Засіб для замісної терапії захворювань дихальних шляхів, переважно при синдромі задухи

Изобретение относится к заместительной терапии заболеваний дыхательных путей, в частности к средству для заместительной терапии заболеваний дыхательных путей, преимущественно при синдроме удушья. Известно средство для заместительной терапии заболеваний дыхательных путей, преимущественно при синдроме удушья, которое представляет собой суспензию естественного легочного поверхностно-активного вещества в водной среде, содержащей поваренную соль, причем концентрация поверхностноактивного вещества в средстве обычно составляет до 55мг/мл. Легочное поверхностно-активное вещество имеет содержание кальция (и/или магния) не превышающее 16ммоль на моль органически экстрагируемых фосфолипидов. Недостаток известного средства заключается в том, что при более высокой концентрации поверхностно-активного вещества (³ 60мг на мл) вязкость средства или сразу, или же после недлительного хранения повышается настолько, что применение средства больше невозможно. Задачей изобретения является предоставление стабильного при хранении высококонцентрированного средства для заместительной терапии заболеваний путей, преимущественно при синдроме удушья. Поставленная задача решается в средстве для заместительной терапии заболеваний дыхательных, преимущественно при синдроме удушья, в виде суспензии поверхностно-активного вещества, содержащего связанные с ним кальциевые и/или магниевые ионы, в водной среде, содержащей поваренную соль, за счет того, что оно содержит поверхностно-активное вещество, имеющее содержание связанных с ним кальциевых и/или магниевых ионов, равное 25 70ммоль на моль органически экстрагируемых фосфолипидов, а водная, содержащую поваренную соль, среда содержит 1 - 3,5ммоль кальциевых и/или магниевых ионов, и 33 - 150ммоль/л хлористого натрия, причем концентрация поверхностно-активного вещества в средстве составляет 60 - 250мг/мл. Как правило, поверхностно-активное вещество имеет меньшее, чем указанное содержание связанных с ним кальциевых и/или магниевых ионов. Поэтому осуществляют предварительную обработку поверхностно-активного вещества раствором физиологически переносимой соли кальция и/или магния в органическом растворителе, напр., метаноле, с последующим удалением растворителя. В зависимости от исходного содержания связанных с поверхностно-активным веществом кальциевых и/или магниевых ионов предварительную обработку осуществляют при температуре от -10 до +30°C, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 0,1 до 10мин. Поверхностно-активное вещество может быть естественного или синтетического происхождения, причем синтетическое поверхностно-активное вещество должно содержать рекомбинантный белок. В случае использования получаемого из легких животного поверхностноактивного вещества предварительное доведение содержания связанных кальциевых и/или магниевых ионов до заданного значения можно осуществлять тем, что к используемым на отдельных стадиях выделения средам добавляют соли кальция и/или магния в требуемых количествах. В случае естественного легочного поверхностно-активного вещества речь идет о поверхностно-активном агрегате, состоящем главным образом из фосфолипидов, нейтральных липидов и ассоциированных с поверхностноактивным веществом гидрофобных белков. Полученное синтетическим путем поверхностно-активное вещество главным образом состоит из синтетических липидов и рекомбинантных белков. Предлагаемое средство приготовляют простым смешиванием обоих компонентов. Изобретение и его положительный эффект поясняются с помощью нижеследующих примеров. Вязкость получаемых согласно примерам суспензий определяли после указанного срока хранения при комнатной температуре с помощью капиллярного вискозиметра. Речь здесь идет о модифицированном капиллярновискозиметрическом методе, описанном Веллером и др. в Wiener Medizinische Wochenzeitschrift suppl. 33, стр.7 - 12, 1975г., и Веллером в Viskosimetrie inhomogener Flüssigkeiten, Изд-во Дустри, Мюн хен, стр.21 - 41. Согласно данному методу пробу подают в шприц для инъекции, из которого ее с заданной, определенной скоростью пропускают через измерительный капилляр. При этом также возможно обнаружить возможно имеющиеся негомогенности. Скорость сдвига известна, она имеет постоянную величину. Калибровку проводят с использованием эталонных масел. Давление перед капилляром является мерой вязкости и постоянно записывается с помощью соответствующего прибора. Определение кальция осуществляется путем атомно-сорбционной фотометрии после сгорания пригодной разбавленной суспензии поверхностноактивного вещества в ацетиленовом пламени при температуре примерно 3000°C. При такой температуре высвобождается и правильно регистрируется также связанный с белковой матрицей кальций. Пример 1. 1,5г естественного легочного поверхностно-активного вещества, состоящего примерно из 88% фосфолипидов, 4% холестерина, 1% ассоциированных с поверхностно-активным веществом гидрофобных белков, 0,6% свободных жирных кислот и триглицеридов и содержащего 16ммоль связанного кальция на моль органически экстрагируемых фосфолипидов, подают в метанольный раствор 3ммоль/л хлористого кальция. По истечении 1,5мин при комнатной температуре поверхностно-активное вещество вынимают из раствора, и удаляют прилипающий к нему метанол. Содержание связанных с поверхностноактивным веществом кальциевых ионов теперь составляет 48ммоль на моль органически экстрагируемых фосфолипидов. Затем поверхностно-активное вещество в инъекционной бутылке смешивают с 8,5мл водного раствора, содержащего 75ммоль/л поваренной соли и 3ммоль/л хлористого кальция. Инъекционную бутылку встряхивают, чем суспендируется поверхностно-активное вещество . Суспензию, имеющую концентрацию поверхностно-активного вещества 150мг/мл, с помощью инъекционной канюли размером 1 (20G) подают в шприц для инъекции, затем ее подают обратно в инъекционную бутылку через канюлю размером 18 (26G). Эту обратную подачу в инъекционную бутылку осуществляют в целях обеспечения отсутствия комочек в суспензии. Вязкость полученной суспензии составляет после 5 - минутного хранения при комнатной температуре 7мПа×с. По истечении часа вязкость достигает 13мПа×с. Полученное средство имеет ту же активность, что и известное средство. Пример 2. Повторяют пример 1 с той разницей, что поверхностно-активное вещество бер ут в количестве 2,5г и подают его в 7,5мл водного раствора, содержащего 150ммоль/л поваренной соли и 3,0ммоль/л хлористого кальция. Получают суспензию с концентрацией поверхностно-активного вещества 250мг/мл, в которой содержание связанных с поверхностно-активным веществом ионов кальция составляет 48ммоль на моль органически экстрагируемых фосфолипидов. Вязкость полученной суспензии составляет после 5 - минутного хранения при комнатной температуре 12мПа×с. По истечении 60мин вязкость достигает 22мПа×с. Полученное средство имеет ту же активность, что и известное средство. Сравнительный опыт l. Повторяют пример 1 с той разницей, что поверхностноактивное вещество суспендируют в водном растворе без предварительной обработки метанольным раствором. Полученная суспензия после 10 - минутного хранения имеет вязкость 40мПа×с, а по истечении 30мин вязкость достигает уже 160мПа×с. Теперь суспензия имеет консистенцию сбитых сливок и поэтому больше не годится для интратрахеальной инстилляции. Сравнительный опыт ll. Повторяют пример 1 с той разницей, что предварительно обработанное метанольным раствором хлористого кальция поверхностно-активное вещество суспендируют в воде, содержащем лишь 3ммоль/л хлористого кальция. Полученная суспензия после 10 - минутного хранения при комнатной температуре имеет вязкость 304мПа×с и поэтому больше не годится для интратрахеальной инстилляции. Сравнение примера 1 со сравнительным опытом ll показывает, что и наличие хлористого натрия в суспендирующей среде необходимо для решения поставленной задачи. Сравнительный опыт lll. Повторяют пример 1 с той разницей, что предварительно обработанное метанольным раствором хлористого кальция поверхностно-активное вещество суспендируют в воде, содержащем лишь 75ммоль/л хлористого натрия. Полученная суспензия после 5 - минутного хранения при комнатной температуре имеет вязкость 11мПа×с, по истечении 45мин - 37мПа×с, а по истечении 60мин вязкость достигает даже 118мПа×с, т.е. после 60 - минутного хранения суспензия уже не годится для интратрахеальной инстилляции. Сравнение примера 1 со сравнительным опытом lll показывает, что благодаря наличию хлористого кальция в суспендирующей среде дальше повышается стабильность суспензии при хранении.