Спосіб запобігання виникненню побічних дій метранідазолу

Корисна модель відноситься до практичної медицини та може бути використана при лікуванні метранідазолом для запобігання виникнення побічних дій. Побічні дії при застосуванні ліків складають одну з основних проблем сучасної терапії з їх використанням. Ціла низка лікарських засобів, що використовуються у сучасній медицині викликають чисельні побічні дії, першою з яких при внутрішньому застосуванні ліків є гепатотоксичність. Зниження дозировок є, здебільшого, недоцільним внаслідок втрати терапевтичного ефекту доз, менших за ті, що рекомендовані, а дедалі більше погіршення екологічних умов життя населення має наслідком збільшення частоти патології печінки у пацієнтів. Найбільшу гостроту ця проблема має при лікуванні інфекційних хвороб, де застосування малих доз є не тільки недоцільним, але навіть неприпустимим, внаслідок підвищення ризику виникнення штамів з множиною лікарською стійкістю, а більшість антибіотиків та хіміотерапевтичних засобів, які використовуються для лікування інфекційних хвороб, характеризуються значною гепатотоксичністю. В окремих випадках побічні дії протиінфекційної терапії змушують госпіталізувати пацієнтів, що їх отримували, внаслідок тяжкого ураження печінки. Типовим прикладом тому є поширений у гінекологічній, урологічній та венерологічній практиці протимікробний засіб - метранідазол, який є препаратом першого вибору при лікуванні захворювань, що викликаються трихомонадами (Trichomonas vaginalis), грам-негативною флорою та мікробними збудниками невизначеної етіології. Типовими побічними ефектами при цьому є нудота, розлад травлення, металевий присмак у роті, біль у печінці та дзвін у вухах. Перелічені та інші побічні ефекти часто-густо так погіршують якість життя пацієнтів, що вони вимушені бувають припинити лікування. Заміна метранідазолу його аналогами (орнідазол, тінідазол) є лише паліативним засобом, що не вирішує проблеми в цілому, лише декілька пом'якшує ситуацію. Здебільшого гепатотоксичність є властивістю не самого лікарського засобу, а його метаболітів, які утворюються внаслідок метаболічних окислювально-відновлювальних процесів з ним в печінці із участю різних ізоформ цитохрому Р-450. Саме така ситуація і реалізується при застосуванні метранідазолу. Активною формою препарату є сам метранідазол, у той час, коли його метаболіти, що утворюються у печінці за рахунок відновлення на цитохромі Р-450 є не тільки неактивними, але й гепатотоксичними [Харкевич Д.А. Фармакология. - 4-е изд., перераб. и доп. Медицина, 1993. - С. 464]. Таким чином, інгібування цитохром-залежного метаболізму має призвести до зниження концентрації токсичних метаболітів та уражень печінки ними. Крім того, додатковим наслідком має бути підвищення концентрації активних форм препарату у місці його дії. Найближчим до заявленого є поширений у клінічній практиці спосіб зниження побічних дій метранідазолу, відповідно до якого хворому призначають лікарський засіб карсил (1-3 таблетки тричі на добу протягом 15 днів). Даний спосіб обрано прототипом. Прототип і корисна модель, що заявляється, співпадають у тому, що пацієнту вводять гепатопротектор. Але відомий спосіб є недостатньо ефективним через те, що карсил лише знижує гостроту прояву побічних дій, не призводячи до повного їх блокування. В основу корисної моделі поставлено задачу розробити спосіб запобігання виникнення побічних дій метранідазолу, в якому, за рахунок застосування іншого гепатопротектора, здатного інгібувати печінковий цитохром Р-450-залежний метаболізм [Ляхов С.А., Литвинова Л.А., Андронати С.А., Березина Л.К., Галкин Б.Н., Осетров Б.Е., Филиппова Т.О., Головенко Н.Я. Некоторые биохимические механизмы реализации противовирусной и интерферониндуцирующей активности амиксина и его аналогов // Укр. біохім. журн. - 2001. Т. 73, № 4. - С. 108-113], суттєво знизити гепатотоксичність метранідазолу. Поставлена задача вирішена в способі запобігання виникнення побічних дій метранідазолу, який передбачає пероральне введення гепатопротектора, тим, що як гепатопротектор використовують аміксин, який вводять 1 таблетку (0,125 г) з інтервалом 72 години протягом 28 діб, при цьому перші три введення аміксину здійснюють до початку курсу лікування метранідазолом, а останні три введення аміксину - після закінчення курсу лікування метранідазолом. Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю заявлених ознак і досягнутим технічним результатом можна пояснити наступним. Аміксин - противірусний засіб та індуктор інтерферону, який використовується у клінічній практиці вже 10 років та зарекомендував себе як препарат, що добре переноситься хворими. Одним з варіантів його використання є курсове лікування хворих з хронічними вірусними інфекціями, при якому аміксин вживається від 8 до 10 таблеток (0,125 г) на місяць. При таких курсах аміксин добре переноситься; достовірно зафіксованих у клініці побічних ефектів немає. Однією з властивостей аміксину є здатність інгібувати біотрансформацію лікарських засобів та активність цитохрому Р-450 [Mannering G.J., Renton K.W., el Azhary R., Deloria L.B. Effects of interferon-inducing agents on hepatic cytochrome Р-450 drug metabolizing systems. // Ann N Y Acad Sci. - 1980. - Vol. 350, №. - P. 314 - 331; Богатский А.В., Галкин Б.Н., Головенко Н.Я., Филиппова Т.О., Литвинова Л.А. Изменение ферментативной активности компонентов монооксигеназ гепатоцитов крыс при введении им тилорона // Украинский биохимический журн., 1981. - Т. 53, № 6, С. 208-210.], завдяки чому ефективність відновлення нітрогрупи метронідазолу знижується, що призводить до зниження побічних ефектів та підвищення концентрації активної форми препарату у місці дії. Доза препарату, схема введення, а також тривалість курсу підібрано, виходячи з фармакокінетичних властивостей препарату. Спосіб здійснюють таким чином. Спочатку хворому назначають приймання аміксину тричі - 1 таблетку (0,125 г) в 1-й, 4-й та 7-ий дні. Після цього в 10-й, 13-й, 16-й, 19-й дні аміксин приймають у вказані дні сумісно з метранідазолом, який приймають безперервно в 10-й, 11-й, 12-й, 13-й, 14-й, 15-й, 16-й, 17-й, 18-й, 19-й дні. Після завершення приймання метранідазолу продовжують приймання аміксину ще три рази: в 22-й, 25-й, 28-й дні. Ефективність аміксину як засобу профілактики побічних ефектів лікування метранідазолом ілюструються нижченаведеними прикладами. Приклад 1. Контроль. Хвора Н. 35 років. Звернулася до гінеколога зі скаргами на свербіння, біль, печіння у аногенітальній області та рясні виділення жовтого кольору з піхви. Під час вагінального дослідження виявлені ознаки запального процесу: слизова оболонка зовнішніх геніталій та піхви гіперімована з наявністю набряку, явища екзо- та ендоцервициту, виділення з цервікального каналу рясні, пінисті, жовтого кольору. При бімануальному обстеженні матка звичайних розмірів, anteversilo, anteflexio. Придатки матки без патологічних змін. Мікроскопічне дослідження мазку із забарвленням за Грамом виявило змішану мікрофлору та наявність Т. vaginalis. Призначено лікування: метранідазол - 2 таблетки (0,250 г) двічі на добу 10 днів; Йогурт канадський - 1 капсула тричі на день 30 днів, карсил - 2 таблетки (0,250 г) тричі на день 15 днів; екстракт кореневищ ехінацеї пурпурної (за інструкцією). Під час лікування та протягом 3 діб після його закінчення пацієнтка скаржилась на нудоту, пронос, кількаразове блювання, металевий присмак у роті. Починаючи з другого дня лікування з'явився шум у вухах та короткочасне запаморочення. Повторне обстеження мазків, забарвлених за Грамом, через 1 місяць після закінчення курсу лікування не виявило наявність збудників Т. vaginalis. Під час огляду спостерігалася картина клінічного одужання. Аналогічні симптоми захворювання були виявлені у решті хворих контрольної групи (усього 5 пацієнтів), яким було назначене аналогічне лікування. Приклад 2. Лікування заявленим способом. Хвора М. 25 років. Звернулася до гінеколога зі скаргами на свербіння, печіння в аногенітальній області та виділення жовтого кольору з піхви. Під час вагінального дослідження виявлені ознаки запального процесу: слизова оболонка зовнішніх геніталій та піхви гіперімована з наявністю набряку, явища екзо- та ендоцервициту, пінисті, жовтого кольору виділення з цервікального каналу. При бімануальному обстеженні матка звичайних розмірів, anteversilo, anteflexio. Придатки матки без патологічних змін. Мікроскопічне дослідження мазка із забарвленням за Грамом виявило змішану мікрофлору та наявність Т. vaginalis. Призначено лікування: метранідазол - 2 таблетки (0,250 г) двічі на добу 10 днів; Йогурт канадський - 1 капсула тричі на день 30 днів, аміксин - 10 таблеток (0,125 г) на курс. Прийом препаратів назначено за схемою, що відображена в таблиці 1. Під час лікування та після нього скарги на побічні ефекти були відсутні. Повторне обстеження мазків, забарвлених за Грамом, через 1 місяць після закінчення курсу лікування не виявило наявність збудників Т. vaginalis. Під час огляду спостерігалася картина клінічного одужання. Аналогічні симптоми захворювання були виявлені у решті хворих групи (усього 5 пацієнтів), яким було назначене аналогічне лікування. Таблиця 1 Схема лікування за заявленим способом Препарати 1 + Аміксин 1х0,125 Уіетранідазол 2х0,250 Йогурт канадський 2 3 16 + + + 31 Аміксин Метранідазол Йогурт канадський 17 18 + + 32 + Аміксин Метранідазол Йогурт канадський + 4 + 5 Дні лікування 7 8 9 + 6 20 21 22 + 23 + 35 + 36 + 37 + 38 + 39 + + + + + + 11 12 + + 26 + + 27 + 24 + + 33 19 + + + 34 10 + + + 25 + + + 13 + + + 28 + 14 15 + + 29 + + 30 + + + + Дані щодо прояву побічних ефектів у пацієнтах, що лікувалися метранідазолом з розподілом за групами наведені в таблиці 2. Як випливає з наведених даних, застосування аміксину вп'ятеро знижує найбільш суттєві (за частотою поширення) побічні прояви застосування метранідазолу - нудоту та металевий присмак у роті. Інші побічні ефекти не спостерігалися зовсім при їх частоті у контролі 20-60 %. Таблиця 2 Дані щодо наявності побічних ефектів у хворих за групами Симптоми побічних ефектів Нудота Блювота Зниження апетиту Металевий присмак у роті Головний біль Запаморочення Алергічні реакції Підвищена стомлюваність Артралгія 1 + + + + + + + 2 + + + + Контрольна 3 + 4+ 4 + + + + + + 5 + + + 1 Примітки до таблиці: "+" симптом був наявним, "-" симптом не спостерігався. 2 + Дослідна 3 4 + 5