Спосіб одержання похідних бензаміда

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН (51)5 С 07 С 233/73 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГМНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 1 (21) 4356531/04 (22) 02.09.88' (31) 221211/87І 236250/87; 242765/87', 249749/87 (32) 05.09.87; 22.09.87; 29.09.87; 05.10.87 (33) JP (46) 07.02.91.. Бюл. К 5 * (71) Хокурику «Ьлрмысьютикал КО, Лтд (JP)/ (72) Ясуо Итох, Хидео Като, Еиити Косинака, Нобуо Огава, Хироюкй Ннсино и Дзун Сакагути (JP) (53) 547.298.1.07(088.8) . . . (56) Патент США К 4507499, * ю ь _ С 07 С 103/44, 1985. Заявка Японии £ 57-20300, кл. С 07 С 103/85, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАМЙДА (57) Изобретение относится к ароматическим амидам^ в частности к получению производных беизамида ф-лы Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения бензамида обпей формулы водород, низшая алкокси, гид рокси, низший алкил, іачп где R-H,низший алкокси, гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруппа, сульфамоил, который может быть заменен низшим алкилом, R^ - Н, ИИЗЕІИЙ алкокси, гидрокси, галоген, амино, нитро, или R, +R^ метилендиоксигруппа, Rj - м, низший алкил, галоген, амино, R^ * R , (одинаковые или различные) каждый - низший алкил или R 4 :iR s могут быть соединены с N с образованием 1-пирролидинила или пкперндиногруппы, которые обладают способностью активировать гастритную функцию. Цель - разработка способа получения соединений,обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего ангидрида, смешанного ангидрида или хлорангидрида кислоты с соответствующим амнносоединением в среде ор ганического растворителя и при необходимости в присутствии основания. 5 табл. ген, амино, нитро, цианогрупгта, сульфамоил, который может быть замещен низшим алкиломJ R - водород, низкая алкокси, гидрокси , галоген, амннп, нитро, или R І и R^ могут вместе образовывать метилен- ' лиоксигруппу; < £ 1627082 R| - водород, низший алкил, галоген, аминов R 4 и R (одинаковые или различные) каждый - низший алкил, или _ R^ и R j вместе с атомом азота могут образовывать 1-пирролидинил или пиперидиногруппу, которые тгмеют способность активировать гаст- \Q ритную моторную функцию и могут, следовательно, , использоваться в медицине. Ііелью изобретения является разработка доступного способа получения j^ соединений, обладающих способностью активировать гастритную функцию. Ссылочный пример 1. 4-£2-(Диметиламино)этокси|бензальдегид. К раствору 61,1 г п-оксибензаль- 20 дегида в 240 мл $,Я-диметилформамида добавляют 138 г карбоната калия, 80,7 г 2-диметиламиноэтилхлорида и 30 мл изопропилового эфира. Смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5ч. 25 После охлаждения реакционную смесь выливают в 720 мл поды и все экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой экстрагируют водной соляной кислотой. Водный слой подщелачивают вод30 ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и испаряют. Остаток дистиллируют до получения 69,1 г бесцветного масла, т.кип.14235 144°С (Л мм Hg). ЯМР-спектр < (CDC1 3 ), ч.на млн: ? 2,34 (6Н, с ) , 2,76 (2Н, J = 6 Гц), 4,15, (2Н, т, J = 6 Гц), 7,02 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,82 (2Н, д, J = 9 Гц), 9,87 (1Н, с ) . Ссылочный пример 2. 4-[2-(1-Пирролидинил)этокси]бензальдегид. Смесь 2,29 г 4-(2-бромэтокси)'бензальдегида, 1,42 г пирролндина и 2,07 г карбоната калия в 8 мл N,Nдиметилформамида перемешивают при 60 С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют воду и все экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и испаряют. Остаток дистиллируют до получения 1,7? г бесцветного масла. т.кип.170°С (5 мм Hg). ЯМР-спектр $ (CDC1,), ч.на млн: 1,60-2,27 (АН, м ) , 2,44-2,80 (4Н,м), 2,93 (2Н, T,J = 6 Гц), 4,19 (2Н, т, J = 6 Гц), 7,0t (2H, д, J = 9 Гц), 7,82 (2Н, д, j = 9 Г ц ) , 9,87 (1Н, с ) . Тем же самым способом, как описано в ссылках 1 и 2, приготовляют соединение ссылки 3, Ссылочный пример 3. 4-(2-Пиперидинэтокси)бекзальдегид: бесцветное масло, т.кип. 160-162°С (6 мм Hg). ЯМР-спектр S ( С П С Ь ) , ч.на млн: 1,12-1,76 (6Н, м ) , 2,27-2,61 (4н, м) ,2,79 С2Н, т, Л = 6 Гц), 4,18 (2Н, т, J = 6 Гц), 7,00 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,82 (2Н, д , л » 9 Гц), 9,87 (1Н,с). Ссылочный пример 4. 4-|(2-Диметиламино)этокси]бензальдоксим. Смесь 154 г 4-[2-(диметиламино) этокси]бензальдегида и 59,9 г хлористоводородного гндроксиламина в 600 мл этанола кипятят в течение 10 мин. После охлаждения осадок фильтруют, чтобы получить хлоргидрат в виде светложелтых кристаллов, т.кип.174-175°С. Эти кристаллы растворяют в 150 мл воды. Раствор подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и выпаривают. Остаток промывают изопропиловым эфиром до получения 157 г бесцветных кристаллов, которые рекристаллизуют из этилаце-"""™" тата в виде бесцветных чешуек, т.пл. 95-96 °С.Вычислено,%: С 63,44, Н 7,74, N 12,45. - ( C,,H16NZO4 Найдено,%: С 63,28; Н 7,71; N 13,37. Тем же сгмым способом, как описано в ссылке 4, приготавливают соединения в ссылках 5 и 6. Ссылочный пример 5. 2-ц2-(2-Пирро45 лидинил)э т окси]бен зальдоксим гидрохлорид: бесцветные пластинки, т.пл. 219-220,5°С (RtOH). Вычислено, Z: С 57,67, I 7,07, I 50 N 10,35. C, s H* fB N 2 O z 'HCl 4 0 Найдено %: N 10 25. 55 С 57,57, Н 7,15, Ссылочный пример 6. А-(2-Пиперидин этокси)бензальдоксим гидрохлорир: бесцветные чешуйки, т.пл. 224-225вС CEfOH). 16?7О32 Вычислено,?, с 5 9 , 0 5 ; Н 7 , 4 3 ; щью 20 мл толуола и подщелачивают N 9,84. 20%-ным раствором гидрокскда натрия до образования осадка, который проНайдено,%: С 58,74; Н 7,28; мывают изопропиловым эфиром, в количеN 9,64. стве 37,0 г светло-коричневых крисСсылочный пример 7. 4-(2-Пипериталлов . Рекристаллизация кристаллов динэтокси)бензиламин. Суспензию 32,3 г 4-(2-пиперидиннэ этанола и ичопропнлового эфира этокси)бензальдоксима в 400 мл 10%дала названное соединение в виде ного метолята аммония восстанавли]0 бесцветных игл, т.лл.I11-112°С. вают над 3,6 г катализатора никеля Вычислено,%: С 67,02; Н 7,31;' Рэнея при давлении 50 кг/см и при N 7,82. . ^ 30 С. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток дисНайдено,%: С 66,96; Н 7,28; тиллируют до получения 27,7 г бес15 в N 7,78. цветного масла, т.кип. 185-190 С П р и м е р 2. N-|4~L2- (Диметил(6 мм H g ) . амино) этоксиДбензил|-3,4-днмеюксйЯМР-спектр S (СПС1 3 ), м.д.: 1,30бензамидгндрохлорид. 1.90 (8Н, м ) , 2,40-2,60 (4Н, м ) , 2Q Раствор 3,23 г N-14-^2-(днметил2,76 (2Н, т. J = 6 Гц), 3,79 (2Н,с), амино)этокси]бензил] -3,4-диметокси4,09 (2fl, T,J = 6 Гц), 6,86 (2Н, д, бенэамида р этаноле подкисляют J = 9 Гц), 7,21 (2Н( л, J = 9 Гц). добавлением раствора хлористого воТем же самым способом, как дорода в этаноле. Осадок фильтруют описано в ссылке 7, приготавливают со25 и промывают смесью этанола и изогтроединение в ссылках 8 и 9. пилоиого эфира до получения 3,22 г Ссылочный пример R, 4- [?.-(1-Пирсветло-коричнепых кристаллов, которые ролидинил)этоксиЗбензиламин: бесрекристалли-эуюг из этлнолл в виде цветное масло, т.кип. 163-165°С бесцветных призм, ч . п л . 194-195°С. (3 мм H g ) . ЯМР-спектрО (CDC1,), ч. на млн: 30 1,53 (2Н, ш ) , 1,70-1,90 (4Н, м ) , Вычислено,%: С 6 0 , 8 3 , Н 6,89, 2,50-2,75 (4Н, м ) , 2,89 (2Н, т, J = N 7,09. = 6 Г ц ) , 3,79 (2Н, с ) , 4 , Ш (2Н, т, J = 6 Гц), 6,88 (2Н, д, J = 8 Гц), Найдено,%: С 6 0 , 7 8 ; Н 6,99; 7,22 (2Н, д, J = 9 Гц). 35 N 7,05. Ссылочный пример 9. 4-(2-(ДимеП р и м е р 3 . 3,4-Метилендитиламино)этокси] бензиламин: бесцветO K C H - N - J 4 - [2-(1-пирролидинил)этокси7ное масло, т.кип.142-144гС (6 мм H g ) . -бензилу-бензамид. ЯМР-спектр д (CDClj), ч. на млн: 1,45 с; X чО СМ ГчІ Р X Ж т 1 «к 0 ЕС CN ем со ^. О см te го і—; ь ^-ч • •™) * о (М Ф X ч^ to ш » «к *—. т— •»—* * іО со fk^ X яГ (S u » vD tsi »л I—J X 1/^ * Я U СЧ| 1 о*. ^ - 4 •к U X ч^