Спосіб підвищення експресії молекулярних шаперонів за допомогою похідних гідроксиламіну, фармацевтичні композиції на їх основі (варіанти)

1 Спосіб підвищення експресії молекулярних шаперонів, що продукуються еукарютичною клітиною внаслідок фізіологічного стресу, або підвищення активності молекулярного шаперону до величини, що перевищує активність, викликану фізіологічним стресом, що включає обробку еукарютичної клітини, яка зазнала фізіологічного стресу, ефективною КІЛЬКІСТЮ похідної пдроксиламіну, таутомерні форми якої представлені формулами (І) та (II) X А X N (D R - А. XNR' R 00 або и сіллю та/або оптичноактивними стереоізомерами, де А означає алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, аралкіл, який є заміщеним в арильній та/або алкільній частині, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщену гетероарильну групу, Z означає ковалентний зв'язок, кисень або =NR 3 , де R3 вибирають із групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу і аралкілу, який є заміщеним в арильній та/або алкільній частині, R означає алкіл або заміщений алкіл, X у таутомері формули (І) означає галоген або заміщену гідроксильну або аміно-, монозаміщену аміно- або двозаміщену аміногрупу, і X у таутомері формули (II) означає кисень, ІМІНОабо заміщену іміногрупу, і R' означає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, аралкіл, який є заміщеним у арильній та/або алкільній частині, ацил або заміщену ацильну групу, і сполуки формули (І), необов'язково, містять внутрішньомолекулярні кільцеві структури, утворені з'єднанням Х т а реакційноздатного замісника 2 Спосіб за п 1, в якому клітину піддають обробці перед фізіологічним стресом 3 Спосіб за п 1, в якому клітину піддають обробці після фізіологічного стресу 4 Спосіб за будь-яким із пп 1-3, в якому еукарютична клітина, що зазнала фізіологічного стресу, є клітиною ссавця 5 Спосіб за п 4, в якому клітина ссавця є клітиною людини 6 Спосіб за п 4 або 5, в якому клітина є клітиною живого організму 7 Спосіб за будь-яким із пп 1-6, в якому клітина є нервовою клітиною, клітиною м'яза, клітиною стінки судини, особливо ендотеліальною, епітеліальною клітиною або клітиною імунної системи 8 Спосіб за будь-яким із пп 1-3, в якому еукарютична клітина, яку піддавали стресу, є клітиною рослини 9 Спосіб за п 8, в якому рослинна клітина є клітиною живого рослинного організму 10 Спосіб за будь-яким із пп 1-7, в якому фізіологічний стрес є метаболічним, окислювальним або локальним механічним стресом, або стресом, спричиненим ГІПОКСІЄЮ, ішемією, тепловим шо о о ю о (О 61050 ком, випромінюванням або токсичними матеріалами 11 Спосіб по п 10, в якому стрес спричинено цукровим діабетом 12 Спосіб за будь-яким із пп 1-7, в якому фізіологічний стрес викликає підвищення вмісту реакційноздатних вільних радикалів або ЦИТОКІНІВ у навколоклітинному просторі 13 Спосіб за будь-яким із пп 1-7, в якому фізіологічний стрес призводить до виникнення серцево-судинних, судинних, церебральних, алергічних, імунних, аутоімунних захворювань, захворювань вірусного або бактеріального походження, пухлинних захворювань, захворювань шкіри та/або слизової оболонки або епітеліального захворювання ниркових канальців, або стану, який може лікуватись косметичним втручанням 14 Спосіб за п 13, в якому серцево-судинне захворювання спричинено атеросклерозом, коронарною хворобою, гіпертонією або легеневою гіпертонією, що провокується фізіологічним стресом 15 Спосіб за п 13, в якому церебральне захворювання спричинено ішемією судин мозку, ударом, травматичним пошкодженням голови, старечою нейродегенеративною хворобою, особливо старечою деменцією, деменцією, спричиненою СНІДом, алкогольною деменцією, хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона або епілепсією, провокованою фізіологічним стресом 16 Спосіб за п 13, в якому захворювання шкіри та/або слизової оболонки спричинено дерматозом або виразковою хворобою шлунковокишкової системи, провокованою фізіологічним стресом 17 Спосіб за будь-яким із пп 1-16, в якому молекулярний шаперон є білком теплового шоку (hsp) 18 Спосіб за п 17, в якому hsp є hsp70 або hsp72 19 Спосіб за будь-яким із пп 1-3, в якому використовуються пдроксиламіни формули (І) X N R Де R означає алкіл або заміщений алкіл, і (a) Z означає ковалентний зв'язок, а X означає галоген, (b) Z означає ковалентний зв'язок, а X означає заміщену гідроксильну групу -OQ, де Q означає вуглеводень, а похідна, необов'язково, має внутрішньомолекулярне кільце, яке утворено з'єднанням Хта реакційноздатного замісника R, (c) Z означає ковалентний зв'язок, а X означає NR1R2, де R1 та R2, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, або R1 та R2, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють насичене кільце, яке містить від 3 до 7 атомів, і, необов'язково, похідна має внутрішньомолекулярне кільце, яке утворено з'єднанням Хта реакційноздатного замісника R, 4 (d) Z означає кисень, а X означає заміщену гідроксильну групу -OQ, де Q означає вуглеводневу групу, (є) Z означає кисень, а X означає NR1R2, де R1 та R , незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, або R1 та R2, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють насичене кільце, яке містить від 3 до 7 атомів, (f) Z означає =NR3, де R3 означає алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, або аралкіл, який має заміщення у арильній або алкільній групі, а X означає NR1R , де R1 та R2, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, або R1 та R2, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють насичене кільце, яке містить від 3 до 7 атомів 20 Спосіб за п 19, в якому R означає со-аміноалкід який є, необов'язково, заміщеним у аміно- та/або алкільній групі, і алкільний ланцюг якого бажано містить від 3 до 8 атомів вуглецю, є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, і може бути заміщений гідроксильною або ацилоксигрупою 21 Спосіб за п 19 або 20, в якому R означає со-аміноалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 22 Спосіб за будь-яким з пп 19-21, в якому Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК І X означає галоген, бажано хлор або бром, а А означає аралкіл, аралкіл, заміщений у арильній та/або алкільній частині, арил, заміщений арил або гетероарил 23 Спосіб за п 22, в якому А означає незаміщений або заміщений фенілалкіл, який може мати один або кілька замісників, бажано алкоксигрупу, феніл, феніл, заміщений галогеном, алкілом, алкоксигрупою, галоідалкілом або нітрогрупою, нафтил, або N-вмісний гетероарил, який може бути конденсованим з бензольним кільцем, бажано піридил, або S-вмісний або О-вмісний гетероарил 24 Спосіб за будь-яким з пп 19-21, в якому Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, а X означає заміщену гідроксильну групу -OQ, де Q означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильній та/або алкільній частині, і А означає гетероарил, бажано N-вмісний гетероарил 25 Спосіб за будь-яким з пп 1-18, в якому похідна пдроксиламшу має формулу (Г) R" (I і ). Де R" означає алкіл або заміщений алкіл, і 61050 А означає незаміщений або заміщений арил або гетероарил 26 Спосіб по п 25, в якому R" означає со-аміноалкід який може бути заміщеним у аміногрупі та/або алкільному ланцюгу, і алкільний ланцюг має бажано від 1 до 5 атомів вуглецю 27 Спосіб за п 25 або 26, в якому R" означає со-аміноалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 28 Спосіб за будь-яким з пп 19-21, де Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X означає -NR1R2, де R1 та R2, незалежно один від одного, означають Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, або R1 та R2, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 57-членне насичене кільце, і А означає аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, незаміщений або заміщений арил або гетероарил 29 Спосіб за п 28, в якому А означає фенілалкіл, фенілалкіл, який має один або кілька замісників, бажано алкоксигрупу у фенільній групі, феніл, феніл, заміщений одним або кількома алкілом, галогеном, алкоксигрупою, галоідалкілом, нітрогрупою або ациламшогрупою, нафтил, або Nвмісний гетероарил, який може бути конденсованим з бензольним кільцем, бажано піридил, або S-вмісний або О-вмісний гетероарил 30 Спосіб за будь-яким з пп 1-18, в якому похідна пдроксиламшу має формулу (І") (І"). Де R" означає алкіл або заміщений алкіл, і А означає незаміщений або заміщений арил або гетероарил, і R1 означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, аралкіл, заміщений у алкільніи та/або арильніи частині 31 Спосіб за п ЗО, в якому R" означає со-аміноалкід який може бути заміщеним у аміногрупі та/або алкільному ланцюгу, і алкільний ланцюг має бажано від 1 до 5 атомів вуглецю 32 Спосіб за п ЗО або 31, в якому R" означає со-аміноалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 33 Спосіб згідно з п 28, в якому А означає феніл, феніл, заміщений одним або кількома алкілом, галогеном, алкоксигрупою, галоідалкілом або нітрогрупою, нафтил, або N-вмісний гетероарил, який може бути конденсованим з бензольним кільцем, бажано піридил, або S-вмісний або Овмісний гетероарил 34 Спосіб за будь-яким з пп 19-21, де Z означає кисень, X означає -OQ, де Q означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл, аралкіл, або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, аралкіл, або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині 35 Спосіб за будь-яким з пп 19-21, де Z означає кисень, X означає -NR1R2, де R1 та R2, незалежно один від одного, означають Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, або незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або R1 та R2, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене кільце, і А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині 36 Спосіб за будь-яким з пп 19-21, де Z означає =NR , де R3 означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині X означає -NR1R2, де R1 та R2, незалежно один від одного, означають Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл або незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або R1 та R2, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 57-членне насичене кільце, і А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині 37 Спосіб за будь-яким з пп 1-18, в якому похідна пдроксиламшу має формулу (II) X А Де (її), NR 1 R R означає алкіл або заміщений алкіл, і (a) Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, І X означає кисень, або (b) Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, а X означає =NR4, де R4 означає Н або незаміщений або заміщений алкіл або циклоалкіл, (c) Z означає кисень, і X означає кисень, (d) Z означає кисень, а X означає =NR4, де R4 означає незаміщений або заміщений алкіл, аралкіл або арил, або гетероарил, (є) Z означає =NR3, де R3 означає Н, незаміщений або заміщений алкіл, арил або аралкіл, а X означає кисень, 61050 (f) Z означає =NR3, де R3 означає Н, незаміщений або заміщений алкіл, арил або аралкіл, і X означає =NR4, де R4 означає Н, незаміщений або заміщений алкіл або аралкіл, або циклоалкіл 38 Спосіб за п 37, в якому R означає со-аміноалкід який є, необов'язково, заміщеним у аміно- та/або алкільніи групі, а алкільний ланцюг, який містить бажано від 3 до 8 атомів вуглецю, і є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, може бути заміщений гідроксильною або ацилоксигрупою 39 Спосіб за п 37 або 38, в якому R означає со-аміноалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 40 Спосіб за будь-яким з пп 37-39, в якому Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає незаміщений або заміщений арил або аралкіл, або гетероарил 41 Спосіб за п 40, в якому А означає феніл, феніл, заміщений одним або кількома алкілом, галоідалкілом або алкоксигрупою, аралкілом або аралкілом, заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, або N-вмісний гетероарил або S-вмісний гетероарил 42 Спосіб за будь-яким з пп 37-39, в якому Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X означає =NR4, де R4 означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, або циклоалкіл, і R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, незаміщений або заміщений арил або гетероарил 43 Спосіб за п 42, в якому А означає фенілалкіл, фенілалкіл, який заміщено однією або кількома алкоксигрупами у фенільній групі, феніл, феніл, заміщений одним або кількома алкілом, галоідалкілом або нітрогрупою, нафтил або N-вмісний гетероарил, бажано піридил, або S-вмісний гетероарил 44 Спосіб за будь-яким з пп 37-39, в якому Z означає кисень, X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині 45 Спосіб за будь-яким з пп 37-39, в якому Z означає кисень, X означає =NR4, де R4 означає 8 незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або незаміщений або заміщений гетероарил, a R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині 46 Спосіб за будь-яким з пп 37-40, в якому Z означає =NR3, де R3 означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільній частині, або ацил, і А означає незаміщений або заміщений алкіл, аралкіл, арил або гетероарил або циклоалкіл 47 Спосіб за п 46, в якому А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить бажано від 4 до 12 атомів вуглецю, циклоалкіл, незаміщений або заміщений фенілалкіл, феніл, феніл, який заміщено одним або кількома галогеном, алкілом, галоідалкілом, алкоксигрупою або нітрогрупою, або N-вмісна гетероциклічна група 48 Спосіб за будь-яким з пп 37-39, в якому Z означає =NR3, де R3 означає означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, X означає =NR4, де R4 означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, або циклоалкіл, бажано Н або алкіл, R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл, або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, або незаміщений або заміщений арил, бажано феніл або заміщений феніл 49 Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з функціонуванням системи молекулярного супроводжування або асоційованого з пошкодженням клітини або органели клітини, чи, необов'язково, профілактики такого захворювання, який включає введення організму-хазяїну ефективної КІЛЬКОСТІ ХІМІЧНОЇ сполуки з метою зменшення інтенсивності патологічного стану організму, в якому хімічна похідна є похідною пдроксиламшу, таутомерні форми якої представлені формулами (І) та (II) х х "ЇМ (D R 1 NR R (Л) або її сіллю та/або оптичноактивними стереоізомером, де 61050 А означає алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщену гетероарильну групу, 3 Z означає ковалентний зв'язок, кисень або =NR , 3 де R вибирають із групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу і аралкілу, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, R означає алкіл або заміщений алкіл, X у таутомері формули (І) означає галоген або заміщену гідроксильну або аміно-, монозаміщену аміно- або двозаміщену аміногрупу, і X у таутомері формули (II) означає кисень, імшоабо заміщену імшогрупу, і R' означає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, ацил або заміщену ацильну групу, ісполуки формули (І), необов'язково, містять внутрішньомолекулярні кільцеві структури, утворені з'єднанням Хта реакційноздатного замісника 50 Спосіб за п 49, в якому патологічний стан вибирають із групи, яка складається із ішемії, неопластичної хвороби, інфекції, спричиненої патогенним мікроорганізмом, аутоімунного захворювання та дерматозу 51 Спосіб за п 49 для захисту міокарда, тканин мозку та нирки від пошкодження тканин та/або некрозу, спричиненого ішемією, в якому спосіб включає введення в організм-хазяш ефективної КІЛЬКІСТІ хімічної сполуки з метою зменшення інтенсивності, профілактики або зворотного розвитку шкідливої дії тривалої ішемії, в якому хімічна похідна є похідною пдроксиламшу, таутомерні форми якої представлені формулами (І) та (II), або и сіллю та/або оптичноактивними стереоізомерами, де X ^ " " S T ^ R (D • A ^z" "NR' "R (Л) Де A, Z, R, R' та X мають значення, що вказані у п 49 52 Спосіб за будь-яким із пп 49-51, в якому організмом-хазяшом є організм людини 53 Спосіб за будь-яким з пп 49-52, в якому похідна пдроксиламшу має формулу (Г) (I і ). N-0 R" означає алкіл або заміщений алкіл, і А означає незаміщений або заміщений арил або гетероарил 54 Спосіб за будь-яким з пп 49-52, в якому похідна пдроксиламшу має формулу (І"), R 0"). 10 Де R" означає алкіл або заміщений алкіл, і А означає незаміщений або заміщений арил або гетероарил, і 1 R означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, аралкіл, заміщений у алкільніи та/або арильніи частині 55 Спосіб за п 54, в якому R" означає со-амшоалкід який може бути заміщеним у аміногрупі та/або алкільному ланцюгу, і алкільний ланцюг має бажано від 1 до 5 атомів вуглецю 56 Спосіб за п 54 або 55, в якому R" означає со-амшоалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 57 Спосіб за будь-яким з пп 49-52, в якому похідна пдроксиламшу має формулу (II), X А^ А . / ° \ ^2 NR f R (О " . Де R означає алкіл або заміщений алкіл, (a) Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, І X означає кисень, або (b) Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, а X означає =NR4, де R4 означає Н або незаміщений або заміщений алкіл або циклоалкіл, (c) Z означає кисень, і X означає кисень, (d) Z означає кисень, а X означає =NR4, де R4 означає незаміщений або заміщений алкіл, аралкіл або арил, або гетероарил, (є) Z означає =NR3, де R3 означає Н, незаміщений або заміщений алкіл, арил або аралкіл, а X означає кисень, (f) Z означає =NR3, де R3 означає Н, незаміщений або заміщений алкіл, арил або аралкіл, і А означає =NR4, де R4 означає Н, незаміщений або заміщений алкіл або аралкіл, або циклоалкіл 58 Спосіб за п 57, в якому R означає со-амшоалкід який є, необов'язково, заміщеним у аміно- та/або алкільніи групі, а алкільний ланцюг, який містить бажано від 3 до 8 атомів вуглецю, і є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, може бути заміщений гідроксильною або ацилоксигрупою 59 Спосіб за п 57 або 58, в якому R означає со-амшоалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 60 Спосіб за будь-яким з пп 57-59, в якому Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або 61050 11 заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає незаміщений або заміщений арил або аралкіл, або гетероарил 61 Спосіб за п 60, в якому А означає феніл, феніл, заміщений одним або кількома алкілом, галоідалкілом або алкоксигрупою, аралкілом або аралкілом, заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, або N-вмісний гетероарил або S-вмісний гетероарил 62 Спосіб за будь-яким з пп 57-59, в якому Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X означає =NR4, де R4 означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, або циклоалкіл, і R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, незаміщений або заміщений арил або гетероарил 63 Спосіб за п 62, в якому А означає фенілалкіл, фенілалкіл, який заміщено однією або кількома алкоксигрупами у фенільній групі, феніл, феніл, заміщений одним або кількома алкілом, галоідалкілом або нітрогрупою, нафтил або N-вмісний гетероарил, бажано піридил, або S-вмісний гетероарил 64 Спосіб за будь-яким з пп 57-59, в якому Z означає кисень, X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині 65 Спосіб за будь-яким з пп 57-59, в якому Z означає кисень, X означає =NR4, де R4 означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або незаміщений або заміщений гетероарил, a R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині 66 Спосіб за будь-яким з пп 57-59, в якому Z означає =NR3, де R3 означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільній частині, або ацил, і А означає незаміщений або заміщений алкіл, аралкіл, арил або гетероарил або циклоалкіл 67 Спосіб за п 66, в якому А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить бажано від 4 до 12 атомів вуг 12 лецю, циклоалкіл, незаміщений або заміщений фенілалкіл, феніл, феніл, який заміщено одним або кількома галогеном, алкілом, галоідалкілом, алкоксигрупою або нітрогрупою, або N-вмісна гетероциклічна група 68 Спосіб за будь-яким з пп 57-60, в якому Z означає =NR3, де R3 означає означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, X означає =NR4, де R4 означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, або циклоалкіл, бажано Н або алкіл, R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл, або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, або незаміщений або заміщений арил, бажано феніл або заміщений феніл 69 Похідна пдроксиламшу, таутомерні форми якої представлені формулами (І) та (II) х х 1 NR R (П) або и сіль та/або оптично активний стереоізомер, Де А означає алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщену гетероарильну групу, Z означає ковалентний зв'язок, кисень або =NR3, де R3 вибирають із групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу і аралкілу, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, R означає алкіл або заміщений алкіл, X у таутомері формули (І) означає галоген або заміщену гідроксильну або аміно-, монозаміщену аміно- або двозаміщену аміногрупу, і X у таутомері формули (II) означає кисень, ІМІНОабо заміщену іміногрупу, і R' означає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, ацил або заміщену ацильну групу, і сполуки формули (І), необов'язково, містять внутрішньомолекулярні кільцеві структури, утворені з'єднанням Хта реакціиноздатного замісника, для лікування церебральних, алергічних, імунних, аутоімунних захворювань, захворювань, викликаних вірусними або бактеріальними інфекціями, захворювань шкіри та/або слизової оболонки, а також епітеліальних захворювань ниркових канальців 70 Похідна згідно з п 69, де похідна пдроксиламшу має формулу (Г) 61050 13 і (I ). N - 0 Де R" означає алкіл або заміщений алкіл, і А означає незаміщений або заміщений арил або гетероарил 71 Похідна згідно з п 70, де R" означає со-аміноалкід який може бути заміщеним у аміногрупі та/або алкільному ланцюгу, і алкільний ланцюг має бажано від 1 до 5 атомів вуглецю 72 Похідна згідно з п 70 або 71, де R" означає со-аміноалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 73 Похідна згідно з пп 69, де похідна пдроксиламіну має формулу (І") R1 R" \ (І"). 14 4 (b) Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, а X означає =NR , 4 де R означає Н або незаміщений або заміщений алкіл або циклоалкіл, (c) Z означає кисень, і X означає кисень, 4 4 (d) Z означає кисень, а X означає =NR , де R означає незаміщений або заміщений алкіл, аралкіл або арил, або гетероарил, 3 3 (є) Z означає =NR , де R означає Н, незаміщений або заміщений алкіл, арил або аралкіл, а X означає кисень, 3 3 (f) Z означає =NR , де R означає Н, незаміщений або заміщений алкіл, арил або аралкіл, і X озна4 4 чає =NR , де R означає Н, незаміщений або заміщений алкіл або аралкіл, або циклоалкіл 77 Похідна згідно з п 76, де R означає со-аміноалкід який є, необов'язково, заміщеним у аміно- та/або алкільніи групі, а алкільний ланцюг, який містить бажано від 3 до 8 атомів вуглецю, і є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим, може бути заміщений гідроксильною або ацилоксигрупою 78 Похідна згідно з п 76 або 77, де R означає со-аміноалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 79 Похідна згідно з будь-яким з пп 76-78, де Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, Де R" означає алкіл або заміщений алкіл, і А означає незаміщений або заміщений арил або гетероарил, і R1 означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, аралкіл, заміщений у алкільніи та/або арильніи частині 74 Похідна згідно з п 73, де R" означає со-аміноалкід який може бути заміщеним у аміногрупі та/або алкільному ланцюгу, і алкільний ланцюг має бажано від 1 до 5 атомів вуглецю 75 Похідна згідно з п 73 або 74, де R" означає со-аміноалкід який має моно- або дизаміщену аміногрупу, де замісники аміногрупи, незалежно один від одного, є одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетерокільце, яке може містити додатковий гетероатом(и) 76 Похідна згідно з п 69, де похідна пдроксиламіну має формулу (II) X А (її), NR1 R Де R означає алкіл або заміщений алкіл, (a) Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, І X означає кисень, або X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає незаміщений або заміщений арил або аралкіл, або гетероарил 80 Похідна згідно з п 79, де А означає феніл, феніл, заміщений одним або кількома алкілом, галоідалкілом або алкоксигрупою, аралкілом або аралкілом, заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, або N-вмісний гетероарил або S-вмісний гетероарил 81 Похідна згідно з будь-яким з пп 76-78, де Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X означає =NR4, де R4 означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, або циклоалкіл, і R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, незаміщений або заміщений арил або гетероарил 82 Похідна згідно з п 81, де А означає фенілалкіл, фенілалкіл, який заміщено однією або кількома алкоксигрупами у фенільній групі, феніл, феніл, заміщений одним або кількома алкілом, галоідалкілом або нітрогрупою, нафтил або Nвмісний гетероарил, бажано піридил, або Sвмісний гетероарил 15 61050 83 Похідна згідно з будь-яким з пп 76-78, де Z означає кисень, X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, і А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині 84 Похідна згідно з будь-яким з пп 76-78, де Z 4 4 означає кисень, X означає =NR , де R означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або незаміщений або заміщений гетероарил, a R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині 85 Похідна згідно з будь-яким з пп 76-78, де Z означає =NR 3 , де R3 означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, X означає кисень, R' означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільній частині, або ацил, і А означає незаміщений або заміщений алкіл, аралкіл, арил або гетероарил або циклоалкіл 86 Похідна згідно з п 85, де А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить бажано від 4 до 12 атомів вуглецю, циклоалкіл, незаміщений або заміщений фенілалкіл, феніл, феніл, який заміщено одним або кількома галогеном, алкілом, галоідалкілом, алкоксигрупою або нітрогрупою, або N-вмісна гетероциклічна група 87 Похідна згідно з будь-яким з пп 76-78, де Z означає =NR 3 , де R3 означає означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, 4 4 X означає =NR , де R означає Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, аралкіл або аралкіл, заміщений у арильніи та/або алкільніи частині, або циклоалкіл, бажано Н або алкіл, R' означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, аралкіл, або аралкіл, який є заміщеним у арильніи та/або алкільніи частині, А означає незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, або незаміщений або заміщений арил, бажано феніл або заміщений феніл 88 Сполуки формули (І) X (і), N R 16 Де а) X означає галоген, бажано хлор або бром, Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, І а1) А означає групу формули (а) 1 де Y означає галоген, алкоксигрупу, галоідалкіл або нітрогрупу, а п дорівнює 1, 2 або 3, або О-вмісний гетероарил, бажано фурил, S-вмісний гетероарил, бажано ТІЄНІЛ, або N-вмісну гетероароматичну групу, яка може бути конденсована з бензольним кільцем, або четвертинну похідну аміногрупи N-Ci 4-алкіл, або и N-оксид, бажано піридил, ХІНОЛІЛ або ІЗОХІНОЛІЛ, R означає групу формули (Ь) (Ь), де R та R , незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з приєднаним до них атомом N, утворюють 3-7членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 означає -OR7, де R7 означає Н або ацил, бажано незаміщений або заміщений алкіл карбоніл, арил карбоніл або аміноацил, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, або и N-Ci 4-алкільну четвертинну похідну або N-оксид, за умови, що, коли А означає піридил або нафтил, або групу формули (а), де Y1 означає галоген або алкоксигрупу, то R відрізняється від Н, або а2) А означає групу формули (с) R означає групу формули (d) (d), а необов'язкові замісники Y2 та Y3, щонайменше один з яких повинен бути присутнім у молекулі, означають кисень або Сі 4-алкіл, k дорівнює 1, 2 або 3, a m дорівнює 1, 2 або 3, і коли похідна є одно- або двовалентним катіоном, то аніоном буде один або два іони галогену, бажано йоду, або 17 1 2 61050 1 2 b) X означає -NR R , де R та R , незалежно один від одного, означають Н або незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, 1 незаміщений або заміщений аралкіл, або R та 2 R , разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, яке може містити один або кілька додаткових гетероатомів, А означає незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або незаміщений або заміщений аралкіл, 3 3 Z означає кисень або =NR , де R означає Н або незаміщений або заміщений алкіл, і R означає 5 6 групу формули (Ь), де R та R , незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 означає Н або OR 7 , де R7 означає Н або ацил, бажано незаміщений або заміщений алкілкарбоніл або арилкарбоніл, k дорівнює1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, або c) X означає -OQ, де Q є незаміщеним або заміщеним алкілом або аралкілом, Z означає кисень, і R означає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 означає Н або -OR 7 , де R7 означає Н або ацил, бажано незаміщений або заміщений алкілкарбоніл або арилкарбоніл, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, або d) А означає незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або N-вмісну гетероароматичну групу, бажано піридил, або S-вмісну гетероароматичну групу, Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X означає -OQ, де Q є Сі 4-алкілом, і R означає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 означає Н, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або З 89 Похідна за п 88, де А означає групу формули (а), і Y 1 означає Сі 4-галоідалкіл, бажано трифтор метил 90 Похідна за п 88, яка є оптично активним стереоізомером похідної пдроксиламшу X означає гелоген, Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, a R означає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 означає -OR 7 , де R7 означає аміноацил, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або З 91 ПОХІДНІ пдроксиламшу формули (І) 18 X (і), R N Де 1 2 1 2 X означає -NR R , де R та R , незалежно один від одного, означають Н, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано 1 2 Сі 6-алкіл або циклоалкіл, або R та R , разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільЦе, А означає незаміщений або заміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, заміщений однією або кількома алкоксигрупами, бажано Сі &,алкоксигрупами, феніл, феніл, заміщений одним або кількома атомами галогену, алкілом або галоїдалкілом, бажано Сі 4-алкілом або галоідалкілом, або ациламшо- або нітрогрупою, або незаміщену або заміщену N-вмісну гетероароматичну групу, яка може бути конденсована з бензольним кільцем, бажано піроліл, піридил, ІЗОХІНОЛІЛ або ХІНОЛІЛ, або S-вмісний гетероарил, бажано ТІЄНІЛ, де гетероатоми можуть мати один або кілька алкільних замісників, бажано Сі 4-алкільних груп, Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, І R означає групу формули (є), де R5 та R6, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, яке може містить додатковий гетероатом(и) і, необов'язково, замісн и к и ) , бажано С і 4-алкіл, Y4 означає Н або незаміщений або заміщений Сі 4-алкіл, Y5 означає Н або незаміщений або заміщений Сі 4-алкіл або OR 7 , де R7 означає Н або ацил, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, за умови, що, коли А означає феніл, феніл, заміщений галогеном або алкоксигрупою, або фенілалкіл, заміщений алкокси- або піридильною групою, і R7 означає Н, то принаймні один із R1 та R2 відрізняється від Н, і коли А означає феніл, феніл, заміщений галогеном або алкоксигрупою, або фенілалкіл, заміщений алкокси- або піридильною групою, і R1 та R2 7 обидва означають Н, то R відрізняється від Н 92 ПОХІДНІ пдроксиламшу формули (II) X (II), NR 1 R Де а) X означає кисень, А означає Сі 20 ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл або галоідфеніл, незаміщений або заміщений аралкіл, нафтил або N-вмісну гетероароматичну групу, бажано піридил, Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, R' означає Н, Сі 4-алкіл або аралкіл, бажано фенілалкіл, і R означає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або цикло 19 5 61050 6 алкіл, або R та R , разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне 6 7 насичене гетероциклічне кільце, Y означає -OR , 7 де R означає Н, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, за умови, що, коли А відрізняється від алкілу і R' означає Н, то 6 R означає Н, або 4 4 b) X означає =NR , де R означає Н, незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або незаміщений або заміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, А означає незаміщений або заміщений арил, бажано феніл або заміщений феніл, або незаміщений або заміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, або циклоалкіл, 3 Z означає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, кисень або =NR , де 3 R означає Н або незаміщений або заміщений алкіл, R' означає незаміщений або заміщений алкіл або незаміщений або заміщений арил, бажано феніл, або незаміщений або заміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, і R означає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 означає Н або -OR 7 , де R7 означає Н або ацил, бажано незаміщений або заміщений алкілкарбоніл або арилкарбоніл, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, або c) X означає кисень, А означає незаміщений або заміщений алкіл, незаміщений або заміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, і Z означає кисень, R' означає алкіл або аралкіл, бажано фенілалкіл, R означає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне 6 насичене гетероциклічне кільце, Y означає Н 7 7 або -OR , де R означає Н або ацил, бажано незаміщений або заміщений алкілкарбоніл або арилкарбоніл, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, або d) X означає кисень, Z означає =NH, і d1) А означає незаміщений або заміщений алкіл, циклоалкіл, незаміщений або заміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, феніл або феніл, заміщений галогеном, алкілом, галоідалкілом, алкокси- або нітрогрупою, R' означає алкіл або аралкіл, бажано фенілалкіл, R означає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 означає Н або -ОН, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, або 20 1 d2) А означає групу формули (а), де Y означає галоідалкіл, бажано трифторметил, і п дорівнює 1, 2 або З, або R' означає Н, і 5 6 R означає групу формули (Ь), де R та R , незалежно один від одного, означають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл або цикло5 6 алкіл, або R та R , разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне 6 насичене гетероциклічне кільце, Y означає Н 7 або -OR , де R означає Н, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або З 93 ПОХІДНІ пдроксиламшу формули (І") (І"). О Де А означає феніл або феніл, заміщений галогеном або нітрогрупою, або N-вмісну гетероарильну групу, бажано піридил, R1 означає Н, і R" означає со-аміноалкід який, необов'язково, є моно- або двозаміщеним у аміногрупі, де алкільний ланцюг бажано містить від 1 до 5 атомів вуглецю, і замісники аміногрупи, незалежно один від одного, можуть бути одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або два замісники аміногрупи, разом із суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільце, або її четвертинну N-Ci 4-алкільну похідну або N-оксид, за умови, що, якщо А є 3-піридилом, то R" відрізняється від 1піперидиніл метилу 94 Фармацевтична і, необов'язково, косметична композиція для лікування серцево-судинних, судинних, церебральних, алергічних, імунних, аутоімунних захворювань, захворювань, спричинених вірусними або бактеріальними інфекціями, онкологічними хворобами, хворобами шкіри або слизової оболонки, де зазначена композиція містить від 0,5 до 99,5 % мас сполуки пдроксиламшу формули (І), де A, Z, X та R мають значення, що вказані в п 72, разом з фармацевтично та/або косметично прийнятними носіями та допоміжними речовинами 95 Фармацевтична і, необов'язково, косметична композиція для лікування серцево-судинних, судинних, церебральних, алергічних, імунних, аутоімунних захворювань, захворювань, спричинених вірусними або бактеріальними інфекціями, онкологічними хворобами, хворобами шкіри або слизової оболонки, де зазначена композиція містить від 0,5 до 99,5 % мас сполуки пдроксиламшу формули (І), де A, Z, X та R мають значення, що вказані в п 75, разом з фармацевтично та/або косметично прийнятними носіями та допоміжними речовинами 96 Фармацевтична і, необов'язково, косметична композиція для лікування серцево-судинних, судинних, церебральних, алергічних, імунних, аутоімунних захворювань, захворювань, спричинених 61050 21 вірусними або баїсгеріальними інфекціями, онкологічними хворобами, хворобами шкіри або слизової оболонки, де зазначена композиція містить від 0,5 до 99,5 % мас сполуки пдроксиламшу формули (І), де A, Z, X та R мають значення, що вказані в п 76, разом з фармацевтично та/або косметично прийнятними носіями та допоміжними речовинами 97 Фармацевтична і, необов'язково, косметична композиція для лікування серцево-судинних, су Молекулярні шаперони є білковими сполуками, які опосередковують процес складання білків Вони нековалентно зв'язуються із зовнішньою поверхнею білків, які були щойно синтезовані, або є денатурованими або хибно складеними, та допомагають їм скластися у правильну конформацію Молекулярні шаперони беруть також участь у ряді клітинних процесів, таких як синтез білків, транслокація білків та реплікація ДНК До молекулярних шаперонів належать білки "теплового шоку", що є білками, експресія яких значно зростає в клітинах після дії незвичайно високої температури (теплового шоку) або різноманітних фізіологічних стресів Це зростання експреси молекулярних шаперонів у свою чергу забезпечує захист клітин від небажаних ефектів гіпертермії, про що свідчить термостійкість клітин до температур, які за інших умов були б летальними, якщо клітини не будуть попередньо оброблені шляхом короткострокової дії високої температури До фізіологічних стресів, які індукують експресію білків теплового шоку, належать різноманітні фізіологічні стани, що асоційовані з різними хворобами Синтез білків теплового шоку в клітинах, які піддавали таким стресам, свідчить про захист клітин від фізіологічних стресів, як і у випадку реакції на тепловий шок Одним з таких фізіологічних станів, асоційованих з індукцією молекулярних шаперонів, є ішемічна хвороба Ішемічні ушкодження тканин є наслідком порушень кровопостачання за будь-якої можливої причини Наприклад, тривала коронарна оклюзія спричинює тяжкі пошкодження міокарда, що призводить до некрозу міокарда та погіршенню шансів на видужання навіть при відновленні кровопостачання У мозку ішемія часто може спричинювати значні пошкодження, що призводять до некрозу тканин мозку Виявлено, що КІЛЬКІСТЬ білка теплового шоку hsp70 у міокарді збільшується при ішемії, що призвела до некрозу, навіть якщо тривалість ішемії була малою У цих випадках, як і у разі теплового шоку, підвищений вміст hsp70 у клітинах захищає їх від наслідків наступної ішемії, яка інакше призвела б до некрозу (Das О К та ш , Cardiovascular Res, 578, 1993) Те ж саме було знайдено, коли клітини щура у культурі зазнають ішемічної дії (J Clin Invest, 93, 759-767, 1994) Згідно з цим, білки теплового шоку, синтезовані клітинами міокарда, забезпечують захист від ішемічних пошкоджень 22 динних, церебральних, алергічних, імунних, аутоімунних захворювань, захворювань, спричинених вірусними або бактеріальними інфекціями, онкологічними хворобами, хворобами шкіри або слизової оболонки, де зазначена композиція містить від 0,5 до 99,5 % мас сполуки пдроксиламшу формули (І), де A, Z, X та R мають значення, що вказані в п 77, разом з фармацевтично та/або косметично прийнятними носіями та допоміжними речовинами Аналогічна ситуація спостерігається для тканин мозку, де церебральна ішемія призводить до збільшення експресії білків теплового шоку у тканині мозку Експерименти засвідчили також, що попереднє піддання тварин сублетальній ішемії індукує білок теплового шоку (hsp70) та захищає мозок проти подальшого більш тяжкого ішемічного інсульту (Simon та ш , Neurosci Lett, 163,135137,1993) Ще одним прикладом фізіологічного стресу тканин та органів, пов'язаним із індукцією молекулярних шаперонів, є запальні хвороби Запалення є неспецифічною реакцією хазяйських клітин на вторгнення чужорідного матеріалу, як у випадку інфекції різними бактеріальними та вірусними патогенами, і включає агрегацію та активацію лейкоцитів у МІСЦІ пошкодження, що призводить до продукування та виділення підвищених рівней реакційноздатних кисневмісних сполук та цитокінів Ці ЦИТОКІНИ та реакційноздатні кисневмісні радикали атакують патоген, але пошкоджують також тканини хазяїна (Jaquier Sarnn, Experiments, 50,1031-1038,1994) Вважається, що для захисту проти цих токсичних медіаторів запалення тканини хазяїна збільшують продукування молекулярних шаперонів Продуковані таким чином молекулярні шаперони захищають клітини хазяїна від пошкоджень, спричинених реакційноздатними кисневмісними радикалами та захищають клітини від токсичності фактора некрозу пухлинних клітин та інших ЦИТОКІНІВ і реакційноздатних кисневмісних радикалів Дослідження на тваринах продемонстрували, що попередня обробка тварини тепловим шоком, що спричинює збільшення експресії білку теплового шоку (hsp70), призводить до значного скорочення легеневого запалення ВІДПОВІДНО ДО цього, молекулярні шаперони виконують протизапальну функцію Наведені вище приклади ілюструють здатність молекулярних шаперонів захищати клітини проти різноманітних фізіологічних стресів, які порушують гомеостатичний баланс клітин та спричинюють пошкодження клітин Було продемонстровано також корисність молекулярних шаперонів при лікуванні неоплазм Наприклад, повідомлялось, що при трансфекцм клітин пухлини геном, що кодує молекулярний шаперон (65кд hsp), вони втрачали або зменшували свою онкогенність (заявка РСТ № PCT/GB93/02339) Крім того, повідомлялось, що пухлинні клітини у ВІДПОВІДЬ на тепловий шок експресують збільшену КІЛЬКІСТЬ молекулярних шапе 24 23 61050 ронів Проте вони знаходяться не в цитоплазмі, а Ще однією метою винаходу є спосіб лікування на поверхні клітинних мембран (Ferranm M та ін , або можлива профілактика захворювань, пов'язаInt J Cancer, 51, 613-619, 1992) Підвищена КІЛЬних із функціонуванням системи супроводжування КІСТЬ молекулярних шаперонів на клітинних поверабо асоційованих з пошкодженнями мембрани хнях корелює з підвищеною чутливістю природних клітини або органели клітини, згідно з яким для клітин-кіллерів (NK) до пухлинних клітин, що заприглушення патологічного стану організмубезпечує краще визначення мішені, інфільтрацію хазяшу вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ ПОХІДНОЇ пдрота знищення пухлинних клітин клітинамиксиламіну формули (І) або (II) кіллерами (Kurosawa S та ш , Eur J Immunol , Ще однією метою даного винаходу є викорис23,1029, 1993) тання похідних пдроксиламшу формули (І) або (II) або їх солей для виготовлення фармацевтичних З урахуванням переваг, пов'язаних з підвищекомпозицій, які можуть бути використані при лікуною експресією молекулярних шаперонів у клітиванні серцево-судинних, судинних, церебральних, нах, дуже бажано було б створити спосіб підвипухлинних захворювань, захворювань шкіри та/або щення такої експресії або посилення активності слизистої оболонки або епітеліальних клітин нирмолекулярних шаперонів кових канальців, а також для виготовлення космеДаний винахід стосується способів підвищення тичних композицій експресії або посилення активності молекулярних шаперонів у КЛІТИНІ Зокрема, у ВІДПОВІДНОСТІ З ОДВинахід також стосується нових похідних пдНИМ варіантом здійснення винаходу, запропоновароксиламшу, які мають широкий спектр біологічної но спосіб, який включає обробку клітини, яку піддії та є придатними для підвищення рівня молекудавали фізіологічному стресу, під час, до або після лярних шаперонів в організмах або активність вкафізіологічного стресу, ефективною КІЛЬКІСТЮ хімічзаних молекулярних шаперонів, та для виготовної сполуки, що підвищує експресію молекулярнолення фармацевтичних та косметичних го шаперона клітиною до рівня, який перевищує композицій, що можуть бути застосовані з цією КІЛЬКІСТЬ, індуковану фізіологічним стресом, згідно метою з яким ця хімічна сполука є похідною пдроксиламіЩе однією метою винаходу є фармацевтичні ну, таутомерні форми якої зображені формулами та косметичні композиції, що містять нові ПОХІДНІ (І) та (II), або и сіллю, включаючи оптично активні пдроксиламіну разом з носіями та допоміжними стереоізомери, де засобами, які звичайно є прийнятними у таких композиціях А позначає алкіл, заміщений алкіл, ара л кіл, аралкіл, який є заміщеним у арильній та/або алкіДаний винахід оснований, принаймні частково, льній частині, арил, заміщений арил, гетероарил на несподівано відкритті, що ПОХІДНІ пдроксиламіабо заміщену гетероарильну групу, ну, які мають описані вище структури, здатні, при їх застосуванні у лікуванні клітин, підвищувати Z позначає ковалентний зв'язок, кисень або КІЛЬКІСТЬ молекулярних шаперонів, які продукує ця =NR3, де R3 обирають із групи, яка складається із клітина, або посилювати їх активність Цей ефект є водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеособливо значним, коли клітина зазнає фізіологічного арилу, аралкілу, або аралкілу, який є заміщеного стресу, котрий індукує експресії молекулярним у арильній та/або алкільній частині, R познаних шаперонів У таких випадках хімічна сполука чає алкіл або заміщений алкіл, підвищує експресії молекулярних шаперонів до X у таутомері формули (І) позначає галоген рівня, який перевищує їх КІЛЬКІСТЬ за умов індукуабо заміщену гідроксильну або зміно-, монозамівання лише фізіологічним стресом Це відкриття є щену зміно- або двозаміщену аміногрупу, і X у тауважливим, беручи до уваги роль, яку молекулярні томері формули (II) позначає кисень, ІМІНО- або шаперони грають у захист/ клітин проти патологічзаміщену іміногрупу, і R' позначає водень, алкіл, них ефектів різних захворювань Так, якщо сполузаміщений алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, ка здатна збільшити КІЛЬКІСТЬ або посилити активаралкіл, який є заміщеним у арильній та/або алкіність молекулярних шаперонів, що експресуються льній частині, ацил або заміщену ацильну групу, клітинами, то це дозволяє забезпечити захист кліі сполуки формули (І) необов'язково містять тин проти шкідливої дії захворювань та відновленвнутрішньомолекулярні кільцеві структури, які ня спричиненої їм шкоди утворені з'єднанням Х т а реакційноздатного замісника Фіг 1 зображує зміни рівня hsp у міокарді щурів Іншим варіантом виконання даного винаходу, Н9с2, яких піддавали тепловому шоку, внаслідок який не обмежує його, є спосіб підвищення активобробки малеїновим ефіром І\І-[2-пдрокси-3-(1ності молекулярних шаперонів в КЛІТИНІ, яку піддапіперидиніл)-пропокси]-3вали фізіологічному стресу, який включає введенпіридинкарбоксімідоілхлориду Ця сполука познаня ефективної КІЛЬКОСТІ похідної пдроксиламшу чена літерою В на Фігурах та надалі також буде формули (І) або (II), що була описанз вище Таким позначатись як сполука В чином, активність молекулярного шаперона посиФіг 2 показує результати описаного вище екслюють до рівня, який перевищує дію, індуковану перименту, одержані методом Вестерн-блоттшг лише фізіологічним стресом За будь-яким із цих аналізу на основі денситометричних визначень способів, перевага надається випадку, коли клітиФіг 3 зображує результати Нозерн-блотпнг на, якій вводять похідну пдроксиламшу, є еукарюаналізу hsp70 мРНК, одержані при дослідженнях впливу сполуки В на клітинну експресію hsp на ТИЧНОЮ КЛІТИНОЮ транскрипційному рівні Згідно З винаходом, еукарютичні клітини обробляють похідними пдроксиламшу, як описано виФіг 4 зображує результати Нозерн-блотпнг аналізу hsp70 мРНК, одержані на клітинах Sacще 26 25 61050 charomyces cerevisiae при дослідженнях впливу кремом, що містить 2% сполуки В, але визначасполуки В на активацію hsp ється візуально Фіг 5 зображує вплив бензилового спирту на Фіг 25 зображує загоєння ран у щурів, хворих активацію аденілатциклату та стан мембрани плаSTZ-діабетом, після теплового шоку при лікуванні зми кремом, що містить 4% сполуки В, але визначається візуально Фіг 6 зображує швидкість експресії hsp-гена у клітинах НеІ_а з використанням для випробувань Фіг 26 зображує порівняльні фотографії (контгена-репортера люциферази рольна та після лікування), одержані у вищезгаданих випробуваннях методом цифрової епілюмінеФіг 7 зображує вплив сполуки В на експресію сцентної мікроскопи hsp70 поверхнею клітин лінії К562 Фіг 8 зображує взаємодію сполуки В з різними Фіг 27 зображує рівень hsp70 у зразках, одерЛІПІДНИМИ мембранами, яке свідчить про підвижаних за попередніми випробуваннями, що було щення поверхневого тиску визначено методом Вестерн-блотпнгу при лікуванні кремами, що містять 1, 2 та 4% сполуки В Фіг 9 зображує вплив сполуки В, взятої у концентрації ЮмМ та ЮОмМ, на двошаровий фазоФіг 28 зображує рівні hsp70, визначені метовий перехід (La) -^(Т-гексагональна фаза (НИ) у дом імунопстохімічного аналізу (контрольна група великих одношарових везикул, одержаних із дипата після лікування) на мишах SCID, яких піддавали льмітоіл-фосфатидил етаноламіну опромінюванню ультрафіолетом (280-320нм) та тих, що отримували курс лікування сполукою В Фіг 10 є діаграмою впливу сполуки В на рівень Фіг 29 зображує рівні hsp70, визначені метофактора некрозу пухлинних клітин у сироватці дом Вестерн-блотпнгу зразків біопсії шкіри мишей здорових та хворих на STZ-діабет щурів SCID, яких піддавали опромінюванню ультрафіоФіг 11 зображує дію сполуки В проти інгібуючої летом (280-320нм) та тих, що отримали курс лікуріст дії кератиноцита циклогексиліміду вання сполукою В Фіг 12 зображує дію сполуки В проти пошкоПОХІДНІ пдроксиламшу, таутомерні форми яких джуючої клітини дії циклогексиліміду на епітеліазображені формулами (І) та (II), можуть бути викольні клітини ристані у ВІДПОВІДНОСТІ до описаного у даній заявці Фіг 13 зображує цитозахисну дію сполуки В винаходу У зазначеній вище формулі А позначає проти пошкоджуючої клітини дії циклогексиліміду алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, аралкіл, який є на клітини лінії НеІ_а заміщеним у арильній та/або алкільній частині, Фіг 14 зображує дію сполуки В проти інгібуючої арил, заміщений арил, гетероарил або заміщену ріст дії циклогексиліміду лінії клітин міокарду щурів гетероарильну групу, Р9с2 Z позначає ковалентний зв'язок, кисень або Фіг 15 зображує вплив сполуки В на активність =NR3, де R3 обирають із групи, яка складається із фактора транскрипції АР1 клітин дріжджів АВ водню, алкілу, заміщеного алкілу, арил, заміщено1380 го арилу, аралкілу, або аралкілу, який є заміщеним Фіг 16 зображує вплив сполуки В на активність у арильній та/або алкільній частині, фактора транскрипції Р1 клітин дріжджів JF1 R позначає алкіл або заміщений алкіл, Фіг 17 зображує вплив сполуки В на активність X у таутомері формули (І) позначає галоген фактора транскрипції АР1 клітин дріжджів АВ або заміщену гідроксильну або зміно-, моно- або 1380 двозаміщену аміногрупу, і Фіг 18 зображує результати випробувань, одеX у таутомері формули (II) позначає кисень, ржані на ізольованій функціонуючій моделі ішемічіміно- або заміщену іміногрупу, і ного серця щура, у яких модель була оброблена сполукою В, що були визначені методом ВестернR' позначає водень, алкіл, заміщений алкіл, блотпнгу через 2години після ішемії арил, заміщений арил, аралкіл, аралкіл, який є заміщеним у арильній та/або алкільній частині, Фіг 19 зображує результати випробувань, одеацил або заміщену ацильну групу, ржані на ізольованій функціональній моделі ішеміі сполуки формули (І) необов'язково містять чного серця щура, у яких модель була оброблена внутрішньомолекулярні КІЛЬЦЬОВІ структури, які сполукою В, що були визначені методом Вестернутворені з'єднанням Хта реакційноздатного замісблотпнгу через Згодний після ішемії ника Фіг 20 зображує загоєння ран у щурів, хворих Коли згадується "алкіл", то маються на увазі STZ-діабетом, після теплового шоку при лікуванні ЛІНІЙНІ або розгалужені алкільні групи, що містять кремом, що містить 1% сполуки В як короткі, так і довгі ланцюги Фіг 21 зображує загоєння ран у щурів, хворих Перевага надається коротколанцюговій алкіSTZ-діабетом, після теплового шоку при лікуванні льній групі, в якій типова КІЛЬКІСТЬ атомів вуглецю кремом, що містить 2% сполуки В становить від 1 до 8, і яка може бути метильною, Фіг 22 зображує загоєння ран у щурів, хворих етильною, пропільною, ізопропільною, бутильною, STZ-діабетом, після теплового шоку при лікуванні ізобутильною, втор - бутильною, пентильною, кремом, що містить 4% сполуки В трет-пентильною, гексильною, гентильною та окФіг 23 зображує загоєння ран у щурів, хворих тильною групою і т ін , бажано ця КІЛЬКІСТЬ станоSTZ-діабетом, після теплового шоку при лікуванні вить від 1 до 6, і це може бути метильна, етильна, кремом, що містить 1 % сполуки В, але визначапропільна, ізопропільна, бутильна, ізобутильна, ється візуально втор-бутильна, пентильна, трет-пентильна та гекФіг 24 зображує загоєння ран у щурів, хворих сильна група STZ-діабетом, після теплового шоку при лікуванні 28 27 61050 Типова КІЛЬКІСТЬ атомів вуглецю у довголанцюною, азетидинільною, оксазиранільною, піролідиговій алкільній групі, що має перевагу, становить нільною, імідазолідинільною, піразолідинільною, від 9 до 21, і це може бути нонільна, децильна, перпдротіазолільною, перпдроізоксазолільною, ундецильна, додецильна, тридецильна, тетрадепіперидинільною, піперазинільною, перпдропірицильна, пентадецильна, гексадецильна, гептадеМІДИНІЛЬНОЮ, перпдропіридазинільною, морфоліцильна, октадецильна, нонадецильна, ейкозильна нільною, перпдро-1 Н-азепінільною групою і т ш та генейкозильна група і т ш , бажано ця КІЛЬКІСТЬ Гетероарильна група, який надається перевастановить від 9 до 17, і це може бути нонильна, га, позначає ненасичену 3-8-членну, бажано 5-6децильна, ундецильна, додецильна, тридецильна, членну ненасичену гетеромоноциклічну групу, яка тетрадецильна, пентадецильна, гексадецильна та містить 1-4 атомів N, і яка може бути піролільною, гептадецильна група піролІНІЛЬНОЮ, імідазолільною, піразолільною, піридильною групою та її N-оксидом, піримідинільЦиклоалкільною групою, що має перевагу, є ною, піразинільною, піридазинільною, триазолільциклоалкільна група, яка має короткий циклоалкіною, дипдротриазинільною групою і т ш , або льний ланцюжок від 3 до 8 атомів вуглецю і може позначає ненасичену конденсовану гетероциклічну бути циклопропільною, циклобутильною, циклопегрупу, яка містить 1-5 атомів N, і яка може бути нтильною, циклогексильною, циклогептильною та циклооктильною групою і т ін , бажано від 3 до 7 ІНДОЛІЛЬНОЮ, ІЗОІНДОЛІЛЬНОЮ, ІНДОЛІЗИНІЛЬНОЮ, 6ЄНатомів вуглецю, і може бути циклопропільною, зимідазолільною, ХІНОЛІЛЬНОЮ, ІЗОХІНОЛІЛЬНОЮ, циклобутильною, циклопентильною, циклогексиіндазолільною, бензотриазолільною, тетразолопільною та циклогептильною групою ридильною, тетразолопіридазинільною, дипдротриазолопіридазинільною групою і т ш , або познаНеобов'язково заміщений арил або алкіл почає 3-6-членну, бажано 5-6-членну ненасичену значає арильну або алкільну групу, що має один гетеромоноциклічну групу, яка містить 1-2 атомів або кілька замісників, таких як ціаногрупа, гідрокисню та 1-3 атомів N, і яка може бути оксазолільксил, коротколанцюжковий алкіл (наприклад, меною, ізоксазолільною, оксадіазолільною (напритил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор клад, 1,2,4-оксадіазолільноюта іншими) групою і бутил, пентил, трет-пентил, гексил, гептил, октил і т ш , або позначає ненасичену конденсовану гетет ін), коротколанцюжкова алкоксигрупа (наприроциклічну групу, яка містить 1-2 атомів кисню та клад, метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, 1-3 атомів N, і яка може бути бензоксазолільною, бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, бензоксадіазолільною групою і т ш , або позначає пентилокси-, трет-пентилокси-, гексилоксигрупу і 3-8 членну, бажано 5-6 членну ненасичену гетет ін ), арил (наприклад, феніл, нафтил і т ш ), нітромоноциклічну групу, яка містить 1-2 атомів сірки рогрупу, аміногрупу, моно-(коротколанцюжковий та 1-3 атомів N, і яка може бути тіазолільною, 1,2алкіл)-заміщена амінофупа (наприклад, метил-, тіазолільною, тіазолінільною, тіадіазолільною груетил-, пропіл-, ізопропіл-, трет-бутиламшофупа і пою і т ш , або позначає 3-8 членну, бажано 5-6 т ш), ди-(коротколанцюжковий алкіл)-заміщена членну ненасичену гетеромоноциклічну групу, яка амінофупа (наприклад, диметиламіне-, діетиламімістить один атом S, і яка може бути ТІЄНІЛЬНОЮ не-, дипропіламшо-, дизопропіламшо-, дибутилагрупою, або позначає ненасичену гетеромоноцикміно-, дипентиламшо-, дигексиламшофупа і т ш ), лічну групу, яка містить один атом О, і яка може моногалоген-, дигалоген-або тригалогенбути фурильною групою, або позначає ненасичену (коротколанцюжковий) алкіл, наприклад, хлормеконденсовану гетероциклічну групу, яка містить 1тил, 2,2-дихлоретил, трифторметил і т ін) або 2 атомів сірки та 1 -3 атомів N, і яка може бути бенатом галогену (наприклад, атом фтору, хлору, зотіазолільною, бензотіадіазолільною групою і т ін брому та йоду), а також ІНШІ Ацильна група, якій надається перевага, сама Аралкільна група, якій надається перевага, попо собі або, коли вона утворює частину ациловазначає коротколанцюжкову алкільну фупу, як опиноі групи, бажано позначає ацильну групу, яка сано вище, заміщену однією або кількома (необоможе бути коротколанцюжковим алканоілом (нав'язково заміщену) арильними фупами, і яка може приклад, формілом, ацетилом, пропюнілом, бутибути бензильною, бензпдрильною, тритильною, 1рилом і т ін ), коротколанцюжковим алкоксикарбофенілетильною, 2-фенілетильною, 3нілом (наприклад, метоксикарбонілом, стоксибензпдрилетильною, 3-фенілпропільною, 1-метилкарбонілом, пропоксикарбонілом, бутоксикарбоні2-фенілетильною, 1-фенілбутильною, 4лом, трет-бутоксикарбонілом і т ін), коротколантритилбутильною, 1,1-диметил-2-фенілетильною, цюжковим алкілсульфонілом (наприклад, метил4-фенілбутильною, 5-фенілпентильною, 6сульфонілом, етилсульфонілом, і т ін), фенілгексильною групою і т ін , бажано нижча аларилсульфонілом (наприклад, фенілсульфонілом і кільна група, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, т ш), ароілом (наприклад, бензоілом, нафтоілом і заміщена фенільною групою, та може бути бензит ш), арил-(коротколанцюжковим алканоілом) льною, 1-фенілетильною, 2-фенілетильною та 1(наприклад, фенілацетилом і т ш), арилметил-2-фенілетильною групою Перевага нада(коротколанцюжковим алкокси)-карбонілом (нається арильним групам, які можуть бути фенільприклад, бензилоксикарбонілом і т ш), арилкарною, нафтильною, пенталенільною, антраценільбамоілом (наприклад, фенілкарбомоілом, нафтилною групами і т ш , бажано фенільною та карбамоілом і т ш), циклоалкілкарбамоілом нафтильною групами (наприклад, циклогексилкарбамоілом і т ін ), гетеромоноциклічним сульфонілом (наприклад, ТІЄНІЛN-вмісна насичена гетероциклічна група, який сульфонілом, фурілсульфонілом і т ін), причому надається перевага, позначає 3-8-членну, бажано ацильна група може бути заміщена 1-3 замісника5-8-членну насичену гетероциклічну групу, яка містить 1-4 атомів N, і яка може бути азиридиніль 30 29 61050 ми, які були описані у розділі "необов'язково заміксильною або ацилоксигрупою Із сощений" аміноалкільних груп за (I)-(IV) особлива перевага надається таким, що мають алкільну групу, яка со-аміноалкільна група, що має перевагу, помістить 3-8 атомів вуглецю значає коротколанцюжкову алкільну групу, яка містить заміщений N-атом у со-положенні алкільноДеякі типи похідних пдроксиламіну формули го ланцюга, та в якій алкільний ланцюг необов'яз(І), у яких Z позначає ковалентний зв'язок, а X ково заміщений одним або кількома замісниками, галоген, були описані у патентах США №№ бажано такими, що містять один або два атоми 5147879, 5328906 та 5296606 галогенів (наприклад, хлору, брому, фтору, йоду), Ці сполуки можуть бути одержані за методигідроксильну групу або ацильовану гідроксильну ками, що описані у вказаних патентах США, бажагрупу, де ацильна група має наведене вище вино шляхом діазотування ВІДПОВІДНИХ X=NH2 ПОХІДзначення, більш бажано з одною або двома коротНИХ у присутності ВІДПОВІДНОГО пдрогалоіду коланцюжковими алкільними групами, де "алкіл" ВИХІДНІ сполуки можуть бути отримані за відомими має визначення, яке було наведено вище Атом N методиками, що описані, наприклад, у патенті Угов со-положенні алкільного ланцюга може бути зарщини № 177578 (1976), а саме шляхом прове1 2 міщений одним або двома коротколанцюжковими дення взаємодії амідоксиму формули 1 (R =R =H) замісниками, бажано метилом, етилом, третз, наприклад, реакційноздатною похідною формубутилом і т ін , циклоалкілкарбамоілом (наприли 2 у присутності основи, і звичайно можуть бути клад, циклогексилкарбамоілом і т ш), бажано діазотовані без виділення або очищення Кінцеві атом N може бути частиною насиченої гетероцикгрупи А та R цих сполук можуть піддаватись амілічної групи, яка містить 1-4 атоми азоту, і яка модуванню або заміщенню, якщо це бажано же бути азиридинілом, азетидинілом, оксазираніЗа одним із необмежувальних варіантів виналом, піролідинілом, імідазолідинілом, ходу ПОХІДНІ пдроксиламіну формули (І), де Z позначає ковалентний зв'язок, а X - заміщену гідропіразолідинілом, перпдротіазолілом, перксильну групу OQ, де Q позначає незаміщену або пдроізоксазолілом, піперидинілом, піперазинілом, заміщену алкільну або аралкільну групу За варіаперпдропіримідинілом, перпдропіридазинілом, нтом, якому надається перевага, Q позначає ЛІНІЙморфолінілом, перпдро-1Н-азепінілом і т ш , атом НИЙ або розгалужений алкіл У цих сполуках, А N у со-положенні може бути заміщений арильною позначає арил або гетероарил, бажано N-вмісну групою (наприклад, фенілом і т ін), і може бути гетероароматичну групу, a R бажано позначає (і) також кватернізований коротколанцюжковим алкісо~амшоалкіл, (м) со~аміноалкіл, який має монольним замісником або оксидований У разі необабо дизаміщену аміногрупу, (їм) со~амшоалкіл, який хідності, ВІЛЬНІ основи загальних формул (І) та (II) має заміщену алкільну групу (iv) со-аміноалкіл, який можуть бути перетворені на солі приєднання кисмає моно-або дизаміщену аміногрупу, а також залоти шляхом проведення реакції з органічними міщену алкільну групу, причому перевага надаєтькислотами, і можуть бути ацетатом, малеатом і т ся таким, у яких алкільна група заміщена гідроксиш , або шляхом проведення реакції з неорганічнильною або ацилоксигрупою Із со~амшоалкільних ми кислотами, і можуть бути пдрохлоридом, пдрогруп за (I)-(IV) особлива перевага надається таким, бромідом, гідро йодидом, сульфатом, фосфатом і що мають алкільну групу, яка містить 3-8 атомів т ш , або шляхом проведення реакції з амінокисвуглецю лотами, і можуть бути сіллю аргініну, сіллю глутаМІНОВОІ КИСЛОТИ І Т ІН За не обмежувальним варіантом здійснення винаходу, у ПОХІДНІЙ пдроксиламшу формули (І), Z позначає ковалентний зв'язок, а X позначає галоген, бажано хлор або бром Перевагу мають сполуки, що належать до цієї групи, у яких А позначає (і) аралкіл або аралкіл, заміщений в арильній частині, бажано фенілалкіл або фенілалкіл, що має один або кілька замісників, бажано алкоксигруп, (м) арил або заміщений арил, бажано феніл або заміщений феніл, бажано заміщений феніл, який містить одну або кілька алкільних груп, галоген, галоалкільну, алкоксигрупу або нітрогрупу, (ні) нафтил, (iv) N-вмісну гетероарильну групу, у тому числі такі, що можуть бути конденсовані з бензольним кільцем, бажано піридильну групу, (v) Sвмісну гетероарильну групу, або (vi) О-вмісну гетероарильну групу Перевагу мають сполуки, що належать до цієї групи, у яких R позначає (і) соаміноалкіл, (м) со~аміноалкіл, який має моно- або дизаміщену аміногрупу, (їм) со~аміноалкіл, що має заміщену алкільну групу (iv) со~амшоалкіл, який має моно- або дизаміщену аміногрупу, а також заміщену алкільну групу, причому перевага надається таким, у яких алкільна група заміщена пдро Особливу групу похідних пдроксиламіну формули (І), у яких Z позначає ковалентний зв'язок, а X позначує OQ, утворюють такі, що мають формулу (Г) Структура (Г) містить кільце, яке замкнуте через гідроксильну групу Ці сполуки є циклічною формою сполук формули (І), у яких R позначає СН -CH(OH)-R", де R" є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, або заміщеним ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, бажано (-аміноалкілом, який необов'язково заміщений в аміногрупі та бажано містить ЛІНІЙНИЙ або розгалужений С1-5-алкільний ланцюг Більш бажано, R" позначає со~аміноалкіл, який є моно- або дизаміщений у аміногрупі, де замісники у аміногрупі, незалежно один від одного, можуть бути одним або двома ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом або циклоалкілом, або два замісника аміногрупи, разом з суміжним атомом N, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне гетерокільце, яке необов'язково містить додатковий гетероатом Із цих сполук, перевага надається таким, у яких А позначає феніл, заміщений феніл, Nвмісний гетероарил, заміщений N-вмісний гетероарил, S-вмісний гетероарил або заміщений Sвмісний гетероарил ПОХІДНІ пдроксиламіну формули (І), у яких Z позначає ковалентний зв'язок, а X позначає OQ, 32 31 61050 були описані у заявці Угорщини № 2385/1992 Ці або кілька алкільних груп, галоген, галоідалкільну, сполуки можуть бути отримані із ВІДПОВІДНИХ галоалкоксигрупу або нітрогрупу, (м) нафтил, (їм) Nген похід них вказаної вище групи (ПОХІДНІ пдровмісну гетероарильну групу, у тому числі таку, що ксиламіну формули (І), у яких Z позначає коваленможе бути конденсована з бензольним кільцем, тний зв'язок, а X позначає галоген) за методиками, (iv) S-вмісну гетероарильну групу, і (v) О-вмісну що описані у заявці Угорщини № 2385/1992, нагетероарильну групу Із цих сполук особлива переприклад, за реакцією із алкоксидами, або шляхом вага надається таким, що містять R", який позналужного замикання кільця циклічних сполук форчає (і) со-аміноалкіл, який має моно- або дизамімули (Г) щену аміногрупу, або (м) со-аміноалкіл, який має моно- або дизаміщену аміногрупу, а також заміЗа одним із необмежувальних варіантів винащену алкільну групу, причому перевага надається ходу, у похідних пдроксиламшу формули (І) Z по1 2 таким, у яких алкільна група за (і) та (м) мають 1-5 значає ковалентний зв'язок, а X позначає NR R , 1 2 атомів вуглецю Особлива перевага надається соде R та R , незалежно один від одного, позначааміноалкільній групі, яка має дизаміщену аміноють Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, заміщегрупу, причому замісники разом з приєднаним до ний ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, циклоалкіл, 1 2 них атомом азоту утворюють 3-7-членне, бажано або R та R , разом з приєднаним до них атомом 5-7-членне, насичене гетероциклічне кільце Гетеазоту, утворюють насичене 3-7-членне, бажано роциклічне кільце може додатково містити гетеронасичене 5-7-членне кільце атом (и) Із сполук, що описані у попередньому абзаці, особлива перевага надається таким, у яких R поУ цих со-аміноалкільних групах, замісник амізначає (і) со~амшоалкіл, (її) со-аміноалкіл, який ногрупи є бажано ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкімає моно- або дизаміщену аміногрупу, (мі) солом або циклоалкілом У сполуках загальної фораміноалкіл, який має заміщену алкільну групу (iv) мули (І"), R1 позначає водень, незаміщений або со~аміноалкіл, який має моно- або дизаміщену заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, цикаміногрупу, а також заміщену алкільну групу, прилоалкіл, незаміщений аралкіл або аралкіл, замічому перевага надається таким, у яких алкільна щений у арильній та/або алкільній частині група заміщена гідроксильною або ацилоксигруСполуки формули (І") можуть бути одержані за пою Із со-аміноалкільних груп за (I)-(IV) особлива реакцією замикання кільця між атомами N(4)-C(5) перевага надається таким, що мають алкільну Потрібні ПОХІДНІ з відкритим ланцюгом є сполуками групу, яка містить 3-8 атомів вуглецю Із цих споформули (І), у яких Z позначає ковалентний зв'ялук, подальша перевага надається таким, у яких А зок, а X позначає NR1R2, де R1 має значення, яке позначає (і) аралкіл або аралкіл, заміщений в арибуло визначено вище для сполук формули (І") R2 льній частині, бажано фенілалкіл або фенілалкіл, позначає Н, a R є групою формули CH2-CHY -R", що має один або кілька замісників, бажано алкокде Y5 позначає відщеплювану групу, наприклад, сигруп, (м) арил або заміщений арил, бажано феатом галогену Такі ПОХІДНІ можуть бути одержані із ніл або заміщений феніл, бажано заміщений феВІДПОВІДНИХ Y5=OH сполук, шляхом проведення ніл, який містить одну або кілька алкільних груп, реакції із неорганічними галогенізуючими агентагалоген, галоідалкільну, алкоксигрупу, нітрогрупу ми, наприклад, тюнілхлоридом або п'ятихлорисабо ациламшогрупу, (мі) нафтил, (iv) N-вмісну гетим фосфором Галогенування може бути здійснетероарильну групу, у тому числі такі, що можуть но в інертному розчиннику, наприклад, бензолі, бути конденсовані з бензольним кільцем, бажано хлороформі, тетрапдрофурані і т ш , або без ньопіридильну групу, (v) S-вмісну гетероарильну груго, звичайно при КИП'ЯТІННІ ПІСЛЯ вилучення надпу, або (vi) О-вмісну гетероарильну групу лишку реагенту, наприклад, випарюванням тюнілхлориду, сиру галогенвмісну похідну циклізують ПОХІДНІ пдроксиламшу формули (І), у яких Z чи після виділення або очищення, чи без них 1 2 позначає ковалентний зв'язок, а Х позначає NR R , шляхом обробки сильною основою, наприклад, охоплюють як ВІДОМІ, так і нові ПОХІДНІ Сполуки, у бутоксидом калію в т-бутанолі, одержуючи в реяких X позначає ІЧНг, описані у патенті Угорщини зультаті сполуку І", яку зрештою виділяють та № 177578 (1976), і можуть бути синтезовані за очищують стандартними методами (екстракція, реакцією алкілування незаміщених похідних аміперекристалізація і т ін ) доксиму формули 1 (формула 1, де R1=R =H) реакційноздатними похідними формули 2 у присутноЗа одним із необмежувальних варіантів винасті основи ходу, ПОХІДНІ пдроксиламіну мають формулу (І), в якій Z є киснем, а X позначає OQ, де Q позначає Особлива група похідних пдроксиламшу форалкіл, аралкіл або аралкіл, що має заміщену аримули (І), у яких Z позначає ковалентний зв'язок, а льну або заміщену алкільну частину Алкіл або X позначає NR1R2, описана формулою (І") Струкзаміщений алкіл, який позначено як Q, має бажано тура (І") є циклічною формою сполуки формули (І), 1-4 атоми вуглецю Із цих сполук, перевага надаяка містить кільце, замкнене через NR R2-rpyny ється таким, у яких А позначає алкіл або заміщеТакі сполуки можуть бути одержані із сполук форний алкіл, бажано з 1-4 атомами вуглецю, або мули (І), у яких R2 позначає Н, a R позначає СНгаралкіл або аралкіл, що має заміщену арильну або CH(OH)-R", де R" є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим заміщену алкільну частину Із цих сполук, перевага алкілом, або заміщеним ЛІНІЙНИМ або розгалуженадається таким, у яких R позначає (і) соним алкілом амшоалкіл, (м) со-аміноалкіл, який має моно- або Із сполук формули (І"), особлива перевага надизаміщену аміногрупу, (їм) со-аміноалкіл, який дається таким, у яких А позначає (і) арил або замає заміщену алкільну групу (iv) со-аміноалкіл, міщений арил, бажано феніл або заміщений феніл, бажано заміщений феніл, який містить одну 34 33 61050 який має моно- або дизаміщену аміногрупу, а тармули 5 зі сполукою формули І, у який Z позначає кож заміщену алкільну групу, причому перевага кисень, а X позначає OQ (одержання цих похідних надається таким, у яких алкільна група заміщена описано вище) Ці реакції амінування здійснюють у гідроксильною або ацилоксигрупою полярних органічних розчинниках, наприклад, етанолі, у разі потреби, за умов кип'ятіння зі зворотТакі ПОХІДНІ пдроксиламіну формули (І), у яких ним холодильником Z позначає кисень, а X позначає OQ, можуть бути одержані шляхом проведення реакції О-заміщених За одним із необмежувальних варіантів винапдроксиламінів формули 6 (дивись, наприклад, ходу у похідних пдроксиламіну формули (І) Z позаявку Німеччини № 2651083 (1976)), та ортоефізначає =NR , де R позначає водень, алкіл, заміров формули 7 Реакцію конденсації звичайно щений алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, або здійснюють з використанням самого реагенту у аралкіл, який є заміщеним у арильній або алкіль1 2 1 2 якості розчинника, бажано при КИП'ЯТІННІ ПІСЛЯ ній групі, X позначає NR R , де R та R , незалежупарювання продукт виділяють кристалізацією, но один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ або необов'язково (якщо боковий ланцюг R містить розгалужений алкіл, заміщений ЛІНІЙНИЙ або розфункціональну аміногрупу) у формі солі приєднангалужений алкіл, арил або заміщений арил, цик1 2 ня кислоти лоалкіл, або R та R , разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють насичене 3-7-членне За одним із необмежувальних варіантів винакільце, бажано насичене 5-7-членне кільце ходу у похідних пдроксиламіну формули (І) Z позначає кисень, а X позначає NR1R , де R та R2, Із цих сполук перевага надається тим, у яких А незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙпозначає алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, аралкіл, НИЙ або розгалужений алкіл, заміщений ЛІНІЙНИЙ що має заміщену арильну або заміщену алкільну або розгалужений алкіл, циклоалкіл, арил, замічастину, арил або заміщений арил Із сполук, що щений арил, або R1 та R2, разом з приєднаним до належать до цієї групи похідних пдроксиламіну, них атомом азоту, утворюють насичене 3-7-членне перевага надається таким, у яких R позначає (і) оокільце, бажано насичене 5-7-членне кільце Із цих аміноалкіл, (м) со~амшоалкіл, який має моно-або сполук особлива перевага надається таким, у яких дизаміщену аміногрупу,(їм) со~аміноалкіл, який R позначає (і) со~аміноалкіл, (м) со~амшоалкіл, який має заміщену алкільну групу (iv) со~амшоалкіл, має моно- або дизаміщену аміногрупу, (мі) соякий має моно- або дизаміщену аміногрупу, а тааміноалкіл, який має заміщену алкільну групу (iv) кож заміщену алкільну групу, причому перевага со~аміноалкіл, який має моно-або дизаміщену амінадається таким, у яких алкільна група заміщена ногрупу, а також заміщену алкільну групу, причому гідроксильною або ацилоксигрупою Перевага наперевага надається таким, у яких алкільна група дається тим со~аміноалкілам за (I)-(IV), у яких алкізаміщена гідроксильною або ацилоксигрупою Із оольний радикал містить 3-8 атомів вуглецю -аміноалкільних груп за (I)-(IV), особлива перевага ПОХІДНІ пдроксиламіну формули (І), у яких Z надається тим, які мають алкільну групу, що міспозначає NR , а X позначає NR R2, можуть бути тить 3-8 атомів вуглецю Із цих сполук перевага одержані за реакцією амінолізу ВІДПОВІДНИХ ПОХІДнадається тим, у яких А позначає (і) алкіл або заНИХ ізосечовини, які належать до описаної вище міщений алкіл, (мі) аралкіл або аралкіл, що має групи сполук (ця група відповідає похідним пдрозаміщену ари льну та/або заміщену алкільну групу, ксиламіну формули (І), у яких Z позначає кисень, а або (iv) арил або заміщений арил, бажано феніл X позначає NR1R2) з аміаком або первинним або або заміщений феніл вторинним аміном Реакцію здійснюють бажано у полярному розчиннику, наприклад, воді або етаПрепарати сполук можуть бути одержані так, нолі, використовуючи при цьому надлишок аміну як це буде описано нижче, причому методика заЗа іншим варіантом, галощформаміди формули 10 лежить від природи X, а саме від того, чи є X не(Houben-Weil, "Methoden der Orgamschen Chemie", заміщеним аміном (Nbb), чи то заміщеною функціt E/4, crop 553 (1983)) можуть також бути введені ональною аміногрупою до реакції із сполуками формули 6 у присутності (і) Одержання сполук, у яких X позначає Nbb, органічної або неорганічної основи для одержання може бути здійснено шляхом додавання пдроксисполук, що належать до цієї групи Цю реакцію ламіну формули 6 до органічного ціанату формули здійснюють у інертному органічному розчиннику, A-O-CN (дивись, наприклад, Chem Ber, 98, 144, звичайно при помірній температурі 1965) Реакцію проводять бажано в інертному органічному розчиннику, звичайно при кімнатній темСполуки, у яких R є групою формули (Ь), де R7 пературі Виділення продукту часто вимагає хропозначає ацил, одержують шляхом етерифікації матографічного очищення ВІДПОВІДНИХ сполук, які містять водень як R7 Алкі(м) Сполуки, у яких X є монозаміщеною амінольні або арильні ефіри одержують звичайно при групою (наприклад, NHR1), отримують із відомих використанні хлорангідриду або ангідриду кислоти галоідформімідатів формули 9 (дивись, наприу присутності третинного аміну або неорганічної клад, Houben-Weil, "Methoden der Orgamschen основи, бажано в інертному розчиннику Chemie", T E/4, crop 544 (1983)) та сполуки формуЩе одна група похідних пдроксиламіну, які є ли 6 у присутності органічної основи (наприклад, придатними для використання за даним винахотриетиламшу) або неорганічної основи, такої як дом, має формулу (II), яка є таутомерною формою карбонат натрію, в інертному розчиннику, такому сполук формули (І) Згідно З ОДНИМ варіантом вияк бензол, тетрапдрофуран і т ш , із звичайними находу, у похідних пдроксиламіну формули (II) Z подільшими процедурами доробки та очищення позначає ковалентний зв'язок, а X позначає кисень (їм) ПОХІДНІ, у яких X є дизаміщеною аміногрупою, отримують за реакцією вторинного аміну фо 36 35 61050 Із сполук, що належать до цієї групи, перевага тим со~амшоалкілам за (I)-(IV), у яких алкільний надається таким, у яких А позначає (і) алкіл, аралрадикал містить 3-8 атомів вуглецю кіл або аралкіл, який є заміщеним у арильній або Ці сполуки можуть бути одержані чи шляхом апкільній частині, (м) арил або заміщений арил, О-алкілування г\І,г\Г-дизаміщеного амідоксиму фобажано феніл або заміщений феніл, що має один рмули 13 ХІМІЧНОЮ сполукою, яка містить структурний фрагмент 2 (про умови проведення реакції або кілька замісників, причому до замісників, яким дивись одержання сполук формули І, де Z познанадається перевага, належать алкіл, галоідалкіл 1 2 чає ковалентний зв'язок, а X позначає NR R ), чи або алкоксигрупа, (їм) N-вмісну гетероарильну грушляхом О-ацилювання N.O-дизаміщеного пдропу, бажано, піридил, або (iv) S-вмісну гетероариксиламіну формули 12 імідоілгалоідом формули льну групу Із сполук, що належать до цієї групи, 16, причому реакцію проводять в інертному розперевага надається таким, у яких R позначає (і) оочиннику, бажано в присутності органічного або -аміноалкіл, (м) со~амшоалкіл, який має моно-або неорганічного поглинача кислоти дизаміщену аміногрупу, (їм) со~аміноалкіл, який 7 Сполуки, у яких R є групою формули (Ь), де R має заміщену алкільну групу (iv) со~амшоалкіл, позначає ацил, одержують шляхом етерифікації який має моно- або дизаміщену аміногрупу, а та7 ВІДПОВІДНИХ сполук, які містять водень як R Алкікож заміщену алкільну групу, причому перевага льні або арильні ефіри звичайно одержують з винадається таким, у яких алкільна група заміщена користанням хлорангідриду або ангідриду кислоти гідроксильною або ацилоксигрупою Особлива у присутності третинного аміну або неорганічної перевага надається тим со~амшоалкілам за (I)-(IV), основи, бажано в інертному розчиннику у яких алкільний радикал містить 3-8 атомів вуглеЗа іншим необмежувальним варіантом винацю Із цієї групи перевага надається сполукам, у ходу, у похідних пдроксиламшу формули (II) Z пояких R' позначає водень, алкіл, заміщений алкіл, значає кисень і X позначає кисень Із сполук, що арил, заміщений арил, аралкіл або аралкіл, який є належать до цієї фупи, перевага надається тим, у заміщеним у арильній або алкільній частині яких А позначає алкіл, заміщений алкіл, аралкіл Сполуки, що належать до цієї групи, описані у або аралкіл, який має заміщення в арильній або заявці Угорщини № 2385/1992 У цьому джерелі алкільній частині Перевага надається тим випадописані методи їх одержання, причому за метокам, коли R позначає (і) со~амшоалкіл, (м) со~ дом, якому надається особлива перевага, вони амшоалкіл, який має моно- або дизаміщену аміноможуть бути одержані шляхом ацилювання Огрупу, (їм) со~амшоалкіл, який має заміщену алкізаміщених похідних пдроксиламшу формули 6 льну групу (iv) со~амшоалкіл, який має моно- або (дивись також, наприклад, патент Німеччини № дизаміщену аміногрупу, а також заміщену алкільну 2651083 (1976)) хлорангідридом кислоти формули групу, причому перевага надається таким, у яких 11 Цей метод може бути також використаний для алкільна група заміщена гідроксильною або ациодержання цих нових похідних, у яких R' є ВІДМІНлоксигрупою Особлива перевага надається тим соНИМ ВІД водню, при використанні як вихідного ма-амшоалкільним групам за (I)-(IV), у яких алкільний теріалу сполуки формули 12 замість сполуки форрадикал містить 3-8 атомів вуглецю Із цієї групи мули 6 перевага надається таким сполукам, у яких R' поЗа одним із необмежувальних варіантів виназначає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заходу у похідних пдроксиламшу формули (II) Z поміщений арил, аралкіл або аралкіл, що має замізначає ХІМІЧНИЙ зв'язок, X позначає NR4, де R4 пощення в арильній або алкільній частині значає Н, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений Сполуки, що належать до цієї групи, описані у арил, аралкіл, аралкіл, що має заміщену арильну заявці Угорщини № 1756/95 (подана 15 червня або заміщену алкільну групу, циклоалкіл, a R1 по1995) їх одержують шляхом ацилювання пдрозначає алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений ксиламіну формули 6 або формули 12 хлорофорарил, аралкіл або аралкіл, що має заміщену ариміатом формули 14 у спосіб, подібний до того, льну або заміщену алкільну групу Із цих сполук, який використовується для хлорангідридів простих перевага надається таким, у яких А позначає (і) кислот, як це було описано для синтезу сполук аралкіл або аралкіл, який є заміщеним у арильній формули II, у яких Z позначає ковалентний зв'язок, частині, бажано фенілалкіл або фенілалкіл, що а X позначає кисень Ця реакція потребує присутмає один або кілька замісників, бажано алкоксигності органічної або неорганічної основи, і може руп, (м) арил або заміщений арил, бажано феніл проводитись у інертному розчиннику, наприклад, або заміщений феніл, що містить одну або кілька хлороформі Побічний продукт вилучають, наприалкільних, галоідалкільних або нітрогруп, (їм) нафклад, шляхом екстракції водою, і продукт виділятил, (iv) N-вмісну гетероарильну групу, бажано, ють із розчину в органічному розчиннику піридил, або (v) S-вмісну гетероарильну групу Із За ще одним необмежувальним варіантом висполук, що належать до цієї групи, перевага наданаходу у похідної пдроксиламшу формули (II) Z ється таким, у яких R позначає (і) со~амшоалкіл, (м) позначає кисень, X позначає NR , де R4 позначає со~амшоалкіл, який має моно- або дизаміщену алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, аралкіл, що має аміногрупу, (їм) со~амшоалкіл, який має заміщену заміщену арильну або заміщену алкільну групу, апкільну групу (iv) со~амшоалкіл, який має моноарил, заміщений арил, гетероарил або заміщену або дизаміщену аміногрупу, а також заміщену алгетероарильну групу Із цих сполук, перевага накільну групу, причому перевага надається таким, у дається таким, у яких А позначає алкіл, заміщений яких алкільна група заміщена гідроксильною або алкіл, арил, заміщений арил, бажано незаміщений ацилоксигрупою Особлива перевага надається або заміщений феніл, аралкіл або аралкіл, що має заміщену арильну або заміщену алкільну групу, а 38 37 61050 заміщену арильну або заміщену алкільну частину, R бажано позначає со--амшоалкіл, який може міс4 а X позначає NR де Р позначає Н, алкіл, заміщетити гідроксигрупу або ацилоксигрупу у алкільному ний алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, аралкіл, ланцюгу, і необов'язково є заміщеним по азоту який має заміщену арильну або заміщену алкільну аміногрупи, причому алкільний ланцюг зазначеної групу, циклоалкіл, a R' позначає алкіл, заміщений со--аміноалкільноі групи містить 3-8 атомів вуглеалкіл, аралкіл або аралкіл, який має заміщену цю У цих сполуках R' бажано позначає алкіл, арил арильну чи заміщену алкільну групу, або арил чи або аралкіл, групи якого можуть бути незаміщенизаміщений арил Із сполук, що належать до цієї ми або заміщеними 3 групи, перевага надається тим, у яких R позначає Ці сполуки є N-заміщеними аналогами похід4 водень, алкіл або заміщений алкіл, R позначає них пдроксиламшу формули (І), у яких Z позначає 1 2 водень або арильну групу, А позначає алкіл, замікисень, і X позначає NR R , і можуть бути одержані щений алкіл, арил, заміщений арил або аралкіл, аналогічно із галоідформімідатів формули 9 та який має заміщену арильну та/або алкільну групу хімічної сполуки формули 12 в присутності органіІз цих сполук, перевага надається тим, у яких R чної основи (наприклад, триетиламшу) або неорпозначає (і) со-аміноалкіл, (м) со-аміноалкіл, який ганічною основи, наприклад, карбонату натрію, в має моно- або дизаміщену аміногрупу, (їм) соінертному розчиннику, такому як бензол, тетрапдамшоалкіл, який має заміщену алкільну групу (iv) рофуран і т ін , з подальшими звичайним процесо-аміноалкіл, який має моно- або дизаміщену дурами доробки та очищення аміногрупу, а також заміщену алкільну групу, приЗа іншим необмежувальним варіантом виначому перевага надається таким, у яких алкільна ходу у похідних пдроксиламшу формули (II) Z погрупа заміщена гідроксильною або ацилоксигрузначає NR , де R обирають із групи, що складапою Особлива перевага надається тим соється із водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, аміноалкільним групам за (I)-(IV), у яких алкільний заміщеного арилу, аралкілу та аралкілу, який має радикал містить 3-8 атомів вуглецю заміщену арильну або заміщену алкільну частину, а X позначає кисень Із сполук, що належать до Одержання сполук, що належать до цієї групи, цієї групи, перевага надається тим, у яких А поможе бути здійснено шляхом амшолізу ВІДПОВІДНИХ значає (і) аралкіл або аралкіл, що має заміщення в похідних ізосечовини (сполуки формули (II), у яких арильній або алкільній частині, бажано фенілалкіл Z позначає кисень, а X позначає NR4) первинним або фенілалкіл, що має один або кілька замісників, або вторинним аміном або аміаком Цю реакцію (м) арил або заміщений арил, бажано феніл або бажано проводити у полярному розчиннику, назаміщений феніл, бажано заміщений феніл, який приклад, воді або етанолі, з використанням надмістить одну або кілька алькільних груп, алкілоксилишку аміну За іншим варіантом, галооїдформагрупу, галоген, галоідалкільну або нітрогрупу, (їм) міди формули 10 можуть реагувати зі сполукою N-вмісну гетероарильну групу, або (iv) алкіл або формули 12 у присутності органічної або неорганізаміщений алкіл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений, який чної основи в інертних розчинниках, звичайно при бажано містить від 4 до 12 атомів вуглецю, або (v) їх КИП'ЯТІННІ циклоалкільну групу Перевага надається тим споЗа одним із необмежувальних варіантів виналукам, що належать до цієї групи, які містять (і) соходу, ПОХІДНІ пдроксиламшу формули (І) становаміноалкіл, (м) со~аміноалкіл, який має моно- або лять нову групу сполук, у яких X позначає галоген, дизаміщену аміногрупу, (їм) со~аміноалкіл, який бажано хлор або бром, Z позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'Ямає заміщену алкільну групу, (iv) со~амшоалкіл, ЗОК, І А позначає групу формули (а), де Y1 познаякий має моно- або дизаміщену аміногрупу, а тачає галоген, алкоксигрупу, нітрогрупу або галоідакож заміщену алкільну групу, причому перевага лкільну групу, бажано галоідалкільну групу, яка надається таким, у яких алкільна група заміщена містить 1-4 атоми вуглецю, а п дорівнює 1, 2 або З, гідроксильною або ацилоксигрупою Особлива або О-вмісний гетероарил, бажано фурил, Sперевага надається тим со~аміноалкільним групам вмісний гетероарил (бажано ТІЄНІЛ), або N-вмісну за (I)-(IV), у яких алкільний радикал містить 3-8 гетероарильну фупу (бажано піридил, хшоліл або атомів вуглецю Із цієї групи перевага надається ІЗОХШОЛІЛ), яка може бути конденсована з бензотаким сполукам, у яких R' позначає водень, алкіл, льним кільцем, a R позначає групу, яка має струкзаміщений алкіл, аралкіл або аралкіл, що має затурну формулу (Ь), де R5 та R , незалежно один міщення в арильній або алкільній частині, арил, від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужезаміщений арил, ацил або заміщений ацил ний алкіл, бажано заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл, або циклоалкіл, Ці сполуки описані у заявці Угорщини № або R5 та R6, разом з приєднаним до них атомом 1756/95, що розглядається, і можуть бути одержані азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне за реакцією гідроксиламінової сполуки формули 6 насичене гетероциклічне кільце, Y6 позначає -OR7, або формули 12 з ізоціанатом формули 15 в інерде R7 позначає Н або ацильну групу, бажано алкітному розчиннику, звичайно шляхом простого пелкарбоніл, заміщений алкілкарбоніл, арилкарбоніл ремішування суміші при кімнатній температурі чи заміщений арилкарбоніл, або амшоацил чи запротягом 2-24годин Наприкінці продукти виділяміщений амшоацил, k дорівнює 1, 2 або 3, і m доють - після упарювання розчинника - бажано крисрівнює 1, 2 або 3, за умови, що якщо А є піридиталізацією лом або нафтилом або групою формули (а), де Y1 За іншим необмежувальним варіантом винає галогеном або алкоксигрупою, то R відрізняєтьходу, у похідних пдроксиламшу формули (U) Z ся від Н Ці сполуки можуть необов'язково містити 3 3 позначає NR , де R обирають із групи, що складаяк А N-вмісну гетероароматичну групу з приєднається із водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, ним до четвертинного атому N Сі 4-алкілом або заміщеного арилу, аралкілу та аралкілу, який має 40 61050 ділюються і продукт може бути одержаним у формі групи та/або R з утвореним термінальними групачистого стереоізомера 7 ми R та R кільцем є N-кватернізованим або NСполуки, що мають структурну формулу (І), у окисненим насиченим гетероциклічним кільцем, із якій Z позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X позначає галоцих сполук перевага надається тим, у яких А є ген, бажано хлор або бром, А позначає групу стру1 групою формули (а), де Y є трифлорметилом Ця ктурної формули (с), і R є групою формули (d), 2 3 група похідних гідроксиламіну формули (І) включає один чи обидва замісника Y та Y , хоча б один із також оптично активні стереоізомери сполук, у яких повинен бути присутнім у молекулі, є киснем яких X є галогеном, А є піридилом, Z позначає або алкілом чи заміщеним алкілом, який містить 15 ХІМІЧНИЙ зв'язок, a R є групою формули (Ь), де R 4 атоми вуглецю, k дорівнює 1, 2 або 3, та m дорі6 2 3 та R , незалежно один від одного, позначають Н, внює 1, 2 або З Y та Y приєднані пунктирною л ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано СІ -алкіл ЛІНІЄЮ, що означає необов'язкову присутність цих 5 6 або циклоалкіл, або R Ta R , разом з суміжним замісників, і також утворюють нові ПОХІДНІ гідроатомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7ксиламіну Коли сполука є моно- або бівалентним 6 7 членне гетероциклічне кільце, Y позначає -OR , катіоном, її аніоном є один або два іони галогену, 7 де R є аміноацилом, k дорівнює 1, 2 або 3, та m бажано йоду дорівнює 1, 2 або З Ці ПОХІДНІ гідроксиламіну одержують шляхом хімічної модифікації (наприклад, N-окиснення або Ці НОВІ сполуки можуть бути одержані за метокватернізації) термінальних піридинових та/або диками, які є аналоп'чними до тих, що були описапіперидинових груп їх незаміщених попередників ні у патентах США №№ 5147879, 5328906 та Для проведення реакції окиснення перевага нада5296606 Наприклад ється використанню надкислот, наприклад, замі(і) ПОХІДНІ, у яких R5 та R6 обидва відрізняютьщених надбензойних кислот, в інертних розчиннися від водню, одержують шляхом діазотування ках (наприклад, хлороформ, дихлорметан) Якщо у ВІДПОВІДНИХ І\ІН2-похідних (ПОХІДНІ гідроксиламіну молекулі присутні обидві групи, які піддають окисформули (І), у яких Z позначає ковалентний зв'язок ленню, томожуть утворюватись моно- чи дюксиди та X позначає Nbb) у присутності ВІДПОВІДНОГО гау залежності від КІЛЬКОСТІ використаного реагенту логеноводню, аналогічно до методики, що описана Наприкінці реакції надлишок реагенту розкладау патентах США №№ 5147879, 5328906 та ється, а продукт виділяють випарюванням Квате5296606 ВИХІДНІ сполуки також можуть бути одеррнізація може бути здійснена за допомогою алкілжані за відомою процедурою, що була описана, галоідів (наприклад, метил йод йду), бажано за наприклад, у патенті Угорщини № 177578, а саме умов кип'ятіння реагенту в придатному розчиннишляхом проведення взаємодії амідоксиму формуку, наприклад, ацетоні Продукт часто є нерозчинли 1, де R1 та R2 у формулі 1 позначають Н, з, наним у середовищі і може бути виділений простою приклад, реакційноздатною похідною, яка має фільтрацією структурну формулу 2, у присутності основи, і можуть бути діазотовані звичайно без виділення або Ще однією новою групою сполук, які належать очищення до похідних гідроксиламіну структурної формули (І), є такі, в яких Z позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, А по(м) Якщо у бажаній структурі R7 позначає Н і m значає аралкіл, заміщений аралкіл, бажано фенідорівнює 1, то синтез може бути здійснено за реалалкіл, який може мати одну або більше алкоксигкцією оксирану структурної формули 3 та аміну рупу, бажано алкоксигрупу, що містить від 1 до 4 структурної формули 4 Ця процедура може бути атомів вуглецю, феніл, заміщений феніл, який має також використана для синтезу похідних з R=H один або кілька замісників, причому до груп(їм) Сполуки, у яких R позначає групу структурзамісників, яким надається перевага, належать ної формули (Ь), і у яких R7 у цій групі є ацильною алкіл, бажано алкіл або галоідалкіл, що містить від групою, одержують шляхом етерифікації ВІДПОВІД1 до 4 атомів вуглецю, галоген, ациламіногрупа НИХ похідних з R=H АЛКІЛЬНІ або арильні ефіри або нітрогрупа, або N-вмісну гетероарильну групу, звичайно одержують за допомогою хлорангідриду яка може бути конденсована з бензольним кільабо ангідриду кислоти у присутності третинного цем, бажано піроліл, піридил, ІЗОХІНОЛІЛ або хіноаміну або неорганічної основи, бажано у Інертному ліл, або сірковмісну гетероароматичну групу, барозчиннику, або, у певних випадках, за методикою жано ТІЄНІЛ, де гетероарильні групи можуть бути Шоттена-Баумана з використанням водного роззаміщені однією або кількома алкільними групами, чину неорганічної основи у двофазовій системі бажано алкільними групами, які містять від 1 до 4 Для одержання аміноацильних ефірів карбоксилатомів вуглецю, X позначає -NR1R2, де R та R2, активовані N-захищені ПОХІДНІ амінокислоти (нанезалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙприклад, активні ефіри) використовуються як реаНИЙ або розгалужений алкіл, заміщений ЛІНІЙНИЙ генти за методиками, що є загальновідомими у або розгалужений алкіл, бажано алкіл, який місхімії пептидів Ця реакція приєднання також потить від 1 до 6 атомів вуглецю, циклоалкіл, або R1 требує присутності основи (наприклад, триетилата R2 разом з приєднаним до них атомом азоту міну) Виділення та очищення продуктів здійснюможуть утворювати 3-7-членне, бажано 5-7-членне ється з використанням стандартних насичене гетероциклічне кільце, R позначає групу препаративних методик, кінцевий препарат часто формули (є), де R5 та R6, незалежно один від одзнаходиться у формі солі з придатними неорганічного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ними або органічними кислотами Починаючи з алкіл, заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, хіральних амінокислот, продукти часто є діастеребажано алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглеомерами, які мають другий хіральний центр у групі цю, або циклоалкіл, або R5 та R6 разом з приєднаR Під час виділення ці діастереомери часто роз39 оксидом зазначеної N-BMICHOI гетероароматичної 42 41 61050 ним до них атомом азоту можуть утворювати 3-7клад, шляхом кипятіння етанольного розчину у членне, бажано 5-7-членне насичене гетероцикліприсутності, наприклад, п-толуолсульфокислоти чне кільце, яке може містити додаткові гетероатоЯк було зазначено, до групи нових сполук на5 ми або замісники, причому замісники бажано є лежать такі, у яких Y позначає ацилоксигрупу 4 алкілами, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, Y Вони можуть бути одержані за реакцією ацилю5 позначає Н, або алкіл, або заміщений алкіл, який вання ВІДПОВІДНИХ похідних з Y =OH, які або є ві5 містить від 1 до 4 атомів вуглецю, Y позначає Н, домими із літератури (наприклад, патент Угорщиабо алкіл, або заміщений алкіл, який містить від 1 ни № 177578), або описані у даному винаході 7 7 до 4 атомів вуглецю, або OR , де R є Н або ациРеакції можуть бути проведені аналогічно до тих, лом, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або З, які було описано для аналогічних галоідпохідних, за умови, що де R позначає ацильну групу (метод (їм)) коли А є фенілом, який є незаміщеним або заДо нових похідних пдроксиламшу формули (І) міщеним галогеном або алкоксигрупою, або феніналежать також такі, у яких Z позначає кисень або 33 лалкілом, який заміщено алкоксигрупою, або піри=NR -rpyny, де R є незаміщеною або заміщеною 1 1 2 1 2 дильною групою, a R є Н, то принаймні одна із R алкільною групою, X позначає -NR R , R та R 2 та R буде ВІДМІННОЮ від Н, або незалежно один від одного позначають водень, незаміщений або заміщений ЛІНІЙНИЙ або розгалуколи А є фенілом, який є незаміщеним або зажений алкіл, незаміщений або заміщений арил, міщеним галогеном або алкоксигрупою, або фенібажано феніл, або незаміщену або заміщену аралалкілом, який заміщено алкоксигрупою, або пірилкільну групу, або R1 та R2 разом з приєднаним до дильною групою, а кожен із R1a R позначає Н, то них атомом азоту можуть утворювати 3-7-членне, R7 відрізняється від Н бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільСполуки, в яких X позначає похідну ІЧЬЬ-групи це, яке необов'язково містить один або кілька геодержують, аналогічно описаній вище методиці, тероатомів У цих сполуках А позначає незаміщешляхом проведення реакції ВІДПОВІДНИХ проміжних ний або заміщений алкіл або незаміщений або сполук структурної формули 1, у яких R1 та R2 за заміщений арил, бажано феніл або заміщену феформулою 1 позначають Н, зі сполукою, що має нільну групу, або незаміщену або заміщену аралструктурну формулу 2 Алкілувальний агент (що кільну групу, a R є групою формули (Ь), де R5 та має формулу 2) може містити гідроксильні та/або R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІаміногрупи у якості замісників Реакція потребує НІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл, присутності неорганічної або органічної основи, а або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з приєднаним за варіантом, якому надається перевага, спиртодо них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бавий розчин алкоголяту використовується у якості жано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, середовища та основи Продукти часто виділяють Y6 позначає Н або -OR7, де R7 є Н або ацилом, у формі солі з придатною органічною або неоргабажано незаміщеним або заміщеним алкілкарбонічною кислотою нілом або арилкарбонілом, k дорівнює 1, 2 або 3, і Ще одна група нових сполук відрізняється тим, m дорівнює 1, 2 або З 1 2 що у цих похідних один або обидва із R та R відрізняється від Н Такі структури можуть бути синНові ПОХІДНІ пдроксиламшу, у яких Z позначає тезовані двома шляхами кисень, а X позначає OR, де Q є незаміщеною або заміщеною алкільною або незаміщеною або замі(і) АМІДОКСИМ структурної формули 1, який вже щеною аралкільною групою, А позначає незаміщемістить потрібні замісники R1 та/або R2, може ну або заміщену алкоксигрупу або незаміщену або вступати у взаємодію з реакційноздатною сполузаміщену аралкільну групу, a R позначає групу кою структурної формули 2, аналогічно методиці, 5 формули (Ь), де R та R , незалежно один від одщо була описана у попередньому абзаці Заміщені ного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений амідоксими структурної формули 1, які використоалкіл, бажано Сі 4-алкіл, або циклоалкіл, або R5 та вуються як ВИХІДНІ матеріалш, ВІДОМІ ІЗ літератури R6, разом з приєднаним до них атомом азоту, [Chem Rev, 62,155-183, 1962] утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насиче(м) Заміщення атомів галогенів у сполуках не гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н або -OR7, структурної формули (І), де Z позначає ковалентде R7 є Н або ацилом, бажано незаміщеним або ний зв'язок, а X позначає галоген, аміном структузаміщеним алкіл карбонілом або арилкарбонілом, k рної формули 5, також може привести до одердорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, також жання аналогічних сполук У випадку похідних, які належать до сполук формули (І) мають ОН-замісник у R-rpym (Y^OH), ця гідроксильна група повинна бути захищена перед провеR5 та R6, незалежно один від одного, позначаденням реакції заміщення з подальшим зняттям ють Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано захисту, бо інакше утворюються переважно ЦИКЛІСІ 4-алкіл, або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з ЧНІ ПОХІДНІ структурної формули (Г) Для захисту приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7найбільш задовільними виявилися захисні групи членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільце, ацетильного типу, наприклад, тетрапдропіранільY6 позначає Н або -OR7, R7 є Н або ацилом, бажана група Захист здійснюють шляхом проведення но незаміщеним або заміщеним алкілкарбонілом реакції незахищеної сполуки з дипдропіраном, або арилкарбонілом, k дорівнює 1, 2 або 3, і m після чого проводять реакцію заміщення галогедорівнює 1, 2 або З ну/аміну, що звичайно потребує кип'ятіння зі звоЩе одна група нових похідних пдроксиламшу ротним холодильником у розчиннику, наприклад, у формули (І) представлена такими, у яких А познаспирті Зняття захисту з продукту може, зрештою, чає незаміщений або заміщений арил, бажано бути здійснено шляхом кислотної обробки, наприфеніл, або N-вмісну гетероароматичну групу, ба 43 61050 жано піридил, або S-вмісну гетероароматичну групу, Z позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X позначає -OQ, де Q є Сі 4-алкілом, a R є групою формуди (Ь), у який R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі &,алкіл, або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або З Ці сполуки одержують за реакцією ВІДПОВІДНИХ ПОХІДНИХ пдроксиламіну формули (і), у яких X позначає галоген, та ВІДПОВІДНИМИ алкоголятами, бажано у спирті, який відповідає алкоголяту, бажано при КИП'ЯТІННІ ЗІ зворотним холодильником Реакційна суміш піддається обробці відомими фахівцям методами, і продукт виділяють хроматографією або солеутворенням Нові ПОХІДНІ пдроксиламіну формули (II) включають також групу сполук, у яких X позначає кисень, А позначає Сі 20 ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, незаміщений або заміщений арил, бажано феніл або галоідфеніл, незаміщений або заміщений аралкіл, нафтил або N-вмісну гетероароматичну групу, бажано піридил, Z позначає ХІМІЧНИЙ зв'язок, R' позначає Н, Сі 4-алкіл або аралкіл, бажано фенілалкіл, R є групою формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, Л І НІЙНИЙ або розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл, або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н або -OR7, R7 є Н, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або 3, за умови, що коли А відрізняється віл алкілу та R' позначає Н, Y6 буде Н Нові сполуки, у яких Z позначає ковалентний зв'язок, кисень або =NR 3 -rpyny, де R 3 e воднем або незаміщеною чи заміщеною алкільною групою, X позначає =NR 4 , де R4 є воднем, незаміщеним чи заміщеним алкілом або незаміщеним чи заміщеним арилом, бажано фенільною групою, або незаміщеним чи заміщеним аралкілом, бажано фенілалкілом, також належать до сполук формули (II) У цих сполуках А є незаміщеним чи заміщеним алкілом або незаміщеним чи заміщеним арилом, бажано фенілом чи заміщеним фенілом, або незаміщеним чи заміщеним аралкілом, бажано фенілалкілом, R позначає групу формули (Ь), де R 5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, Л І НІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл, або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н або -OR 7 , R 7 є Н або ацилом, бажано незаміщеним або заміщеним алкіл карбонілом або арилкарбонілом, k дорівнює 1,2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або З Новими похідними пдроксиламіну є також сполуки формули (II), у яких X позначає кисень, А є незаміщеним чи заміщеним алкілом, незаміщеним чи заміщеним аралкілом, бажано фенілалкілом, Z є киснем, R' є алкілом чи аралкілом, R позначає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл, або циклоалкіл, або R5Ta R6, разом з приєднаним до них атомом азоту, 44 утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н або -OR7, R7 є Н або ацилом, бажано незаміщеним або заміщеним алкілкарбонілом або арилкарбонілом, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або З ПОХІДНІ пдроксиламіну формули (II), у яких X позначає кисень, a Z позначає =NH, також є новими сполуками Одна із груп цих сполук утворена такими, у яких А є незаміщеним чи заміщеним алкілом, циклоалкілом, незаміщеним чи заміщеним аралкілом, бажано фенілалкілом, незаміщеним фенілом чи фенілом, заміщеним галогеном, алкілом, галоідалкілом, алкоксигрупою чи нітрогрупою, R позначає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл, або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н або ОН, k дорівнює 1, 2 або 3, і m дорівнює 1, 2 або З Ще одна група цих сполук утворена такими, у яких А позначає групу формули (а), у якій Y 1 є галоїдалкілом, бажано трифторметилом, а п дорівнює 1, 2 або З, R1 позначає Н, і R позначає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл, або циклоалкіл, або R5 та R6, разом з приєднаним до них атомом азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н або ОН, k дорівнює 1, 2 або 3, та m дорівнює 1, 2 або З До нових похідних пдроксиламіну за винаходом належать також ЦИКЛІЧНІ сполуки формули (І"), у яких А позначає незаміщений феніл чи феніл, заміщений галогеном або нітрогрупою, або Nвмісний гетероарил, R1 позначає Н, і R" позначає (-аміноалкільну групу, яка є моно- або дизаміщеною в аміногрупі, алкільний ланцюг якої містить від 1 до 5 атомів вуглецю, а замісники у аміногрупі, незалежно один від одного, можуть бути одним або двома ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкілами або циклоалкілами, або обидва замісника аміногрупи, разом із суміжним до них атомом N азоту, утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, або четвертинну похідну аміногрупи, кватернізованої Сі 4-алкілом, за умови, що, коли А є 3-піридилом, R" відрізняється від 1піперидиніл метилу Даний винахід стосується способу підвищення експресії молекулярних шаперонів у клітинах шляхом обробки клітин та тканин ефективною КІЛЬКІСТЮ похідної пдроксиламіну ПОХІДНІ пдроксиламіну, таутомерні форми яких представлені формулами (І) або (II), можуть бути використані за цим способом За одним із необмежувальних варіантів виконання винаходу передбачено спосіб підвищення експресії молекулярних шаперонів у клітинах, які піддавали стресу За цим способом, клітини, що піддавали фізіологічному стресу, який індукує експресію молекулярних шаперонів клітинами, обробляють ефективною КІЛЬКІСТЮ похідних пдроксиламіну, таутомерні форми яких представлено формулами (І) та (II), після закінчення стресу П О ХІДНІ пдроксиламіну підвищують експресію моле 46 45 61050 кулярних шаперонів у цих клітинах до рівня, який За одним із необмежувальних варіантів винаперевищує той, що індукується фізіологічним ходу, фізіологічний стрес, що індукує клітини до стресом експресії молекулярних шаперонів у ВІДПОВІДЬ на фізіологічний стрес, призводить до серцевоЗа іншим необмежувальним варіантом викосудинних, судинних, церебральних, алергічних, нання винаходу, клітини обробляють похідними імунних, аутоімунних захворювань, вірусних та гідроксиламіну перед тим, як їх будуть піддавати бактеріальних інфекцій, захворювань шкіри та фізіологічному стресу ПОХІДНІ гідроксиламіну підслизової оболонки або захворювань ниркових кавищують експресію молекулярних шаперонів до нальців епітеліального походження, або призворівня, який перевищує той, що індукується фізіолодить до станів, які потребують косметичного втругічним стресом чання Термін "молекулярний шаперон", що використовується в даному описі, стосується білків, які Такі серцево-судинні захворювання бажано допомагають іншим білкам скластися у правильні включають атеросклероз, спричинений фізіологічабо активні конформації, звичайно шляхом неконим стресом, коронарні захворювання або серцевалентного зв'язування з білками Шаперони дово-судинні захворювання, спричинені гіпертонією помагають не лише у виправленні та відновленні чи легеневою гіпертонією нещодавно синтезованих білків, але й таких, що Прикладами церебральних захворювань є, між були денатуровані або неправильно складені До інших, такі, що викликані ішемією судин мозку, молекулярних шаперонів належать, серед інших, спричиненою фізіологічним стресом, ударом, трабілки теплового шоку (heat shock proteins, hsp), вматичним пошкодженням голови, старечі нейросеред яких найбільш важливими з точки зору дадегенеративні захворювання, особливо стареча ного винаходу є hsp70 та hsp72, а також білок, що деменцією, деменція, що спричинена СНІДом, зв'язує "важкий" ланцюг IgG (ВІР), та глюкорегуляалкогольна деменція, хвороба Альцгеймера, хвоторні білки (glucose regulate proteins, grp) Приклароба Паркінсона або епілепсія ди hsp та grp включають білки, що належать до Прикладами захворювань, викликаних хворотаких класів, але не обмежені ними hsp70, hsp60, бами шкіри та слизової оболонки, є дерматологічні hsp90, grp94, дгр80та hsp27 захворювання чи виразкові хвороби шлунковокишкової системи Бажано, еукарютичні клітини, які обробляють ПОХІДНИМИ гідроксиламіну, є клітинами ссавців, Під час вищеназваних хвороб фізіологічний найбільш бажано, клітинами людини Термін "еустрес індукує експресію молекулярних шаперонів у карютична клітина" стосується еукарютичних кліклітинах, але цей ефект є недостатнім для захисту тин як в умовах in vitro (клітини, що знаходяться проти викликаних захворюванням пошкоджень поза межами живого організму, наприклад, у стані клітин Курс лікування вищеописаними похідними культури), так і in vivo (клітини, що знаходяться у гідроксиламіну, які викликають посилення експреживому організмі, наприклад, клітини, що утворюси шаперонів або підвищення активності шапероють тканини та органи) нів робить можливим усунення структурних відхилень, спричинених хворобою і, таким чином, Для обробки за методом у ВІДПОВІДНОСТІ З дарегенерацію клітин ним винаходом із еукарютичних клітин живого організму перевага надається нейронам, клітинам За одним із необмежувальних прикладів за м'язів, клітинам стінок судин, особливо ендотеліавинаходом, фізіологічний стрес є тепловим шоком льним клітинам, епітеліальним клітинам та клітичи піданням клітин дії незвичайно високої темпенам імунної системи Перевага надається також ратури За іншим необмежувальним прикладом обробці за методом згідно з даним винаходом розгідно з винаходом, фізіологічний стрес є пошкослинних клітин, у тому числі живих клітин рослиндженням клітин, пов'язаним з ішемією Ішемічні них організмів ураження клітин, особливо клітин серцевого м'яза та мозку, спричинюються серцево-судинними розПід терміном "фізіологічний стрес", який виколадами, викликаними оклюзією чи розривом суристовується у даному описі, слід розуміти клітину дин, такими як коронарний або церебральний умови чи фактори, які пошкоджують клітину, та тромбоз чи оклюзія судини, удар, емболія або такі, що індукують "стресову реакцію" клітини, нахронічний судинний спазм Ішемія викликає "стреприклад, індукування синтезу молекулярних шасову реакцію" у клітинах, яка призводить до підперонів ФІЗІОЛОГІЧНІ стреси включають фактори, вищення КІЛЬКОСТІ hsp, що, у свою чергу, захищає які можуть спричинити пошкодження клітин, або клітини проти шкідливих ефектів ішемії (R Mestnl такі, що порушують гомеостатичний баланс клітин T a m . J Мої Cell Cardiol , 27,45,1995) До них належать, наприклад, метаболічні, окисні, локальні механічні стреси або стреси, спричинені Експресія молекулярних шаперонів у таких ГІПОКСІЄЮ, ішемією, тепловим шоком, опроміненням клітинах, так само як і активність молекулярних або токсичними матеріалами Важливою формою шаперонів, може бути підвищена до рівня, який метаболічного стресу є така, що спричинена цукперевищує той, що індукується ішемічним станом, ровим діабетом шляхом дії на ці клітини ефективною КІЛЬКІСТЮ ПОХІДНИХ гідроксиламіну Ще одна важлива форма проявлення фізіологічного стресу включає такі, що призводять до У зв'язку з цим, при видаленні органу тварини утворення вільних радикалів або збільшення КІЛЬдля трансплантації, таке видалення є фізіологічКОСТІ ЦИТОКІНІВ у середовищі клітин Прикладами ним стресом, який спричинює ушкодження клітин, фізіологічних стресів є пошкодження клітин, що що утворюють цей орган, призводячи до експресії пов'язані з різними патологічними станами шаперонів У такому випадку введення похідних гідроксиламіну перед або після узяття органу може 48 47 61050 збільшити КІЛЬКІСТЬ шаперонів, що продукуються Підвищення експресії молекулярних шапероклітинами органу, або їх активність, забезпечуючи нів у клітинах може бути виявлено з використантим самим цитозахисну дію ням добре відомих лабораторних методик, таких як методи нозерн- або вестерн-блоттінгу Пошкодження нейронів, що можуть бути викликані різними іншими стресами, окрім ішемії, Далі описано приклад методики вестернспричинюють продукування молекулярних шапеблоттінгу, яка може бути використана Клітини ронів у клітинах нейронів Додатково, екситотоксикультивують in vitro при 37(С на модифікованому чні ушкодження нейронів також можуть індукувати Дюльбеко середовищі Ігла (DMEM) з доданням експресію молекулярних шаперонів клітинами 10% навколоплідної сироватки теляти (GIBCO) у нейронів та включені до терміну "фізіологічний 5% СОг ПОХІДНІ пдроксиламшу, таутомерні форстрес" мули яких зображені формулами (І) та (II), можуть бути додані до культури у концентрації, наприклад, За ще одним прикладом виконання винаходу, 6 10 М сполуки, за Ібгодин до фізіологічного стрефізіологічний стрес створюється токсичними медісу, або через деякий час після фізіологічного стреаторами запалення, такими як окислювальні радису Проте концентрація похідної пдроксиламшу, кали та цитокіни, такі як фактор некрозу пухлини, так само як і час введення цієї сполуки, можуть що продукуються макрофагами Показано, що клізмінюватися у ВІДПОВІДНОСТІ ДО плану експеритини, які піддано дії збільшеної КІЛЬКОСТІ ЦИХ ТОКСИменту ЧНИХ медіаторів, експресують збільшену КІЛЬКІСТЬ hsp, що у свою чергу забезпечує захист цим клітин Через шість годин після теплового шоку клітипроти токсичності (S Kantengwa та ш , Semm Imни промивають два рази у фосфатно-сольовому mun , 3, 49-56 1991) РІЗНІ запальні хвороби, до буферному розчині (PBS), після чого зішкрібають з якихналежать легеневі запальні стани, такі як сиповерхні чашок для культивування у фосфатнондром дистресу дорослого, індукують експресію сольовому буферному розчині Після ЦЬОГО КЛІТИНИ hsp у клітинах, що у свою чергу забезпечує цитоцентрифугують протягом 5 хвилин при 1500об/хв захисну дію (М R Jacquier-Sahn та ш , Expenentia, та розводять у ЮОмкл модифікованого солюбілі50,1031-1038, 1994) Якщо КІЛЬКІСТЬ молекулярних зуючого буфера (Molecular Cloning, A Laboratory шаперонів у клітинах зростає до рівня, який переManual, під ред Sambrook, Pntsche, Mamatis, вивищує той, що індукується фактором некрозу пухдавництво Bold Spring Laboratory Press, 1989), лини чи реакційноздатними кисневмісними сполуякий містить 50мМ Tns-HCI з рН8,0, 5мМ ЕДТА, ками, клітини можуть бути краще захищені проти 150мМ NaCI, 15 Tntox N-100, 1 PMSF, 2мкг/мл апцих цитотоксичних факторів та більш здатні до ротиншу, 1мкг/мл хімостатину, 1мкг/мл пепстатину, відновлення спричинених ними ушкоджень та піддають дії ультразвуку 3 рази по 20сек (інтервали 2 хвилини, показання шкали 8) Фактори, які впливають на фізіологічний стан клітинних мембран, у тому числі рідинний стан Після ЦЬОГО визначалась концентрація білку у клітинних мембран, також є прикладами фізіологізразках 5мкл методом аналізу за Бредфордом чного стресу Підвищення експресії молекулярних (М М Bradford, Anal Biochem , 72, 248-254, 1976) з шаперонів у цих клітинах до рівня, який перевищує трьома паралельними вимірами Зразки доводили той, що індукується порушенням фізіологічного до концентрації білка ЮОмкг/ЗОмкл зазначеним стану клітинних мембран, може забезпечити кравище буфером та описаним нижче буфером таким щий захист та надати можливість клітинам відночином, щоб кінцева концентрація компонентів бувити КЛІТИННІ мембрани фера у зразку становила 110мМ Tns-HCI з рН6,8, 8,ЗмМ меркаптоетанолу, 3% ДСН, 3% гліцерину, Фраза "ефективна КІЛЬКІСТЬ ПОХІДНИХ пдроксидодавали деяку КІЛЬКІСТЬ бромфенолового синьоламіну", яка використовується у даному опису у го, і струшували при кімнатній температурі протязв'язку з підвищенням продукування молекулярних гом ЗО хвилин Одержаний таким чином зразок шаперонів у клітинах, що піддані фізіологічному може потім використовуватись для проведення стресу, або клітинах, які згодом будуть піддані фігель-електрофорезу зіологічному стресу, стосується такої КІЛЬКОСТІ, яка збільшує експресію молекулярних шаперонів до При вивченні посилюючої дії на молекулярні рівня, який перевищує той, що індукується самим шаперони похідними пдроксиламіну за винаходом лише фізіологічним стресом Такі КІЛЬКОСТІ легко на клітинах in vivo, тварину піддають фізіологічноможуть бути визначені фахівцем у даній галузі му стресу, наприклад, ішемії чи STZ-шдукованому Для клітин in vitro, ефективна КІЛЬКІСТЬ бажано діабету У випадку ішемії, ішемія міокарду може 6 3 становить від 10 до 10 М Більш бажано, ефекбути викликана у тварини, як описано у Прикладі тивна КІЛЬКІСТЬ становить від 10 6 до 5 х10 4 М 8, діабетичний стан може бути індукований, як описано у Прикладі 10 ПОХІДНІ пдроксиламшу за При введенні тварині ефективна КІЛЬКІСТЬ ЗМІданим винаходом можуть бути введені тварині до НЮЄТЬСЯ у залежності від різних факторів, таких як того, як и буде піддано фізіологічному стресу, під спосіб введення, але фахівець у даній галузі здачас стресу або згодом Як було визначено раніше, тен визначити ефективний інтервал без зайвих час введення може змінюватись у залежності від експериментів Наприклад, якщо ПОХІДНІ пдроксиплану проведення експерименту ламіну вводяться внутрішньовенне, ефективна КІЛЬКІСТЬ становить бажано від 0,1 до 10мг/кг ваги Подальші стадії підготовки білків, одержаних з тіла, більш бажано від 0,5 до 2,0мг/кг ваги тіла, а ВІДПОВІДНИХ тканин тварин, яких було піддано тапри введенні перорально ефективна КІЛЬКІСТЬ стакий обробці, здійснюють при 0-4°С Тканини, такі новить бажано від 10 до 500мг/кг ваги тіла, більш як тканини печінки (біля 15-20г) гомогенізують за бажано від 50 до 100мг/кг ваги тіла допомогою побутового змішувача протягом 2хв у лізисному буферному розчині, який містить 50мМ 50 49 61050 Tns-HCI з рН 8,0, 5мМ ЕДТА, 150мМ NaCI, 0,1% повторюють для розведених розчинів і визначають ДСН, 1% Triton Х-100та 1-1 мМ інгібіторів протеази концентрацію шаперона у зразках, що досліджу(PMSF, бензамідин, амінокапроновая кислота) ються, по калібрувальній кривій, яку одержують за Гомогенат потім центрифугують при 20000 х g вимірами розведених розчинів протягом ЗО хвилин у центрифузі Son/all RC 28S Нозерн-пбридизація є ще однією експерименКонцентрацію білків у препараті визначали за тальною процедурою, придатною для визначення методом Бредфорда та доводили до 5мг/мл Зразрівня посилення молекулярних шаперонів (шляки, які містили 1,8мг білка, солюбілізували перед хом вимірів рівня мРНК) похідними пдроксиламшу проведенням гель-електрофорезу у 0,6мл буфера, за винаходом Клітини або тканини можуть бути що містить 110мМ Tns-HCI з рН6,8, 8,ЗмМ меркаподержані методами, які було описано для процетоетанолу, 3% ДСН, 3% гліцерину та деяку КІЛЬдури вестерн-блоттінгу Загальна КІЛЬКІСТЬ РНК ІЗ КІСТЬ бромфенолового синього, і струшували при цих клітин та тканин може бути екстрагована за кімнатній температурі протягом ЗО хвилин допомогою RNAgent (фірма Promega) згідно з інструкціями виробника (Protocols and Applications Зразки білка, одержані із культур клітин чи із Guide, 2nd edition, 1991, Promega Corporation) тканин тварин, як було описано вище, використоЗразки замороженої тканини (кожен приблизно по вують для електрофорезу та подальшого імуно50-100мг) гомогенізують у 1,0мл денатуруючого блоттінгу (обидві процедури добре ВІДОМІ фахіврозчину, який містить 4М гуанідинтюціанату, 42мМ цям у даній галузі і детально описані у таких цитрату натрію, 0,83м р-меркаптоетанолу, 0,1% роботах Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Nomdet P-40) при 4°С (гомогенізація за Брінкмапід ред Sambrook, Pntsche, Maniatis, видавництво ном) Потім додають 1/10 об'єму ЗМ ацетату наBold Spring Laboratory Press, (1989), Protein Blotting трію (рН4,0) та гомогенат екстрагують підкисленим Protocols for the Immobilon-P Transfer Membrane, 3, фенолом (фенол хлороформ ізоаміловий спирт = Laboratory Manual, Milhpore, та U К Laemmh, Na25 24 1) протягом 10 секунд у вихровому апараті ture, 227, 680-685,1970 Зразок шкубують на льоду протягом 15 хвилин і Наприклад, електрофорез може бути здійснепотім центрифугують (4°С, 20хв , 10000 х д) Після но за методом Laemmh (U К Laemmh, Nature, 227, цього водну фазу переносять до нової пробірки 680-685, 1970) на поліакриламідному гелі 8-18% Eppendorf, процес повторюють і водну фазу осапри ПОСТІЙНІЙ напрузі 50В протягом ночі Білки або джують при -20°С протягом ночі з рівним об'ємом забарвлюють за допомогою Coomassie Brilliant ізопропанолу Після центрифугування (4°С, 20хв , Blue R-25, або переносять на Immobilone PVDF 10000 х д) осад ДВІЧІ промивають 95% етанолом та (фірма Milhpore) при постійному струмі (ЗООмА) висушують при кімнатній температурі РНК супротягом Згодин при 4°С у буфері для перенесенспендують у 20мкл води, обробленої діетилпіроканя (ЮмМ CAPS, pH11, 10% метанолу) (Protein рбонатом (DEPC) та визначають концентрацію Blotting Protocols for the Immobilon-P Transfer Memшляхом спектрофотометрії при 260-280нм ВІСІМ brane, 3, Laboratory Manual, Milhpore) Після перемкг загальної КІЛЬКОСТІ РНК поміщають на форманесення неспецифічні ділянки мембрани блокують льдепд-агарозний гель шляхом капілярного пере2% бичачого сироваткового альбуміну (BSA) у несення, і РНК на гелі реплікують на нейлонову TPBS (фосфатно-сольовий буферний розчин з мембрану згідно з інструкціями виробника (Zeta0,1% Tween 20) протягом ночі при 4°С Після цього Probe GT, BioRad) блот може бути шкубований з антитілом, яке використовується як молекулярний шаперон, наприУ окремих зразках вміст мРНК молекулярного клад, моноклональним антитілом GRP94 (SPAшаперона порівнюють з рівнем мРНК гену гліце850, StressGen), при розведенні 1 3000, моноклоральдепд-3-фосфатдепдрогенази (GAPDH) у зранальним антитілом HSP60 (SPA-600, StressGen), зках Проби кДНК (наприклад, hsp70 кДНК повної при розведенні 1 2700, моноклональним антитілом довжини людини, якщо вимірюють вміст hsp70 HSP72 (C92F34-5, StressGen), при розведенні мРНК, та фрагмент Apa-Ncol кДНК GAPDH щура) 1 1250, або моноклональним антитілом HSP90 мітять альфа-32Р СТР за допомогою Random (АС88, StressGen), при розведенні 1 2000, протяPrime DNA Labeling Kit (USB) Радюмічені фрагмегом 1 години при кімнатній температурі Після цьонти ДНК очищують на колонці Sephadex G-50 го мембрану промивають TPBS буфером протягом (Pharmacia), як описано у (під ред Ausbel та ш , 1 години та шкубують з пероксидазою хріну, що Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & кон'югована з антищурячим (фірма Sigma, розвеSons, 1987) дення 1 4000, для grp-94) або антимишиним (фірПрепбридизацію здійснюють при 65(С у Нма Sigma, адсорбоване білками сироватки людини буфері (0.25М Na2HPO4, pH7,2, 7% ДСН) протягом чи щура, розведення 1 3000, для Hsp60, HSP72 чи 15 хвилин Гібридизацію здійснюють протягом ночі HSP90) вторинним антитілом протягом ще (65°С, Н-буфер) ізотопно міченою кДНК-пробою, 1 години, ВІДПОВІДНО Після подальшого промиваняка має концентрацію щонайменше 106срт/хв/мл ня TPBS мембрану проявляють за допомогою сисПісля ЦЬОГО мембрану промивають 20мМ теми ECL (посиленої хемілюмінесценції) (фірма Na2HPO4, pH7,2, 5% ДСН (65°С, 2 рази по 15 хвиAmersham) лин) та проводять вимірювання методом авторадюграфм Ту ж саму мембрану використовують Зміни у ВМІСТІ стресового білка можуть бути КІдля вимірів проб hsp70 мРНК та вимірів GADPH і ЛЬКІСНО визначені за допомогою денситометра ВюмРНК, які використовуються як внутрішній станRad (модель 1650) та інтегратора Hewlett-Packard дарт Integrator (HP 3394A) Ряди розведення одержували із розчину білка, що містить відому КІЛЬКІСТЬ Даний винахід включає також спосіб лікування шаперона, після чого описану вище процедуру або профілактики різних патологічних станів, тобто 52 51 61050 захворювань, пов'язаних з функціонуванням сисрують самописом (MR-12, Medicor) за допомогою теми шаперонів та пошкодженнями клітинних підшкірних електродів із сталевих голок Розтинамембран та органел клітин, шляхом введення ють грудну клітку шляхом лівосторонньої торакоефективної КІЛЬКОСТІ похідних пдроксиламшу, таутомм і серце тимчасово виводять назовні м'яким томерні форми яких зображені формулами (І) та надавлюванням на правий бік грудної клітки Здій(II), для боротьби з патологічними станами у оргаснювали надавлювання нижче головної лівої віннізмі При патологічних станах у клітинах індукуцевої артерії як описано Selye та ш (1960) Серце ється експресія молекулярних шаперонів Підвиобережно повертали до грудної клітки та тварину щена експресія молекулярних шаперонів у таких залишали опритомнювати Ректальну температуру клітинах може допомогти їм відновити ушкодженконтролювали і підтримували на рівні 37°С Експеня, спричинені патологічними станами, а також риментальний протокол починали з 15-хвилинного відновити гомеостатичний баланс клітин стабілізаційного періоду Якщо протягом цього періоду спостерігались кров'яний тиск нижче 70мМ До таких патологічних станів належать ішемія, рт ст або аритмія, то цю тварину виключали із пухлинні хвороби, інфекції, спричинені патогенниподальшого проведення експерименту Після ЦЬОми мікроорганізмами, аутоімунні захворювання та ГО індукували ішемію міокарда коронарною оклюзідерматоз єю тривалістю 5 хвилин та дозволяли відновлення При використанні у даному опису термін "лікукровопостачання протягом 10 хвилин вання" стосується поліпшення КЛІНІЧНОГО стану суб'єкта і не вказує обов'язково на те, що було Протягом всього експерименту безперервно досягнуто повного видужання Поліпшення стосуреєстрували кров'яний тиск (ВР), частоту серцевих ється скорочення тривалості захворювання чи скорочень (HR) та ЕКГ за допомогою багатоканатяжкості хвороби, або суб'єктивного поліпшення льного самописа (R61-6CH, Medicor*) ПОХІДНІ пдякості життя суб'єкта чи збільшеної тривалості роксиламшу вводили за 5-60 хвилин до оклюзмза життя пацієнта внутрішньовенним чи пероральним маршрутом Дози похідної пдроксиламшу могли становити 0,5, Ефективна КІЛЬКІСТЬ похідної пдроксиламшу за 0,75, 1,0мг/кг при внутрішньовенному введенні та винаходом для лікування стосується КІЛЬКОСТІ, до100мг/кг ваги тіла при пероральному введенні, тоді статньої для того, щоб спричинити поліпшення як еталонну речовину Bepndil вводили дозою КЛІНІЧНОГО стану, як це визначено вище Ефективна 1,0мг/кг внутрішньовенне Визначали та аналізуКІЛЬКІСТЬ залежить від таких факторів, як спосіб вали середню тривалість шлуночкової тахікардії введення, і може легко бути визначена фахівцем (VT) та/або шлуночкової фібриляції (VF) протягом ПОХІДНІ пдроксиламшу за даним винаходом моперших 3 хвилин відновлення кровопостачання жуть бути введені парентерально чи перорально, бажано перорально чи локально, а ефективна Даний винахід включає також спосіб підтриКІЛЬКІСТЬ становить 10-500мг/кгваги тіла Більш мання рідинного стану клітинної мембрани, якщо бажано, ефективна КІЛЬКІСТЬ становить 20-100мг/кг рідинний стан клітинної мембрани було порушено ваги тіла внаслідок фізіологічного стресу Спосіб включає обробку клітини чи органел клітини, що мають поВикористовуючи спосіб лікування за даним рушений рідинний стан мембрани, ефективною винаходом, можна захистити міокард, тканини моКІЛЬКІСТЮ похідних пдроксиламшу для відновлення зку та печінку від ушкодження тканин чи некрозу, рідинного стану зазначеної мембрани Експеримеспричиненого ішемією, при цьому спосіб включає нтальний протокол, описаний у Прикладі 9 (флуовведення суб'єкту ефективної КІЛЬКОСТІ похідних ресцентна анізотропія стабільного стану DPH) мопдроксиламіну за винаходом для зменшення, же бути використана для визначення ефекту профілактики або усунення шкідливої дії тривалої похідної пдроксиламшу за винаходом на рідинний ішемії стан клітинної мембрани Даний винахід включає використання похідних пдроксиламіну, таутомерні форми яких зображені Як було зазначено, даний винахід включає формулами (І) та (II), для виробництва медикамеспосіб лікування патологічних станів, пов'язаних з нтів для лікування патологічних станів, описаних у клітинними мембранами або мембранами органел даній заявці клітини Одним із прикладів такого патологічного стану є цукровий діабет, а також хвороби, пов'язаУ способі визначення захисного ефекту похідні з пошкодженнями мітохондрій, такі як боковий них пдроксиламшу використовуються випробуванамютрофічний склероз (ALS), хвороба Альцгейменя на тваринах, які описані нижче Щурів анестера, хвороба Паркшсона, хвороба Хантшгтона (HD), зують пентобарбіталом натрію (Nembutal, 60мг/кг деякі кардіомюпатм, як ті, що мають токсичне поваги тіла, внутрішньовенне) та забезпечують штуходження, спричинені алкоголем або важкими мечну вентиляцію легенів кімнатним повітрям талами, запальна чи вірусна кардюмюпатія або (2мл/100г, 54 удари/хвилина) шляхом трахеотомії аутоімунна кардюмюпатія За цим способом моПісля ЦЬОГО вставляють катетер до правої сонної жуть використовуватись ПОХІДНІ пдроксиламшу, артерії і підключають до перетворювача тиску таутомерні форми яких зображені формулами (І) (BPR-01, Stoeltmg) для вимірювання системного та (II) артеріального кров'яного тиску (ВР) за допомогою попереднього підсилювача (Hg-02, Experiments) Спосіб за даним винаходом може бути викоПОХІДНІ пдроксиламшу за винаходом вводять черистаний у лікуванні пухлинних захворювань, прирез канюлю до яремної вени (в в ) або перорально чому цей спосіб включає введення ефективної (п о) Частоту серцевих скорочень вимірюють КІЛЬКОСТІ похідних пдроксиламшу пухлинному оркардютахометром (HR-01, Expenentia), електрокаганізму для запобігання утворенню чи росту пухрдіограму (ЕКГ, стандартне відведення II) реєстлин За цим способом можуть використовуватись 54 53 61050 ПОХІДНІ пдроксиламіну, таутомерні форми яких дення включають водні суспензії та стерильні роззображені формулами (і) та (II) чини для ІН'ЄКЦІЙ, формами композицій для ректального введення є, поміж інших, супозиторії, а до Як вже було зазначено, винахід також стосуформ для локального застосування належать рідкі ється використання похідних пдроксиламіну загамазі, креми, емульсії та гелі Для виготовлення льних формул (І) та (II), включаючи їх оптично актаблеток, активний інгредієнт змішують з придаттивні стереоізомери, для виготовлення ними носіями, такими як желатинізований крохфармацевтичних композицій (і необов'язково космаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік і метичних композицій), придатних для лікування силікагель, суміш гранулюють та пресують у табсерцево-судинних, судинних, алергічних, імунних, летки При виготовленні драже з активних інгредіаутоімунних захворювань, хвороб, викликаних вієнтів та допоміжних речовин готують суміш, анарусною чи бактеріальною інфекцією, онкологічних логічну до описаної вище, гранулюють цю суміш, захворювань, хвороб шкіри та слизистої оболонки, пресують гранулят у ядро, яке згодом покривають та хвороб ниркових канальців, спричинених як цукром, наприклад, шляхом використання цукорвфізіологічним стресом, так і станами, що спричимісного водного розчину полівшілпіролідону Для нені фізіологічними стресами, які можуть лікувавиготовлення капсул активний інгредієнт змішують тись косметичним втручанням, де у сполуках фоз допоміжними речовинами, такими як крохмаль, рмул (І) та (II), або їх солях, включаючи їх оптично тальк, оксид кремнію, мікрокристалічна целюлоза, активні стереоізомери, та заповнюють сумішшю тверді або м'які желатиА позначає алкіл, заміщений алкіл, аралкіл, нові капсули Ці КОМПОЗИЦІЇ ДЛЯ перорального ввеаралкіл, заміщений у арильній та/або алкільній дення можуть містить добавки, які промотують або частині, арил, заміщений арил, гетероарил або затримують всмоктування Сиропи чи еліксири або заміщену гетероарильну групу, краплі можуть бути приготовлені з використанням, Z позначає ковалентний зв'язок, кисень або крім активного інгредієнта, підсолоджувачів, ме3 3 =NR , де R вибирають із групи, яка складається із тил-або пропілпарабену та, у разі потреби, смакоалкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного аривих добавок, шляхом змішування з ними водного лу, аралкілу або аралкілу, заміщеному у арильній розчину активного інгредієнта Для ректального та/або алкільній частині, R позначає алкіл або заспособу введення можуть бути виготовлені супоміщений алкіл X у таутомері формули (І) позначає зиторії з використанням придатних допоміжних галоген або заміщену гідроксильну чи аміногрупу, речовим, таких як олія какао або поліетиленглімонозаміщену аміногрупу чи дизаміщену аміноколь Композиції, придатні для парентерального групу, IX у таутомеріформули (II) позначає кисень, введення, можуть бути розчинами для ІН'ЄКЦІЙ, іміно- чи заміщену іміногрупу, і FT позначає воодержаними шляхом розчинення активного інгредень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений дієнта у стерильному ізотонічному сольовому розарил, аралкіл, аралкіл, заміщений у арильній чині, або суспензіями, які можуть бути одержані та/або алкільній частині, ацил або заміщену ацишляхом використання придатних диспергувальних льну групу, і сполуки формули (І) необов'язково та змочувальних агентів, таких як пропіленгліколь містять внутрішньомолекулярні КІЛЬЦЬОВІ структучи бутиленгліколь Креми та рідкі креми для локари, утворені шляхом з'єднання X з реакційноздатльного використання можуть бути одержані з виним замісником 3 використанням цих сполук мокористанням первинних чи вторинних спиртів, тажуть бути виготовлені композиції для ких як цетиловий спирт, стеариловий спирт, використання як у профілактичних, так і лікувальгліцерин, природні жири та олії, такі як оливкова них цілях, які при введенні чи використанні в оргаолія, олія зародків пшениці, ланолін, довголанцюнізмі людини чи тварини можуть бути придатними гові вуглеводи, такі як вазелін, а також ПОХІДНІ цедля запобігання чи боротьби з пошкодженнями люлози Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть також містити конклітин, спричиненими зазначеними вище хворобасерванти, такі як метил-п-пдроксибензоат ми, полегшуючи або усуваючи, таким чином, патоКомпозиції, призначені для використання у якості логічний стан організму Ці композиції можуть бути косметики або медичної косметики, можуть бути виготовлені за методами, відомими per se у вировиготовлені аналогічним способом Бажано, спобництві косметичних та фармацевтичних композичатку змішують ліпофільні компоненти, а водорозцій, шляхом змішування активного матеріалу та чинні компоненти розчиняють у воді, необов'язкоВІДПОВІДНИХ носив та/або допоміжних речовин во при незначному нафіванні Якщо бажано, Композиції загалом містять від 0,5 до 99,5% мас встановлюють потрібне значення рН водного розактивної сполуки Вміст активного матеріалу у чину, і одержану таким чином емульсію перемішукомпозиції визначається природою та тяжкістю ють до повного охолодження Активний інгредієнт захворювання, віком пацієнта та способом лікудодають до одержаної таким чином суміші у формі вання ПОХІДНІ пдроксиламіну формул (І) та (II) водного розчину Фармацевтичні та косметичні можуть бути використані у складі композицій, прикомпозиції, які містять нові ПОХІДНІ пдроксиламіну, значених для застосування перорально чи паренописані детально у розділі 4 1 цього опису, також терально, а також локально Денні дози активної можуть бути виготовлені згідно з описаними вище сполуки становлять приблизно від 10 до 500мг/кг, способами Ці КОМПОЗИЦІЇ також є об'єктом винахобажано від 20 до 100мг/кг, які, особливо у випадку ду За одним із варіантів фармацевтичні та космекомпозицій для перорального введення, розподітичні композиції за винаходом містять ПОХІДНІ пдляють на 2-3 прийоми Композиції для пероральроксиламіну формули (І) у КІЛЬКОСТІ від 0,5 до ного введення виготовляють у формі драже, гра99,5% мас разом з носіями та допоміжними речонульованого матеріалу, у разі потреби, розчину чи винами, які звичайно використовуються у таких суспензії Композиції для парентерального вве 55 61050 композиціях, де а) X позначає галоген, бажано хлор або бром, Z позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, І а1) А позначає групу формули (а), де Y 1 позначає галоген, алкокси-, гало'ідалкільну або нітрогрупу, і п дорівнює 1, 2 чи 3, або О-вмісну гетероарильну групу, бажано фурил, S-вмісну гетероарильну групу, бажано ТІЄНІЛ, або N-вмісну гетероароматичну групу, необов'язково конденсовану з бензольним кільцем, або її N-Ci 4-алкільну четвертинну похідну чи N-оксид, бажано піридил, ХІНОЛІЛ або ІЗОХІНОЛІЛ, R позначає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають кожен Н, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл чи циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 57-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 позначає -OR7, де R7 позначає Н або ацил, бажано незаміщении чи заміщений алкілкарбоніл, арилкарбоніл чи ацилкарбоніл, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи 3, або її N-Ci 4-алкільну четвертинну похідну чи N-оксид, за умови, що якщо А позначає піридил чи нафтил, чи групу формули (а), де Y 1 позначає галоїд чи алкоксигрупу, то R7 відрізняється від Н, або а2) А позначає групу формули (с), R позначає групу формули (d), а необов'язкові замісники Y2 та Y3, щонайменше один з якихповинен бути присутнім у молекулі, позначають кисень чи Сі 4-алкіл, k дорівнює 1, 2 чи 3, a m дорівнює 1, 2 чи 3, і коли сполука є одно- або двовалентним катіоном, то аніоном буде один або два іони галогену, бажано йоду, або b) X позначає -NR 1 R 2 , де R1 та R2, незалежно один від одного, позначають Н, незаміщении чи заміщений ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, незаміщении чи заміщений арил, бажано феніл, незаміщении чи заміщений аралкіл, або R1 та R2, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, яке може містити один чи кілька додаткових гетероатомів, А позначає незаміщении чи заміщений арил, бажано феніл, незаміщении чи заміщений аралкіл, Z позначає кисень чи =NR 3 , де R3 є Н або незаміщений чи заміщений алкіл, і R позначає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл чи циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 позначає -OR7, де R7 позначає Н або ацил, бажано незаміщении чи заміщений алкілкарбоніл чи арилкарбоніл, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи 3, або c) X позначає -OQ, де Q є незаміщеним чи заміщеним алкілом чи аралкілом, Z позначає кисень, і R позначає групу формули (Ь), де де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл чи циклоалкіл, або R 5 Ta R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 позначає -OR7, де R7 позначає Н або ацил, бажано незаміщений чи заміщений алкілкарбоніл, арилкар 56 боніл чи аміноацил, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи 3, або d) А позначає незаміщении чи заміщений арил, бажано феніл, або N-вмісну гетероароматичну групу, бажано піридил, або S-вмісну гетероароматичну групу, Z позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, X позначає -OQ, де Q є Сі 4-алкілом, і R позначає групу формули (Ь), де де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл чи циклоалкіл, або R 5 Ta R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи З Ще одна група фармацевтичних та косметичних композицій за винаходом включає такі, що разом з фармацевтичне та косметичне придатними носіями та/або допоміжними речовинами, містять приблизно від 0,5 до 99,5% мас похідних пдроксиламіну формули (І), або їх солей та/або оптично активних стереоізомерів, де X позначає -NR 1 R 2 , де R1 та R2, незалежно один від одного, позначають Н, незаміщении чи заміщений ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл чи циклоалкіл, або R1 та R2, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, А позначає незаміщении чи заміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, заміщений однією чи кількома алкоксигрупами, бажано Сі 4-алкоксигрупами, незаміщений феніл чи феніл, заміщений одним чи кількома атомами галогенів, алкільними чи галоідалкільними, ациламіно- чи нітрогрупами, або незаміщену чи заміщену N-вмісну гетероароматичну групу, яка необов'язково конденсована з бензольним кільцем, бажано піроліл, піридил, ІЗОХІНОЛІЛ ЧИ ХІНОЛІЛ, або незаміщену чи заміщену S-вмісну гетероароматичну групу, бажано ТІЄНІЛ, де гетероарильні групи можуть мати один чи кілька замісників, бажано одну чи кілька алкільних груп, бажано Сі 4-алкільних груп, Z позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, І R позначає групу формули (є), де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алкіл, бажано Січ-алкіл чи циклоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7членне, бажано 5-7-членне насичене гетероциклічне кільце, яке може містити додаткові гетероатоми і може мати замісник(и), бажано C-N-алкіл, Y4 позначає Н чи незаміщении чи заміщений CNалкіл, Y5 позначає7 Н, незаміщении чи заміщений Сі 4-алкіл або -OR , де R7 позначає Н або ацил, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи 3, за умови, що коли А позначає незаміщении феніл чи феніл, заміщений галоїдом чи алкоксигрупою, або фенілалкіл, заміщений алкокси- чи піридильною групою, і R7 позначає Н, то принаймні один із R1 та R2 відрізняється від Н, і коли А позначає незаміщении феніл чи феніл, заміщений галоїдом чи алкоксигрупою, або фенілалкіл, заміщений алкокси- чи піридильною групою, і R1 та R2 обидва позначають Н, то R7 відрізняється від Н Ще одна група фармацевтичних та косметичних композицій за винаходом включає такі, що разом з фармацевтичне та косметично придатними носіями та/або допоміж 57 61050 58 ними речовинами, містять приблизно від 0,5 до d) X позначає кисень, 99,5% мас похідних пдроксиламіну формули (II), Z позначає =NH, і або їх солей та/або оптично активних стереоізоd1) А позначає незаміщении чи заміщений алмерів, де кіл, циклоалкіл, незаміщении чи заміщений аралa) X позначає кисень, кіл, бажано фенілалкіл, незаміщении феніл або А позначає Сі 20 ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений алфеніл, заміщений галогеном, галоідалкілом, алкокіл, ненасичений чи насичений арил, бажано фекси- чи нітрогрупою, ніл чи галоідалкілфеніл, незаміщении чи заміщеR' позначає алкіл або аралкіл, бажано феніланий аралкіл, нафтил або N-вмісну лкіл, 5 6 гетероароматичну групу, бажано піридил, R позначає групу формули (Ь), де R та R , неZ позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, залежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ R' позначає Н, Сі 4-алкіл або аралкіл, бажано чи розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл чи цик5 6 фенілалкіл, і лоалкіл, або R та R , разом з суміжним з ними 5 6 атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7R позначає групу формули (Ь), де R та R , не6 членне насичене гетероциклічне кільце, Y позназалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ чає Н або -ОН, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює чи розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл чи цик5 6 1, 2 чи 3, або лоалкіл, або R та R , разом з суміжним з ними атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7d2) А позначає групу формули (а), де Y1 по6 членне насичене гетероциклічне кільце, Y позназначає галоідалкіл, бажано трифторметил, і п дочає Н або -OR7, де R7 позначає Н, k дорівнює 1, 2 рівнює 1, 2 чи 3, або чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи 3, за умови, що коли А R' позначає Н, і відрізняється від алкілу і R' позначає Н, то Y6 поR позначає групу формули (Ь), де R5 та R6, незначає Н, або залежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл, бажано d-4-алкіл чи циклоb) X позначає =NR4, де R4 позначає незаміщеалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними атонии чи заміщений алкіл або незаміщении чи замімом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7-членне щений арил, бажано феніл, або незаміщении чи насичене гетероциклічне кільце, Y6 позначає Н заміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, або -ОН, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи А позначає незаміщении чи заміщений алкіл З або незаміщении чи заміщений арил, бажано феніл чи заміщений феніл, або незаміщении чи заЩе одна група фармацевтичних та косметичміщений аралкіл, бажано фенілалкіл, або циклоаних композицій за винаходом включає такі, що лкіл, разом з фармацевтичне та косметичне придатними носіями та/або допоміжними речовинами, місZ позначає ХІМІЧНИЙ ЗВ'ЯЗОК, кисень або =NR , тять приблизно від 0,5 до 99,5% мас похідних пдде R3 позначає Н або незаміщении чи заміщений роксиламіну формули (І"), або їх солей та/або алкіл оптично активних стереоізомерів, де R' позначає незаміщении чи заміщений алкіл або незаміщении чи заміщений арил, бажано феА позначає незаміщении феніл або феніл, заніл, або незаміщении чи заміщений аралкіл, бажаміщений галогеном чи нітрогрупою, або N-вмісну но фенілалкіл, і гетероароматичну групу, бажано піридил, R позначає групу формули (Ь), де R5 та R6, неR1 позначає Н, і залежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ R" позначає со-аміноалкільну групу, яка може чи розгалужений алкіл, бажано C-N-алкіл чи цикбути моно- чи двозаміщеною, де алкільний ланцюг 5 6 лоалкіл, або R та R , разом з суміжним з ними містить від 1 до атомів вуглецю, і замісники аміноатомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-7групи, незалежно один від одного, є одним або членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 познадвома ЛІНІЙНИМИ чи розгалуженими алкілами чи 7 7 чає Н або -OR , де R позначає Н чи ацил, бажано циклоалкілами, або де два замісника аміногрупи, незаміщении чи заміщений алкілкарбоніл чи арилразом із суміжним з ними атомом N утворюють 3карбоніл, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи 7-членне, бажано 5-7-членне гетероциклічне кільЗ, або це, або и четвертинну N-Ci 4-алкільну похідну, за умови, що с) X позначає кисень, А позначає незаміщении чи заміщений алкіл, якщо А є піридилом, то R" відрізняється від 1незаміщении чи заміщений аралкіл, бажано феніпіперидиніл метилу лалкіл, і Варіанти виконання даного винаходу більш детально проілюстровані подальшими прикладаZ позначає кисень, ми Слід розуміти, однак, що обсяг захисту не обR' позначає алкіл або аралкіл, бажано феніламежений конкретними варіантами виконання, налкіл, веденими у Прикладах R позначає групу формули (Ь), де R5 та R6, незалежно один від одного, позначають Н, ЛІНІЙНИЙ Приклад 1 чи розгалужений алкіл, бажано Сі 4-алкіл чи цикМ-[2-пдрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси]-2лоалкіл, або R5 та R6, разом з суміжним з ними тюфенкарбоксімідоїл хлорид моногідрохлорид атомом N утворюють 3-7-членне, бажано 5-75,0г (15,6мМоль) ІЧ-[2-пдрокси-3-(1 членне насичене гетероциклічне кільце, Y6 познапіперидиніл)пропокси]-2-тюфен-карбоксімідаміду 7 7 чає Н або -OR , де R позначає Н чи ацил, бажано монопдрохлориду (Приклад 44) розчиняли у 19мл незаміщении чи заміщений алкілкарбоніл чи арилводи, після чого додавали 6,1 мл концентрованої карбоніл, k дорівнює 1, 2 чи 3, і m дорівнює 1, 2 чи хлористоводневої кислоти Розчин охолоджували З, або до -5°С, після чого по краплям додавали холодний 60 59 61050 розчин 4,4г (63,8мМоль) нітриту натрію в 2,4мл Вихід 50% води Під час протікання реакції температуру підТочка плавлення 159-162°С тримували на рівні 0°С Після завершення дода14 (КВг) 3298, 2983, 2932, 2746, 1593, 1574, вання суміш продовжували перемішувати протя1535, 1445, 1391, 1354, 1317, 1288, 1242, 1198, гом 1 години Додавали холодний бензол (60мл) і 1117, 1092, 1069, 1020, 968, 947, 914, 852, 793, 1 суміш підлужували, повільно додаючи холодний 756, 708, 577 см розчин 3,2г (80мМоль) гідроксиду натрію в 45мл Приклад 7 води Органічну фазу відокремлювали та промиг\І-[2-пдрокси-3-(1-піперидиніл)пропокси]-2вали послідовно 20мл порціями води доти, доки не фуранкарбоксімідоїл хлорид монопдрохлорид одержували рН