Порошок для використання в інгаляторі для сухого порошку (варіанти), спосіб його одержання (варіанти), частинки для використання в порошку (варіанти), спосіб їх одержання та присаджувальний матеріал

1 Порошок для використання в інгаляторі для сухого порошку, який містить активні частинки та частинки-носм для перенесення активних частинок, причому порошок додатково містить присаджувальний матеріал на поверхні частинок-носмв для сприяння вивільненню активних частинок з частинок-носмв при введенні інгалятора в дію, при цьому порошок є таким, що активні частинки не схильні до вивільнення з частинок-носмв перед введенням інгалятора у дію 2 Порошок за п 1, який відрізняється тим, що він містить не більше 5% мас присаджувального матеріалу від маси порошку 3 Порошок за п 2, який відрізняється тим, що він містить не більше 2% мас присаджувального матеріалу від маси порошку 4 Порошок за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що в ньому частинки-носм містять один або більше кристалічних цукрів 5 Порошок за п 4, який відрізняється тим, що в ньому частинки-носм являють собою частинки лактози 6 Порошок за будь-яким з пп 1-5, який відрізняється тим, що в ньому в основному всі (за масою) частинки-носм мають діаметр, який знаходиться у діапазоні між 20 мкм та 1000 мкм 7 Порошок за будь-яким з пп 1-6, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал складається з фізіологічно прийнятного матеріалу 8 Порошок за будь-яким з пп 1-7, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал складається з однієї або більше сполук, вибраних з амінокислот та їх похідних і пептидів та поліпептидів, які мають молекулярну масу від 0,25 до 1000 кДа, та їх похідних 9 Порошок за п 8, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал містить амінокислоту 10 Порошок за п 9, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал складається в основному з лейцину 11 Порошок за пп 9 або 10, який відрізняється тим, що він містить не більше 4% мас присаджувального матеріалу від маси порошку 12 Порошок за п 11, який відрізняється тим, що він містить не більше 2% мас присаджувального матеріалу від маси порошку 13 Порошок за будь-яким з пп 9-12, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал представлений у формі частинок, причому присаджувальні частинки прикріплені до поверхонь частинок-носмв 14 Порошок за будь-яким з пп 1-10, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал містить один або більше водорозчинних матеріалів 15 Порошок за п 14, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал містить фосфоліпід або його похідне 16 Порошок за п 15, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал містить лецитин сої 17 Порошок за будь-яким з пп 1-16, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал містить або складається з одного або більше поверхнево-активних матеріалів 18 Порошок за будь-яким з пп 1-17, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал містить стеарат магнію 19 Порошок за будь-яким з пп 1-18, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал являє собою антиадгезивний матеріал 20 Порошок за будь-яким з пп 1-19, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал являє собою антифрикційний агент О Ю О (О 61051 21 Порошок за будь-яким з пп 1-20, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал містить біполярні іони 22 Порошок за п 21, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал складається із цвіттер-юнів 23 Порошок за будь-яким з пп 1-22, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал має форму частинок, причому присаджувальні частинки прикріплені до поверхонь частинок-носмв 24 Порошок за п 23, який відрізняється тим, що в ньому принаймні 95% мас присаджувальних частинок мають діаметр, менший за 100 мкм 25 Порошок за п 23, який відрізняється тим, що в ньому переважаючий середній діаметр присаджувальних частинок становить не більше ніж приблизно 10 мкм 26 Порошок за будь-яким з пп 1-25, який відрізняється тим, що він складається з не менше ніж 0,1% мас присаджувальних частинок від маси частинок-носмв 27 Порошок за будь-яким з пп 1-26, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал утворює переривчасте покриття на поверхнях частинок-носмв 28 Порошок за п 27, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал при формуванні переривчастого покриття на поверхні частинокносмв насичує поверхню частинок-носмв 29 Порошок за будь-яким з пп 1-28, який відрізняється тим, що в ньому переважаючий середній діаметр активних частинок складає не більше ніж 10 мкм 30 Порошок за будь-яким з пп 6-29, який відрізняється тим, що в ньому активні частинки містять р 2 -агоніст 31 Порошок за п ЗО, який відрізняється тим, що в ньому активні частинки містять сальбутамол, сіль сальбутамолу або їх комбінацію 32 Порошок за будь-яким з пп 1-31, який відрізняється тим, що в ньому активні частинки містять бекламетазону дипропюнат 33 Частинки для використання у порошку за будьяким з пп 1-32, які містять частинки-носм першого складу та розміру, що придатний для використання в інгаляторі для сухого порошку, та присаджувальний матеріал другого складу, причому принаймні деяка КІЛЬКІСТЬ присаджувального матеріалу прикріплена до поверхонь частинокносмв 34 Спосіб одержання частинок за п 33, в якому частинки-носм, які мають розмір, придатний для використання в інгаляторах для сухого порошку, змішують з присаджувальним матеріалом, при цьому присаджувальний матеріал прикріплюється до поверхонь частинок-носмв 35 Спосіб за п 34, який відрізняється тим, що в ньому додатково із зразка частинок-носмв вибирають частинки-носм переважаючого діапазону розмірів перед стадією змішування 36 Спосіб за пп 34 або 35, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал має форму частинок, коли його змішують із частинками-носіями 37 Спосіб за п 36, який відрізняється тим, що в ньому додатково із зразка присаджувальних частинок вибирають присаджувальні частинки переважаючого діапазону розмірів перед стадією змішування 38 Спосіб за пп 34 або 35, який відрізняється тим, що присаджувальний матеріал додають у формі рідини, розчину або суспензії 39 Спосіб за будь-яким з пп 34-38, який відрізняється тим, що в ньому присаджувальний матеріал та частинки-носм змішують протягом від 0,1 до 0,5 години 40 Спосіб за будь-яким з пп 34-39, який відрізняється тим, що в ньому частинки-носм змішують з присаджувальним матеріалом за допомогою барабанного змішувача 41 Спосіб за будь-яким з пп 34-40, який відрізняється тим, що в ньому додатково обробляють частинки-носм і видаляють дрібні зерна з поверхонь частинок-носмв, в основному, без зміни розміру частинок-носмв під час обробки 42 Спосіб за п 41, який відрізняється тим, що в ньому стадію змішування здійснюють перед стадією обробки 43 Спосіб за пп 41 або 42, який відрізняється тим, що в ньому багато з дрібних зерен знову прикріплюються до поверхонь частинок-носмв 44 Спосіб за будь-яким з пп 41-43, який відрізняється тим, що в ньому стадія обробки являє собою стадію вальцювання 45 Спосіб за п 44, який відрізняється тим, що в ньому вальцювання здійснюють в кульковому млині 46 Спосіб за п 45, який відрізняється тим, що в ньому частинки вальцюють з використанням пластикових кульок 47 Спосіб за п 44, який відрізняється тим, що в ньому оброблення здійснюють у млині з рециркулюючою рідиною низької енергії 48 Спосіб за будь-яким з пп 45-47, який відрізняється тим, що в ньому частинки вальцюють протягом приблизно від 0,25 години до 6 годин 49 Спосіб одержання порошку для використання в інгаляторах для сухого порошку, в якому (a) змішують частинки-носм з розміром, придатним для використання в інгаляторах для сухого порошку, з присаджувальним матеріалом таким чином, що останній прикріплюється до поверхонь частинок-носмв, (b) обробляють частинки-носм для видалення дрібних зерен з поверхонь частинок-носмв в основному без зміни розміру частинок-носмв під час обробки, і (c) змішують оброблені частинки з активними частинками таким чином, що останні прилипають до поверхонь частинок-носмв та/або присаджувального матеріалу 50 Спосіб одержання порошку для використання в інгаляторах для сухого порошку, в якому одержують частинки згідно зі способом за будь-яким з пп 34-48 та змішують частинки з активними частинками таким чином, що активні частинки прилипають до поверхонь частинок-носмв та/або присаджувального матеріалу 61051 51 Частинки для використання в інгаляторі для сухого порошку, які відрізняються тим, що вони одержані способом за будь-яким з пп 34-48 52 Порошок для використання в інгаляторі для сухого порошку, який відрізняється тим, що він одержаний способом згідно з будь-яким з пп 49 або 50 53 Застосування фізіологічно-активних речовин, вибраних з групи, що складається з амінокислоти або и похідних, фосфоліпіду або його похідного, жирної кислоти у твердому стані, такої як пуринова кислота або пальмітинова кислота, або стеаринова кислота, або ерукова кислота, або бегенова кислота, або їх похідних, природного або синтети чного легеневого сурфактанта, такого як стеарат магнію або натрій стеарил фумарату, або натрій стеарил лактилату, або фосфатидилхоліни, або фосфатидилгліцерини, тригліцериду та естеру цукру як присаджувального матеріалу, прикріпленого до поверхонь частинок-носмв для перенесення активних частинок упорошку для використання в інгаляторі для сухого порошку, для сприяння вивільненню активних частинок з поверхонь частинок-носмв під час інгаляції, причому порошок є таким, що активні частинки не схильні вивільнятися з частинок-носмв перед введенням інгалятора в дію Цей винахід має відношення до частинокносмв для використання в інгаляторах для сухого порошку Більш конкретно, цей винахід стосується способу одержання таких частинок, сухих порошків, які містять ці частинки, та самих частинок Інгалятори являють собою добре ВІДОМІ пристрої для введення фармацевтичних продуктів у дихальні шляхи за допомогою інгаляції Інгалятори широко використовуються, зокрема, при лікуванні захворювань дихальних шляхів На сьогодні існує ряд типів інгаляторів Типом інгалятора, який найбільш широко застосовується, є аерозольний інгалятор з відміреною дозою (ІВД), в якому використовується газ - витискувач для виштовхування дрібних крапель, які містять фармацевтичний продукт, у дихальні шляхи Ці пристрої мають недоліки, оскільки забруднюють навколишнє середовище, тому що в них часто використовуються гази-витискувачі CFC, та в клінічному плані, пов'язаному з інгаляційними характеристиками пристроїв Пристрій, що є альтернативним до ІВД, являє собою інгалятор для сухого порошку Доставления частинок сухого порошку фармацевтичного продукту в дихальні шляхи становить певні проблеми Потрібно, щоб інгалятор доставляв максимально можливу КІЛЬКІСТЬ активних частинок, які спрямовуються в легені, причому значну їх частину - до нижніх ВІДДІЛКІВ легень, найбільш бажано, при низьких інгаляційних можливостях, якими обмежені деякі пацієнти, особливо ті, що страждають на астму Однак, було встановлено, що в разі використання інгаляторів сухого порошку, які існують на даний час, в багатьох випадках тільки 10% активних частинок, що залишають пристрій під час інгаляції, осідають в нижніх відділках легень Більш ефективні інгалятори для сухого порошку мали б КЛІНІЧНІ переваги Після виходу з інгаляторного пристрою активні частинки повинні створювати фізично та ХІМІЧНО СТІЙКИЙ аероколоїд, який залишається в суспензії доти, доки він досягне провідних бронхіол або ще більш дрібних розгалужень легеневого дерева або іншої ділянки всмоктування, найбільш бажано, у нижніх відділках легенів Досягнувши ділянки всмоктування, активна частинка має бути здібна ефективно вбиратися слизовою оболонкою легенів при відсутності видихання активних частинок з ділянки всмоктування Дуже важливим є розмір активних частинок Для ефективної доставки активних частинок глибоко в легені активні частки мають бути дрібними, з еквівалентним аеродшамічним діаметром, в основному, в діапазоні від 0,1 до 5мкм, приблизно сферичними та монодиспергованими в дихальних шляхах Однак, дрібні частинки є термодинамічне нестійкими внаслідок того, що мають велике відношення площі поверхні до об'єму, яке забезпечує значний надлишок поверхневої вільної енергії та сприяє утворенню агломератів частинок В інгаляторі агломерація дрібних частинок та прилипання частинок до стінок інгалятора становлять проблеми, які призводять до того, що активні частинки залишають інгалятор у вигляді крупних агломератів або не здатні покинути інгалятор і залишаються приліпленими до його внутрішньої поверхні Невизначеність у ступеню агломерації частинок в інтервалі між кожними використаннями інгалятора, а також між окремими інгаляторами та різними партіями частинок призводить до незадовільної відтворюваності доз Було встановлено, що порошки є відтворювано текучими і тому такими, які можна надійно видаляти з інгаляторного пристрою, коли частинки мають діаметр більше, ніж 90мкм Зважаючи на це, для отримання найбільш ефективного аерозолю сухого порошку частинки, доки вони знаходяться в інгаляторі, мають бути крупними, але дрібними, коли вони потрапляють у дихальні шляхи При спробах досягти цієї ситуації один тип сухого порошку може містити частинки-носм, до яких приліплюються дрібні активні частинки, доки вони знаходяться в інгаляторі, але які диспергуються з Тип інгалятора сухого порошку, який використовується при лікуванні, має істотне значення для ефективності доставки активних частинок в дихальні шляхи в діапазоні умов повітряного потоку, що його створює інгалятор ФІЗИЧНІ властивості активних частинок, які використовуються, також впливають як на ефективність, так і на відтворюваність доставки ефективних частинок на ділянку їх осідання в дихальних шляхах 61051 поверхні частинок-носмв під час інгаляції в дихальні шляхи для отримання дрібної суспензії Частинки-носм часто становлять собою великі частинки, що мають діаметр більше, ніж 90мкм, для отримання задовільних властивостей текучості, як це було вказано вище Дрібні частинки, що мають діаметр менше Юмкм, можуть осідати на стінках пристрою подачі та мають незадовільні характеристики текучості та виносу, що призводить до незадовільної однорідності дози Зростаюча ефективність повторної дисперсії дрібних активних частинок із агломератів або з поверхні частинок-носмв під час інгаляції розцінюється як вирішальний етап у покращенні ефективності інгаляторів для сухого порошку Відомо, ЩО важливою є якість поверхні частинок-носмв Форма та структура частинок-носмв мають бути такими, щоб забезпечити достатню силу адгезії для утримання активних частинок на поверхні частинок-носмв під час продукування сухого порошку та у пристроях подачі перед використанням, але ця сила адгезії має бути досить низькою, щоб забезпечити можливість дисперсії активних часток у дихальних шляхах Для зниження сили адгезії між частинкаминосіями та активними частинками було запропоновано додавати потрійний компонент Зокрема, при використанні частинок-носмв лактози та активних частинок сальбутамолу було запропоновано додавати частинки стеарату магнію або Aerosil 200 (торпвельна назва Degussa колоїдної форми двоокису кремнію) у КІЛЬКОСТІ 1,5% мас від маси частокносмв до суміші лактоз и-сальбутамолу Однак, на основі цієї пропозиції було зроблено висновок, що хоча адгезія між частинками-носіями та активними частинками була знижена внаслідок присутності частинок присадки, додавання частинок присадки було небажаним Метою винаходу є створення способу одержання частинок-носмв та порошку для використання в інгаляторах для сухого порошку та одержання частинок-носмв і порошку, який зменшує вказані вище проблеми Нами було виявлено, що у протилежності з відомим рівнем техніки наявність частинок присадки, які прикріплені до поверхні частинок-носмв для сприяння визволенню активних частинок з частинок-носмв, має переваги при умові, що частинкиносм додаються у такій КІЛЬКОСТІ, ЩО активні частинки не відокремлюються від поверхні частинокносмв під час продукування сухого порошку та у пристрої подачі перед використанням Крім того, нами виявлено, що необхідна КІЛЬКІСТЬ частинок присадки вдивовиж мала, додання великої їх КІЛЬКОСТІ не дає додаткової переваги під час інгаляції, але вона несприятливо вплине на можливість обробляти суміш Потрібна КІЛЬКІСТЬ часток присадки варіюється у ВІДПОВІДНОСТІ зі складом частинок - в тому разі, коли частинками присадки є стеарат магнію (матеріал, який може бути використаний, але не є найбільш бажаним), ми виявили, що КІЛЬКІСТЬ 1,5% мас від загальної маси порошку є занадто великою та обумовлює передчасне відокремлення активних частинок з частинок-носмв Ми вважаємо, що таке міркування має відношення до випадку використання Aerosil 200 8 Даний винахід пропонує порошок для використання в інгаляторі для сухого порошку, причому порошок містить активні частинки та частинки-носм для транспортування активних частинок, причому порошок додатково містить присаджувальний матеріал на поверхні частинок-носмв, що сприяє звільненню активних частинок з частинок-носмв при введенні інгалятора в дію (під час інгаляції"), причому порошок є таким, що активні частинки не схильні до відокремлення від частинок-носмв перед введенням інгалятора в дію Під "введенням інгалятора в дію" ми розуміємо процес, під час якого доза порошку залишає своє положення спокою в інгаляторі під впливом користувача, який проводить інгаляцію Цей етап відбувається після того, як порошок був загружений в інгалятор, готовий до використання В цьому описі ми наводимо багато прикладів порошків, для яких КІЛЬКІСТЬ присаджувального матеріалу настільки мала, що активні частинки не схильні до вивільнення з частинок-носмв перед введенням інгалятора в дію, але вивільняються під час використання інгалятора Бажано випробувати, схильні чи ні активні частинки до вивільнення з частинок-носмв, причому тест може проводитись перед введенням інгалятора в дію Придатний тест викладено в КІНЦІ даного опису, порошок, поствібраційна однорідність якого, що и вимірено у вигляді відсоткового коефіцієнта варіації, становить після проведення описаного випробування приблизно менше 5%, може розцінюватись як прийнятний В прикладі винаходу, який наведено далі, коефіцієнт становить приблизно 2%, що дуже задовільно, тоді як у прикладі, також наведеному далі, в якому використано 1,5% мас стеарату магнію, коефіцієнт становить приблизно 15%, що неприйнятно Поверхня частки-носія звичайно не є рівною, вона має на своїй поверхні виступи та тріщини Вважають звичайно, що ділянка виступу або тріщини становить зону високої поверхневої енергії Активні частинки переважно притягуються та найбільш міцно приліплюються саме до цих ділянок високої енергії, що обумовлює нерівномірне та знижене осідання активних частинок на поверхні частинок-носмв Якщо активна частка прилипає до ділянки високої енергії, вона піддається дії більшої сили зчеплення, ніж частинка на ДІЛЯНЦІ більш низької енергії на поверхні частинки-носія, тому вона менш вірогідно буде здатна покинути поверхню частинки-носія при введенні в дію інгалятора та бути диспергованою в дихальних шляхах Тому було б великою перевагою, якби можна було зменшити КІЛЬКІСТЬ таких ділянок високої енергії, які доступні для активних частинок Присаджувальний матеріал притягується та прилипає до ділянок високої енергії на поверхні частинок-носмв При введенні активних частинок велика КІЛЬКІСТЬ ділянок високої енергії виявляється зайнятою, і тому активні частинки займають ділянки з нижчою енергією на поверхні частинокносмв В результаті це призводить до більш легкого та більш ефективного визволення активних частинок у потоці повітря, який створюється під час інгаляції, що забезпечує таким чином осідання активних частинок в легенях 61051 Однак, як вже зауважувалося вище, було встановлено, що додання більшої КІЛЬКОСТІ присаджувального матеріалу, ніж необхідна мінімальна КІЛЬКІСТЬ, несприятливо впливає на здібність обробляти суміш під час м промислового виробництва Сприятливим при цьому є також і те, що якомога менше присаджувального матеріалу має досягати легень при інгаляції порошку Хоча найбільш сприятливим присаджувальним матеріалом буде матеріал, безпечний для його вдихання в легені, проте більш бажано, щоб тільки дуже невелика частина присаджувального матеріалу досягала легенів, та зокрема, нижніх ділянок легенів Міркування, які доречні при виборі присаджувального матеріалу та інших характеристик порошку, відрізняються від міркувань при виборі третього компонента, що додається до носія та активного матеріалу, з деяких інших причин, наприклад, для поліпшення всмоктування активного матеріалу в легенях, в цьому разі, звичайно, було б сприятливішим, щоб якомога більше активного матеріалу досягало легенів В даному випадку, як це було вказано вище, існує оптимальна КІЛЬКІСТЬ присаджувального матеріалу, причому ця КІЛЬКІСТЬ буде залежати від ХІМІЧНОГО складу та інших властивостей присаджувального матеріалу Проте вважається, що для більшості присадок КІЛЬКІСТЬ присаджувального матеріалу в порошку має бути не більше, ніж 10%мас , переважно, не більше, ніж 5%мас , більш переважно, не більше 4%мас , а для більшості матеріалів вона має бути не більше, ніж 2%мас або ще менше від маси порошку В деяких прикладах, що їх наведено далі, ця КІЛЬКІСТЬ становить приблизно 1%мас Переважно присаджувальний матеріал являє собою матеріал проти прилипання та буде мати тенденцію зменшувати зчеплення між активними частинками та частинками-носіями Переважно присаджувальний матеріал являє собою антифрікціинии агент (глянцувач) та забезпечує кращий потік порошку в інгаляторі для сухого порошку, що призведе до кращої відтворюваності дози з інгалятора Коли згадується матеріал проти прилипання (антиадгезив) або антифрикційний агент, посилання робиться для включення тих матеріалів, які будуть мати тенденцію зменшити зчеплення між активними частинками та частинками-носіями або які будуть мати тенденцію до поліпшення потоку порошку в інгаляторі, навіть при тому, що вони можуть звичайно не бути вказаними як матеріал проти прилипання або антифрикційний агент Наприкад, лейцин становить матеріал проти прилипання, як це визначено в даному описі, та розцінюється, в цілому, як матеріал проти прилипання, але летицин також є матеріалом проти прилипання, як це визначено тут, навіть хоча взагалі він не вважається матеріалом проти прилипання, тому що він буде мати тенденцію до зменшення зчеплення між активними частками та частинкаминосіями Частинки-носм можуть складатися з будьякого фармацевтичного матеріалу або комбінації матеріалів, яка прийнятна для інгаляції Переважно, частинки-носм складаються з одного або більше кристалічних цукрів, частинки-носм можуть 10 складатися також із одного або більше цукрових спиртів або полюлів Переважно, частинки-носм становлять собою частинки лактози Переважно, в цілому всі (мас) частинки-носм мають діаметр, розмір якого лежить в діапазоні від 20мкм до ЮООмкм, найбільш переважно, від 50мкм до ЮООмкм Переважно, діаметр в цілому всіх (маси) частинок-носмв менше, ніж 355мкм та знаходиться у діапазоні між 20мкм та 250мкм Переважно, щонайменше 90%мас частинок-носмв мають величину діаметра від бОмкм до 180мкм Відносно більша величина діаметра частинокносмв поліпшує можливість для інших, менших часток бути прикріпленими до поверхні частинокносмв та забезпечити гарні характеристики текучості та винесення, а також поліпшене вивільнення активних частинок в дихальні шляхи для збільшення осадження активних частинок в нижніх ділянках легенів Буде зрозуміло, що в усьому даному описі вказана величина діаметру частинок - це аеродінамічний діаметр Переважно, присаджувальний матеріал складається з фізіологічно прийнятного матеріалу Як вже було вказано вище, найбільш бажано, щоб тільки невелика КІЛЬКІСТЬ присаджувального матеріалу досягала нижніх ділянок легенів, а також дуже бажано, щоб присаджувальний матеріал був таким матеріалом, що його можна безпечно вдихати в нижні ВІДДІЛКИ легенів, де він може всмоктуватись у потік крові Особливо важливо, щоб присаджувальний матеріал мав форму частинок Присаджувальний матеріал може містити комбінацію, що складається з одного або більше матеріалів Треба розуміти, що ХІМІЧНИЙ склад присаджувального матеріалу має винятково велике значення Переважно, присаджувальний матеріал становить собою речовину тваринного або рослинного походження, яка природньо зустрічається Переважно, присаджувальний матеріал містить одну або більше сполук, які вибрані з амінокислот та їх похідних, а також пептидів і поліпептидів, які мають молекулярну масу від 0,25 до ЮООкДа, та їх похідних Амінокислоти, пептиди або поліпептиди та їх ПОХІДНІ Є водночас і фізюлогично прийнятними, і такими, що дають прийнятне вивільнення активних частинок під час інгаляції Особливо бажано включати до присаджувального матеріалу амінокислоту Було встановлено, що, входячи в невеликій КІЛЬКОСТІ до складу порошків у ролі присаджувального матеріалу, амінокислоти дають фракцію активних матеріалів, яка добре вдихається, має низьке розділення порошку, а також дуже низький перенос амінокислот до нижніх ділянок легенів Відносно лейцина, амінокислоти, яка найбільш бажана, встановлено, що, наприклад, при середній дозі порошку тільки близько Юмкг лейцина досягне нижніх ділянок легенів Присаджувальний матеріал може містити одну або більше з такої групи амінокислот лейцин, ізолейцин, лізин, валін, метіонін, фенілаланін Присадка може бути сіллю або похідним амінокислоти, наприклад, аспартамом або ацесульфамом К Переважно, частинки матеріалу присадки складають 61051 12 11 ся, в основному, з лейцина, переважно L-лейцина ними, може бути більш прийнятним додавання Як вже було вказано вище, встановлено, що лейматеріалу в рідкій формі, наприклад, у вигляді суцин дає особливо ефективне вивільнення активспензії або розчину Однак навіть тоді присаджуних частинок під час інгаляції Хоча в експерименвальний матеріал кінцевого порошку може бути у тах, що описані далі, використовується L-форма вигляді частинок амінокислот, D - та DL - форми також можуть бути Проте, альтернативною можливістю, яка знатут використані ходиться в межах діапазону цього винаходу, є використання присаджувального матеріалу, який Присаджувальний матеріал може включати в залишається рідким навіть в кінцевому матеріалі, себе одну або більше водорозчинних речовин Це в основному, у вигляді частинок, який ще може сприяє всмоктуванню речовини організмом, якщо бути описаний, як "сухий порошок" присадка досягне нижніх ВІДДІЛКІВ легенів Присаджувальний матеріал ще може включати біполярні В деяких випадках поліпшені КЛІНІЧНІ результаіони, які можуть складатися з цвіттер-юнів ти будуть* отримані, якщо присаджувальний матеріал не знаходиться у формі частинок Зокрема, Як альтернатива, присаджувальний матеріал менш вірогідно, що присаджувальний матеріал може включати в себе частинки фосфоліпіду або полишить поверхню частинок-носмв і буде перенейого похідного Було встановлено, що лецитин є сений в нижні ділянки легенів дуже задовільною речовиною для присаджувального матеріалу Коли присаджувальний матеріал кінцевого порошку постає у вигляді частинок, суттєве значення Присаджувальний матеріал може включати в може мати природа частинок Частинки присадки себе або складатися з одного або більше поверхможуть мати несферичну форму В прикладах з 1 нево-активного матеріалу, зокрема, матеріалів, які по 3 присаджувальні частинки являють собою часє поверхнево - активними у твердому стані, які тинки, подібні до пластівців Альтернативно, приможуть бути водорозчинними, наприклад, лецисаджувальні частинки можуть бути кутастими, натин, зокрема, лецитин сої, або ж, в основному, приклад, мати призматичну форму, або бути нерозчинними у воді, наприклад, жирні кислоти у деревовидними за формою Присаджувальні частвердому стані, такі, як пуринова кислота, пальмітинки, що мають несферичну форму, можливо тинова кислота, стеаринова кислота, ерукова кисбуде легше усувати з поверхні частинок-носмв, ніж лота, бегенова кислота або їх ПОХІДНІ (такі, як ефісферичні, не кутасті за формою, та частинки, подіри та солі) Особливими прикладами таких бні до пластівців, можуть забезпечити поліпшену матеріалів є стеарат магнію, натрій стеарил фуповерхневу взаємодію та дію, яка забезпечує ковмарат, натрій стеарин, лактилат, фосфатидилхозання між частинками-носіями ліни, фосфатидилгліцеріни та ІНШІ приклади природних та синтетичних легеневих сурфактантів, Площа поверхні присаджувальних частинок ліпсомальні композиції, лауринова кислота та и присаджувального матеріалу також вважається солі, наприклад, натрій лаурил сульфат, магній важливою Площа поверхні присаджувальних часлаурил сульфат, тригліцериди, такі як Dynsan 118 тинок, виміряна за допомогою методик абсорбції та Cutma HR, а також ефіри цукрів у цілому газів, складає переважно принаймні 5м2/г В багаІнші можливі присаджувальні матеріали містять тальк, двоокис титану, двоокис алюмінію, двоокис кремнію та крохмаль Як було вказано вище, найбільш важливо, щоб присаджувальний матеріал додавався у невеликій КІЛЬКОСТІ Наприклад, стеарат магнію має високу поверхневу активність і тому його треба додавати в особливо невеликій КІЛЬКОСТІ, з другого боку, фосфатидилхоліни та фосфатидилгліцеріни є менш активними і можуть з користю додаватися у великій КІЛЬКОСТІ відносно лейцину, який є ще менш активним, додавання 2%мас лейцину від маси порошку дає задовільні результати відносно фракції активних частинок, яку вдихають, низького розділення та невеликої КІЛЬКОСТІ лейцину, яка досягає нижніх ВІДДІЛКІВ легенів, додавання більшої КІЛЬКОСТІ не поліпшує показників, зокрема не поліпшує суттєво фракцію, яку вдихають, і тому навіть при наявності 6% лейцину досягається прийнятний результат, що не є бажаним, оскільки це призводить в результаті до зростання КІЛЬКОСТІ присаджувального матеріалу, що потрапляє в організм та несприятливо впливає на якості переробки суміші Присаджувальний матеріал часто додається в формі часток, але він може додаватися в рідкій або твердій формі Для деяких матеріалів, особливо, коли нелегко сформувати частинки матеріалу, або коли частинки мають бути особливо дріб тьох випадках встановлено, що найкращим є присаджувальний матеріал, який містить дрібні частинки, подібні до пластівців Переважно, принаймні 95%мас частинок присаджувального матеріалу мають діаметр менше, ніж 150мкм, більш бажано, щоб він був менше ЮОмкм, найкраще - менше 50мкм Найкраще, коли переважний середній діаметр присаджувальних частинок становить не більш, ніж приблизно Юмкм Частинки присаджувального матеріалу, найкраще, мають переважний середній діаметр частинок-носмв та звичайно будуть мати переважний середній діаметр, який становить приблизно від десятих до сотих від діаметра частинок-носмв Діаметр частинок може бути розраховано за допомогою лазерної дифракції або за допомогою якогось іншого способу, який дозволяє визначити аеродинамічний діаметр частинок Співвідношення, в якому змішуються частинкиносм, присаджувальний матеріал та активні частинки, звичайно буде залежати від типу використовуваного пристрою інгалятора, типу активних частинок і необхідної дози Як було зазначено вище, КІЛЬКІСТЬ присаджувального матеріалу має особливе значення Переважно, КІЛЬКІСТЬ присаджувального матеріалу знаходиться в діапазоні від 0,1дол 10% від маси часинок-носмв Для наведених нижче прикладів порошок у переважній КІЛЬКОСТІ складається з не менш, ніж 0,1%мас приса 13 61051 джувального матеріалу від маси частинок-носмв, та порошок переважно складається, принаймні, з 0,1%мас активних частинок від маси порошку Крім того, частинки-носм переважно присутні у КІЛЬКОСТІ принаймні 90%, ще краще, коли ця КІЛЬКІСТЬ становить принаймні 95% мас від маси порошку Звичайні обрахунки ступеню поверхневого покриття частинок-носмв присаджувальним матеріалом свідчать, що для найбільш бажаних частинокносмв та найбільш бажаних присаджувальних матеріалів, змішаних у їх найбільш бажаних кількостях, КІЛЬКІСТЬ присаджувального матеріалу є значно більшою, ніж це необхідно для забезпечення одношарового покриття частинок-носмв Наприклад, у випадку, що описаний нижче у прикладі 1, розрахунки показують, що невелика доля мас відсотка лейцину достатня для забезпечення одношарового покриття, тоді як використовується 1%мас лейцину Крім того, встановлено, що навіть при 1% лейцину немає "покриття" частинокносмв у тому розумінні, у якому цей термін звичайно використовується в даній галузі техніки, а саме, для позначення постійної оболонки навколо частинок-носмв, скоріше огляд частинок-носмв під електронним мікроскопом показує, що більша частина поверхні кожної частинки лактози залишається відкритою, причому частинки лейцину покривають тільки обмежені ділянки кожної частинки лактози та утворюють переривчасте покриття на кожній частинці лактози Вважається, що наявність такого переривчастого покриття, на противагу "покриттю", становить важливу та найбільш переважну характеристику даного винаходу Переважно, присаджувальний матеріал, незважаючи на те, що він забезпечує тільки переривчасте покриття частинок-носмв, насичує поверхні частинок-носмв, причому при використанні більшої КІЛЬКОСТІ присаджувального матеріалу, в цілому буде досягнуто таке ж саме покриття частинокносмв Якщо присаджувальний матеріал в кінцевому порошку представлений у формі частинок, деякі з присаджувальних частинок або окремо, або у вигляді агломератів, можуть діяти як носи активних частинок та можуть бути окремо від або можуть ВІДДІЛЯТИСЯ від поверхні частинок-носмв з прикріпленими до їх поверхні активними частинками Розміри комбінованих активних частинок та присаджувальних частинок можуть ще бути в межах оптимальних величин для задовільного осадження у нижніх відділках легенів Вважається, що активні частинки, які прилипають до присаджувальних частинок на частинках-носіях, можуть у деяких випадках переважно вивільнятися з поверхні частинок-носмв і після цього осаджуватися у нижніх відділках легенів без присаджувальних частинок Переважно, найпоширеніший середній діаметр активних частинок складає не більше Юмкм, бажано, не більше 5мкм Тому частки дають задовільну суспензію при повторному диспергуванні з частинками-носіями і транспортуються глибоко у дихальні шляхи Коли активні частинки не є сферичними, діаметр частинок може бути розрахований за допомогою лазерної дифракції або іншим способом, з допомогою якого можна визначити 14 аеродинамічний діаметр частинок Активний матеріал, ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО опису, становить собою матеріал з одного або суміші фармацевтичних продуктів Треба розуміти, що термін "активний матеріал" включає матеріал, який є біологічно активним, тобто він здатний збільшувати або зменшувати швидкість процесу у біологічному середовищі Фармацевтичні продукти включають ті продукти, які звичайно вводяться перорально з допомогою інгаляції для лікування захворювання, такого, як респіраторне захворювання, наприклад, р-агоністи, сальбутамол та його солі, сальметерол та його солі Інші фармацевтичні продукти, яки можуть вводитися з допомогою інгалятора для сухого порошку, включають пептиди та поліпептиди, такі, як ДНКаза, лейкотрієни та інсулін Активні частинки можуть включати р2-агоніст, який може бути тербуталіном, сіллю тербуталіну, наприклад, тербуталін сульфатом, або їх комбінацією, або може бути сальбутамолом, сіллю сальбутамолу або їх комбінацією Сальбутамол та його солі широко використовуються при лікуванні респіраторних захворювань Активні частки можуть бути частками сальбутамолу сульфату Активні частинки можуть бути частинками іпатропію броміду Активні частинки можуть містити стероїд, який може бути бекламетазоном дипропюнатом або може бути Флютиказоном Активна складова частина може включати кромон, який може бути кромоглігатом натрію або недокромілом Активна складова частина може включати антагоніст рецептора лейкотрієну Активна складова частина може включати вуглевод, наприклад, гепарин У ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом, пропонуються частинки для їх використання в порошку, як описано вище, причому частинки містять частинкиносм першої композиції і розміру, який придатним для використання в інгаляторі для сухого порошку, і присаджувальний матеріал другої композиції, причому присаджувальний матеріал прикріплений до поверхні частинок-носмв У загальному аспекті, винахід також становить порошок для використання в інгаляторі для сухого порошку, причому порошок містить активні частинки та частинки-носм для перенесення активних частинок, у якому порошок додатково містить присаджувальний матеріал, який прикріплено до поверхні частинок-носмв для стимуляції вивільнення активних частинок з частинок-носмв У ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом також пропонується спосіб отримання частинок, які придатні для використання у якості частинок в інгаляторах для сухого порошку причому спосіб включає етап змішування частинок-носмв такого розміру, який придатний для використання в інгаляторах для сухого порошку, з присаджувальним матеріалом, який прикріплюється до поверхонь частинок-носмв Активний матеріал, який може бути в рідкій формі або може містити присаджувальні частинки або агломерати присаджувальних частинок, може бути введений у зразок частинок-носмв, який обробляють, як то було викладено вище, та складають суміш таким чином, що присаджувальний ма 61051 16 15 теріал прикріплюється до поверхні частинок-носмв коли видаляються виступи Найбільш бажано зменшити КІЛЬКІСТЬ ділянок високої енергії Як вже було вказано вище, точне співвідношення, в якому змішуються частинки-носм та приЗерна, які видаляються з поверхні, є дрібними саджувальні частинки, буде, звичайно, залежати та термодинамічне нестійкими, вони прикріплені від типу пристрою та типу використовуваних актидо ділянок високої енергії, які залишилися на повних частинок Так само, як це вказано вище, осоверхні частинок-носмв, та зчеплені з ними Крім бливо важливою є пропорція присаджувального того, коли присаджувальний матеріал постає у матеріалу в порошку формі частинок, присаджувальні частинки притягуються до ділянок з високою енергією, які через Розмір частинок-носмв є важливим фактором у це можуть стати насиченими Ця ситуація є найзабезпеченні ефективності інгалятора та вибирабільш бажаною, як це було описано вище При ється переважно оптимальним або майже оптимавведенні активних частинок багато з ділянок висольним діапазоном розміру частинок Тому спосіб кої енергії вже зайнято, тому активні частинки запереважно включає додатково етап вибору із зраймають ділянки з нижчою енергією на поверхні зка частинок-носмв найбільш бажаного діапазону частинок-носмв або на поверхні присаджувальних розмірів частинок-носмв перед етапом змішування, частинок Це призводить до більш ефективного та в разі, коли присаджувальний матеріал має вивільнення активних частинок у повітряному поформу частинок, коли він змішується з частинкатоці, який створюється під час інгаляції, забезпеми-носіями, також включає етап вибору із зразка чуючи таким чином збільшене осадження активних присаджувального матеріалу частинок найбільш частинок в легенях бажаного діапазону розмірів присаджувальних частинок перед етапом змішування Етап вибору Треба розуміти, що термін "частинки-носм" найбільш бажаного діапазону розмірів може бути стосується часток, на яких прикріплюються дрібні етапом просіювання зерна Посилання на частинки-носм, наведені вище, наприклад, у відношенні розміру частої, тому Переважно, присаджувальний матеріал та чане включають ці дрібні зерна стинки-носм змішуються протягом від 0,1 години до 0,5 години Частинки можуть змішуватись з викоПереважно, етапом обробки є етап вальцюристанням барабанного змішувача (наприклад, вання Вальцювання викликає відокремлення виTurbula Mixer) ступів на поверхнях частинок-носмв у вигляді дрібних зерен Переважно, спосіб включає додатково етап обробки частинок-носмв для видалення дрібних Багато з цих дрібних зерен знов прикріплюєтьзерен з поверхні частинок-носмв, без зміни в цілося до поверхонь часток-носмв в зонах високої енему розмірів частинок-носмв під час обробки ргії, як це було описано вище Як було вказано вище, поверхня частинокПереважно, етап вальцювання виконується у носмв звичайно не є рівною, вона має на собі викульковому млині Частей можна вальцювати із ступи та тріщини В результаті цього поверхня застосуванням пластикових кульок або металевих частинок має зони високої поверхневої енергії, до кульок Кульки, які виготовлені з поліпропіленового якої переважно прикріплюються активні частинки матеріалу, дають змогу проводити менш агресивМенш вірогідно, що активна частинка на ДІЛЯНЦІ не вальцювання, тоді як сталеві кульки дають високої енергії буде здібною покинути поверхню та більш агресивну дію Кульковий млин може обердиспергуватися в дихальних шляхах, ніж активна татися зі швидкістю приблизно 60 обертів на хвичастинка на ДІЛЯНЦІ З меншою поверхневою енерлину Кульковий млин може також, альтернативно, гією Під час обробки, вказаної безпосередньо обертатися зі швидкістю менше, ніж 60 обертів на вище, виступи видаляються як дрібні зерна, видахвилину, наприклад, зі швидкістю, яка менше, ніж ляючи таким чином активні частинки, що зв'язані з приблизно 20 обертів на хвилину, або зі швидкістю виступами приблизно шість обертів на хвилину Така швидкість обертання є повільною для кулькового вальПереважно, етап змішування відбувається пецювання, тому вона призводить до щадячого виред етапом обробки Присаджувальний матеріал далення зерен з поверхні частинок та до може тому додаватись у формі великих частинок, незначного розламування частинок Широко розякі руйнуються на більш дрібні частинки під час повсюджене розламування частинок, яке відбуваобробки Альтернативно, обробка може проводиється в умовах агресивного вальцювання або затись перед додаванням присаджувального матерінадто тривалого вальцювання, може призвести до алу або ще, альтернативно, після додавання пристворення агломератів розламаних частинок масаджувального матеріалу та активних частинок теріалу носія Переважно дрібні зерна знову прикріплюються до поверхнів частинок-носмв Метою обробки часПереважно, частинки піддаються вальцювантинок-носмв є зниження КІЛЬКОСТІ ділянок високої ню щонайменше протягом 0,25 години, більш баенергії на поверхнях частинок-носмв, що забезпежано, частинки вальцюються протягом не більше, чує таким чином рівномірне осадження активних як приблизно 6 годин Було встановлено, що цей частинок, прикріплених до поверхні з такою силою час є придатним для вальцювання кульками, які адгезії, що дисперсія активних частинок під час виготовлені з пластикового матеріалу При викоінгаляції є ефективною Хоча видалення виступів у ристанні більш щільних кульок або альтернативвигляді дрібних зерен вилучає ті ділянки високої них матеріалів можна використовувати більш коенергії, які пов'язані з виступами, поверхні частироткий час вальцювання Як альтернатива, може нок-носмв мають ІНШІ ділянки високої енергії, назастосовуватись інша методика вальцювання, наприклад, в тих місцях, де розташовані тріщини, приклад, з використанням кулькового млина з репричому ці ділянки необов'язково вилучаються, циркулюючою рідиною низької енергії, або ще 61051 17 якийсь інший спосіб, який призводить до видалення зерен з поверхні частинок, наприклад, просіювання або обробка в циклонному уловлювачі Як вказано вище, важливим є розмір частинок, і спосіб може включати етап від бору найбільш бажаного діапазону розмірів частинок перед етапом обробки Коли робиться посилання нате, що розмір частинок-носмв в цілому не змінюється під час обробки, звичайно, треба розуміти, що буде деяка зміна розміру частинок-носмв, тому що порції часток видаляються у вигляді дрібних зерен під час обробки Однак ця зміна розмірів не буде такою великою, як така, що буває, коли частинки вальцюють звичайним, більш агресивним, способом Щадяче вальцювання, яке використовується при обробці, має назву "коразія" У ВІДПОВІДНОСТІ до винаходу, далі наведено спосіб отримання порошку для використання в інгаляторах для сухого порошку, причому спосіб включає етапи (a) змішування частинок-носмв розміру, що придатний для використання в інгаляторах для сухого порошку, з присаджувальним матеріалом таким чином, що присаджувальний матеріал прикріплюється до поверхонь частинок-носмв (b) обробки частинок-носмв для видалення дрібних зерен з поверхонь частинок-носмв в цілому без зміни розміру частинок-носмв під час обробки та (c) змішування оброблених частинок, отриманих на етапі (б), з активними частинками таким чином, що активні частинки прилипають до поверхонь частинок-носмв або присаджувального матеріалу Задовільний сухий порошок може бути отриманий також за допомогою змішування активних частинок, присаджувального матеріалу та частинок-носмв разом на одній стадії Як альтернатива, частинки-носм можуть спочатку змішуватись із активними частинками з наступним змішуванням з присаджувальним матеріалом Задовільні сухі порошки можуть бути отримані також за допомогою альтернативної ПОСЛІДОВНОСТІ етапів Наприклад, частинки-носм, присаджувальний матеріал та активні частинки можуть змішуватись водночас з наступним етапом вальцювання Як альтернатива, частинки-носм можна спочатку вальцювати перед додаванням присаджувального матеріалу та активних частинок Винахід також забезпечує спосіб отримання порошку для застосування в інгаляторах для сухого порошку, причому спосіб містить етапи отримання частинок, як це викладено вище, та змішування часток з активними частинками таким чином, що активні частинки прилипають до поверхонь частинок-носмв та/або активного матеріалу У ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом, пропонується також застосування присаджувального матеріалу, прикріпленого до поверхонь частинок-носмв для переносу активних частинок в порошку для використання в інгаляторі для сухого порошку, для сприяння вивільненню активних частинок з поверхонь частинок-носмв під час інгаляції, причому порошок є таким, що активні частинки не схильні до вивільнення з частинок-носмв перед введенням 18 інгалятора в дію Варіанти реалізації винаходу будуть описані зараз у вигляді приклада з посиланнями на супроводжуючі креслення, в яких Фіг 1 ілюструє розріз частинки-носія разом з присаджувальними частинками на м поверхні, Фіг 2 зображує перспективу інгалятора для сухого порошку, Фіг 3 зображує схему в розрізі двокаскадного імпінджерата Фіг 4а та 4Ь ілюструють вплив обробки вальцюванням на частинки-носм, які зображені на фіг 1 Приклад 1 Частинки-носм отримують в такий спосіб Використовують лактозу Meggle ЕР D30 (моногідрат а-лактози чистий кристалічний молочний цукор) Лактоза ЕР D30 має придатний для використання діапазон розміру частинок та прийнятні характеристики текучості (a) Лактозу просіювали за допомогою наступного способу для отримання зразків, які мають частинки з діапазоном діаметра від 90мкм до 125мкм ПОСЛІДОВНІ зразки в КІЛЬКОСТІ приблизно 500г лактози просіювали механічно протягом 40 хвилин з використанням послідовно переплетених дротяних сітчастих фільтрів з діаметром отворів бЗмкм, 90мкм та 125мкм Сітка вібрувала з високою швидкістю на ротаційному гіраторі Bouiton для зменшення прикріплення частинок лактози до сітки сітчастого фільтру Щоб поліпшити ефективність процесу просіювання, через 20 хвилин просіювання його припиняли, сітчастий фільтр вилучали, порошок на сітчастому фільтрі також вилучали, сітчастий фільтр очищали щіткою та проводили заміну порошку в сітчастому фільтрі, з якого він був вилучений Потім проводили заміну сітчастого фільтра і поновлювали просіювання Зразки лактози ЕР D30 масою 200г брали з частинок, які пройшли крізь сітчастий фільтр з розміром отворів 125мкм, але залишилися на сітчастому фільтрі 90мкм Таким чином, можна було вважати, що частинки мали діаметр від 90мкм до 125мкм (b) Зразки частинок лактози, отриманих на етапі (а), вказаному вище, потім обробляли шляхом змішування частинок лактози з присаджувальними частинками 2г лейцину (L-лейцин аамінокапронова кислота) додавали до 198г частинок лактози та змішували у змішувачі Turbula протягом приблизно 15 хвилин Використовувані частинки лейцину мали такий розмір, що 95%мас частинок мали діаметр менше 150мкм Отримана суміш містила приблизно 1%мас лейцину На фіг 1 зображено частинку 1, яка має виступи 2 та тріщини 3 Присаджувальні частинки 4 прикріплені до поверхні частинки головним чином на активних ділянках поверхні Як можна бачити з фіг1, присаджувальні частинки 4 покривають тільки окремі частини поверхні частинки, ІНШІ частини залишаються відкритими (c) Зразки частинок, присаджувальні частинки включно (отримані на етапі (Ь)), змішують з активними частинками 0,132г бекламетазону дипропюнату (БДП) (переважно з середнім діаметром від 90мкм до 125мкм) додають до 29,868г частинок у 61051 20 19 скляній ступці Кожні 30Г суміші перемішують силоксановий адаптер, відлитий для приймання мундштука інгаляторного пристрою, верхню трубку Процес перемішування з 0,132г БДП повто22 та верхній імпінджер 23 для імітації верхніх дирюють для 29,868г зразка часток лактози, що махальних шляхів, причому верхній імпінджер місють діаметр від 90 до 125мкм (отриманої на етапі тить рідину 24, а також нижню трубку 25 та нижній (а)), але які не були змішані з присаджувальними імпінджер 26 для імітації нижніх дихальних шляхів, частинками, для порівняльного прикладу причому нижній імпінджер містить рідину 27 Ниж(d) Через добу кілька зразків суміші, по 25г коній імрінджер 26 з'єднаний через вивідну трубку 28 жний, беруть з контейнера, що містить частинки, з насосом 29, який прокачує повітря через апарат присаджувальні частинки включно, та декілька ДКІ з попередньо визначеною швидкістю Основа зразків, по 25г кожний, беруть з того контейнера, нижньої трубки 27 знаходиться нижче рівня рідини де знаходяться частинки, які не були змішані з 27 таким чином, що все повітря, що прокачується присаджувальними частинками через ДКІ, пробулькує через нижню рідину 27 РіКожний з цих зразків використовують для задина, яку використовують в обох імпінджерах, верповнення ВІДПОВІДНО однієї з капсул третього розхньому та нижньому, являє собою придатний' розміру (прозорі капсули 3 розміру, одержані у чинник для препарату, який буде випробуватись Davcaps of Hitchen, Herts , England) Ці заповнені капсули залишають на одну добу, що дозволяє При використанні інгалятор розміщується в гознизити будь-який електричний потенціал, який рловині 21 ДКІ Повітря спонукають проходити накопичився, (є) Ефект змішування частинок лакчерез апарат за допомогою насоса 29, який този з присаджувальними частками контролюють з з'єднано з другим каскадом ДКІ Повітря всмоктувикористанням інгаляторного пристрою для сухого ється крізь апарат із горловини 21, проходить крізь порошку та фармакопейного приладу для оцінюверхню трубку 22, крізь верхній імпінджер 23 та вання in vitro роботи інгалятора (є) (і) На фіг 2 нижню трубку 25 в нижній імпінджер 26, де воно показано інгалятор для сухого порошку, відомий як пробулькує крізь рідину 27 і виходить з апарата Rotahaler (торпвельна марка Glaxo) Інгалятор крізь трубку випускаючого отвору 28 Рідина 24 у містить зовнішню циліндричну гільзу 11 та внутріверхньому імпінджері 23 уловлює будь-яку частку шню циліндричну гільзу 12 придатного діаметру з таким розміром, що вона нездатна досягти друтаким чином, що внутрішня гільза 12 якраз може гого каскаду ДКІ Дрібні частки, які становлять совходити без зазору всередину зовнішньої гільзи бою частки, здатні проникнути в легені в дихаль11 Сітка 13 прикріплена впоперек кінця внутріних шляхах, здатні пройти в другий каскад ДКІ, де шньої гільзи 12, а мундштук 14 закріплено навкрувони потрапляють в рідину нижнього імпінджера ги цієї кінцевої ділянки внутрішньої гільзи 12 Зов27 (f) 30мл розчинника було розташовано в нижнішня гільза 11 закрита на одному КІНЦІ торцевої ньому імпінджері 26 та 7мл розчинника було розчастини 15, яка містить впускні щілини 16 та отвір ташовано у верхньому імпінджері 23 Нижня труб17 Внутрішня гільза також має ребро 18 вздовж ка 25 була розташована таким чином, що и нижній внутрішньої гільзи біля відкритого кінця, причому кінець був нижче рівня розчинника в нижньому ребро іде радіальне всередину від внутрішньої імпінджері 26 Насос 29 було налагоджено на заповерхні внутрішньої гільзи 12 безпечення швидкості повітряного потоку в апараті 60 літрів на хвилину Для введення пристрою в дію внутрішню гільзу встромляють у відкритий кінець зовнішньої гільзи Порожній Rotahaler зважували Одну з приго11 таким чином, що мундштук входить в зовнішню тованих капсул встромляли в отвір 17, після чого гільзу 11, а відкритий кінець внутрішньої гільзи інгалятор зважували повторно Мундштук 14 інгазнаходиться біля торцевої частини 15 Капсула 19, лятора з'єднували з горловиною 21 ДКІ, зовнішню яка містить суміш частинок-носмв та активних часгільзу обертали для розламування капсули 19, тинок, встромляється в отвір 17 таким чином, що після чого вмикали насос та встановлювали тричастина капсули утримується в торцевій частині валість його роботи протягом десяти секунд Далі 15, а частина капсули простягається у внутрішню насос вимикали, Rotahaler видаляли з ДКІ, знову гільзу 12 Зовнішню гільзу виконано з можливістю зважували та розраховували КІЛЬКІСТЬ порошку, обертання відносно внутрішньої гільзи 12, і, таким яку було витрачено із інгалятора чином, при обертанні ребро 18 входить в зачепПорошок, що залишився в інгаляторі, змивали лення та ламає капсулу Пацієнт вдихає крізь в колбу для аналізу та за допомогою розчинника мундштук, повітря втягується в Rotahaler через доводили об'єм до 25мл ВІДДІЛКИ апарата, які впускні щілини 16 і вміст капсули виходить у внутстановлять перший каскад ДКІ, промивали в другу рішню гільзу у вигляді хмаринки порошку та вдихуколбу і за допомогою розчинника доводили об'єм ється через мундштук 14 Сітка 13 запобігає інгадо 50мл ВІДДІЛКИ апарата, що становлять другий ляції великих частинок або розламаної капсули (є) каскад ДКІ, також промивали в третю колбу та до(м) На фіг 3 зображено схематичний пристрій двоводили об'єм за допомогою розчинника до 50мл каскадного імпінджера (ДКІ) ДКІ становить двокаІнші капсули випробували таким самим чином скадний розділювальний пристрій, який викорисв попередньо визначеному випадковому порядку товується для оцінювання пероральних Вміст колб, в яких знаходились змиви з каскаінгаляційних пристроїв Перший каскад апарату, дів ДКІ, аналізували з використанням високоефекзображений праворуч від лінії АВ на фіг 3, являє тивної рідинної хроматографії (ВЕРХ) на вміст собою імітацію верхніх дихальних шляхів Ліворуч БДП та порівнювали зі стандартними розчинами, від цієї лінії знаходиться другий каскад, який являє які містять 0,5мкг/мл та 1 мкг/мл БДП собою імітацію нижніх дихальних шляхів Процентний вміст БДП в кожному з каскадів ДКІ розраховували за стандартною реакцією для ДКІ включає горловину, яка має полідиметил 61051 22 21 кожної капсули, і можна було розрахувати середкладі 1(с), і проводять аналіз зразків, як це описанє, для оброблених та необроблених зразків (f) В но на етапах (d), (f) в прикладі 1 таблиці 1 нижче наведено вміст БДП (в мкг), що (d) В таблиці 2, наведеній нижче, представлеотримано із кожного з каскадів ДКІ у вигляді серено вміст БДП (в мкг), отриманий із кожного каскаду днього розміру зразків обробленого та необроблеДКІ у вигляді середнього розміру зразків, присаного матеріалу Фракція, що її вдихають (розраходжувальних частинок та вдихуваної фракції вклювана як процентний вміст від загальної КІЛЬКОСТІ чно препарату, який випускають з пристрою та який досягає другого каскада ДКІ), дає показники проТаблиця 2 порції активних часток, які досягнуть глибоких легеневих структур у пацієнта Цифри в дужках покабез додавання приса- при додаванні зують коефіцієнт варіації для кожної з величин джувальних частинок 2% лейцину Пристрій 11,3(19,7) 24,2 (7,0) Таблиця 1 1-й каскад 88,0 (4,7) 61,9(2,0) 2-й каскад 1,3(40,5) 6,2(14,9) Без додавання приВдихувана При додаван1,4(37,5) 9,0(11,9) саджувальних частифракція % ні 1% лейцину нок Пристрій 11,3(19,7) 26,8 (6,8) Приклад З 1 -й каскад 88,0 (4,7) 63,6(3,1) (a) Зразки частинок-носмв, які містять лактозу 2-й каскад 1,3(40,5) 7,5 (9,0) та 1%мас частинок лейцину отримують, як описаВдихувана но на етапах (а) та (Ь) приклада 1 1,4(37,5) 10,5(6,8) фракція (%) (b) Кожен з декількох зразків частинок-носмв вальцюють у порцеляновому кульковому млині (Pascall Engineering Company) зі 1200мл 20мм Результати вказують на збільшення осадженпластикових кульок ня активних часток в другому каскаді ДКІ, що підтверджує зростання осідання глибоко в легенях Зразки (А), яких було декілька, вальцюють при зразків, які містять лейцин швидкості бОоб/хв протягом трьох годин Крім того, коефіцієнт варіації для кожної велиЗразки (В) вальцюють при швидкості бОоб/хв чини для оброблених зразків був знижений, що протягом шести годин вказує на зростання відтворюваності результатів Зразки (С) та (D) вальцюють при швидкості (яка відповідає покращенню однорідності дози 40об/хв протягом двох годин та чотирьох годин введеного препарату) ВІДПОВІДНО Приклад 2 (c) Зразки змішують з активними частинками, як це описано в прикладі 1 (с) для частинок, що (a) Зразки инктози, які мають частинки з діапамістять присаджувальні частинки, та проводять зоном діаметру від 90мкм до 125мкм, отримують аналіз, як це описано вище на етапах від (d) до (f) як у прикладі 1 (а) вище для прикладу 1 (b) Зразки частинок лактози, які отримані на етапі (а), обробляють шляхом змішування части(d) В таблиці 3 нижче наведено вміст БДП (в нок лактози з присаджувальними частинками мкг), що його отримано із кожного каскада ДКІ у вигляді середньої величини для вальцьованих 4г лейцину (який має 95%мас частинок з діазразків від (А) до (В) та вдихуваної фракції Для метром менше, ніж 150мкм) додають до 196г часпорівняння наведено цифри для невальцьованих тинок лактози і змішують так, як це було описано в (з додаванням 1% лейцину) проб з прикладу 1 прикладі 1(Ь) Отримана суміш містила приблизно 2%мас лейцину Результати доводять, що відбулось значне (c) Зразки частинок, отриманих на етапі (Ь), зростання фракції, яку вдихають, що вказує на включаючи присаджувальні частинки, змішують з зросле осідання вальцьованих зразків глибоко у активними частинми, як це описано вище у прилегенях Таблиця З Пристрій 1-й каскад 2-й каскад Вдихувана фракція % не вальцьовані 26,8(6,8) 63,6(3,1) 7,5(9,0) 10,5(6,8) Лактоза з 1% лейцину та БДП (А) (В) (С) 32,1(0,9) 36,1(12,8) 33,7(10,1) 48,8(7,2) 35,7(6,7) 52,5(4,8) 21,8(14,9) 30,8(7,6) 13,6(10,6) 30,8(11,2) 46,3(4,7) 20,5(6,5) (D) 36,2(7,2) 41,2(4,5) 22,1(16,9) 34,8(10,5) 61051 24 23 На фіг 4а та 4b показано вплив етапу вальцюблизно 0,5%мас лецитину сої вання Заштриховані зони 5 частки 1 становлять (c) Декілька зразків частинок, отриманих на ВІДДІЛИ, видалені з поверхні частинок у вигляді етапі 4(Ь) вище, вальцюють кожний у порцелянодрібних зерен під час вальцювання Як зображено вому кульковому млині (Pascall Engineering Comна фіг 4Ь, дрібні зерна 6 знову прикріплюються до pany), який містить 1200мл20мм пластикових поверхні частинки, головним чином, на активних кульок Кожний зразок вальцюють протягом шести ділянках годин при швидкості бОоб/хв Було досліджено вплив присутності лейцину (d) Вальцьовані зразки, отримані на етапі 4(с) на характеристики текучості вальцьованих частивище, а також невальцьовані зразки, отримані на нок етапі 4(Ь) вище, кожен змішують з активними частинками, як це описано вище у прикладі 1(с) для Показник Сагг виміряють для проб (X), (Y) і (Z) оброблених частинок, і проводять аналіз, як опилактози (діаметр від 90мкм до 125мкм), де сано на етапах від (d) до (f) для приклада 1 (X) містив вальцьовані частинки лактози, (Y) містив частинки лактози, до яких перед ва(є) В таблиці 5 нижче показано вміст БДП (в льцюванням було додано 1% лейцину мкг), отриманий з кожного каскаду ДКІ, у вигляді середньої величини для вальцьованих зразків та (Z) містив вальцьовані частинки лактози, до для невальцьованих зразків, а також для фракції, яких було додано 1% лейцину яку вдихають В кожному випадку вальцювання виконувалось у порцеляновому кульковому млині, який містив 1200мл 20мм пластикових кульок Кульковий Таблиця 5 млин обертався зі швидкістю бОоб/хв протягом шести годин Лактоза з 0,5% лецитину сої та БДП Показник Сагг для маси (W) кожного зразка не вальцьовані вальцьовані визначають за допомогою вимірювання об'єму Пристрій 22,9(10,1) 29,5(10,7) (Увільний) маси (W), засипаної у вимірювальний 1-й каскад 71,9(3,5) 45,2(12,5) циліндр МІСТКІСТЮ 250см3 та постукування циліндра 2-й каскад 3,4(11,4) 24,5(11,1) для отримання постійного об'єму зразка (Уосілий) Вдихувана 4,4(8,4) 35,3(14,5) Вільна ЩІЛЬНІСТЬ та ЩІЛЬНІСТЬ ПІСЛЯ осідання в рефракція % зультаті постукування розраховуються ВІДПОВІДНО як \Л/Л/(вільний) та \Л/Л/(осілий), і показник Сагг Результати показують, що відбулося значне розраховується за ЩІЛЬНІСТЮ ПІСЛЯ осідання та збільшення фракції, яку вдихають, що вказує на вільною ЩІЛЬНІСТЮ згідно з формулою зростання осадження вальцьованих зразків глибо,_, _ післяосідання-вільнахЮО ко у легенях Показник Сагг % = Приклад 5 після осідання (a) Зразки лактози, які мають частинки з діаПоказник Сагг, визначений для кожного зразка, метром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були наведений нижче в таблиці 4 Показник Сагг, менотримані, як у прикладі 1 (а) вище ший від 25, вважають звичайно за показник, який (b) Зразки частинок лактози, отримані в 1(а), підтверджує задовільні характеристики текучості, обробляють шляхом змішування частинок лактози показник Сагг, який перевищує 40, вказує на незаз присаджувальними частинками довільні характеристики текучості 2г аспартаму додають до 198г часток лактози та перемішують у змішувачі Turbula протягом 15 Таблиця 4 хвилин Отримана суміш містила приблизно 1%мас аспартаму Зразок Показник Сагг (c) Декілька зразків частинок, отриманих на X 36,4 етапі 5(Ь) вище, кожний вальцюють у порцеляноY 32,1 вому кульковому млині (Pascall Engineering ComZ 35,6 pany) який містить 1200мл 20мм пластикових кульок Кожний зразок вальцюють при швидкості Результати показують, що характеристики тебОоб/хв протягом шести годин кучості були поліпшені за допомогою додавання (d) Вальцьовані зразки, які отримано на етапі лейцину перед вальцюванням (тобто, кращий по5(с) вище, кожний змішують з активними частками, тік) як це описано у прикладі 1(с) для частинок, що Приклад 4 містять присаджувальні частинки, та проводять (a) Зразки лактози, які мають частинки з діааналіз, як це описано в етапах від (d) до (f) для метром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були приклада 1 отримані, як у прикладі 1 (а) вище (є) В таблиці 6 нижче показано вміст БДП 9в (b) Зразки частинок лактози, що їх отримано в мкг), який отримано з кожного каскаду ДКІ, у ви(а), обробляють шляхом змішування частинок лакгляді середньої величини для вальцьованих зразтози з присаджувальними частинками ків та для невальцьованих зразків і фракції, яку 1 г частинок лейцину сої додають до 199г часвдихають тинок лактози та перемішують у змішувачі Turbula протягом 15 хвилин Отримана суміш містила при 25 61051 Таблиця 6 Пристрій 1-й каскад 2-й каскад Вдихувана фракція % частинок лактози, отриманих на етапі 6(а), в порцеляновому тиглі, який містить 1200мл 20мм пластикових кульок Тигель вміщують на кульковий млин (Pascall Engineering Company) та вальцюють на швидкості бОоб/хв протягом шести годин П'ять амінокислот становлять собою лейцин, ЛІЗІН, метіонін, фенілаланін та валін (c) Вальцьовані зразки, які отримані на етапі 6(Ь), змішують з активними частинками Бекламетазон дипропюнат (БДП) у КІЛЬКОСТІ 0,132Г додають у 29,868г частинок у скляній ступці Кожні 30г суміші вальцюють (d) Зразки порошку, одержані на етапі 6(с), аналізують з використанням ДКІ, як зазначено на етапах від (d) до (f) для прикладу 1 (є) В таблиці нижче показано вміст БДП (в мкг), одержаний з кожного каскаду ДКІ, у вигляді середньої величини для зразків для кожного з п'яти різних присаджувальних матеріалів та фракції, яку вдихають Для порівняння проводять також аналіз контрольної композиції, отриманої, як це описано на етапах від (а) до (с) вище, але такої, що не вміщує жодного з присаджувальних матеріалів, як на етапі (d) вище лактоза з 1% аспаотамута БДП не вальцьовані вальцьовані 29,1(16,0) 36,5(10,7) 67,0(8,2) 41,4(10,9) 4,6(20,6) 19,8(5,2) 6,4(13,6) 26 32,4(6,1) Результати показують, що відбулося значне збільшення фракції, яку вдихують, що вказує на зростання осадження вальцьованих зразків глибоко у легенях Приклад 6 (a) Зразки лактози, які мають частинки з діаметром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були отримані, як в прикладі 1 (а) вище (b) Зразки частинок лактози, отримані на етапі (а), обробляють шляхом додавання присаджувальних частинок до частинок лактози та вальцювання суміші лактози - присаджувальних частинок П'ять різних наборів зразків, які містять п'ять різних амінокислот як присаджувальний матеріал, кожний отримують в такий спосіб 2г присаджувальних частинок додають до 198г Таблиця 7 Пристрій 1-й каскад 2-й каскад Вдихувана фракція (%) контроль 33,0 51,1 17,5 лейцин 36,1 35,7 30,8 ЛІЗИН 23,6 метіонін 31,5 45,1 25,6 фенілаланін 31,0 46,7 23,8 валін 40,8 46,9 19,6 25,5(11,0) 46,3(4,7) 31,0(11,6) 36,2(1,7) 33,8(5,6) 29,5(6 0) 33,9 52,1 Приклад 7 (a) Зразки лактози, які мають частинки з діаметром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були отримані, як у прикладі 1 (а) вище (b) Зразки часток лактози, отримані на етапі 7(а), обробляють з допомогою додавання частинок аспартаму до частинок лактози та вальцювання суміші в такий спосіб Частинки аспартаму в КІЛЬКОСТІ 2Г додають до 198г часток лактози, які були отримані на етапі 7(а), у 2,5л порцеляновому тиглі, в якому міститься 1200мл 20мм пластикових кульок Тігель вміщують на шаровий млин (Pascall Engineering Company) та вальцюють зі швидкістю бОоб/хв протягом шести годин (c) Вальцьовані зразки, які отримано у прикладі 7(Ь), змішують з активними частинками, як описано на етапі (с) прикладу 6 (d) Отримані зразки порошку аналізують з використанням ДКІ, як описано на етапах від (d) до (f) прикладу 1 (є) В таблиці 8 нижче показано вміст БДП (в мкг), отриманий з кожного каскаду ДКІ, у вигляді середньої величини для зразків та фракції, що вдихується Результати контролю (як у прикладі 6) показані для порівняння Таблиця 8 контроль Пристрій 1-й каскад 2-й каскад вдихувана фракція (%) 33,0 51,1 17,5 25,5(11,0) додавання аспартаму 36,5 41,4 19,8 32,4(6,1) Приклад 8 (a) Зразки лактози, що мають частинки з діаметром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були отримані, як у прикладі 1 (а) вище (b) Зразки часток лактози, отримані на етапі 8а, обробляють з допомогою додавання частинок лецитину сої до частинок лактози та вальцювання суміші в такий спосіб Лецитин сої у КІЛЬКОСТІ 1 г додають до 199г частинок лактози (отриманих на етапі 8(а)) у 2,5л порцеляновому тиглі, що вміщує 1200мл 20мм пластикових кульок Тигель розміщують на кульковому млині (Pascall Engineering Company) та вальцюють зі швидкістю бОоб/хв протягом шести годин (c) Вальцьовані зразки, отримані на етапі 8(Ь), змішують з БДП, як було описано на етапі (с) прикладу 6 (d) Отримані зразки порошку аналізують з ви 61051 28 27 користанням ДКІ, як було описано на етапах від (d) 20г 95% етанолу) і додають до 199г частинок лакдо (f) прикладу 1 този в змішувачі з високим зсувом (є) В таблиці 9 нижче показано вміст БДП (в Отриману в результаті суміш перемішують мкг), отриманий з кожного каскаду ДКІ, у вигляді протягом чотирьох хвилин і потім висушують на середньої величини для зразків та фракції, що тацях при 40°С протягом шести годин Порошок вдихується Результати контролю (яку прикладі 6) просіюють крізь сітчастий фільтр 50мкм показані для порівняння (c) Зразки порошку, отримані на етапі 10(Ь) вище, кожний змішують з активними частинками, як це описано в прикладі 1(с) для оброблених часТаблиця 9 тинок, та аналізують, як описано на етапах від (d) до (f) для прикладу 1 контроль додавання (d) В таблиці 1 нижче показано вміст БДП (в аспартаму мкг), отриманий з кожного каскаду ДКІ, у вигляді Пристрій 33,0 44,8 середньої величини для зразків та фракції, яку 1-й каскад 50,1 37,5 вдихують 2-й каскад 17,5 23,4 Вдихувана фракція (%) 25,5(11,0) 38,3(4,3) Таблиця 11 Приклад 9 без додавання при- з додаванням (a) Зразки лактози, які мають частинки з діасаджувального ма- лецитину сої метром в діапазон і від 90мкм до 125мкм були теріалу отримані, яку прикладі 1 (а) вище Пристрій 11,3(19,7) 22,9(10,1) (b) Зразки частинок лактози, отримані на етапі 1-й каскад 88,0(4,7) 71,9(3,5) 9(а), обробляють за допомогою вальцювання су2-й каскад 1,3(40,5) 3,4(11,4) міші частинок лактози та частинок пшеничного крохмалю Вдих фракція 1,4(37,5) 4,4(8,4) Вальцьовані зразки частинок лактози та час(%) ток крохмалю отримують в такий спосіб Частки пшеничного крохмалю вагою 1г додаРезультати показують, що сталося збільшення ють до 199г частинок лактози у порцеляновому осідання активних часток в другому каскаді ДКІ, тиглі, який містить 1200мл 20мм пластикових що вказує на зросле осідання глибоко в легенях кульок Тигель розміщують на кульковому млині для зразків, які містять лецитин сої (Pascall Engineering Company) та вальцюють зі Приклад 11 швидкістю бОоб/хв протягом шести годин Зразки вальцьованої лактози, включаючи лей(c) Вальцьовані частей, які отримані на етапі цин як присаджувальний матеріал, отримують і 9(Ь), змішують з активними частками Сальбутатестують з використанням ДКІ для дослідження мол сульфат (СБС) у КІЛЬКОСТІ 0,264Г додають до ефекту використання різноманітних інгаляторних 29,736г частинок у скляній ступці Кожні 30г суміші пристроїв для сухого порошку та різних препараперемішують тів (d) Отримані зразки порошку, виготовлені на (I) Вальцьовані зразки лактози та лейцину етапі 9(с), потім аналізують як це було описано на отримують таким чином етапах від (d) до (f) 1, але з етапами з аналізом (a) Зразки лактози, які мають частинки з діаДКІ на вміст СБС метром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були отримані, як у прикладі 1 (а) вище В таблиці 10 нижче показаний вміст СБС (в мкг), отриманий з пристрою та з кожного каскаду (b) Зразки частинок лактози, отримані на етапі ДКІ, у вигляді середньої величини для зразків 11 (а), обробляють за допомогою додавання частинок лейцину до частинок лактози та вальцюванПоказано також вдихувану фракцію (ВФ), веня суміші личина в дужках показує коефіцієнт варіації величини 2г частинок лейцину додають до 198г часток лактози у 2,5л тиглі, в який вміщують 1200мл 20мм пластикових кульок Потім тигель розміщують на Таблиця 10 кульковому млині (Pascall Engineering Company) та вальцюють при швидкості бОоб/хв протягом шести пшеничний крохмаль годин Пристрій 94,7 (II) Декілька зразків часток, отриманих на етапі 1-й каскад 89,1 (І), змішують кожний з активними частинками, як 2-й каскад 60,9 це описано далі Вдихувана фракція (%) 40,8(12,8) (a) БДП у КІЛЬКОСТІ 0,132г додають до 29,868г часток у скляній ступці та вальцюють суміш Приклад 10 (b) СБС у КІЛЬКОСТІ 0,132г додають до 9,868г (a) Зразки лактози, які мають частинки з діачасик у скляній ступці та вальцюють суміш метром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були (c) Будезонід (БДЗ) у КІЛЬКОСТІ 0,264Г додають отримані, як у прикладі 1 (а) вище до 29,736г часток у скляній ступці та вальцюють (b) Присаджувальний матеріал додають до часуміш стинок лактози в такий спосіб (III) Порошки, що отримані на етапі (м), аналі1г лецитину сої (90%мас частинок менше зують з використанням ДКІ з трьома різними інга710мкм) розчиняють у 10г води та Юг 1МС (або в ляторними пристроями 29 61051 (a) Rotahaler (торпвельна марка Glaxo) Порошок аналізується з використанням ДКІ, як це описано на етапах від (d) до (f) прикладу 1 (b) Diskhaler (торпвельна марка Glaxo) Декілька зразків порошку, по 25г кожний, беруть із контейнера Кожний зразок використовують для заповнення блістерної кишені в упаковці комерцйних Becodisks (торпвельна марка Glaxo), з яких було видалено комерційну композицію Повторно заповнені блістерні упакування залишають на добу, що дозволяє знизитись будь-якому електричному заряду, який накопичився Для оцінки ефективності порошку в Diskhaler блістерне упакування вставляють в Diskhaler і мундштук інгалятора приєднують до мундштука ДКІ Проведений аналіз був аналогічний аналізу, який описано на етапах від є (II) до (f) прикладу 1 (c) Cyclohaler (виготовлений Pharbita В V ) Спосіб аналізу порошків був аналогічний способу, який описано на етапах від (d) до (f) для прикладу 1 (IV) Аналіз повторюють для кожного інгаляторного пристрою з використанням препаратів активних матеріалів, які є у продажу, а саме БДП, СБС та БСН (ці препарати не містять присаджувального матеріалу та не піддавалися такій обробці, як порошки, які випробувались на етапі (III)) Для Rotahaler не було можливості одержати комерційну композицію БСН Композицію було приготовано для порівняння за допомогою приготування порошку, як це описано вище, без додавання лейцину В таблиці 12 далі показано вміст активного матеріалу (БДП, СБС та БСН в мкг) для пристрою і ЗО каскадів 1 та 2, а також вдихуваної фракції Наведені результати у вигляді середньої величини повторно виконаних тестів Цифри у дужках показують коефіцієнт варіації Наведені результати мають відношення до трьох різних інгаляторних пристроїв, а саме Rotahaler (RH), Dishaler (DH) та Cyclohaler (CH) як для коммерційної суміші (С), так і для порошку, який містить як присаджувальний матеріал лейцин (L) Приклад 12 Зразки вальцьованої лактози, яка містить Lлейцин як присаджувальний матеріал в різних концентраціях, готують та випробують з використанням ДКІ для дослідження ефекту використання різних кількостей лейцину (a) Зразки лактози, які мають частинки з діаметром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були отримані, як у прикладі 1 (а) вище (b) Зразки частинок лактози, отримані на етапі (а), обробляють за допомогою вальцювання (коррадування) частинок лактози з присаджувальними частками L-лейцину ВІДПОВІДНІ маси присаджувальних часток додають до ВІДПОВІДНИХ мас частинок лактози у 2,5л ТІГЛІ, який також містить 200мл Змм сталевих кульок Тигель по цьому в кожному випадку розміщують на кульковому млин (Pascall Engineering Company) та вальцюють зі швидкістю бОоб/хв протягом шести годин Маса частинок L-лейцину (присаджувальні частки) та лактози в різних зразках була, як це докладно показано нижче в таблиці 13, такою Таблиця 12 Інгалятор RH RH DH DH RH RH DH DH СН СН RH RH Активний компонент БДП БДП БДП БДП СБС СБС СБС СБС СБС СБС БСН БСН Композиція Пристрій 1-й каскад 2-й каскад Вдихувана фракція С L С L С L С L С L без лейцину L 25,6 36,1 60,1 99,0 49,2 63,3 47,7 33,7 64,0 35,7 67,8 50,0 110,0 47,9 114,9 84,9 170,8 48,7 46,9 35,4 14,9 30,8 17,8 38,9 40,3 60,0 74,7 126,6 36,0 74,6 16,5 27,8 14,9(15,7) 46,3(4,7) 20,8(5,1) 44,0(7,7) 26,8(13,4) 55,7(9,0) 39,4(7,9) 59,9(4,3) 17,4(11,9) 60,6(4,7) 26,0(5,5) 44,3(10,2) Таблиця 13 Маса присаджувальних частинок Маса часток лактози 2г 4г 12г 198г 196г 188г Готують декілька зразків кожної концентрації Після ТОГО, ЯК зразки відвальцюють протягом повних шести годин, тиглі відчиняють і порошки піддають ЯКІСНІЙ ОЦІНЦІ ДЛЯ доказу утворення грудок Грудкуватість становить собою ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД матеріалу навкруги країв тиглів, який не під % концентрація присадж вальних частинок 1,0 2,0 6,0 дається повторній дисперсії, та вказує на погані можливості його обробки Було з'ясовано, що ступінь утворення грудок значно зростала по мірі зростання концентрації L-лейцину від 1 до 6% Дійсно, при ВМІСТІ L-лейцину 6% спостерігався надзвичайно високий рівень утворення грудок, показуючи, 61051 31 що ця суміш не може бути ефеїсгивно оброблена в комерційному масштабі (c) Вальцьовані зразки, отримані на етапі (Ь), потім змішують з активними частками БДП, як це описано у прикладі 1 (с) (d) Вальцьовані зразки, які змішані з активними зразками, отриманими на етапі (с), аналізують, як це описано на етапах від (d) до (f) прикладу 1 В таблиці 14 нижче показано вміст БДП (в мкг), 32 видобутого з пристрою та з кожного каскаду ДКІ, у вигляді середньої величини повторних експериментів Показано також вдихувані фракції, а цифри в дужках показують коефіцієнти варіації Наведені для порівняння також результати, що отримані з контрольною композицією, яка приготована, як це викладено вище, але без часток лейцину (як у прикладі 6) Таблиця 14 % концентрації лейцину Пристрій 1-й каскад 2-й каскад Вдихувана фракція (%) Контроль 28,9(36,2) 58,5(13,0) 15,5(17,1) 20,9(11,5) З результатів, наведених вище, видно, що при збільшенні концентрації лейцину, приблизно 2% вдихуваної фракції не було отримано Однак збільшення концентрації вище приблизно 2% несприятливо впливає на можливість обробки суміші, утруднюючи таку обробку, та при концентраціях вище 5% лейцину стає значно важче обробляти суміш Можна провести кількісну оцінку тенденції будь-якого порошку до сегрегування Можна вибрати таку процедуру Тринадцять фіксованих один до одного пластикових циліндрів (внутрішній діаметр та висота кожного становить приблизно 1см) збираються в "башту" Після ЦЬОГО башта заповнюється зразком тієї композиції сухого порошку, яку мають випробувати, для отримання штабеля порошку приблизно 13см заввишки Початкова однорідність порошку потім оцінюється за допомогою видалення двох приблизно по 25г зразків порошку (визначаючи точну масу за допомогою аналітичних вапв) з різних точок на верхній поверхні самого верхнього циліндру Потім цей верхній циліндр видаляється зі штабеля за допомогою зсування його вбік Ця процедура повторюється потім до тих пір, доки не буде взято по два зразки з кожного із перших десяти циліндрів в початковому штабелі Потім визначається вміст препарату в кожному із зразків порошку за допомогою того ж самого аналізу ВЕРХ, який застосовувався для експериментів з ДКІ, як це було описано в прикладі 1 (f) Для визначення початкової однорідності КІЛЬКІСТЬ препарату (за даними визначення ВЕРХ) у кожній пробі виражається як відсоток від первісно зареєстрованої маси зразка порошку Значення для всіх зразків усереднюються для одержання середньої величини, та вираховується коефіцієнт варіації (KB) навколо цієї середньої величини Коефіцієнт варіації становить безпосередню міру однорідності суміші Потім ДЛЯ імітації впливу фармацевтичних умов обробки на однорідність композицій сухого порошку використовують таку процедуру Башта циліндрів, заповнених композицією сухого порошку, як це викладено вище, прикріплюється до еле 1% 2% 6% 32,9(12,6) 35,2(9,95) 33,7(5,1) 49,0(4,8) 28,8(9,3) 27,9(5,8) 43,3(2,9) 60,8(2,4) 27,6(2,7) 33,3(8,2) 42,5(6,7) 56,2(6,4) ктронного вібраційного блоку Прилад настроюють на частоту 50Гц з амплітудою вібрації 2д і вмикають, щоб піддати вібрації циліндр, що містить випробуваний порошок, протягом 15 хвилин у вертикальному положенні Метою вібрації є можливість піддати порошок обробці, яку можна порівняти з такою, що може бути під час промислової переробки Потім ОЦІНЮЮТЬ однорідність композиції сухого порошку з використанням процедури, що була описана вище Вібрація призводить до спресовування порошку, що в результаті призведе, наприклад, до того, що три верхніх циліндри наприкінці вібрації зовсім не будуть містити порошку Такі циліндри не включають в статистичний аналіз Порошок, поствібраційна однорідність якого, виміряна у вигляді відсоткового коефіцієнта варіації, становить не менше, ніж приблизно 5%, може розцінюватись як прийнятний, а коефіцієнт варіації 2% є ВІДМІННИМ Приклад 13 Готують зразки порошку, який містить Lлейцин та стеарат магнію як присаджувальний матеріал, та проводять кількісну оцінку тенденції порошків до розділення (сегрегації) Деталі прийнятої процедури були такі (a) Зразки лактози, які мають частинки з діаметром в діапазоні від 90мкм до 125мкм, були отримані, як у прикладі 1 (а) вище (b) Зразки часток лактози, отримані на етапі (а), обробляють шляхом вальцювання (коррадування) частинок лактози з присаджувальними частинками трьохкомпонентної речовини Присаджувальні частки складаються або з L-лейцину або зі стеарату магнію ВІДПОВІДНІ маси присаджувальних часток додають до ВІДПОВІДНИХ мас частинок лактози у 2,5л тиглі, який містить також 200мл Змм сталевих кульок Тигель потім в кожному випадку розміщують на кульковому млині (Pascall Engineering Company) та вальцюють зі швидкістю бОоб/хв протягом шести годин Маса та типи присаджувальних частинок і маса частинок лактози в різних випробуваннях були такі, як це вказано докладно нижче в таблиці 15 33 34 61051 Таблиця 15 Тип присаджувальних частинок Стеарат магнію L-лейцин L-лейцин Маса присаджувальних частинок Зг 2г 4г (c) Вальцьовані зразки, отримані на етапі (Ь), потому змішують з активними частками БДП, як це вказано у прикладі 1 (с) (d) Порошки, що отримані на етапі (с), потім піддають випробуванню на розділення, як це викладено вище, з використанням башти пластикових циліндрів Для кожного порошку перше випробування проводять без вібрації для того, щоб забезпечити можливість визначити похідну одно Маса частинок лак- Концентрація присаджувальних този частинок 197г 1,5% 198г 1,0% 196г 2,0% рідність, яка виражається у вигляді коефіцієнта варіації у відсотках При другому випробуванні було виявлено, що верхні три циліндри після вібрації були, в цілому, порожні, і тому результати по цих - циліндрах не були включені у статистичний аналіз Результати випробувань наведені далі в таблиці 16 Таблиця 16 Присаджувальні частинки 1 5% стеарат магнію 1 0% L-лейцин 2 0% L-лейцин Похідна однорідність (%КВ) 8 73 1 40 1 71 Низька похідна однорідність суміші, яка містить 1,5% стеарату магнію, вказує на дуже велику тенденцію суміші до розділення Результати після вібрації підтверджують незадовільну СТІЙКІСТЬ суміші, коли її піддали умовам, що можуть бути порівняні з тими, які можуть виникнути під час промислової переробки Таким чином, хоча суміш, яка містить 1,5% стеарату магнію може забезпечити задовільні результати відносно вдихуваної фрак Пост-вібраційна однорідність (%КВ) 15,26 4,07 2,07 ції, вона не відповідає іншим вимогам, а саме, збереження однорідності в умовах, які можна порівняти з тими, що можуть виникнути під час промислової переробки На відміну від цього, порошки, які містять лейцин, поряд із забезпеченням задовільної вдихуваної фракції мали відмінну похідну однорідність і ця однорідність залишалась задовільною навіть після інтенсивної вібрації Фіг. 4 б Фіг. 1 15 Фіг. 4 а 35 36 61051 25 фіг. З Комп'ютерна верстка Т Чепелєва Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119