результати, одержані in vivo, ідеально корелюють з результатами, одержаними in vitro, які дуже ясно показують надзвичайно швидке розчинення (менше 5 хв.), яке не може впливати на кишкове поглинання гамма-оксимасляної кислоти. Тому вказаний спосіб є абсолютно прогностичним. V - Вивчення миттєвого і сумарного розчинення композицій за цим винаходом. З метою вивчення in vivo поведінки цих лікарських форм, оцінювали їх миттєве розчинення. Так, відсоток виділеного активного інгредієнта оцінювали в момент часу Т, що дозволяє здійснити моделювання in vivo поведінки композиції в певній рідини. Сумарна кінетика розчинення буде порівнюватися із зміною рівня активного інгредієнта у плазмі з перебігом часу. Вплив покривної оболонки вивчали шляхом порівняння характерного розчинення між формою негайного вивільнення і формою з покриттям. Ефект, досягти якого прагнули, у цьому разі полягає виключно у тому, щоб уповільнити дифузію активного інгредієнта в шлунку з тим, щоб зберегти поглинання переважно у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту. Таким чином, становлять інтерес лікарські форми, які б мали розчинення на рівні 80 % виділення протягом двох годин. Результати дослідження миттєвого і сумарного розчинення лікарських форм негайного вивільнення показані на Фіг. 1. Крива з чорними ромбами відповідає відсотку розчинення активних інгредієнтів (%) залежно від часу (год.), а крива з білими ромбами відповідає швидкості розчинення лікарської форми за Прикладом 4. Результати дослідження миттєвого і сумарного розчинення лікарської форми пролонгованої дії показані на Фіг. 2. Крива з чорними трикутниками відповідає відсотку розчинення активних інгредієнтів (%) залежно від часу (год.), а крива з білими трикутниками відповідає швидкості розчинення лікарської форми за Прикладом 5. Результати дослідження миттєвого і сумарного розчинення сумішей форм негайного вивільнення і пролонгованої дії показані на Фіг. 3. Крива з чорними квадратами відповідає відсотку розчинення активних інгредієнтів (%) залежно від часу (год.), а крива з білими квадратами відповідає швидкості розчинення лікарської форми за Прикладом 3. VI - Клінічні дослідження Було проведено два дослідження на людях: 15 UA 113506 C2 5 1. 1-е дослідження: композиції SMO.IR і SMO.SR проти 2 еталонних композицій (Еталонна композиція 1=Alcover; Еталонна композиція 2=Xyrem ), введення у дозі 1,75 г 12 здоровим чоловікам-волонтерам натщесерце. 2. 2-е дослідження: композиція SMO.MR, введення у дозі 3,0 г проти еталонної композиції 1 (Еталонна композиція=Xyrem ), введення у дозі 2,25 г 8 здоровим чоловікам-волонтерам натщесерце. Результати цих двох досліджень наведені нижче. Результати першого дослідження Лікарська форма C max (мкг/мл) (середнєсереднє квадратичне відхилення (SD)) Еталонна композиція 50,1915,27 ® 1 (Alcover ) Еталонна композиція 55,3716,45 ® 2 (Xyrem ) SMO.IR (Приклад 1) 54,4715,75 SMO.SR (Приклад 2) 31,3520,67 t max (год.) (середнє) AUC (мкг/млгод.) (середнє±SD) t 1/2 (год.) (середнє±SD) 0,50 6131 0,550,14 0,50 6431 0,570,21 0,50 1,25 7046 5239 0,560,26 0,560,26 t 1/2 (год.) (середнєSD) 0,620,22 Результати другого дослідження Композиція 15 20 25 30 35 t max (год.) (середнє) Еталонна композиція (Xyrem) SMO.MR (Приклад 3) 10 C max (мкг/мл) (середнєSD) 61,9514,21 0,50 AUC (мкг/млгод.) (середнєSD) 8330 68,5212,13 0,50 12154 0,530,11 Криві розчинення обох цих досліджень, відповідно, показані на Фіг. 4 і Фіг. 5. На цих фігурах показана кількість розчиненого активного інгредієнта (в мкг/год.) залежно від часу (год.). На Фіг. 4 крива з чорними квадратами відповідає Еталонній лікарській формі 1, крива з чорними ромбами відповідає Еталонній лікарській формі 2, крива з білими квадратами відповідає лікарській формі за Прикладом 1 і крива з чорними трикутниками відповідає лікарській формі за Прикладом 2. На Фіг. 5 крива з чорними ромбами відповідає Еталонній лікарській формі (Xyrem) і крива з чорними квадратами відповідає лікарській формі за Прикладом 3. Випробувана тверда композиція негайного вивільнення має фармакокінетичні параметри, еквівалентні двом випробуваним пероральним рідким формам; встановлена біоеквівалентність між випробуваною лікарською формою і Еталонною лікарською формою 1. Для лікарських форм негайного вивільнення також слід відмітити еквівалентність висхідних (поглинання) і низхідних (видалення) частин, що дозволяє зробити припущення про лінійне явище. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Лікарська форма у вигляді гранули, яка включає в себе тверду серцевину та активну речовину на ній, при цьому ця активна речовина вибрана з-посеред гамма-оксимасляної кислоти або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, причому дана лікарська форма у вигляді гранули додатково має такі сполуки на згаданій твердій серцевині: - одну сполуку, що виділяє газ, - один розріджувач, - в'яжучу речовину, - покривну оболонку, причому дана лікарська форма у вигляді гранули відрізняється тим, що маса твердої серцевини становить від 15 до 25 % (мас.), маса згаданої активної речовини становить від 50 до 60 % (мас.), 16 UA 113506 C2 5 10 15 20 25 30 маса сполуки, що виділяє газ, яка являє собою бікарбонат натрію, становить від 5 до 15 % (мас.), маса розріджувача, який являє собою алюмометасилікат магнію, становить від 2 до 18 % (мас.), маса в'яжучої речовини, яка являє собою шелак, становить від 3 до 10 % (мас.), маса покривної оболонки становить від 3 до 6 % (мас.), де відсотки зазначені відносно загальної маси лікарської форми у вигляді гранули. 2. Лікарська форма у вигляді гранули за п. 1, яка відрізняється тим, що тверда серцевина вибрана з групи, яку складають поліоли, камеді, мінеральні сполуки, сахароза, целюлоза, крохмаль та їх суміші. 3. Лікарська форма у вигляді гранули за п. 2, яка відрізняється тим, що мінеральна сполука вибрана з-посеред дикальційфосфату, трикальційфосфату і карбонату кальцію. 4. Лікарська форма у вигляді гранули за п. 2, яка відрізняється тим, що целюлоза вибрана зпосеред мікрокристалічної целюлози, етилцелюлози і гідроксипропілметилцелюлози. 5. Лікарська форма у вигляді гранули за п. 1, яка відрізняється тим, що тверда серцевина являє собою діоксид кремнію. 6. Лікарська форма у вигляді гранули за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що оболонка складається з покривних допоміжних речовин для негайного вивільнення. 7. Лікарська форма у вигляді гранули за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що оболонка складається з покривних допоміжних речовин для пролонгованого вивільнення. 8. Лікарська форма у вигляді гранули за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що додатково містить забарвлювальну речовину. 9. Лікарська форма у вигляді гранули за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що додатково містить підсолоджувач. 10. Лікарська форма у вигляді гранули за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що додатково містить ароматизатор. 11. Застосування лікарської форми у вигляді гранули за будь-яким з пп. 1-10 для лікування патологій, які вимагають принаймні дуже швидкої доступності гамма-оксимасляної кислоти in vivo. 12. Застосування лікарської форми у вигляді гранули за п. 11, причому патологією є нарколепсія. 13. Застосування лікарської форми у вигляді гранули за п. 11, причому патологією є алкогольна абстиненція. 17 UA 113506 C2 18 UA 113506 C2 19 UA 113506 C2 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20