Розчин для консервування донорської крові “адглюфоцит”

Даний винахід стосується аторвастатину кальцію у новій фармацевтичній формі, нової композиції, що містить аторвастатин кальцій, та фармацевтичного складу, який містить зазначений аторвастатин кальцій або зазначену композицію аторвастатину кальцію. Крім того, даний винахід також стосується способу приготування зазначеного фармацевтичного складу та використання названого фармацевтичного складу, що містить аторвастатин кальцій в якості активного інгредієнта, для лікування гіперхолестеринемії, гіперліпідемії тощо.

Аторвастатин кальцій - речовина із хімічною назвою (R-(R*,R*))-2-(4-фторфеніл)-b,d-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-((феніламіно)карбоніл)-1Н-пірол-1-гептанової кислоти гемікальцієва сіль - відома як інгібітор HMG-CoA редуктази і використовується в якості антигіперхолестеринемічного засобу. Способи приготування аторвастатину і ключові проміжні сполуки розкриті в [патентах США №№: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 та 5,397,792]. Аторвастатин у фармацевтичних композиціях, що пропонуються на ринку, як правило, готується у вигляді його кальцієвої солі, оскільки вона дозволяє у зручний спосіб включати аторвастатин до фармацевтичних складів, наприклад, таблеток, капсул, порошків і т.і. для перорального введення.

Аторвастатин кальцій може існувати в аморфній формі або в одній з принаймні чотирьох відомих кристалічних форм (Форма І, Форма II, Форма III та Форма IV), які розкриті в патентних заявках [WO-97/3958 та WO-97/3959]. Відомо, що аморфні форми багатьох фармацевтичних речовин виявляють різні властивості щодо розчинення і біодоступності порівняно з кристалічними формами [Kоnnо Т., Chem. Pharm. Bull., 1990;38;2003-2007]. Для багатьох терапевтичних показань біодоступність є одним з ключових параметрів, і вона залежить від форми, в якій речовину застосовують у фармацевтичному складі. Способи кристалізації і приготування, відповідно, аморфної речовини іноді важко здійснити, а одержуваний продукт являє собою аморфно-кристалічні суміші із змінним співвідношенням обох форм, тобто одержують кристалічну форму замість аморфної і навпаки. Оскільки існують відмінності у розчинності серед різних форм аторвастатину, що особливо підкреслюється у патентній заявці [WO 97/3960], яка справляє непрямий вплив на його біодоступність, дуже важливо забезпечити однорідність використовуваної у фармацевтичному складі речовини. Крім того, в експериментах спостерігали, що у кислотному середовищі весь аторвастатин кальцій, який міститься у фармацевтичному складі, не може розчинитись через слабку розчинність аторвастатину кальцію, і приготування фармацевтичного складу, який залишався би однаковим з терапевтичної точки зору, виявляється неможливим.

Проблему однорідності аторвастатину кальцію може бути вирішено шляхом використання способів його кінцевої обробки, які забезпечують сталі фізичні характеристики продукту. Проблема виникає, коли для приготування фармацевтичного складу використовується аторвастатин кальцій із різних джерел та з різними фізичними характеристиками. Як варіант, проблему можна вирішити шляхом приготування аторвастатину кальцію лише у кристалічній формі [WO 97/3958 та WO 97/3959] і лише в аморфній формі [W0 97/3960, WO 01/42209 та Словенська патентна заявка Р-9900271], відповідно, перш ніж включати його до складу. Це вимагає проведення додаткової операції, яка призводить до 5-10% втрати. Оскільки пацієнту необхідно забезпечити ліки, які мали б однаковий терапевтичний ефект, незалежно від форми аторвастатину кальцію (у тому, що стосується фізичних властивостей), який включено до фармацевтичного складу, ми вирішили розв'язати проблему розчинності різних форм аторвастатину кальцію і, отже, його біодоступності на рівні складу. Ще одним аргументом на користь цього рішення є той факт, що аторвастатин кальцій є дуже дорогою речовиною, і всі додаткові операції, в яких можлива втрата речовини, значно зменшують економічні показники виробничого процесу.

В патентній літературі аторвастатин кальцій описується як дуже нестійка речовина, і пропонуються численні рішення для забезпечення стабільного фармацевтичного складу аторвастатину. Так, наприклад, стабільність складу може забезпечуватись шляхом додавання лужного або буферного агенту до складу [WO 00/35425, WO 94/16603], а саме: шляхом стабілізації речовини відповідно до аналогічного способу, описаного для правастатину натрію у патентній заявці [WO 01/93860]. Для приготування стабілізованої аморфної речовини можна використовувати поєднання способів, описаних у WO 01/93860, Словенській патентній заявці [Р-9900271 і WO 01/42209]. Поки що жодне з описаних рішень щодо фармацевтичних композицій і складів не вирішує проблему однорідності аторвастатину кальцію у тому, що стосується його фізичних параметрів (відповідно, кристалічної та аморфної форм), і не долає пов'язаних з цим труднощів із забезпеченням терапевтичної однаковості фармацевтичних складів аторвастатину кальцію.

Метою даного винаходу є вирішення проблеми забезпечення терапевтичної однаковості аторвастатину кальцію у фармацевтичній формі або такого, що входить до композиції або фармацевтичного складу, незалежно від форми (кристалічна, аморфна, суміш обох) аторвастатину кальцію, що використовуються для їх приготування. Об'єкт даного винаходу також стосується фармацевтичного складу, що містить підлуговуючу або буферну речовину, яка покращує біодоступність аторвастатину шляхом підвищення його розчинності та швидкості розчинення у водних розчинах.

Ці та інші цілі досягаються даним винаходом, як це визначено у пунктах формули винаходу.

У першому аспекті даного винаходу мета може досягатись за допомогою аторвастатину кальцію у фармацевтичній формі, що має рН на рівні чи більше рКа+1 аторвастатину кальцію.

Крім того, у другому аспекті даного винаходу мета може також досягатись за допомогою композиції, яка містить аторвастатин кальцій, що забезпечує рН на рівні чи більше рКа+1 аторвастатину кальцію у водному розчині.

Крім того, відповідно до третього аспекту даного винаходу зазначена вище мета може ще досягатись за допомогою фармацевтичного складу, який містить аторвастатин кальцій в якості активного інгредієнта, причому фармацевтичний склад при розчиненні у рідкому водному середовищі збільшує рН зазначеного середовища до рівня чи більше рКа+1 аторвастатину кальцію.

Подальші цілі даного винаходу досягаються більш прийнятними варіантами втілення, викладеними у залежних від пунктах формули винаходу.

Ознаки цього винаходу стануть більш очевидними з подальшого опису більш прийнятних варіантів його втілення.

Винахідники несподівано виявили, що аторвастатин кальцій у фармацевтичній формі відповідно до цього винаходу або композиція, що містить аторвастатин, здатна забезпечувати рН на рівні чи вище рКа+1 аторвастатину кальцію у водному розчині, покращує розчинність аторвастатину кальцію, розчиненого там, так що не має значення, чи розчинена аморфна форма, чи кристалічна.

Більш конкретно, в ході експериментів заявник виявив, що розчинність аторвастатину кальцію у водних розчинах значно покращувалась при значеннях рН, що дорівнювали або були більшими від рКа+1, причому несподівано виявилося, що різниця між аторвастатином кальцієм у кристалічній або аморфній формі є незначною. рКа кінцевої карбоксильної групи аторвастатину дорівнює 4,5. Виходячи з зазначеного вище, більш прийнятним є, коли рН у шлунковому мікросередовищі, що дорівнює чи є більшим від рКа+1, більш прийнятно рН 6, забезпечується завдяки композиції або фармацевтичному складу відповідно до цього винаходу, що містить аторвастатин кальцій, різниця у розчинності більше не спостерігається між різними формами аторвастатину кальцію із різними фізичними характеристиками. Формами аторвастатину кальцію, які мають різні фізичні характеристики і можуть бути присутніми у композиції чи фармацевтичному складі відповідно до цього винаходу, можуть бути аморфна форма, кристалічна форма чи обидві форми водночас. Більше того, даний винахід не обмежується цими формами: будь-яка фізична форма аторвастатину кальцію може бути присутня у композиції або фармацевтичному складі відповідно до цього винаходу. Більш прийнятно, аморфний аторвастатин кальцій може бути присутній у формі, що має велику питому поверхню, зокрема, як мікронізований аморфний аторвастатин кальцій. Аторвастатин із великою питомою поверхнею має ще кращу характеристику розчинності.

Для регулювання рН водного розчину у відповідному діапазоні композиція або фармацевтичний склад відповідно до цього винаходу необов'язково містить речовину, що регулює рН. Регулюючі речовини, які можуть використовуватись у цьому винаході, не обмежені якимись конкретними речовинами, проте, речовина, вибрана з групи, що складається з оксидів металів, неорганічних основ, органічних основ та солей органічних і неорганічних кислот, є більш прийнятною. Більш прийнятні речовини, що регулюють рН, вибираються з групи, яка складається з оксидів або гідроксидів лужних чи лужноземельних металів, зокрема МgО, лужних фосфатних буферів, зокрема Nа2РO4 і Na2HPO4, і органічних амінів, зокрема, трис(гідроксиметил)метиламін.

У даному винаході фармацевтичний склад, що застосовується для одного введення і містить аторвастатин кальцій в якості активного інгредієнта, більш прийнятно містить речовину, що регулює рН кількістю від 0,2 до 2,0ммоль, і більш прийнятно від 0,4 до 1,2ммоль. Якщо речовина, що регулює рН, міститься у зазначеному вище діапазоні кількості, значення рН 900мл водного розчину НСI, більш загально, значення рН імітованого шлункового середовища може належним чином регулюватись шляхом одного введення фармацевтичного складу відповідно до цього винаходу. Таким чином може досягатись покращена характеристика розчинності аторвастатину кальцію, що міститься у фармацевтичному складі, незалежно від того, чи міститься там аторвастатин кальцій у аморфній і/або у кристалічній формі.

Експерименти

Для in vitro моделювання більш прийнятних варіантів фармацевтичних складів аторвастатину кальцію відповідно до цього винаходу у кислотному шлунковому середовищі проводили випробування розчинності в імітованому шлунковому соку із рН близько 3, більш конкретно, у 900мл водного 0,001Μ НСI розчину. Концентрацію розчиненого аторвастатину вимірювали із 10-хвилинними інтервалами.

Чотири різні склади готували у формі таблеток (Α1, А2, A3 і А4; їх склад показаний у Таблиці 1). Вони були здатні забезпечувати різні рН у водному розчині (одержані значення рН розчинів наведені у Таблиці 2). Результати вимірювання кількості розчиненого аторвастатину у % наведені в Таблиці 3.

Таблиця 1

Склад

Α1

A2

A3

А4

Аторвастатин аморфний, мікронізований*

20,00

20,00

20,00

20,00

Мікрокристалічна целюлоза (Avicel РН112 або РН102)*

98,60

78,60

72,60

37,10

Лактози моногідрат (сито70-100)

34,80

34,80

34,80

20,00

Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ас-di-sol)

9,60

9,60

9,60

9,60

Полісорбат 80

1,30

1,30

1,30

1,30

Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF)

2,00

2,00

2,00

2,00

MgO

-

20,00

26,00

-

Na2HPO4

-

-

-

140,00

Мікрокристалічна целюлоза (Avicel РН112)

71,90

71,90

71,90

48,20

Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ас-di-sol)

9,60

9,60

9,60

19,60

Aerosil 200

1,20

1,20

1,20

1,20

Стеарат Mg

1,00

1,00

1,00

1,00

Разом

250,00

250,00

250,00

300,00

Демінералізована вода для грануляції

100,00

70,00

70,00

-

Очищений етанол (96%)

-

-

-

50,00

* Аторвастатин у формі кальцієвої солі в еквівалентній кількості, різниця заповнюється мікрокристалічною целюлозою.

Усі кількості, необхідні для приготування однієї таблетки, наведені в міліграмах.

Таблиця 2

А1

А2

A3

А4

рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 15 хвилин

3,22

4,28

6,09

6,06

рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 30 хвилин

3,21

4,67

8,88

6,02

Таблиця 3

А1

А2

A3

А4

10 хвилин

56,5

69,7

74,9

62,2

20 хвилин

66,1

80,1

91,1

99,0

ЗО хвилин

70,6

85,8

96,3

97,9

4 0 хвилин

74,4

87,0

98,2

98,3

60 хвилин

75,6

89,6

99,8

98,8

Як видно з вимірювань, увесь аторвастатин успішно розчинявся у випадку, коли таблетка могла збільшити рН до величини, що відповідає рКа+1 аторвастатину кальцію, більш конкретно, рН 900мл водного 0,001M розчину НСI, що становив три одиниці, змінювався, принаймні, на рН 6. У цих випадках аторвастатин розчинявся набагато швидше.

Окрім покращення розчинності рКа+1 несподівано також вирівняв різницю у розчинності між аторвастатином кальцієм у кристалічній та аморфній формі. Щоб довести наведене вище твердження, готували грануляції із додаванням різних підлуговуючих або буферних агентів та різних фізичних форм аторвастатину кальцію. Проводили порівняння швидкості вивільнення аторвастатину з грануляцій із доданими підлуговуючими або буферними агентами із швидкістю вивільнення аторвастатину з базових грануляцій без доданих підлуговуючих або буферних речовин (Таблиця 4). Значення рН розчинів, одержаних з різних грануляцій, наведені в Таблиці 5. Результати вимірювання кількості розчиненого аторвастатину у % у різні моменти часу наведені в Таблиці 6.

Таблиця 4

Склад

АK1

АK2

АK3

АА1

ΑA2

АА3

Аторвастатин кристалічний*

20,0

20,0

20,0

-

-

-

Аторвастатин аморфний*

-

-

-

20,0

20,0

20,0

Мікрокристалічна целюлоза (РН102)*

71,3

71,3

71,3

71,3

71,3

71,3

Лактози моногідрат (сито 70-100)

34,8

34,8

34,8

34,8

34,8

34,8

Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ac-di-sol)

9,6

9,6

9,6

9,6

9,6

9,6

Полісорбат 80

2,6

2,6

2,6

2,6

2,6

2,6

Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF)

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

2,0

Tris

110,0

-

-

110,0

-

-

Na3PO4

-

80,0

-

-

80,0

-

Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH112)

67,9

67,9

67,9

67,9

67,9

67,9

Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ac-di-sol)

9,6

9,6

9,6

9,6

9,6

9,6

Aerosil 200

1,2

1,2

1,2

1,2

1,2

1,2

Стеарат Mg

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

1,0

Демінералізована вода для грануляції

80,0

80,0

80,0

80,0

80,0

80,0

* Аторвастатин у формі Са солі в еквівалентній кількості, різниця заповнюється мікрокристалічною целюлозою.

Усі кількості, необхідні для заповнення однієї капсули, наведені в міліграмах.

Таблиця 5

АK1

АK2

АK3

АА1

АА2

АА3

рН (1 капсула у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 15 хвилин

6,68

6,28

3,14

5,81

6,28

3,20

рН (1 капсула у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 30 хвилин

6,95

6,72

3,15

5,68

6,30

3,24

Таблиця 6

АK1

АK2

АK3

AA1

АА2

АА3

10 хвилин

64,6

49,9

31,8

75,9

50,8

38,7

20 хвилин

76,4

63,4

44,5

82,6

62,1

53,4

30 хвилин

81,0

72,3

51,4

83,6

68,5

61,5

40 хвилин

84,2

77,3

55,8

83,9

72,8

66,6

З одержаних результатів видно, що процентна різниця у кількості розчиненого аморфного і кристалічного аторвастатину кальцію становила близько 20% у разі використання грануляції без доданої підлуговуючої або буферної речовини, і ця різниця виявлялась мінімальною (<5%) у разі додавання буферної речовини.

Ми намагались ще покращити розчинність аморфного аторвастатину кальцію шляхом збільшення питомої площі поверхні частинок аморфної речовини. Шість різних грануляцій готували у той самий спосіб, як у попередньому експерименті. Єдина різниця полягала в тому, що замість кристалічного аторвастатину використовували мікронізований аморфний аторвастатин кальцій (зразки ААМ1, ААМ2 і ААМ3), який має у кілька разів більшу питому площу поверхні частинок порівняно із немікронізованим. Значення рН, одержані з грануляцій, наведені в Таблиці 7. Результати вимірювання кількості розчиненого аторвастатину у % у різні моменти часу наведені в Таблиці 8.

Таблиця 7

ААМ1

ААМ2

ААМ3

АА1

AΑ2

АА3

рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 15 хвилин

6,80

6,40

3,12

5,81

6,28

3,20

рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 30 хвилин

6,76

6,44

3,30

5,68

6,30

3,24

Таблиця 8

ААМ1

ΑAΜ2

ААМ3

ΑΑ1

AA2

АА3

10 хвилин

85,9

93,9

41,5

75,9

50,8

38,7

20 хвилин

95,8

94,2

55,9

82,6

62,1

53,4

30 хвилин

98,4

93,9

63,8

83,6

68,5

61,5

40 хвилин

99,3

94,0

68,9

83,9

72,8

66,6

З одержаних результатів видно, що практично не було різниці у кількості розчиненого аморфного і аморфного мікронізованого аторвастатину, якщо використовували грануляції без додавання буферного агента, і різниця збільшувалась до понад 15-20% у разі додавання буферного агента.

Зазначені вище експерименти несподівано показали, що існує можливість забезпечення терапевтичної однаковості аторвастатину кальцію у фармацевтичній формі, композиції, а також фармацевтичних складах, незалежно від форми (кристалічна, аморфна, суміш обох) аторвастатину кальцію, що використовуються для їх приготування. Найбільш важливим у забезпеченні терапевтичної однаковості є здатність аторвастатину кальцію, його композицій і фармацевтичних складів відповідно до цього винаходу забезпечувати рН на рівні чи більше рКа+1 аторвастатину кальцію у водному розчині. У більш прийнятному варіанті втілення аторвастатин кальцій, композиції та склад відповідно до цього винаходу здатні збільшити рН 900мл водного 0,001M НСI розчину до значень рН, що дорівнюють або вищі від рКа+1 чи більших, зокрема до рН б чи більше.

Іншим несподіваним винайденням було те, що розчинена кількість мікронізованого аморфного аторвастатину кальцію у грануляції з доданою підлуговуючою або буферною речовиною приблизно на 15% більша, ніж у випадку немікронізованого аторвастатину кальцію. Тут найбільш дивовижним є факт, що збільшення питомої площі самих частинок не впливало на розчинність у плані її покращення, оскільки розчинність мікронізованого та немікронізованого аморфного аторвастатину кальцію у грануляції без додавання підлуговуючої або буферної речовини була однаковою.

Фармацевтичний склад, який є об'єктом цього винаходу, може містити, окрім аторвастатину кальцію, один чи кілька наповнювачів, таких як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цукри, крохмалі, модифікований крохмаль, маніт, сорбіт та інші поліоли, декстрин, декстран та мальтодекстран, карбонат кальцію, фосфат і/або воденьфосфат, сульфат кальцію, одну чи кілька зв'язувальних речовин, таких як лактоза, крохмалі, модифікований крохмаль, декстрин, декстран та мальтодекстрин, мікрокристалічна целюлоза, цукри, поліетиленгліколі, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, желатин, аравійська камедь, трагакант, полівінілпіролідон, магнійалюмінійсилікат, один чи кілька агентів, що сприяють розпаданню, таких як зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза, зшитий полівінілпіролідон, зшитий кармоксиметиловий крохмаль, крохмалі і мікрокристалічна целюлоза, магнійалюмінійсилікат, поліакрилін калію, одну чи кілька речовин, що сприяють ковзанню, таких як стеарат магнію, кальцію і цинку, бегенат кальцію, стеарилфумарат натрію, тальк, трисилікат магнію, стеаринова кислота, пальмітинова кислота, карнаубський віск, діоксид кремнію, одну чи кілька буферних речовин, таких як цитрат натрію, гідроортофосфат натрію, карбонат кальцію, воденьфосфат, фосфат, сульфат кальцію, карбонат магнію, цитрат калію, сорбат калію, аскорбат натрію, бензоат натрію, воденькарбонат, воденьфосфат натрію або одну чи кілька осноаних речовин, таких як MgO, MgOH, NaOH, Ca(OH)2, трометамін, АI Мg силікат, лаурилсульфат. Якщо необхідно, склад може також включати поверхнево-активні речовини та інші звичайні для твердих фармацевтичних композицій інгредієнти, такі як забарвлюючі агенти, лаки, ароматизатори і адсорбенти. В якості поверхнево-активних речовин можуть використовуватись: іонні поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, або неіонні поверхнево-активні речовини, такі як різні полоксамери (співполімери поліоксіетилену та поліоксіпропілену), природні або синтезовані лецитини, складні ефіри сорбіту та жирних кислот (такі як SpanÒ (Atlas Chemie)), складні ефіри поліоксіетиленсорбіту та жирних кислот (такі як TweenÒ (Atlas Chemie)), поліоксіетилована гідрогенізована касторова олія (така як CremophorÒ (BASF)), поліоксіетиленстеарати (такі як MyrjÒ (Atlas Chemie)) або катіонні поверхнево-активні речовини, такі як цетилпіридинхлорид або комбінація зазначених вище поверхнево-активних речовин.

Фармацевтичні склади відповідно до цього винаходу можуть забезпечуватись у вигляді твердих фармацевтичних складів, таких як порошки, гранули, таблетки чи капсули, наприклад, або рідких фармацевтичних складів, більш прийнятно, залитих в капсули.

Тверді фармацевтичні склади відповідно до цього винаходу можуть готуватись як описано нижче:

- Суміш активної речовини, наповнювача, зв'язувальної речовини, підлуговуючої або буферної речовини, агента, що сприяє розпаданню, і, якщо потрібно, поверхнево-активної речовини та інших звичайних для твердих фармацевтичних складів інгредієнтів гомогенізується з використанням підхожих змішувальних апаратів, суміш стискається за допомогою підхожих пристроїв для стискання чи поділяється на порції на виливальних машинах, компактні шматочки чи порції розтирають на порошок і/або просіюють, додають наповнювачі, агенти, що сприяють розпаданню, буферні речовини, речовини, що сприяють ковзанню, змащувальні та інші звичайні для таблеток і капсул неактивні інгредієнти і потім повторно гомогенізують. Одержану суміш стискають з утворенням таблеток або заповнюють нею капсули.

- Суміш активного інгредієнта, наповнювача, зв'язувальної речовини, підлуговуючої або буферної речовини, агента, що сприяє розпаданню, і, якщо потрібно, поверхнево-активної речовини та інших звичайних для твердого фармацевтичного складу інгредієнтів гомогенізується з використанням підхожих змішувальних апаратів, додають речовини, що сприяють ковзанню, та змащувальні речовини і знову гомогенізують. Одержану суміш стискають з утворенням таблеток або заповнюють нею капсули.

- Суміш активного інгредієнта, наповнювача, зв'язувальної речовини, підлуговуючої або буферної речовини, агента, що сприяє розпаданню, і, якщо потрібно, поверхнево-активної речовини та інших звичайних для твердого фармацевтичного складу інгредієнтів гомогенізується з використанням підхожих змішувальних апаратів, гранулюється з підхожим розчинником, таким як вода, етанол, метанол, ізопропіловий спирт, н-бутиловий спирт, ацетон, діетиловий ефір, етилацетат, ізопропілацетат, метилацетат, дихлорметан, хлороформ, суміші цих розчинників, такі як етанол і ацетон, метанол і ацетон, дихлорметан і метанол, та їх суміші. Одержану грануляцію висушують у підхожих сушарках, таких як стандартні тарілчасті сушарки, сушарки з псевдозрідженим шаром, вакуумні та мікрохвильові сушарки, при температурі, що не перевищує 60°С. До висушеної грануляції додають речовини, що сприяють ковзанню, розпаданню, підлуговуючі або буферні речовини, речовини, що сприяють ковзанню, та змащувальні речовини та, якщо потрібно, інші звичайні для твердих фармацевтичних складів інгредієнти. Одержану суміш знову гомогенізують та стискають з утворенням таблеток або заповнюють нею капсули.

Якщо потрібно, на таблетки наносять плівкове покриття.

Даний винахід ілюструється, але жодним чином не обмежується наведеними далі прикладами.

Приклади

Приклади 1-2

Таблетки з додаванням МgО або Na2PHO4

Наведені у поданій нижче таблиці інгредієнти гомогенізували у змішувальному пристрої та гранулювали з водою та етанолом, відповідно. Одержану грануляцію висушували у вакуумній сушарці при температурі, що не перевищує 60°С.

Склад

A3

A4

Аторвастатин аморфний, мікронізований*

20,00

20,00

Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH112 або РН102)*

72,60

37,10

Лактози моногідрат (сито 70-100)

34,80

20,00

Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ac-di-sol)

9,60

9,60

Полісорбат 80

1,30

1,30

Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF)

2,00

2,00

MgO

26,00

-

Na2HPO4

-

140,00

Демінералізована вода для грануляції

70,00

-

Очищений етанол для грануляції (96%)

-

50,00

* Аторвастатин у формі Са солі в еквівалентній кількості, різниця заповнюється мікрокристалічною целюлозою.

Усі кількості наведені в міліграмах (для однієї таблетки). Кількості одержаної грануляції вистачило для приготування 1000 одиниць 250мг таблеток.

До сухої грануляції додавали таке:

Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH112)

71,90

48,20

Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ac-di-sol)

9, 60

19,60

Aerosil 200

1,20

1,20

Стеарат Mg

1,00

1,00

Одержану суміш знову гомогенізували та стискали з утворенням таблеток. Значення рН, що забезпечувались однією таблеткою в 900мл водному 0,001М НСI розчині, були такими:

A3

А4

рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001M НСI розчині) через 15 хвилин

6,09

6,06

рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001М НСI розчині) через 30 хвилин

8,88

6,02

Приклади 3-6

Капсули з аморфним і кристалічним, відповідно, аторвастатином кальцієм із додаванням, відповідно, Tris і Na3PO4

Наведені у поданій нижче таблиці інгредієнти гомогенізували у змішувальному пристрої та гранулювали з водою та етанолом, відповідно. Одержану грануляцію висушували у вакуумній сушарці при температурі, що не перевищує 60°С.

Склад

АK1

АK2

АА1

АА2

Аторвастатин кристалічний*

20,0

20,0

-

-

Аторвастатин аморфний*

-

-

20,0

20,0

Мікрокристалічна целюлоза (РН102)*

71,3

71,3

71,3

71,3

Лактози моногідрат (сито 70-100)

34,8

34,8

34,8

34,8

Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ac-di-sol)

9,6

9,6

9,6

9,6

Полісорбат 80

2,6

2,6

2,6

2,6

Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF)

2,0

2,0

2,0

2,0

Tris

110,0

-

110,0

-

Na3PO4

-

80,0

-

80,0

Демінералізована вода для грануляції

80,0

80,0

80,0

80,0

Усі кількості, необхідні для приготування грануляції для однієї капсули, наведені в міліграмах. Кількості одержаної грануляції вистачило для заповнення 1000 капсул.

До сухої грануляції додавали таке:

Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PHI12)

67,9

67,9

67,9

67,9

Зшита карбоксиметилцелюлоза (Ac-di-sol)

9,6

9,6

9,6

9,6

Aerosil 200

1,2

1,2

1,2

1,2

Стеарат Mg

1,0

1,0

1,0

1,0

Одержану суміш знову гомогенізували та стискали з утворенням таблеток. Значення рН, що забезпечувались однією таблеткою в 900 мл водному 0,001M НСI розчині, були такими:

ΑΚ1

АK2

АА1

AA2

рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001М НСI розчині) через 15 хвилин

6,68

6,28

5,81

6,28

рН (1 таблетка у 900мл водному 0,001М НСI розчині) через 30 хвилин

6,95

6,72

5,68

6,30

Необов'язково використовуваний аторвастатин можна мікронізувати чи підготувати у якийсь інший спосіб для збільшення питомої площі поверхні частинок (наприклад, розмелення).